DE69814636T2

DE69814636T2 - Verwendung der kombination aus acetaminophen, aspirin und koffein zur erleichterung der schmerzen und symptome von migräne

Info

Publication number: DE69814636T2
Application number: DE69814636T
Authority: DE
Inventors: J. Joseph ARMELLINO; J. Randy KOSLO
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1997-07-14
Filing date: 1998-06-25
Publication date: 2004-03-11
Anticipated expiration: 2018-06-26
Also published as: EP0994714A1; US5972916A; CA2296492C; DE69814636D1; DK0994714T3; ES2198725T3; ATE240105T1; PT994714E; WO1999003475A1; AU8170598A; EP0994714B1; CA2296492A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Zusammensetzungen, die zur Linderung von mit akuten Migräneanfällen einhergehenden Symptomen und Schmerzen verwendet werden. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer nicht-verschreibungspflichtigen Kombination aus Acetaminophen, Aspirin und Koffein zur Behandlung von Individuen, die unter den Vorboten von Migräne, mit Migräne einhergehenden Symptomen und/oder schwachen oder starken Migräneschmerzen leiden.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Geschätzte 23 bis 25 Millionen Amerikaner – etwa 18% Frauen und 6% Männer – leiden unter Migräneschmerzen und mit Migräne verwandten Symptomen¹. Anfälle sind häufig, wobei über 50% der Patienten ein oder mehrere Episoden pro Monat² erleben.
Migräne, eine heterogene Erkrankung, erzeugt ein breites Spektrum von Schmerzen und damit verbundenen Behinderungen, beides bei und unter einzelnen Patienten. Das Spektrum umfasst schwache Schmerzen ohne Behinderung bei etwa 5 bis 15 der Migräneanfälle, mittelstarke bis starke Schmerzen und Behinderungen bei 60 bis 70% der Anfälle und arbeitsunfähig machende Schmerzen und totale Behinderung bei den restlichen etwa 25 bis 35% der Anfälle^3,4.
Jüngste Populations-bezogene epidemiologische Studien in den Vereinigten Staaten und anderswo haben gezeigt, dass die meisten Migränebetroffenen derzeit wegen ihrer Migräneanfälle keinen Arzt aufsuchen und dass bei nur etwa einem Drittel jemals eine ärztliche Diagnose erstellt wurde^5,6,7,8. Die überwiegende Mehrzahl (95%) der Männer und 97% der Frauen) der Migränebetroffenen, d. h. Individuen, die unter Migräne leiden, nehmen Arzneimittel gegen die Schmerzen ein, obwohl nur etwa 28% der Männer und 40% der Frauen jemals verschreibungspflichtige Arzneimittel verwendet haben^9,10. Über 90% der Migränebetroffenen nehmen nichtverschreibungspflichtige Medikamente gegen ihre Migräne ein und der Großteil verwendet ausschließlich nicht-verschreibungspflichtige Medikamente^5,11.
Viele Migränepatienten verwendeten nicht-verschreibungspflichtige Schmerzmittel mit einem Wirkstoff, wie Acetaminophen oder Aspirin, oder nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel, um ihre Anfälle zu behandeln^12,13. Trotz der weit verbreiteten Verwendung nicht-verschreibungspflichtiger Arzneimittel zur Selbstmedikation sind in den Vereinigten Staaten nur verschreibungspflichtige Arzneimittel für die Migränebehandlung zugelassen. In anderen Ländern sind eine Anzahl nichtverschreibungspflichtiger Arzneistoffe spezifisch für Migräneschmerz zugelassen¹³; die Wirksamkeit der Selbstbehandlung von Migräne und die Wirksamkeit solcher nicht-verschreibungspflichtiger Arzneimittel zur Linderung oder Abstellung des Migräneschmerzes und/oder der charakteristischen Migränesymptome wurde jedoch bisher nicht in angemessener Weise in gut kontrollierten klinischen Studien untersucht^12,13. Acetaminophen, Aspirin und Koffein sind zur Linderung von nichtspezifischen Kopfschmerzen und Spannungskopfschmerzen zugelassen¹⁵, die sich klinisch und physiologisch von Migräne unterscheiden. Koffein ist ein schmerzstillendes Hilfsmittel für eine Vielzahl von Schmerzbedingungen und wurde in Kombination mit anderen Schmerzmitteln, Ergot-Alkaloiden und Barbituraten in verschreibungspflichtige Migräneformulierungen eingefügt^14,16,17,18. Obwohl sich die Symptommuster unter Migränepatienten unterscheiden, rechtfertigt die Stärke des Migräneschmerzes in den meisten Fällen eine starke Therapie. Die herkömmliche Therapie, wie mit Ergotamin, ist dafür bekannt, dass sie, obwohl sie während der Phase mit Migränevorboten wirksam ist, bei verspäteter Verabreichung zunehmend unwirksam wird. Ergotamin wird häufig mit Koffein, einem bekannten schmerzlindernden Hilfsstoff, kombiniert, um die Absorption des Ergot-Alkaloids zu erleichtern. Eine wiederholte Verabreichung von Ergotamin induziert jedoch eine langanhaltende und kumulative Gefäßverengung, weshalb man die Individuen, die orale Präparate gegen Migräneanfälle einnehmen, sorgfältig anweisen und überwachen muss.
