ES2198725T3 - Uso de composiciones que contienen la combinacion de paracetamol, aspirina y cafeina para aliviar el dolor y los sintomas de la migraña. - Google Patents

Abstract

La invención proporciona una combinación sin receta segura y económica de acetaminofeno, aspirina y cafeína (APAP/ASA/CAF) para uso en el tratamiento de dolor de migraña y el conjunto de síntomas característicos del ataque de migraña, tales como náusea, fotofobia, fonofobia y discapacidades funcionales. Según la presente invención, el uso de la combinación de APAP/ASA/CAF es también eficaz para interrumpir la fase prodrómica de un ataque de migraña antes del inicio de los síntomas asociados a la migraña, interrumpir los síntomas de la migraña antes del inicio del dolor de migraña pulsante fuerte, y para interrumpir el dolor de migraña después de que se ha desarrollado totalmente la migraña. Según la presente invención, la eficacia del tratamiento de la combinación de APAP/ASA/CAF en la reducción y eliminación del dolor de migraña es similar a la eficacia del sumatriptano, un conocido, aunque distinto, agente anti-migraña utilizado a regímenes de dosificación similares. El uso del tratamiento con la composición combinación de APAP/ASA/CAF a la dosis unitaria también reduce/obvia la necesidad de que el paciente de migraña vuelva a dosificarse o medicarse al final del periodo de dosificación según la presente invención.

Description

Uso de composiciones que contienen la combinación de paracetamol, aspirina y cafeína para aliviar el dolor y los síntomas de la migraña.

La presente invención se refiere, en líneas generales, a composiciones usadas para aliviar los síntomas y el dolor asociados a la crisis aguda de migraña. Más concretamente, la presente invención está relacionada con el uso de una combinación de paracetamol, aspirina y cafeína de venta sin receta para el tratamiento de las personas que padecen estados premigrañosos, síntomas asociados a la migraña o dolor de la migraña de intensidad leve a aguda.

Antecedentes de la invención

Se estima que en Estados Unidos 23 a 25 millones de personas -alrededor del 18% de las mujeres y el 6% de los varones- sufren dolor de la migraña y síntomas asociados a la migraña ^{1}. Las crisis son comunes, y más del 50% de quienes las padecen experimentan uno o más episodios por mes ^{2}.

La migraña es un trastorno heterogéneo que produce un espectro amplio de dolores e incapacidades, tanto en un mismo paciente como entre pacientes. Dicho espectro comprende dolor leve y sin incapacidad en alrededor del 5-15% de las crisis de migraña, dolor moderado a intenso e incapacidad en alrededor del 60-70% de las crisis, y dolor incapacitante e incapacidad total en el resto de las crisis ^{3, 4}, alrededor del 25-35%.

Estudios epidemiológicos poblacionales realizados recientemente en Estados Unidos y en otras partes del mundo han encontrado que, en la actualidad, la mayoría de las personas con migraña no consulta al médico por sus crisis de migraña, y sólo alrededor de un tercio han sido diagnosticadas alguna vez por un médico ^{5, 6, 7, 8}. Una abrumadora mayoría de los pacientes migrañosos (95% de los varones y el 97% de las mujeres), es decir de los pacientes que padecen migrañas, usan medicamentos para aliviar su dolor, aunque sólo alrededor del 28% de los varones y el 40% de las mujeres han usado alguna vez medicamentos de venta bajo receta ^{9, 10}. Más del 90% de los pacientes migrañosos usa medicamentos de venta sin receta para sus migrañas y la mayoría usa sólo medicamentos sin receta ^{5, 11}.

Muchos pacientes migrañosos usan analgésicos monofármacos de venta sin receta como el paracetamol, la aspirina o los fármacos antinflamatorios no esteroideos para tratar sus crisis ^{12, 13}. A pesar del uso generalizado de los fármacos de venta sin receta para el autotratamiento, sólo los fármacos de venta bajo receta están aprobados para el tratamiento de la migraña en Estados Unidos. En otros países, varios fármacos de venta sin receta están aprobados específicamente para el dolor de la migraña ^{13}; sin embargo, la eficacia del autotratamiento de la migraña y la eficacia de esos fármacos de venta sin receta en el alivio o la interrupción del dolor de la migraña o de los síntomas característicos de la migraña no se han estudiado como es debido en estudios clínicos bien controlados ^{12, 13}. El paracetamol, la aspirina y la cafeína están aprobados para el alivio de las cefaleas inespecíficas y las cefaleas tensionales ^{15}, que son diferentes de las migrañas desde el punto de vista clínico y fisiológico. La cafeína potencia el efecto analgésico en varios procesos dolorosos y se la ha incluido en combinación con otros analgésicos, alcaloides del cornezuelo y barbitúricos en formulaciones de venta bajo receta para la migraña ^{14, 16, 17, 18}.

Aunque la tipología de los síntomas varía entre los pacientes migrañosos, en la gran mayoría de los casos la intensidad del dolor de la migraña justifica la necesidad de un tratamiento potente. El tratamiento convencional, por ejemplo con ergotamina, es eficaz durante los pródromos de la crisis de migraña, pero se sabe que se vuelve cada vez más ineficaz si se retrasa su administración. Con frecuencia, la ergotamina se combina con cafeína, un conocido potenciador analgésico, para facilitar la absorción del alcaloide del cornezuelo. Sin embargo, la administración repetida de ergotamina induce vasoconstricción duradera y acumulativa y, por tanto, las personas que toman preparaciones orales para las crisis de migraña deben recibir instrucciones y tratamiento precisos.

Debido a la toxicidad acumulativa de la ergotamina y sus derivados, se han buscado productos terapéuticos más seguros para el tratamiento y la profilaxis de las migrañas. Ejemplos de este tipo de alternativas a la ergotamina son la ergonovina, el propanolol y la metilsergida; sin embargo, también se produce una toxicidad significativa en casi el 40% de los individuos que toman estos agentes. Además, muchos de estos fármacos son completamente ineficaces para el tratamiento de la migraña aguda. Un medicamento antimigrañoso de venta bajo receta que es una alternativa a la ergotamina y sus derivados es el sumatriptán (o succinato de sumatriptán), un agonista selectivo del receptor del subtipo 5-hidroxitriptamina_{1} que es eficaz en la fase prodrómica de la crisis de migraña.

De modo que un objeto claro en este campo técnico es descubrir fármacos y tratamientos antimigrañosos nuevos, seguros, atóxicos y eficaces, en particular fármacos terapéuticos de venta sin receta que se puedan autoadministrar sin necesidad de prescripción médica.

Hasta la presente invención, no se había comprobado que la combinación de paracetamol, aspirina y cafeína (APAP/ASA/CAF) de venta sin receta fuera útil para el tratamiento del dolor y los síntomas de la crisis de migraña, la cual se considera diferente desde el punto de vista clínico y fisiológico de las cefaleas no migrañosas, como las cefaleas inespecíficas y las cefaleas tensionales. Además, antes de la presente invención no se había descubierto que la combinación de paracetamol, aspirina y cafeína (APAP/ASA/CAF) aliviara uno o más síntomas de la migraña como las náuseas, la fotofobia, la sonofobia y las incapacidades funcionales. Asimismo, antes de la presente invención, tampoco se había descubierto que la combinación de APAP/ASA/CAF detuviera la fase prodrómica de las crisis de migraña, es decir, la fase previa al aura de la migraña y al dolor agudo de la migraña. Por otra parte, hasta la presente invención según se describe aquí tampoco se había descubierto que la combinación de APAP/ASA/CAF detuviera con eficacia el dolor de la migraña y redujera además significativamente los síntomas de la migraña como las náuseas, la fotofobia, la sonofobia y las incapacidades funcionales. Un tratamiento de la migraña que involucre el uso de una combinación de venta sin receta de APAP/ASA/CAF de acuerdo con la presente invención promete tener ventajas importantes en cuanto al coste y la seguridad con respecto a los fármacos de venta bajo receta que se usan en la actualidad.