Auf Grund der kumulativen Toxizität von Ergotamin und seinen Derivaten wurde nach sichereren therapeutischen Mitteln zur Behandlung und Prophylaxe von Migräne gesucht. Beispiele solcher Alternativen zu Ergotamin sind Ergonovin, Propranolol und Methysergid; eine erhebliche Toxizität tritt jedoch in fast 40% der Individuen, die diese Mittel einnehmen, auf. Ferner sind viele dieser Mittel vollständig unwirksam zur Behandlung von akuter Migräne. Ein verschreibungspflichtiges Migränemittel, welches eine Alternative zu Ergotamin und seinen Derivaten bietet, ist Sumatriptan (oder Sumatriptansuccinat), ein selektiver 5-Hydroxytryptamim-Rezeptorsubtyp-Antagonist, welche in der Prodromalphase wirkt.
Ein klares Ziel ist daher, neue, sichere, nicht-toxische und wirksame Migränemittel und Behandlungsverfahren zu finden, insbesondere nicht-verschreibungspflichtige Arzneimittel, die man sich selbst ohne ärztliche Verschreibung verabreichen kann.
Bis zur vorliegenden Erfindung wurde nicht gezeigt, dass die nicht-verschreibungspflichtige Kombination aus Acetaminophen, Aspirin und Koffein (APAP/ASA/CAF) eine nützliche Behandlung für die Schmerzen und Symptome eines Migräneanfalles ist, der sich klinisch und physiologisch von nicht-migräneartigem Kopfschmerz, wie nicht-spezifischem Kopfschmerz oder Spannungskopfschmerz, unterscheidet. Ferner hat man bis zur vorliegender Erfindung nicht erkannt, dass die Kombination aus Acetaminophen, Aspirin und Koffein (APAP/ASA/CAF) ein oder mehrere Migränesymptome, wie Übelkeit, Lichtempfindlichkeit, Schallempfindlichkeit und Funktionsstörungen, lindert. Ferner wurde vor der vorliegenden Erfindung nicht erkannt, dass die APAP/ASA/CAF-Kombination die Prodromalphase eines Migräneanfalls, d. h. die Phase vor der Migräneaura und den akuten Migräneschmerzen, bekämpft. Ferner wurde bis zur hier beschriebenen Erfindung nicht erkannt, dass eine Kombination aus APAP/ASA/CAF die Migräneschmerzen wirksam stoppt und auch die Migränesymptome der Übelkeit, Lichtempfindlichkeit, Schallempfindlichkeit und Funktionsstörungen wesentlich vermindert. Eine Migränebehandlung durch Verwendung einer nicht-verschreibungspflichtigen Kombination aus APAP/ASA/CAF gemäß der vorliegenden Erfindung verspricht wichtige Kosten- und Sicherheitsvorteile gegenüber derzeit verwendeten verschreibungspflichtigen Mitteln.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Aufgabe der Erfindung ist es, nicht-versclreibungspflichtige Zusammensetzungen zur Behandlung eines Migräneanfalles und dem für Migräne kennzeichnenden Symptomcluster, einschließlich Schmerz, Übelkeit, Lichtempfindlichkeit, Schallempfindlichkeit und Funktionsstörungen, bereitzustellen. Erfindungsgemäß werden Migräneschmerzen und ein oder mehrere der Symptome, ausgewählt unter Übelkeit, Lichtempfindlichkeit, Schallempfindlichkeit und Funktionsstörungen, die mit einem Migräneanfall einhergehen, durch die Behandlung eines Patienten mit einer nicht-verschreibungspflichtigen Zusammensetzung, welche eine Kombination aus Acetaminophen, Aspirin und Koffein (APAP/ASA/CAF) enthält, vermindert oder eliminiert.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Behandlung und Linderung von Migräneschmerzen und eines oder mehrerer der oben genannten Migränesymptome, in dem man eine Zusammensetzung verwendet, welche die APAP/ASA/CAF-Kombination in einer wirksamen Menge enthält, um die Migräneschmerzen und ein oder mehrere Migränesymptome zu vermindern oder zu eliminieren.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung des oben beschriebenen nicht-verschreibungspflichtigen Schmerzmittels, welches eine Kombination aus Acetaminophen, Aspirin und Koffein in wirksamen Mengen enthält, um die Migräne in der Prodromalphase oder den Aura-Phasen, welche dem Ausbruch der Migräne-assoziierten Symptome vorausgehen, und während des Verlaufs der akuten Migräne abzustellen. Erfindungsgemäß wird die Schmerzmittelkombination auch zur Linderung der Symptome verwendet, indem sie die Entwicklung einer voll ausgereiften Migräne unterbindet.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verewndung des oben genannten nicht-verschreibungspflichtigen Schmerzmittels, um einen Migräneanfall nach dem Entstehen von Migräneschmerzen zu stoppen. Erfindungsgemäß wird die Schmerzmittelkombination nicht nur verwendet, um die Schmerzen des Migräneanfalls zu stoppen, sondern auch, um wenigstens ein, vorzugsweise zwei oder mehrere Symptome aus dem Symptomcluster aus Übelkeit, Lichtempfindlichkeit, Schallempfindlichkeit und Grundfunktionsstörungen, die ferner mit einem Migräneanfall einhergehen, zu stoppen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer nicht-verschreibungspflichtige Schmerzmittelzusammensetzung, welche, wie oben beschrieben, Acetaminophen, Aspirin und Koffein enthält, wobei die Zusammensetzung zur Verminderung oder Eliminierung von Migräneschmerzen und/oder dem damit verbundenen Symptomcluster ähnlich oder genauso wirksam ist wie eine ähnlichen Dosierung von Sumatriptan, d. h. Sumatriptansuccinat (Imitrex^®, vertrieben von Glaxo Wellcome), die man verwendet, um Migräneschmerzen und/oder deren Symptome zu vermindern oder zu eliminieren.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung des oben beschriebenen, nicht-verschreibungspflichtigen Arzneimittels für eine wirksame, entweder prophylaktische oder therapeutische Verwendung zur Vorbeugung bzw. Behandlung von Migräneschmerzen und den mit Migräne assoziierten Clustersymptomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, zu verhindern, dass Individuen, die unter Migräne leiden, nach der Verabreichung einer wirksamen Dosis der vorstehend genannten nicht-verschreibungspflichtigen Schmerzmittelzusammensetzung, welche Acetaminophen, Aspirin und Koffein enthält, nochmals eine Arzneimitteldosis einnehmen müssen. Mit vorliegender Erfindung entfällt daher das Erfordernis, dass ein Patient eine Notfallmedikation einnehmen muss.