Sumario de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar composiciones de venta sin receta para tratar las crisis de migraña y el conjunto de síntomas que son característicos de la migraña, que comprenden, el dolor, las náuseas, la fotofobia, la sonofobia y la incapacidad funcional. De acuerdo con la presente invención, el dolor de la migraña y uno o más de los síntomas asociados a las crisis de migrañas como las náuseas, la fotofobia, la sonofobia y la incapacidad funcional, se alivian o se eliminan tratando al paciente con una composición de venta sin receta que consta de una combinación de paracetamol, aspirina y cafeína (APAP/ASA/CAF).

Otro objeto de la presente invención es tratar y aliviar el dolor de la migraña y uno o más de los síntomas de la migraña, conforme a lo mencionado más arriba, mediante una composición que incluya la combinación de APAP/ASA/CAF en una cantidad eficaz para mitigar, aliviar o eliminar el dolor de la migraña y uno o más de los síntomas de la migraña.

Otro objeto más de la presente invención es usar el analgésico de venta sin receta descrito más arriba que consiste en una combinación de paracetamol, aspirina y cafeína en cantidades eficaces para proporcionar alivio por interrupción de la migraña en las fases prodrómica o áurica que preceden al inicio de los síntomas asociados a la migraña y a la evolución hacia una migraña aguda. Según este aspecto de la invención, la combinación analgésica también se usa para proporcionar alivio sintomático por interrupción del desarrollo de la migraña verdadera.

Otro objeto de la presente invención es usar el analgésico de venta sin receta mencionado para interrumpir una crisis de migraña una vez que ya se ha desarrollado el dolor de la migraña. De acuerdo con este aspecto de la invención, la combinación analgésica se usa no sólo para interrumpir el dolor que proviene de una crisis de migraña, sino para interrumpir además al menos uno de los integrantes, preferiblemente dos o más, del conjunto de síntomas que están además asociados a la crisis de migraña como las náuseas, la fotofobia, la sonofobia y las incapacidades funcionales básicas.

Otro objeto más de la presente invención es proporcionar la composición analgésica de venta sin receta que incluye paracetamol, aspirina y cafeína conforme a lo anterior, en la cual la eficacia de la composición para lograr la reducción o eliminación del dolor de la migraña o de su conjunto de síntomas asociados sea similar o esté a la par de la eficacia de un régimen de administración de sumatriptán, es decir, de succinato de sumatriptán (Imitrex® ,vendido por Glaxo Wellcome) en la reducción o la eliminación del dolor de la migraña o sus síntomas.

Otro objeto más de la presente invención es proporcionar el analgésico de venta sin receta descrito más arriba para el uso eficaz, ya sea profiláctico o terapéutico, para evitar o tratar, respectivamente, el dolor de la migraña y el conjunto de síntomas asociados a la migraña.

Otro objeto más de la presente invención es eliminar la necesidad de los pacientes que padecen migraña de volver a administrarse una dosis o volver a tomar medicamentos una vez que ya se han administrado una dosis eficaz de la composición analgésica de venta sin receta mencionada más arriba que consta de paracetamol, aspirina y cafeína. De modo que, conforme a la presente invención, se ahorra al paciente la necesidad de medicamentos de rescate.

Otros objetos y ventajas que ofrece la presente invención se pondrán de manifiesto en la descripción detallada que se hace a continuación.

Descripción de las figuras

Las figuras que se adjuntan se presentan para describir más en detalle la presente invención y para ayudar a su comprensión a través de la aclaración de sus diversos aspectos.

La Figura 1A muestra el porcentaje de los pacientes evaluados (es decir, de pacientes agrupados que cumplían con los requisitos para la evaluación de la eficacia) en los cuales la intensidad del dolor se redujo a leve o inexistente hasta alrededor de seis horas después de la administración de una dosis unitaria de la combinación analgésica de venta sin receta que contiene paracetamol, aspirina y cafeína, es decir APAP/ASA/CAF, (círculos llenos) frente al placebo (círculos vacíos). La Figura 1B muestra el porcentaje de pacientes evaluados (es decir, de pacientes agrupados que cumplían con los requisitos para la evaluación de la eficacia) en los que la intensidad del dolor se redujo a inexistente hasta alrededor de seis horas después del tratamiento con una dosis unitaria de la combinación analgésica de venta sin receta que contiene paracetamol, aspirina y cafeína, es decir, APAP/ASA/CAF, (círculos llenos) frente al placebo (círculos vacíos).

La Figura 2 muestra el porcentaje de pacientes evaluados (es decir, de pacientes agrupados que cumplían con los requisitos para la evaluación de la eficacia) en los cuales se manifestó una intensidad del dolor moderada a aguda o incapacidad funcional incapacitante hasta alrededor de seis horas después de la administración de una dosis única de la combinación analgésica de venta sin receta que contiene paracetamol, aspirina y cafeína, es decir APAP/ASA/CAF, (círculos llenos) frente al placebo (círculos vacíos). Incapacidad funcional moderada, grave o incapacitante describe si los pacientes evaluados requirieron cierto esfuerzo o un gran esfuerzo adicional para realizar las actividades vinculadas al trabajo o las actividades de la vida cotidiana, o si fueron incapaces de realizar sus actividades habituales después de tratarse con la combinación de APAP/ASA/CAF en comparación con el placebo de control.

La Figura 3A muestra el porcentaje de pacientes evaluados (es decir, de pacientes agrupados que cumplían con los requisitos para la evaluación de la eficacia) que presentaron náuseas como síntoma asociado a la migraña hasta alrededor de seis horas después del tratamiento con una dosis unitaria de la combinación analgésica de venta sin receta que contiene paracetamol, aspirina y cafeína; es decir, APAP/ASA/CAF (círculos llenos), en comparación con el placebo (círculos vacíos). La Figura 3B muestra el porcentaje de pacientes evaluados (es decir, de pacientes agrupados que cumplían con los requisitos para la evaluación de la eficacia) con fotofobia como síntoma asociado a la migraña hasta alrededor de seis horas después del tratamiento con una dosis unitaria de la combinación analgésica de venta sin receta que contiene paracetamol, aspirina y cafeína, es decir, APAP/ASA/CAF, (círculos llenos) en comparación con el placebo (círculos vacíos). La Figura 3C muestra el porcentaje de pacientes evaluados (es decir, de pacientes agrupados que cumplían con los requisitos para la evaluación de la eficacia) con sonofobia como síntoma asociado a la migraña hasta seis horas después del tratamiento con una dosis unitaria de la combinación analgésica de venta sin receta que contiene paracetamol, aspirina y cafeína, es decir, APAP/ASA/CAF, (círculos llenos) en comparación con el placebo (círculos vacíos).

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona una composición y un método para usar en el alivio del dolor y los síntomas característicos de las crisis de migraña. La composición es un analgésico de venta sin receta que consiste en una combinación de paracetamol, aspirina y cafeína (también denominada APAP/ASA/CAF en el presente documento), el uso de la cual, según han demostrado los presentes inventores, es clínicamente seguro y eficaz para aliviar el dolor de la migraña y uno o más de los integrantes del conjunto de síntomas que son característicos de la crisis de migraña.

En concreto, esta invención proporciona el uso de una combinación de paracetamol, aspirina y cafeína para la fabricación de una composición para el tratamiento del dolor de la migraña y del conjunto de síntomas característicos de la crisis de migraña - siendo estos síntomas algunos de los integrantes del grupo formado por las náuseas, la fotofobia, la sonofobia y la incapacidad funcional- mediante la administración de la composición a una persona en una cantidad eficaz para la reducción o la eliminación del dolor de la migraña y uno o más de dichos síntomas característicos de la migraña.

La presente invención proporciona una combinación de paracetamol, aspirina y cafeína (APAP/ASA/CAF) como tratamiento de venta sin receta beneficioso y ventajoso para la migraña. La combinación analgésica APAP/ASA/CAF de venta sin receta reduce y alivia el dolor de la migraña en los pacientes migrañosos. Un ejemplo particular aunque no limitante de una composición combinada APAP/ASA/CAF para usar de acuerdo con la presente invención está comercialmente disponible: Excedrin® Extra Fuerte, de venta sin receta.

Por lo general, el proceso migrañoso, con o sin aura, tiene diversos rasgos característicos. Las crisis de migraña son episódicas y autolimitadas. Las crisis de migraña sin tratar o tratadas sin éxito pueden durar desde varias horas a varios días (por ejemplo, desde unas cuatro horas a unos tres días). Los ataques de migraña son relativamente infrecuentes; en efecto, alrededor del 75% de los pacientes que las padecen experimentan tres o menos crisis por mes ^{1, 3, 4}. Las características comunes del dolor de la migraña incluyen el dolor de tipo pulsátil en una localización unilateral. El dolor suele ser de intensidad moderada a aguda y se agrava con la actividad física habitual. Se reconocen como acompañantes de las migrañas uno o más síntomas que forman un conjunto, concretamente, náuseas o vómitos, fotofobia, sonofobia e incapacidad funcional, es decir, la dificultad para realizar las tareas habituales asociadas o no asociadas al trabajo.

En una de las realizaciones preferidas de la presente invención, la composición combinada APAP/ASA/CAF proporciona alivio por interrupción de los síntomas de la migraña en la fase prodrómica o en la fase áurica (cuando esta se presenta), las cuales se sabe que preceden a la crisis aguda de migraña y al dolor intenso de la migraña. Conforme a este aspecto de la invención, se usa la combinación analgésica según la invención para proporcionar alivio sintomático por interrupción del desarrollo de la crisis de migraña verdadera.

El médico habitual observará que la fase prodrómica de un proceso migrañoso se produce antes que el aura o antes que el dolor intenso o pulsátil de la migraña. Con frecuencia durante los pródromos, el paciente migrañoso experimenta cambios de humor, letargo y fatiga. También observará que el aura migrañosa, experimentada por alrededor del 20% de los pacientes migrañosos, precede al dolor intenso y pulsátil de la migraña. El aura trae aparejadas distorsiones auditivas y visuales características, que pueden involucrar escotomas visuales e incluso hemianopsia, y anomalías del habla que se desarrollan antes del dolor intenso y pulsátil de la migraña. Sin intención de ceñirnos a la teoría, es probable que el aura de la migraña esté asociada a la liberación de la serotonina desde los trombocitos. Un aspecto ventajoso del uso la combinación APAP/ASA/CAF de acuerdo con la presente invención es su capacidad de interrumpir una crisis de migraña antes de que el paciente jaquecoso experimente un dolor intenso, agudo, de la migraña y las molestias asociadas.

En otra realización de la presente invención, la composición APAP/ASA/CAF proporciona alivio por interrupción de una crisis de migraña después de las fases prodrómica o áurica y una vez que se ha desarrollado el dolor de la migraña. De acuerdo con este aspecto de la invención, la combinación analgésica se usa no sólo para interrumpir el dolor de la migraña que se ha desarrollado, sino también para interrumpir uno o más y, en especial, dos o más de los síntomas del conjunto característico que está además asociado a la migraña, a saber, las náuseas, la fotofobia, la sonofobia y las incapacidades funcionales básicas y se presentan después de la fase prodrómica.

Conforme a la presente invención, la eficacia del tratamiento combinado APAP/ASA/CAF de venta sin receta de la presente invención para aliviar o eliminar el dolor de la migraña, y uno o más de los integrantes del conjunto de síntomas asociados, es similar o está a la par de una pauta de administración de sumatriptán, es decir, de succinato de sumatriptán (por ejemplo, Imitrex®, Glaxo Wellcome) (véase el Ejemplo 9). Tanto el sumatriptán como el tratamiento combinado APAP/ASA/CAF de la presente invención son capaces de interrumpir la migraña en los pródromos. Las similitudes entre la eficacia del sumatriptán y de la combinación analgésica APAP/ASA/CAF usada de acuerdo con la presente invención para proporcionar alivio a la migraña son impredecibles, dado que estos compuestos activos tienen diferentes mecanismos de acción. Por ejemplo, mientras que el sumatriptán inhibe la actividad del receptor de la serotonina, no se tiene conocimiento de que la combinación APAP/ASA/CAF funcione de la misma forma.

Una ventaja adicional del uso de la combinación APAP/ASA/CAF para tratar el dolor de la migraña y sus síntomas de acuerdo con la presente invención es que después de tomar una dosis unitaria eficaz, el paciente migrañoso tiene una probabilidad menor de necesitar medicamentos de rescate u otra dosis al final de la pauta de administración, por ejemplo, después de unas 4 a 6 horas, debido a la eficacia del tratamiento de la presente invención para aliviar el dolor de la migraña o sus síntomas asociados (Ejemplos 4 y 5).

Para la administración oral, la dosis unitaria de la composición que combina APAP/ASA/CAF de acuerdo con la presente invención se define en adelante como una cantidad de los compuestos activos con eficacia farmacéutica para el tratamiento de la migraña, que consta de: alrededor de 300 mg a alrededor de 600 mg de paracetamol, preferiblemente de alrededor de 400 mg a alrededor de 550 mg y, mejor aún, alrededor de 500 mg; alrededor de 300 a alrededor de 600 mg de aspirina, preferiblemente alrededor de 400 mg a alrededor de 550 mg y, mejor aún, alrededor de 500 mg; y alrededor de 100 a alrededor de 250 mg de cafeína, preferiblemente alrededor de 125 a 200 y, mejor aún, 130 mg. Por comodidad, la dosis unitaria se proporciona en dos comprimidos, o el equivalente de los mismos, de modo que cada comprimido o el equivalente del mismo contiene la mitad de una dosis unitaria.

Se pueden usar preparaciones farmacéuticas que contienen la combinación APAP/ASA/CAF y los excipientes farmacéuticos convencionales en formas farmacéuticas de dosis unitaria adecuada, sólidas o líquidas. Las preparaciones con presentación sólida incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, comprimidos en forma de cápsula, cápsulas, polvos, gránulos con poder de dispersión, sellos y supositorios. Se prefieren los comprimidos, las píldoras o las cápsulas. Las preparaciones con presentación líquida incluyen, por ejemplo, soluciones isotónicas, suspensiones o elixires para administración oral, o soluciones líquidas, suspensiones y emulsiones para uso parenteral. La forma farmacéutica de dosis unitaria puede ser una preparación envasada cuyo envase contenga cantidades discretas de la preparación, por ejemplo, comprimidos envueltos, cápsulas y polvos en viales o ampollas. La presentación en dosis unitaria también puede ser una cápsula, un sello o el propio comprimido, o puede ser un número adecuado de cualquiera de estos en una forma farmacéutica envasada.

Los comprimidos pueden contener el principio activo mezclado con excipientes atóxicos, farmacéuticamente aceptados que sean adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación o de disgregación, por ejemplo, fécula de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, fécula, gelatina, o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio o ácido esteárico. Los comprimidos pueden ser sin cubierta o pueden estar cubiertos mediante alguna de las técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción mantenida durante un periodo más prolongado.

Además, los comprimidos pueden contener la preparación activa como polvo o gránulos, por ejemplo, polvo liofilizado o gránulos opcionalmente mezclados con aglutinantes, lubricantes, diluyentes inertes o agentes tensioactivos o dispersantes, y se puede formar por compresión o moldeo en un diluyente líquido inerte. A este tipo de comprimidos se les puede hacer una muesca o una cubierta. Las cápsulas y sellos pueden contener el compuesto activo solo o mezclado con una o más sustancias accesorias. Las cápsulas también pueden contener las sustancias activas en solución acuosa u oleaginosa, suspensión o emulsión, opcionalmente en asociación con sustancias accesorias.

Las formulaciones para uso oral también se pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura, donde los principios activos APAP/ASA/CAF se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, donde las sustancias activas se mezclan con un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

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Otras formulaciones adecuadas para otras formas de administración, como los supositorios, pueden incluir aglutinantes y excipientes, por ejemplo, glicoles polialquilénicos o triglicéridos.