Weitere Gegenstände und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus nachstehender ausführlicher Beschreibung deutlich.
BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die angefügten Zeichnungen sollen die vorliegende Erfindung näher beschreiben und durch die Erläuterung ihrer verschiedenen Aspekte das Verständnis verbessern.
1A zeigt den Prozentsatz untersuchter Individuen (d. h. Pool von bezüglich der Wirksamkeit evaluierbarer Patienten), bei denen die Schmerzintensität bis etwa 6 Stunden nach der Verabreichung einer Dosierungseinheit der nicht verschreibungspflichtigen Schmerzmittelkombination enthaltend Acetaminophen, Aspirin und Koffein, d. h. APAP/ASA/CAF (volle Kreise) gegenüber Plazebos (leere Kreise) gelindert oder ausgeschaltet war. 1B zeigt den Prozentsatz untersuchter Individuen (d. h. Pool von bezüglich der Wirksamkeit evaluierbarer Patienten), bei denen die Schmerzintensität bis etwa 6 Stunden nach der Behandlung mit einer Dosierungseinheit der nicht-verschreibungspflichtigen Schmerzmittelkombination enthalend Acetaminophen, Aspirin und Koffein, d. h. APAP/ASA/CAF (volle Kreise) gegenüber Plazebos (leere Kreise) ausgeschaltet war.
2 zeigt den Prozentsatz untersuchter Individuen (d. h. Pool von bezüglich der Wirksamkeit evaluierbarer Patienten), bei denen bis zu 6 Stunden nach der Verabreichung einer Dosierungseinheit der nicht-verschreibungspflichtigen Schmerzmittelkombination enthaltend Acetaminophen, Aspirin und Koffein, d. h. APAP/ASA/CAF (volle Kreise) gegenüber Plazebos (leere Kreise) mittlere, schwere oder arbeitsunfähig machende Funktionsstörungen erkennbar waren. Mittlere, schwere oder arbeitsunfähig machende Funktionsstörungen beziehen sich darauf, ob die untersuchten Individuen einige oder große zusätzliche Anstrengungen unternehmen müssen, um ihren üblichen arbeitsbezogenen oder täglichen Aktivitäten nachzugehen, oder ob die Individuen im Vergleich zu einer Plazebokontrolle unfähig waren, ihre üblichen Aktivitäten nach der Behandlung mit der APAP/ASA/CAF-Kombination auszuüben.
3A zeigt den Prozentsatz untersuchter Individuen (d. h. Pool von bezüglich der Wirksamkeit evaluierbarer Patienten), die bis zu 6 Stunden nach der Behandlung mit einer Dosierungseinheit der nicht-verschreibungspflichtigen Schmerzmittelkombination enthaltend Acetaminophen, Aspirin und Koffein, d. h. APAP/ASA/CAF (volle Kreise) gegenüber Plazebos (leere Kreise) das Übelkeitssymptom von Migräne zeigten. 3B zeigt den Prozentsatz untersuchter Individuen (d. h. Pool von bezüglich der Wirksamkeit evaluierbarer Patienten), die bis zu 6 Stunden nach der Behandlung mit einer Dosierungseinheit der nichtverschreibungspflichtigen Schmerzmittelkombination enthaltend Acetaminophen, Aspirin und Koffein, d. h. APAP/ASA/CAF (volle Kreise) gegenüber Plazebos (leere Kreise), das Lichtempfindlichkeitssymptom von Migräne zeigten. 3C zeigt den Prozentsatz untersuchter Individuen (d. h. Pool von bezüglich der Wirksamkeit evaluierbarer Patienten), welche bis zu 6 Stunden nach der Behandlung mit einer Dosierungseinheit der nicht-verschreibungspflichtigen Schmerzmittelkombination enthaltend Acetaminophen, Aspirin und Koffein, d. h. APAP/ASA/CAF (volle Kreise) gegenüber Plazebos (leere Kreise), das Schallempfindlichkeitssymptom von Migräne zeigten.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt eine Zusammensetzung und ein Verfahren für die Verwendung zur Linderung der für einen Migräneanfall kennzeichnenden Schmerzen und Symptome bereit. Die Zusammensetzung ist ein nicht-verschreibungspflichtiges Schmerzmittel, das eine Kombination aus Acetaminophen, Aspirin und Koffein enthält (hierin auch APAP/ASA/CAF genannt), für deren Verwendung die vorliegenden Erfinder gezeigt haben, dass sie klinisch sicher ist und Migräneschmerzen und ein oder mehrere Symptomen des für einen Migräneanfall kennzeichnenden Symptomclusters wirksam lindert.
Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung einer Kombination aus Acetaminophen, Aspirin und Koffein zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung von Migräneschmerzen und dem für einen Migräneanfall kennzeichnenden Symptomcluster, wobei die Symptome unter Übelkeit, Lichtempfindlichkeit, Schallempfindlichkeit und Funktionsstörungen ausgewählt sind, durch Verabreichen der Zusammensetzung an einen Patienten in einer wirksamen Menge, um die Migräneschmerzen und eines oder mehrere der für Migräne kennzeichnenden Symptome zu vermindern oder zu eliminieren.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung aus Acetaminophen, Aspirin und Koffein (APAP/ASA/CAF) für eine günstige und vorteilhafte nichtverschreibungspflichtige Migränebehandlung. Die nicht-verschreibungspflichtige APAP/ASA/CAF-Schmerzmittelkombination vermindert und befreit Migränepatienten von Migräneschmerzen. Ein bevorzugtes, jedoch nicht beschränkendes Beispiel für eine APAP/ASA/CAF-Kombinationszusammensetzung für die erfindungsgemäße Verwendung ist das gewerblich erhältliche nichtverschreibungspflichtige Excedrin^® Extra-stark.
Allgemein hat der Migränezustand, mit und ohne Aura, eine Vielzahl kennzeichnender Merkmale. Migräneanfälle sind episodisch und selbst-beschränkt. Die Dauer von unbehandelten oder nicht erfolgreich behandelten Migräneanfällen kann von mehreren Stunden bis mehreren Tagen reichen (z. B. etwa 4 Stunden bis etwa 3 Tagen). Migräneanfälle sind relativ selten, wobei etwa 75% der Migränepatienten dreimal pro Monat oder seltener eine Migräne erleben^1,3,4. Gemeinsame Schmerzmerkmale von Migräne umfassen einseitige, pulsierende Schmerzen. Die Schmerzen sind gewöhnlich von mittlerer bis schwerer Intensität und verstärken sich durch routinemäßige körperliche Betätigung. Migränen werden häufig von ein oder mehreren Symptomen des Symptomclusters begleitet, nämlich Übelkeit und/oder Erbrechen, Lichtempfindlichkeit, Schallempfindlichkeit und Funktionsstörungen, d. h. den Patienten fällt es schwer, routinemäßige arbeitsbezogene und nicht-arbeitsbezogene Tätigkeiten durchzuführen.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform lindert die APAP/ASA/CAF-Kombinationszusammensetzung die Migränesymptome in der Prodromalphase oder in der Aura-Phase (wenn sie auftritt), von denen bekannt ist, dass sie einem akuten Migräneanfall und starken Migräneschmerzen direkt vorausgehen. Gemäß diesem Aspekt der Erfindung wird die erfindungsgemäße Schmerzmittelkombination zur Linderung der Symptome verwendet, indem sie die Entwicklung eines voll entwickelten Migräneanfalls verhindert.
Der Fachmann wird erkennen, dass die Prodromalphase eines Migräneanfalls vor der Aura und vor dem schweren und pochenden Migräneschmerz auftritt. Häufig erleben Migränepatienten während der Prodromalphase Stimmungsänderungen, Lethargie und Müdigkeit. Es versteht sich, dass die Migräneaura, welche von etwa 20% der Migränepatienten erlebt wird, den starken Migräneschmerzen und dem Pochen vorausgeht. Die Aura umfasst deutliche Hör- und Sehstörungen, bei denen Gesichtsfeldausfälle oder sogar halbseitige Gesichtsfeldausfälle und Sprachstörungen auftreten können und die vor den schweren Migräneschmerzen und dem Pulsieren auftreten. Die Migräneaura ist wahrscheinlich mit einer Serotoninfreisetzung aus Blutplättchen assoziiert, wobei die Theorie nicht beschränkend wirken soll. Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Verwendung der APAP/ASA/CAF-Kombination ist ihre Fähigkeit, einen Migräneanfall zu unterbinden, bevor der Migränepatient unter intensiven starken Migräneschmerzen und den damit verbundenen Unannehmlichkeiten leidet.
In einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform bietet die nichtverschreibungspflichtige APAP/ASA/CAF-Zusammensetzung die Linderung eines Migräneanfalls nach der Prodromalphase und/oder den Auraphasen und sobald der Migräneschmerz eingesetzt hat. Gemäß diesem Aspekt der Erfindung wird die Schmerzmittelkombination nicht nur zum Stoppen von bereits entwickelten Migräneschmerzen verwendet, sondern auch, um ein oder mehrere und insbesondere zwei oder mehrere der kennzeichnende Clustersymptome, nämlich Übelkeit, Lichtempfindlichkeit, Schallempfindlichkeit und Grundfunktionsstörungen, die mit Migräne und Migräneschmerzen, die nach der Prodromalphase auftreten, abzustellen.