Las suspensiones acuosas contienen las sustancias activas mezcladas con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Ejemplos no limitantes de este tipo de excipientes son los agentes de suspensión como carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma adragante y goma arábiga. Los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfolípido natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno,o productos de condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un alcohol de hexosa, por ejemplo monoleato de sorbitol polioxietilénico, o productos de condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de alcoholes de hexosa, por ejemplo, monoleato de sorbitano polioxietilénico. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, etil-ñ- hidroxibenzoato o propil-ñ-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, como sacarosa, sacarina o ciclamato de sodio o de calcio.

Se pueden usar varias formas y vías de administración para administrar la composición APAP/ASA/CAF según la presente invención. Por ejemplo, la composición puede estar disponible en una forma de administración adecuada para el uso oral, sublingual, rectal, intravenoso, intramuscular, parenteral, por supositorio rectal o por inhalador. Se prefiere la administración oral.

La administración para la dosis unitaria es preferiblemente diaria cada unas cuatro a seis horas, de ser posible cada seis horas, con una dosis diaria máxima de ocho comprimidos y una duración máxima de uso de alrededor de diez días o menos.

Conforme a la presente invención, y según se describe en los ejemplos que se incluyen más abajo, en cada uno de los tres estudios clínicos diseñados especialmente y controlados llevados a cabo para evaluar la eficacia del uso de una combinación APAP/ASA/CAF para tratar la crisis de migraña, se observaron reducciones significativamente mayores de la intensidad del dolor a partir de alrededor de una a seis horas después de la administración a los pacientes migrañosos de la combinación APAP/ASA/CAF en comparación con los pacientes migrañosos a quienes se administró placebo. En concreto, dos horas después de la administración, la intensidad del dolor se había reducido a leve o inexistente en el 59% (es decir, 357/602) de los pacientes migrañosos tratados con APAP/ASA/CAF en comparación con el 33% (es decir, 203/618) de los pacientes migrañosos tratados con placebo (P < 0,001; intervalo de confianza [IC] del 95%; APAP/ASA/CAF 55-63%, placebo 29-37%). Seis horas después de la administración, el 79% y el 52%, respectivamente, sentía dolor reducido a leve o no sentía ningún dolor (P < 0,001; IC de 75-82% frente a 48-56%). Además, seis horas después de la administración, el 51% (es decir, 306/602) de los pacientes migrañosos que se trataron con APAP/ASA/CAF no sentía dolor en comparación con el 23% (es decir, 145/618) de los pacientes migrañosos que se trataron con placebo (P < 0,001; IC del 95%, APAP/ASA/CAF 47-55%, placebo 20-27%). Otras características asociadas a la migraña, como las náuseas, la fotofobia, la sonofobia y la incapacidad funcional mejoraron significativamente a las dos a seis horas después de tratar a los pacientes migrañosos con la combinación APAP/ASA/CAF en comparación con el placebo (P < 0,01). Así la combinación de paracetamol, aspirina y cafeína de venta sin receta fue muy eficaz para el tratamiento del dolor de la migraña, al igual que para aliviar los síntomas asociados a las crisis de migraña como náuseas, fotofobia, sonofobia e incapacidad funcional. APAP/ASA/CAF también tiene unas características de seguridad excelentes y es bien tolerado.

Las diferencias entre tratamientos de los desenlaces clínicos definidos de forma prospectiva medidos en estos estudios fueron altamente significativas a favor de la combinación analgésica APAP/ASA/CAF en el estudio poblacional (Estudio 1) y en los estudios que usaron principalmente métodos de inclusión convencionales (Estudio 2 y Estudio 3), según se describe en los ejemplos aquí incluidos. Se observaron diferencias significativas a favor de APAP/ASA/CAF en cada uno de los tres estudios a partir de aproximadamente una a seis horas después de la administración. Se observaron diferencias significativas entre el tratamiento combinado APAP/ASA/CAF y el placebo tan pronto como a las 0,5 horas después de la administración para las diferencias de intensidad del dolor con respecto al valor inicial y para el dolor reducido a leve o inexistente en dos estudios y también en el análisis de los datos agrupados. Los pacientes de los grupos de tratamiento con APAP/ASA/CAF también experimentaron una mejoría significativa en la capacidad de realizar las actividades de la vida cotidiana 1 hora después de la administración y en todos los momentos de evaluación posteriores.

Se sabe que los agentes de venta bajo receta específicos para la migraña proporcionan alivio para el complejo de síntomas migrañosos que incluye las náuseas, la fotofobia y la sonofobia; sin embargo, la presente invención proporciona una alternativa segura, económica y eficaz de venta sin receta a los medicamentos de venta con prescripción médica. La combinación de APAP/ASA/CAF usada conforme a la presente invención produjo mejorías estadísticamente significativas en las náuseas, la fotofobia y la sonofobia. En el análisis agrupado, la mejoría en estos síntomas asociados se volvió estadísticamente significativa a los 30 minutos de la administración. Además, los beneficios de la combinación APAP/ASA/CAF en el tratamiento de las migrañas se comprobaron en personas con dolor moderado a intenso y alteración significativa de la función.

La presente invención tiene ventajas importantes e implicaciones para la práctica clínica y para la política a seguir en la atención sanitaria de la migraña y la cefalea. La mayoría de los fármacos aprobados para la migraña de venta bajo receta son caros y muchos tienen efectos secundarios y contraindicaciones que limitan el tratamiento. De acuerdo con la presente invención, APAP/ASA/CAF, un analgésico combinado de venta sin receta con una tolerabilidad favorable, trata con eficacia el dolor, la incapacidad y los síntomas asociados de la migraña. El uso de esta combinación proporciona un tratamiento alternativo, seguro y rentable para los pacientes con migraña.

Ejemplos

Los ejemplos que se presentan en el presente documento tienen la intención de ejemplificar diversos aspectos sobre cómo se llevó a cabo la presente invención y no pretenden limitar la invención de ninguna forma.

Se diseñaron y se realizaron tres estudios independientes, doble ciegos, aleatorizados, de grupos paralelos, con un grupo de control tratado con placebo para evaluar la efectividad de la combinación APAP/ASA/CAF de venta sin receta para el alivio del dolor agudo de la migraña y sus síntomas asociados. Los protocolos y los resultados se presentan en los ejemplos siguientes.

Ejemplo 1 Métodos Pacientes

Tres estudios, conducidos entre agosto de 1995 y junio de 1996, utilizaron el mismo diseño doble ciego, aleatorizado, de grupo paralelo, con un grupo de control tratado con placebo, y difirieron sólo en los métodos de inclusión de pacientes. El Estudio 1, un estudio realizado en un único centro, usó exclusivamente la marcación aleatoria para identificar los pacientes potencialmente elegibles^{19}. El Estudio 2 y el Estudio 3 fueron multicéntricos y emplearon los métodos convencionales (77%) (por ej., pacientes de la consulta privada, casos remitidos, publicidad local) y aleatorios (23%) para la inclusión de pacientes.

Los criterios de inclusión y de exclusión fueron idénticos en los tres estudios. Los pacientes cumplían con los criterios de diagnóstico de la migraña sin aura o de la migraña con aura^{20} de la Sociedad Internacional de Cefalea (IHS: International Headache Society), eran mayores de 18 años, tenían un buen estado general de salud y habían experimentado crisis de migraña al menos una vez cada dos meses pero menos de seis veces al mes. El dolor de la migraña era de intensidad al menos moderada cuando se dejaba sin tratar. Se excluían los pacientes que normalmente estaban incapacitados (es decir, que necesitaban descanso en la cama por sus crisis). Los pacientes que experimentaban vómitos \geq 20% del tiempo también se excluían debido a la posibilidad de que pudieran vomitar y no absorber el fármaco en estudio. Las náuseas no fueron motivo de exclusión. Se obtuvo consentimiento informado por escrito de todos los pacientes. El protocolo y los formularios de consentimiento fueron aprobados por el Consejo Examinador de la Institución para cada centro.