Die Effektivität der Behandlung mit der erfindungsgemäßen nichtverschreibungspflichtigen APAP/ASA/CAF-Kombination zur Linderung und/oder Eliminierung von Migräneschmerzen und ein oder mehreren aus seinem Cluster assoziierter Symptome ist ähnlich oder genauso wirksam wie ein ähnliches Dosierungsschema von Sumatriptan, d. h. Sumatriptansuccinat (z. B. Imitrex^®, Glaxo-Wellcome), (siehe Beispiel 9). Sowohl die Sumatriptan- als auch die Behandlung mit der erfindungsgemäßen APAP/ASA/CAF-Kombination sind geeignet, Migräne in der Prodromalphase abzustellen. Die ähnliche Wirksamkeit von Sumatriptan und dem erfindungsgemäß verwendeten APAP/ASA/CAF-Kombinationsschmerzmittel zur Linderung von Migräne ist unerwartet, da diese Wirkstoffverbindungen verschiedene Wirkungsmechanismen haben. Während Sumatriptan beispielsweise die Aktivität des Serotoninrezeptors hemmt, ist nicht bekannt, dass die APAP/ASA/CAF-Kombination auf ähnliche Weise wirkt.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verwendung der Kombination aus APAP/ASA/CAF zur Behandlung von Migräneschmerzen und seinen Symptomen ist, dass ein Migränepatient nach der Einnahme einer wirksamen Einzeldosis weniger wahrscheinlich eine erneute Verabreichung oder Neudosierung nach Ende des Dosierungsschemas, z. B. etwa 4 bis 6 Stunden, benötigt, und zwar auf Grund der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Behandlung zur Linderung von Migräneschmerzen und/oder den damit verbundenen Symptomen (Beispiel 4 und 5).
Für die orale Verabreichung ist eine Dosierungseinheit der erfindungsgemäßen APAP/ASA/CAF-Kombinationszusammensetzung hiernach als eine zur Behandlung von Migräne pharmazeutisch wirksame Menge der APAP/ASA/CAF-Wirkkomponenten definiert, die etwa 300 mg bis etwa 600 mg, vorzugsweise etwa 400 mg bis etwa 550 mg und weiter bevorzugt etwa 500 mg Acetaminophen; etwa 300 mg bis etwa 600 mg, vorzugsweise etwa 400 mg bis etwa 550 mg und weiter bevorzugt etwa 500 mg Aspririn; und etwa 100 mg bis etwa 250 mg, vorzugsweise etwa 125 mg bis etwa 200 mg und weiter bevorzugt etwa 130 mg Koffein enthält. Aus praktischen Gründen wird eine Dosierungseinheit in Form von zwei Tabletten oder dem Äquivalent davon bereitgestellt, wobei jede Tablette oder das Äquivalent davon die halbe Dosierungseinheit enthält.
Pharmazeutische Präparate, welche die Kombination aus APAP/ASA/CAF und herkömmliche pharmazeutische Träger enthalten, können in geeigneten Dosierungseinheitsformen, z. B. als Feststoffe oder Flüssigkeiten, verwendet werden. Feststoffpräparate umfassen beispielsweise Tabletten, Pillen, Caplets, Kapseln, Pulver, dispergierbares Granulat, Cachets und Zäpfchen. Bevorzugt sind Tabletten, Pillen oder Kapseln. Flüssigpräparate umfassen beispielsweise isotonische Lösungen, Suspensionen oder Elixiere zu oralen Verabreichung oder flüssige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen zum parenteralen Gebrauch. Die Dosierungseinheit kann ein Paketpräparat sein, wobei das Paket bestimmte Mengen des Präparats enthält, beispielsweise verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen oder Ampullen. Die Dosierungseinheit kann auch eine Kapsel, Cachet oder Tablette selbst sein oder es kann die geeignete Anzahl dieser in einer Verpackungsform sein.
Tabletten können den Wirkstoff in Mischung mit nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten enthalten, welche zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Exzipienten können beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, beispielsweise Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat sein; Granulations- oder Tablettenspaltmittel, beispielsweise Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, beispielsweise Stärke, Gelatine oder Gummi Arabicum; und Schmiermittel, beispielsweise Magnesiumstearat oder Stearinsäure. Die Tabletten können ohne Überzug vorliegen oder sie können durch bekannte Verfahren überzogen werden, um die Auflösung und Absorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern und dadurch eine verzögerte Wirkung über einen längeren Zeitraum zu ermöglichen.
Ferner können die Tabletten das Wirkstoffpräparat als Pulver oder Granulat, beispielsweise als lyophilisiertes Pulver oder Granulat, ggf. mit Bindemitteln, Schmiermitteln, inerten Verdünnungsmitteln oder oberflächenaktiven oder dispergierenden Mitteln gemischt, enthalten und können durch Pressen oder Formen in einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel hergestellt werden. Solche Tabletten können ggf. mit Kerben versehen und/oder überzogen werden. Kapseln und Cachets können den Wirkstoff alleine oder in Mischung mit ein oder mehreren Hilfsstoffen enthalten. Kapseln können die Wirkstoffe auch in wässriger oder öliger Lösung, Suspension oder Emulsion, ggf. zusammen mit Hilfsstoffen, enthalten.
Formulierungen zur oralen Verwendung können in Form harter Gelatinekapseln, worin die APAP/ASA/CAF-Wirkbestandteile mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin gemischt sind, oder in Form weicher Gelatinekapseln, worin die Wirkstoffe mit einem öligen Medium, beispielsweise Arachisöl, Flüssigparaffin oder Olivenöl gemischt sind, bereitgestellt werden.
Weitere Formulierungen, die für andere Verabreichungswege geeignet sind, wie Zäpfchen, können Bindemittel und Träger, beispielsweise Polyalkylenglycole oder Triglyceride enthalten.
Wässrige Suspensionen enthalten die Wirkstoffe in Mischung mit Exzipienten, die sich zur Herstellung wässriger Suspensionen eignen. Nicht-beschränkende Beispiele solcher Exzipienten umfassen suspendierende Mittel, beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Gummi-Tragant und Gummi-Arabicum. Dispersions- oder Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid sein, beispielsweise Lecithin, oder Kondensationsprodukte aus einem Alkylenoxid mit Fettsäuren, beispielsweise Polyoxyethylenstearat oder Kondensationsprodukte aus Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte aus Ethylenoxid mit Teilestern, die von Fettsäuren und einem Hexitol abstammen, beispielsweise Polyoxyethylen-Sorbitol-Monooleat, oder Kondensationsprodukte aus Ethylenoxid mit Teilestern, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abstammen, beispielsweise Polyoxyethylen-Sorbitan-Monooleat. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel enthalten, beispielsweise Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbstoffe, ein oder mehrere Geschmacksstoffe, und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie Sucrose, Saccharin oder Natrium- oder Calciumcyclamat.
Mehrere Verabreichungsarten und -wege können zur Verabreichung der erfindungsgemäßen APAP/ASA/CAF-Zusammensetzung verwendet werden. Die Zusammensetzung kann beispielsweise in einer geeigneten Dosierung zur oralen, sublingualen, rektalen, intravenösen, intramuskulären, parenteralen, rektalen Zäpfen- oder Inhalationsverwendung bereitgestellt werden. Bevorzugt ist die orale Verabreichung.
Das Dosierungsintervall für die Dosierungseinheit ist vorzugsweise täglich, etwa alle 4 bis 6 Stunden, vorzugsweise alle 6 Stunden, mit einer maximalen Tagesdosis von 8 Tabletten und einer maximalen Verwendungsdauer von etwa 10 Tagen oder weniger.
Erfindungsgemäß und wie in nachstehenden Beispielen beschrieben wurden in jeder der drei spezifisch entwickelten und kontrollierten klinischen Studien, die man zur Bewertung der Wirksamkeit der APAP/ASA/CAF-Kombination zur Behandlung von Migräneanfällen durchgeführt hat, etwa ein bis sechs Stunden nach der Verabreichung wesentliche größere Verminderungen der Migräneschmerzintensität bei Migränepatienten beobachtet, denen man die APAP/ASA/CAF-Kombination verabreicht hatte, als bei Migränepatienten, denen man ein Plazebo gegeben hatte. Insbesondere war die Schmerzintensität zwei Stunden nach der Verabreichung bei 59% (d. h. 357/602) der mit APAP/ASA/CAF behandelten Migränepatienten im Vergleich zu 33% (d. h. 203/618) der mit Plazebos behandelten Migränepatienten auf schwach bis nicht vorhanden vermindert (P < 0,001; 95% Konfidenzintervall [Cl]; APAP/ASA/CAF 55%–63% , Plazebo 29%–37% ). Sechs Stunden nach der Verabreichung zeigten 79% gegenüber 52 % auf schwach bis nicht vorhandenen verminderte Schmerzen (P < 0,001; Cl 75%–82% gegenüber 48%–56% ). Ferner waren sechs Stunden nach der Verabreichung 51% (d. h. 306/602) der mit APAP/ASA/CAF behandelten Migränepatienten schmerzfrei im Vergleich zu 23 (d. h. 145/618) der mit Plazebos behandelten Migränepatienten (P < 0,001; 95% Cl, APAP/ASA/CAF 47%–55% , Plazebo 20%–27% ). Weitere mit Migräne einhergehende Merkmale, wie Übelkeit, Lichtempfindlichkeit, Schallempfindlichkeit und Funktionsstörungen waren zwei bis sechs Stunden nach der Behandlung von Migränepatienten mit der APAP/ASA/CAF-Kombination wesentlich besser als nach der Behandlung mit Plazebos (P ≤ 0,01). Die nicht-verschreibungspflichtige Kombination aus Acetaminophen, Aspirin und Koffein war daher hochwirksam zur Behandlung von Migräneschmerz sowie zur Linderung der mit Migräneanfällen assoziierten Symptome von Übelkeit, Lichtempfindlichkeit, Schallempfindlichkeit und Funktionsstörungen. APAP/ASA/CAF hat auch ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil und wird gut vertragen.
Die Behandlungsunterschiede für diese Prospektivstudien waren für das APAP/ASA/CAF-Kombinationsschmerzmittel hoch signifikant, und zwar sowohl bei der Populations-basierten Studie (Studie 1) als auch in den Studien, in denen im Wesentlichen herkömmliche Rekrutierungsverfahren angewendet wurden (Studie 2 und Studie 3), wie in den Beispielen beschrieben wird. Signifikante, für APAP/ASA/CAF sprechende Unterschiede wurden in allen drei Studien nach etwa ein bis sechs Stunden nach der Verabreichung gefunden. Signifikante Unterschiede zwischen der APAP/ASA/CAF-Kombinationsbehandlung und der Behandlung mit Plazebos wurden in zwei Einzelstudien sowie auch in der gepoolten Analyse bereits 0,5 Stunden nach der Verabreichung beobachtet, und zwar bezüglich des Unterschieds in der Schmerzintensität von der Grundlinie und der Schmerzverringerung auf einen schwachen bis nicht vorhandenen Schmerz. Patienten aus der APAP/ASA/CAF-Behandlungsgruppe erfuhren auch wesentliche Verbesserungen in der Fähigkeit, eine Stunde nach der Verabreichung und zu allen Zeitpunkten danach übliche Aktivitäten durchzuführen.