Para asegurar que todos los pacientes sufrían realmente migrañas, cada uno de ellos facilitó sus antecedentes personales patológicos completos, incluyendo una entrevista semiestructurada de diagnóstico de cefalea, y se sometió a un examen físico y una evaluación neurológica realizados por un médico del estudio. Se enseñó a los pacientes a completar el diario del estudio.

Ejemplo 2 Diseño del estudio Protocolo

En la Consulta 1, los pacientes que cumplían con los requisitos se asignaron al azar (relación 1:1), según un esquema de aleatorización generado por ordenador, para recibir con ocultación doble un frasco de fármacos del estudio que contenían 2 comprimidos de una composición sin marca compuesta por una combinación de 250 mg de paracetamol por comprimido, 250 mg de aspirina por comprimido y 65 mg de cafeína por comprimido, o dos comprimidos de placebo de aspecto idéntico, para tratar el dolor de una crisis aguda de migraña autoidentificada. Si el dolor y las características de los síntomas cumplían con la definición de migraña, si el dolor de la migraña tenía al menos una intensidad moderada y si, por lo demás, la crisis era elegible, se daba instrucciones al paciente para tomar el fármaco en estudio. Se solicitó a todos los pacientes que, de ser posible, no tomaran medicamentos de rescate durante 2 horas. Toda la información sobre el tratamiento se mantuvo en un formulario oculto hasta que se cerró la base de datos y se resolvieron todas las consultas.

Mediciones de eficacia

Las principales mediciones de eficacia fueron: la diferencia de la intensidad del dolor (PID: pain intensity

\break

difference) con respecto al punto de referencia y el porcentaje de pacientes con dolor reducido a leve o inexistente a las 2 horas de la administración. En el punto de referencia los pacientes asignaron un valor a su intensidad de dolor, incapacidad funcional, náuseas, vómitos, fotofobia y sonofobia. También asignaron un valor a estos síntomas junto con el alivio del dolor a las 0,5, 1, 2, 3, 4 y 6 horas después de la administración. Los pacientes puntuaron la intensidad de su dolor usando una escala de cuatro puntos (0 = sin dolor; 1 = dolor leve; 2 = dolor moderado y 3 = dolor intenso). Puntuaron su alivio del dolor entre 0 a 4 (0 = sin alivio; 1 = poco alivio; 2 = cierto alivio; 3 = mucho alivio y

\break

4 = alivio total). Puntuaron su incapacidad funcional entre 0 a 4 (0 = ninguna; 1 = las actividades habituales requieren un pequeño esfuerzo adicional; 2 = las actividades habituales requieren cierto esfuerzo adicional; 3 = las actividades habituales requieren un gran esfuerzo adicional y 4 = incapacidad para realizar las actividades habituales). Las náuseas, la fotofobia y la sonofobia se puntuaron por separado usando una escala de 0 a 3 (0 = ninguna; 1 = leve;

\break

2 = moderada y 3 = intensa) para cada síntoma.

Los pacientes migrañosos proporcionaron una evaluación global de la eficacia del analgésico al final del periodo de tratamiento de 6 horas, o cuando tomaron medicamentos de rescate. Los investigadores hicieron evaluaciones similares. Las evaluaciones globales se puntuaron de 1 a 5 (1 = mala; 2 = aceptable; 3 = buena; 4 = muy buena;

\break

5 = excelente).

Otras variables de eficacia se derivaron a partir de las puntuaciones registradas por los pacientes. Estas variables de eficacia fueron: diferencia de intensidad del dolor (PID); porcentaje de pacientes con intensidad del dolor reducida a leve o ninguna; porcentaje de pacientes considerados sin dolor y porcentaje de pacientes que necesitaron medicamentos durante el periodo de evaluación de 6 horas.

Evaluaciones de seguridad

Las experiencias adversas fueron registradas en el diario por los pacientes e indagadas por los investigadores en la Consulta 2. Se registraron la intensidad, la duración y la relación con el fármaco en estudio. No se recogieron sistemáticamente datos de laboratorios clínicos.

Análisis estadístico

Para cada estudio, una muestra con un tamaño de 200 pacientes por grupo proporcionó al menos una potencia estadística del 85% para detectar una diferencia con importancia clínica en al menos el 15% de los pacientes con dolor reducido a leve o inexistente (bilateral, \alpha = 0,05).

Se evaluó la equivalencia entre los grupos de tratamiento usando el análisis de varianza (ANOVA) para las variables cuantitativas (por ejemplo, edad) y las pruebas de la X^{2} para las variables categóricas (por ej., género). En cada uno de los estudios se compararon las características demográficas e iniciales de los dos grupos de tratamiento.

Se interpolaron los datos faltantes de cualquiera de los periodos de evaluación programados en los pacientes que por lo demás cumplían con los requisitos para poder ser evaluados (por ej., pacientes que se durmieron). Por ejemplo, si faltaba la observación de la hora 0,5 se la reemplazaba por el promedio entre el valor de la observación inicial y el de la observación de la hora 1. A los pacientes que necesitaron medicamentos de rescate, se les asignó como puntuación de la intensidad del dolor, la incapacidad funcional y las náuseas el valor inicial o el último valor registrado eligiendo el más intenso. El alivio del dolor después de los medicamentos de rescate se calificó como "sin alivio".

El principal análisis de eficacia se basó en la población de pacientes que cumplía con los criterios para la evaluación de la eficacia. Los datos también se analizaron tomando como base los pacientes que intentaron el tratamiento (ITT: intent-to-treat). Cada estudio se analizó por separado. En los resultados de los estudios independientes se evaluó la posibilidad de agrupamiento.

Se hicieron comparaciones entre dos grupos de tratamiento en cada uno de los momentos de evaluación usando un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) para los cambios de la intensidad del dolor, la capacidad funcional y la intensidad de las náuseas, la fotofobia y la sonofobia con respecto al valor inicial. Se usó un modelo ANOVA para comparar los tratamientos en lo relativo al alivio del dolor, y la evaluación global de los pacientes a las 6 horas de la administración y la evaluación global del investigador en la Consulta 2. Se usó la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificada por intensidad del dolor en el punto de referencia, para analizar el porcentaje de pacientes con intensidad de dolor disminuida a leve o inexistente, el porcentaje de pacientes con intensidad de dolor disminuida a inexistente y el porcentaje de pacientes que volvieron a tomar medicamentos. Se afirmó que existía significación estadística cuando el valor P era \leq 0,05.

Ejemplo 3 Población de pacientes

De los 1.357 pacientes aleatorizados en los tres estudios, 1.250 (92%) tomaron el medicamento en estudio consistente en una composición combinada APAP/ASA/CAF. Para dos de los pacientes tratados con APAP/ASA/CAF y para uno de los tratados con placebo faltaron evaluaciones iniciales o posteriores a la administración; por consiguiente, estos pacientes se excluyeron de todas las evaluaciones de eficacia, quedando un total de 1.247 pacientes en el grupo de los que intentaron el tratamiento (ITT). El grupo de ITT y los conjuntos de datos en que era posible evaluar la eficacia difirieron sólo en 27 pacientes (1.247 ITT; 1.220 en que era posible evaluar la eficacia). Los 27 pacientes no incluidos en el análisis de eficacia estaban compuestos por 14 pacientes que trataron una cefalea o dolor de cabeza que no cumplía con los criterios del protocolo para la migraña, 9 que no completaron sus evaluaciones a las 2 horas de administración y 4 que no tomaron toda la dosis del medicamento en estudio.