Obwohl von Migräne-spezifischen verschreibungspflichtigen Mitteln bekannt ist, dass sie den Migräne-Symptomkomplex, einschließlich Übelkeit, Lichtempfindlichkeit und Schallempfindlichkeit, lindern, stellt die vorliegende Erfindung eine sichere, ökonomische und wirksame nicht-verschreibungspflichtige Alternative zu verschreibungspflichtiger Medikation bereit. Die erfindungsgemäße Kombination aus APAP/ASA/CAF führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Übelkeit, Lichtempfindlichkeit und Schallempfindlichkeit. Die Verbesserung dieser assoziierten Symptome in einer gepoolten Analyse wurde 30 Minuten nach der Verabreichung statistisch signifikant. Ferner wurden die Vorteile der APAP/ASA/CAF-Kombination bei der Behandlung von Migräne bei Patienten mit mittelstarken und starken Schmerzen und signifikanter Funktionsstörung gezeigt.
Die vorliegende Erfindung hat wichtige Vorteile und Implikationen für die klinische Praxis und für die Gesundheitsstrategie bei Migräne und Kopfschmerzen. Die meisten zugelassenen verschreibungspflichtigen Arzneimittel für Migräne sind teuer und viele davon haben die Therapie beschränkende Nebenwirkungen und Kontraindikationen. Erfindungsgemäß werden durch APAP/ASA/CAF, einem nichtverschreibungspflichtigen Kombinationsschmerzmittel mit vorteilhaftem Sicherheitsprofil, Schmerzen, Funktionsstörung und mit Migräne assoziierte Symptome wirksam behandelt. Die Verwendung dieser Kombination stellt eine sichere und kostenwirksame Behandlungsalternative für Patienten mit Migräne bereit.
BEISPIELE
Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele sollen die verschiedenen Aspekte zur Ausführung der vorliegenden Erfindung erläutern.
Drei unabhängige, doppelt blinde, statistische, in Parallelgruppen aufgestellte und mit Plazebos kontrollierte Studien wurden entworfen und durchgeführt, um die Wirksamkeit der nicht-verschreibungspflichtigen Kombination aus APAP/ASA/CAF zum Lindern von akuten Migräneschmerzen und den damit verbundenen Symptomen zu bestimmten. Die Protokolle und Ergebnisse sind in den nachstehend beschriebenen Bespielen gezeigt.
BEISPIEL 1
Verfahren
Patienten
Drei Studien, durchgeführt zwischen August 1995 und Juni 1996, verwendeten ein einheitliches, doppelt blindes, statistisches, in Parallelgruppen durchgeführtes und mit Plazebos kontrolliertes Muster und unterschieden sich nur in dem Verfahren zur Patientenrekrutierung. Die Studie 1, ein Versuch in einem einzigen Zentrum, verwendete ausschließlich ein statistisches Auswahlsystem, um potentiell in Frage kommende Patienten auszumachen¹⁹. Die Studien 2 und 3 waren Studien in mehreren Zentren, die beide auf herkömmlichen (77%) (z. B. Patienten aus Privatpraxen, Empfehlung, Lokalwerbung) und zufälligen (23% ) Rekrutierungsverfahren beruhten.
Die Aufnahme- und Ausschlusskriterien der drei Studien waren identisch. Die Patienten erfüllten die Diagnosekriterien der internationalen Kopfschmerzvereinigung (IHS) für Migräne ohne Aura oder Migräne mit Aura²⁰, waren wenigstens 18 Jahre alt, in guter gesundheitlicher Verfassung und hatten wenigstens einmal in zwei Monaten, jedoch nicht öfter als sechsmal pro Monat, einen Migräneanfall. Die Migräneschmerzen war wenigstens von mittlerer Intensität, sofern sie nicht behandelt wurden. Patienten, die gewöhnlich arbeitsunfähig waren (d. h. bei ihren Anfällen Bettruhe benötigten) wurden ausgeschlossen. Patienten, die ≥20% der Zeit erbrechen mussten, wurden auch ausgeschlossen, und zwar wegen der Möglichkeit, dass sie erbrechen müssen und die untersuchte Medikation nicht absorbieren können. Übelkeit war kein Ausschlussgrund. Die schriftliche Einverständniserklärung wurde von allen Patienten eingeholt. Das Protokoll und die Einverständniserklärungen wurden in jeder Klinik durch ein Überwachungsgremium geprüft.
Um sicherzustellen, dass alle Patienten tatsächlich unter Migräne litten, wurde von jedem eine vollständige Anamnese eingeholt, einschließlich eine halb-strukturierte diagnostische Kopfschmerzbefragung, und die Patienten wurden physisch und neurologisch von einem mit klinischen Studien betrauten Arzt untersucht. Den Patienten wurde beigebracht, wie das Untersuchungstagebuch auszufüllen ist.