Los dos grupos de tratamiento tenían características demográficas y antecedentes de migraña similares

\hbox{(Tabla 1)}

en cada uno de los estudios. La Tabla 1 muestra que los pacientes estudiados eran migrañosos verdaderos. Sin tratamiento, el dolor habitual de la migraña era moderado en el 28%, intenso en el 70% e incapacitante en < 1%; el 39% había notificado incapacidad moderada asociada a la migraña y el 49% intensa. En el 63% de los pacientes la crisis de migraña o las cefaleas habían estado acompañadas con frecuencia o siempre por náuseas. El 65% de los pacientes trataba la migraña con medicamentos de venta sin receta y el 12,5% con medicamentos de venta con receta; el 21% con medicamentos de venta sin receta y con receta y el 1,5% sin ningún medicamento. Las características de los síntomas del dolor de la migraña tratados en los grupos con APAP/ASA/CAF activo y placebo para los 3 estudios individuales y el análisis agrupado eran comparables en el punto de referencia (Tabla 2). TABLA 1 Características demográficas y antecedentes de migraña de los pacientes con eficacia evaluable

	Estudio 1	Estudio 2	Estudio 3	Agrupados
	APAP/	Placebo	APAP/	Placebo	APAP/	Placebo	APAP/	Placebo
	ASA/		ASA/		ASA/		ASA/
	CAF		CAF		CAF		CAF
	(n = 187)	(n = 191)	(n = 206)	(n = 221)	(n = 209)	(n = 206)	(n = 602)	(n = 618)
Edad promedio
(años)	35,3	35,8	37,8	35,9	37,8	37,6	37,0	36,4
Género (%)
Varón	25	23	24	19	17	17	22	20
Mujer	75	77	76	81	83	83	78	80
Raza (%)*
Blanca	78	85	84	88	90	89	84	88
Negra	21	15	11	5	4	7	11	9
Otra	1	0	5	6	6	4	4	4
Tipo de migraña (%)
Sin aura	86	85	77	75	82	82	81	80
Con aura	14	15	23	25	18	18	19	20
Dolor habitual sin tratamiento (%)*
Ninguno/leve	0	0	0	0	0	0	0	0
Moderado	29	29	21	25	34	28	28	27
Intenso	71	71	76	71	62	68	70	70
Incapacitante	0	1	0	< 1	< 1	< 1	< 1	- -
Desconocido +	0	0	2	4	3	4	2	3

TABLA 1 (continuación)

	Estudio 1	Estudio 2	Estudio 3	Agrupados
	APAP/	Placebo	APAP/	Placebo	APAP/	Placebo	APAP/	Placebo
	ASA/		ASA/		ASA/		ASA/
	CAF		CAF		CAF		CAF
	(n = 187)	(n = 191)	(n = 206)	(n = 221)	(n = 209)	(n = 206)	(n = 602)	(n = 618)
Incapacidad habitual sin tratamiento (%)*
Ninguna	3	1	1	3	0	0	1	1
Leve	13	9	7	11	5	4	8	8
Moderada	47	47	35	30	41	36	41	37
Grave	37	41	54	51	51	55	48	49
Incapacitante	0	1	< 1	1	0	0	< 1	1
Desconocida +	0	1	2	4	3	4	2	3
Náuseas con crisis (%) *
Siempre	9	9	15	15	32	29	19	18
Frecuentes	42	46	51	47	39	42	44	45
Poco
frecuentes	27	25	20	23	21	18	22	22
Nunca	22	21	14	15	9	11	15	16
Tratamiento farmacológico habitual (%)
Ninguno	1	2	1	1	1	2	1	2
Sólo de venta
sin receta	84	82	59	57	59	52	67	63
Sólo de venta
con receta	5	4	12	16	19	18	12	13
Ambos	10	12	28	26	22	28	20	22
* Los porcentajes pueden no sumar 100 debido al redondeo.
+ El análisis estadístico no incluyó a los pacientes con datos ausentes.

TABLA 2 Características de las migrañas tratadas. Datos agrupados

		APAP/ASA/CAF n = 602 (%)	Placebo n = 618 (%)
Migraña sin aura	499 (83)	515 (83)
	Dolor de un lado de la cabeza	366 (61)	353 (57)
	Dolor de cabeza pulsátil	424 (70)	456 (74)
	Dolor agravado por la actividad	421 (70)	445 (72)

TABLA 2 (continuación)

		APAP/ASA/CAF n = 602 (%)	Placebo n = 618 (%)
Migraña con aura	103 (17)	103 (17)
	Dolor de un lado de la cabeza	71 (17)	76 (12)
	Dolor de cabeza pulsátil	93 (15)	88 (14)
	Dolor agravado por la actividad	86 (14)	88 (14)
Dolor inicial
	Moderado	400 (66)	413 (67)
	Intenso	202 (34)	205 (33)
Incapacidad funcional
	Puede realizar todas las actividades habituales	21 (3)	12 (2)
	Requiere poco esfuerzo adicional	83 (14)	91 (15)
	Requiere cierto esfuerzo adicional	285 (47)	292 (47)
	Requiere un gran esfuerzo adicional	184 (31)	185 (30)
	Incapaz de realizar las actividades	28 (5)	37 (6)
	habituales
	Desconocido	1 (< 1)	1 (< 1)
Náuseas
	Inexistentes	241 (40)	250 (40)
	Leves	253 (42)	259 (42)
	Moderadas	95 (16)	103 (17)
	Intensas	13 (2)	6 (1)
Vómitos
	No	589 (98)	613 (99)
	Sí	13 (2)	5 (1)
Número de pacientes con:
	Fotofobia y sonofobia	522 (87)	558 (90)
	Sólo fotofobia	51 (8)	25 (4)
	Sólo sonofobia	15 (2)	19 (3)
	Ninguna	13 (2)	15 (2)
	Se desconoce	1 (< 1)	1 (< 1)

No se detectaron interacciones entre tratamientos estadísticamente significativas para ninguna de las principales variables de eficacia en ninguno de los momentos de evaluación. Se detectaron interacciones significativas aisladas para capacidad funcional (hora 2) y fotofobia (horas 0,5 y 1); sin embargo, las interacciones fueron de índole cuantitativa más que cualitativa y, por tanto, no cambian los resultados. Por lo tanto, los datos se agruparon para resumir de forma óptima los resultados del estudio. Se presentan los resultados de eficacia y seguridad de los tres estudios por separado y del análisis agrupado.

Ejemplo 4 Intensidad del dolor y alivio del dolor

En cada uno de los tres estudios, los pacientes tratados con la composición que consiste en una combinación de APAP/ASA/CAF tuvieron puntuaciones medias de PID significativamente mayores que los pacientes que tomaban placebo en todos los momentos de evaluación desde la hora 1 a la hora 6 después de la administración (P < 0,001). En el análisis agrupado, y en el Estudio 1 y el Estudio 3, las personas que recibieron tratamiento activo también tuvieron puntuaciones medias de PID significativamente mayores que las que recibieron placebo comenzando a partir del momento de evaluación de las 0,5 horas (P \leq 0,017).

Una proporción mayor de los pacientes tratados con APAP/ASA/CAF experimentaron una reducción de la intensidad del dolor de la migraña a leve o inexistente, comenzando 1 hora después de la administración y continuando hasta el momento de evaluación a las 6 horas en los tres estudios (P \leq 0,002). En el análisis agrupado, las diferencias fueron estadísticamente significativas a las 0,5 horas después de la administración (P = 0,014) y en todos los momentos de evaluación subsiguientes (P < 0,001) (Figura 1A). Los datos agrupados demostraron que 2 horas después de la administración, el 59% (es decir, 357/602) de todos los pacientes tratados con APAP/ASA/CAF tuvieron dolor de la migraña leve o inexistente en comparación con el 33% (es decir, 203/618) de todos los pacientes tratados con placebo (P > 0,001; IC 95%, APAP/ASA/CAF 55-63%, placebo 29-37%). Los porcentajes correspondientes a las 6 horas de la administración o más tarde fueron 79% (es decir, 473/602) y 52% (es decir, 319/618), respectivamente, (P < 0,001; IC 75-82% frente a 48-56%) (Tabla 3).

Una proporción significativamente mayor de los pacientes tratados con APAP/ASA/CAF no padecieron dolor en comparación con el placebo, comenzando a las 2 horas después de la administración y continuando hasta el momento de evaluación a las 6 horas (P \leq 0,008). También se detectó significación a la hora 1 después de la administración en el análisis agrupado (P = 0,002), (Fig. 1B), y en el Estudio 3 (P = 0,004). A las dos horas después de la administración, el 21% (es decir, 125/602) de todos los pacientes tratados con APAP/ASA/CAF no tenía dolor de cabeza de la migraña en comparación con el 7% (es decir, 44/618) de todos los pacientes tratados con placebo (P < 0,001; IC 95%; APAP/ASA/CAF 18-24%; placebo 5-9%) (Tabla 3).

TABLA 3 Resumen de resultados de los pacientes tratados con la combinación APAP/ASA/CAF en los cuales fue posible evaluar la eficacia 2 horas y 6 horas después de la administración

	Estudio 1	Estudio 2	Estudio 3	Agrupados
	APAP/	Placebo	APAP/	Placebo	APAP/	Placebo	APAP/	Placebo
	ASA/		ASA/		ASA/		ASA/
Resultados a	CAF		CAF		CAF		CAF
las 2 horas	(n = 187)	(n = 191)	(n = 206)	(n = 221)	(n = 209)	(n = 206)	(n = 602)	(n = 618)
PID media (S)	1,2*	0,5	0,9*	0,4	0,9*	0,4	1,0*	0,4
	(0,95)	(0,96)	(0,85)	(0,89)	(0,93)	(0,83)	(0,91)	(0,89)
% de pacientes	64*	37	59*	31	56*	31	59*	33
con dolor
reducido a
leve o
inexistente
PAR medio (S)	2,0*	1,0	1,6*	0,9	1,7*	0,8	1,8*	0,9
	(1,40)	(1,16)	(1,34)	(1,20)	(1,45)	(1,10)	(1,41)	(1,16)
% de pacientes	26*	7	17 \ding{61}	9	21*	5	21*	7
sin dolor
% de pacientes	73	66	57	57	59 \ding{61}	46	63 \ding{61}	56
sin náuseas

TABLA 3 (continuación)

	Estudio 1	Estudio 2	Estudio 3	Agrupados
	APAP/	Placebo	APAP/	Placebo	APAP/	Placebo	APAP/	Placebo
	ASA/		ASA/		ASA/		ASA/
	CAF		CAF		CAF		CAF
	(n = 187)	(n = 191)	(n = 206)	(n = 221)	(n = 209)	(n = 206)	(n = 602)	(n = 618)
% de pacientes	40*	24	29 \ding{61}	19	35*	17	35*	17
sin fotofobia
% de pacientes	42*	17	32 \ding{61}	20	36*	20	37*	19
sin sonofobia
% de pacientes	66*	34	59 \ding{61}	35	53 \ding{61}	33	59*	34
con poca o
ninguna
incapacidad
funcional
Resultados a las 6 horas
PID media (S)	1,6*	0,8	1,3*	0,6	1,2*	0,6	1,4*	0,6
	(1,07)	(1,25)	(1,09)	(1,10)	(1,14)	(1,17)	(1,11)	(1,17)
% de pacientes	82*	55	78*	48	76*	53	79*	52
con dolor
reducido a
leve o
inexistente
PAR medio (S)	2,7*	1,4	2,2*	1,2	2,2*	1,3	2,4*	1,3
	(1,64)	(1,69)	(1,67)	(1,57)	(1,70)	(1,59)	(1,69)	(1,62)
% de pacientes	61*	28	47*	21	45*	21	51*	23
sin dolor
% de pacientes	80 \ding{61}	68	72 \ding{61}	57	72*	56	74*	60
sin náuseas
% de pacientes	66*	35	58*	27	52*	33	58*	31
sin fotofobia
% de pacientes	66*	35	57*	31	54*	34	59*	33
sin sonofobia
% de pacientes	75*	45	69*	39	63*	38	69*	41
con poca o
ninguna
incapacidad
funcional
*: P \leq 0,001; \ding{61}: P \leq 0,01; (significativamente diferente del placebo).
PID = diferencia de intensidad del dolor; PAR: alivio del dolor.

A las seis horas de administrar una dosis unitaria del tratamiento con la combinación APAP/ASA/CAF frente al placebo, el 51% (es decir, 306/602) de los pacientes que recibieron tratamiento activo de APAP/ASA/CAF y el 23% (es decir 145/618) de los pacientes que recibieron placebo no sentían dolor (P < 0,001; IC 95%; APAP/ASA/CAF

\hbox{47-55%,}

placebo 20-27%) (Tabla 4).

Las puntuaciones medias de alivio del dolor fueron significativamente mayores con APAP/ASA/CAF en los estudios individuales y en el análisis agrupado en todos los momentos de evaluación desde las 0,5 horas a las 6 horas después del tratamiento (P < 0,001), excepto para el Estudio 2 a las 0,5 horas. El análisis de estas mediciones principales de eficacia usando la población ITT produjo resultados idénticos en lo esencial.

Ejemplo 5 Medicación de rescate

En el análisis agrupado, la proporción de pacientes que requirieron medicación de rescate fue significativamente mayor en el grupo placebo que en el grupo tratado con APAP/ASA/CAF desde las 3 a las 6 horas después de la administración (P < 0,001). Por ejemplo, a las 6 horas sólo el 12,5% (es decir, 75/602) de los pacientes tratados con APAP/ASA/CAF habían necesitado volver a tomar medicamentos, frente al 27% (es decir, 168/618) de los pacientes tratados con placebo (P < 0,001; IC 95%; APAP/ASA/CAF 10-15%, placebo 24-31%).

Ejemplo 6 Evaluaciones globales

Tanto las evaluaciones globales del alivio del dolor de la migraña realizadas por los pacientes como las realizadas por los investigadores fueron significativamente mayores cuando se usó el tratamiento APAP/ASA/CAF según la presente invención que cuando se usó el placebo (P < 0,001). Las evaluaciones globales de los investigadores fueron buenas a excelentes en el 51% de los pacientes del grupo de tratamiento APAP/ASA/CAF, en comparación con el 20% del grupo de placebo (P < 0,001; IC 95%, 47-55% frente a 17-23%). Las evaluaciones globales de los pacientes tuvieron resultados similares.

Ejemplo 7 Efectos sobre otras características de la migraña

El porcentaje de pacientes con restitución de la función (capaces de realizar actividades con poco o ningún esfuerzo adicional) fue significativamente mayor en el grupo tratado con APAP/ASA/CAF que en el grupo tratado con placebo en el análisis agrupado (P < 0,001) y en cada estudio por separado (P \leq 0,006), desde 1 hora después de la administración hasta la evaluación a las 6 horas, y a las 0,5 horas después de la administración en el Estudio 1

\break

(P = 0,044) (Figura 2).

(Tabla pasa a página siguiente)

\newpage

3

4

Los pacientes que vomitaban \geq 20% del tiempo se excluyeron de los Estudios 1-3; sin embargo, el 60% tenía náuseas en el punto de referencia. El porcentaje de pacientes sin náuseas fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento APAP/ASA/CAF que en el grupo tratado con placebo, desde la hora 1 a la hora 6 después de la administración en el Estudio 3 (P \leq 0,047); desde la hora 3 a la hora 6 después de la administración en el Estudio 1

\break

(P \leq 0,027); desde la hora 4 a la hora 6 después de la administración en el Estudio 2 (P \leq 0,024). En el análisis agrupado, la proporción de pacientes sin náuseas fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento con APAP/ASA/CAF que en el grupo de tratamiento con placebo, desde las 2 a las 6 horas después de la administración (P \leq 0,010) (Figura 3A).

El análisis agrupado también demostró que el porcentaje de pacientes sin fotofobia o sonofobia fue significativamente mayor en el grupo tratado con APAP/ASA/CAF que en el grupo tratado con placebo, desde 1 hora después de la administración hasta el momento de evaluación a las 6 horas (P \geq 0,001) (Figuras 3B y 3C).

Ejemplo 8 Resultados de seguridad

No se notificaron experiencias adversas (AE: adverse experiences) serias en ninguno de los estudios, y la incidencia de AE consideradas graves fue baja (2%) y similar en los dos grupos de tratamiento en los 3 estudios (12/618 de los pacientes tratados con APAP/ASA/CAF; 11/632 de los pacientes tratados con placebo). Un paciente tratado con placebo experimentó vómitos y escalofríos que obligaron a excluirlo del Estudio 2. Los AE con una incidencia > 1% fueron pocos y según lo esperado. Los que tuvieron una incidencia mayor a la observada en los pacientes que recibían placebo fueron: náuseas (4,9% frente a 1,7%), nerviosismo (4,4% frente a 0,8%) y mareos (2,8% frente a 1,1%). Es interesante el hecho de que experimentaran significativamente más vómitos los pacientes tratados con placebo que los tratados con el tratamiento activo: 1,6% (10/632) de los pacientes tratados con placebo frente al 0,2% (1/618) de los pacientes tratados con APAP/ASA/CAF (P = 0,001). En estos estudios no se observaron AE diferentes a los asociados previamente a las dosis simples de aspirina, paracetamol o cafeína.

Ejemplo 9

En la Tabla 5 correspondiente a este ejemplo se presenta una comparación del alivio del dolor o la eliminación del dolor obtenida a las 2 horas, 4 horas ó 6 horas de la administración de sumatriptán (Imitrex®, 100 mg) y del tratamiento combinado APAP/ASA/CAF según la presente invención (dosis unitaria, 2 comprimidos: 500 mg de APAP; 500 mg de ASA; 130 mg de CAF). Los resultados presentados en la Tabla 5 para el tratamiento combinado APAP/ASA/CAF de la presente invención son valores agrupados de los estudios 1, 2 y 3 según lo arriba descrito y como se mostró específicamente en la Tabla 3. Los estudios y los datos de sumatriptán (Imitrex®) se notificaron en la edición 51ª del ``Physician's Desk Reference'', (PDR), Medical Consultant: R. Arky, MD, Medical Economics Company, Inc., Montvale, Nueva Jersey, pp. 1099-1103 y en la Tabla 1, p. 1100, 1997. Según la publicación PDR, el diseño del estudio del Imitrex® consistió en dos estudios clínicos controlados (Estudio 1 y Estudio 2) para evaluar dosis únicas de sumatriptán (Imitrex®) oral en un total de 446 pacientes con crisis de migraña que experimentaban dolor moderado a intenso y uno o más síntomas entre náuseas, fotofobia o incapacidad clínica (en laTabla 1).

TABLA 5 Eficacia en el alivio del dolor como respuesta a la dosis con el comprimido de sumatriptán (Imitrex®) frente al tratamiento combinado APAP/ASA/CAF de la presente invención

	Imitrex®	Imitrex®	Combinación de
	(comprimido)	(comprimido)	APAP/ASA/CAF de
	Estudio 1	Estudio 2	la presente invención
	Placebo	100 mg	Placebo	100 mg	Placebo	Monodosis*
	n = 65	n = 66	n = 47	n = 46	n = 618	n = 602
Resultados a las 2 horas
Pacientes con alivio del dolor (grado 0/1)	26%	56%	17%	57%	33%	59%
Pacientes sin dolor	8%	23%	6%	24%	7%	21%
Resultados a las 4 horas
Pacientes con alivio del dolor (grado 0/1)	38%	71%	19%	78%	-	-
Pacientes sin dolor	15%	52%	11%	41%	-	-

TABLA 5 (continuación)

	Imitrex®	Imitrex®	Combinación de
	(comprimido)	(comprimido)	APAP/ASA/CAF de
	Estudio 1	Estudio 2	la presente invención
	Placebo	100 mg	Placebo	100 mg	Placebo	Monodosis*
	n = 65	n = 66	n = 47	n = 46	n = 618	n = 602
Resultados a las 6 horas
Pacientes con alivio del dolor	-	-	-	-	52%	79%
Pacientes sin dolor	-	-	-	-	23%	51%
*: Dosis unitaria: 2 comprimidos; 500 mg de APAP/500 mg de ASA/130 mg de CAF.

Como puede observarse en los resultados presentados en la Tabla 5, a las 2 horas, el porcentaje de eficacia en el alivio del dolor con el sumatriptán (Imitrex® 100 mg) es similar a la eficacia en el alivio del dolor proporcionado por la dosis unitaria del tratamiento combinado APAP/ASA/CAF de la presente invención (sumatriptán 56%/57% frente a APAP/ASA/CAF: 59%). A las 2 horas, el porcentaje de pacientes que no experimentaban ningún dolor tras la administración de sumatriptán fue del 23%/24%, mientras que el porcentaje de pacientes que no experimentaban dolor después de la administración de APAP/ASA/CAF fue del 21%. Asimismo, a las 4 horas de la administración de sumatriptán y a las 6 horas de la administración del tratamiento combinado APAP/ASA/CAF de la presente invención, el porcentaje de pacientes que experimentaron alivio del dolor fue de 71%/78% con sumatriptán y 79% con el tratamiento combinado APAP/ASA/CAF. A las 4 horas de la administración del sumatriptán y a las 6 horas de la administración de la combinación APAP/ASA/CAF de la presente invención, el porcentaje de pacientes que no experimentaba dolor fue de 52%/41% con sumatriptán y 51% con el tratamiento combinado APAP/ASA/CAF.

Por tanto, la dosis unitaria del tratamiento combinado APAP/ASA/CAF de la presente invención es similar a 100 mg de la dosis única de sumatriptán en cuanto a eficacia en el alivio del dolor de la migraña y la eliminación del dolor. Además, la capacidad del tratamiento combinado APAP/ASA/CAF de reducir o eliminar el dolor de la migraña fue eficaz hasta 6 horas después de la administración frente a 4 horas para el sumatriptán, según los resultados de los estudios presentados aquí y los estudios de Imitrex® publicados en el PDR.

Los contenidos de todas las patentes, solicitudes de patentes, artículos publicados, libros, manuales de referencia y resúmenes citados aquí describen el estado de la técnica en el campo al que pertenece la presente invención.

Bibliografía

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Claims (10)

1. El uso de una combinación de paracetamol, aspirina y cafeína en la fabricación de una composición para tratar el dolor de la migraña y el conjunto de síntomas característico de la crisis de migraña, siendo éstos síntomas algunos de los integrantes del grupo formado por las náuseas, la fotofobia, la sonofobia y la incapacidad funcional, mediante la administración de la composición a un ser humano en una cantidad eficaz para reducir o eliminar el dolor de la migraña y uno o más de los mencionados síntomas característicos de la migraña.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que se reducen o se eliminan dos o más de los mencionados síntomas característicos de la migraña.

3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha composición se administra en una forma de dosificación sólida oral.

4. El uso según la reivindicación 3, en el que dicha forma de dosificación se elige del grupo que consta de comprimidos, píldoras, comprimidos en forma de cápsula y cápsulas.

5. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha composición se administra en forma de supositorio.

6. El uso según la reivindicación 4, en el que un solo comprimido, píldora o cápsula de dicha forma de dosificación sólida comprende paracetamol en una cantidad de 200 a 300 mg; aspirina en una cantidad de 200 a 300 mg; y cafeína en una cantidad de 55 a 100 mg.

7. El uso según la reivindicación 6, en el que dicha composición comprende paracetamol en una cantidad de 250 mg; aspirina en una cantidad de 250 mg; y cafeína en una cantidad de 65 mg.

8. El uso según la reivindicación 6, en el que se administran dos comprimidos, píldoras o cápsulas al ser humano huésped cada cuatro a seis horas aproximadamente.

9. El uso según la reivindicación 8, en el que dicha composición no se readministra a dicho sujeto con una frecuencia mayor que una vez cada seis horas.

10. El uso de una combinación de paracetamol, aspirina y cafeína en la fabricación de una composición para interrumpir una crisis de migraña por administración de la composición a un sujeto humano durante la fase prodrómica de la crisis de migraña en una cantidad con eficacia para interrumpir la migraña.