BEISPIEL 2
STUDIENAUFBAU
Protokoll
Bei der ersten Visite wurden qualifizierte Patienten nach einem computererzeugten statistischen Plan nach dem Zufallsprinzip benannt (1 : 1-Verhältnis) und erhielten eine Flasche mit dem Arzneimittel der Doppelblindstudie, das entweder zwei Tabletten einer nicht-gekennzeichneten Zusammensetzung mit einer Kombination aus Acetaminophen, 250 mg pro Tablette, Aspirin, 250 mg pro Tablette, und Koffein 65 mg pro Tablette oder zwei identisch aussehende Plazebotabletten enthielt, um den Schmerz eines akuten, selbst-erkannten Migräneanfalles zu behandeln. Die Patienten wurden angewiesen, das Arzneimittel einzunehmen, wenn der Schmerz und das Symptomprofil der Definition von Migräne entsprach, wenn der Migräneschmerz wenigstens von mittlerer Intensität war und wenn der Anfall ansonsten in Frage kam. Die Patienten wurden ansonsten gebeten, falls möglich, für zwei Stunden keine Notfallmedikation einzunehmen. Alle Behandlungsdaten wurden verdeckt aufbewahrt, bis die Datenbank verschlossen und alle offenen Fragen geklärt waren.
Wirksamkeitsmessungen
Die wesentlichen Wirksamkeitsmessungen waren der Unterschied der Schmerzintensität (PID) von der Grundlinie und der Prozentsatz der Patienten, bei denen sich die Schmerzen zwei Stunden nach der Verabreichung auf schwach oder nicht vorhanden verminderte. Die Patienten bewerteten ihre Schmerzintensität, Funktionsstörungen, Übelkeit, Erbrechen, Lichtempfindlichkeit und Schallempfindlichkeit an der Grundlinie. Sie bewerteten diese Symptome, zusammen mit der Schmerzlinderung, ferner 0,5, 1, 2, 3, 4 und 6 Stunden nach der Verabreichung. Die Patienten bewerteten die Schmerzintensität anhand einer Vier-Punkte-Skala (0 = keine Schmerzen; 1 = schwache Schmerzen; 2 = mittelstarke Schmerzen und 3 = starke Schmerzen). Sie bewerteten die Schmerzlinderung von 0 bis 4 (0 = keine Linderung; 1 = wenig Linderung; 2 = etwas Linderung; 3 = starke Linderung und 4 = vollständige Linderung). Sie bewerteten die Funktionsstörung von 0 bis 4 (0 = keine; 1 = übliche Aktivitäten erfordern wenig zusätzlichen Aufwand; 2 = übliche Aktivitäten erfordern etwas zusätzlichen Aufwand; 3 = übliche Aktivitäten erfordern einen großen zusätzlichen Aufwand und 4 = Unfähigkeit, die üblichen Aktivitäten durchzuführen). Die Symptome Übelkeit, Lichtempfindlichkeit und Schallempfindlichkeit wurden jeweils separat auf einer Skala von 0 bis 3 bewertet (0 = keine; 1 = schwache; 2 = mittelstarke; 3 = starke Intensität).
Die Migränepatienten erstellten eine Gesamtbewertung der Wirksamkeit der Schmerzmittel nach einer 6-stündigen Behandlungsdauer oder zu dem Zeitpunkt, zu dem sie die Notfallmedikation einnahmen. Die Forscher erstellten ähnliche Bewertungen. Die Gesamtbewertung erfolgte von 1 bis 5 (1 = schwach; 2 = mittel; 3 = gut; 4 = sehr gut und 5 = ausgezeichnet).
Andere Wirksamkeitsvariablen wurden anhand der von den Patienten aufgezeichneten Werte abgeleitet. Solche Wirksamkeitsvariablen umfassten den Unterschied der Schmerzintensität (PID); den Prozentsatz Patienten mit einer auf schwach oder nicht vorhanden verminderten Schmerzintensität; den Prozentsatz Patienten, die sich als schmerzfrei betrachteten und den Prozentsatz Patienten, die während des 6-stündigen Auswertungszeitraums eine Medikation benötigten.
Sicherheitsbewertung
Schlechte Erfahrungen wurden von den Patienten im Tagebuch aufgezeichnet und von den Forschern bei der zweiten Visite aufgenommen. Die Intensität, Dauer und das Verhältnis zu dem untersuchten Arzneistoff wurden aufgezeichnet. Klinische Labordaten wurden nicht systematisch gesammelt.
Statistische Analyse
Bei jeder Studie stellte eine Probengröße von 200 Patienten pro Zweig wenigstens 85% Hypothesewahrscheinlichkeit (power) bereit, um einen klinisch bedeutsamen Unterschied von wenigstens 15% des Anteils Patienten mit auf schwach oder nicht vorhanden verminderte Schmerzen nachzuweisen (zweiseitig, Alpha = 0,05).
Die Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen wurde durch die Analyse der Varianz (ANOVA) nach quantifizierbaren Variablen (z. B. dem Alter) und den Chi-Quadrat-Test für kategorische Variablen (z. B. dem Geschlecht) bestimmt. Die zwei Behandlungsgruppen wurden in jeder Studie bezüglich der demographischen und Grundlinienmerkmale verglichen.
Fehlende Daten in einem geplanten Auswertungszeitraum von ansonsten bewerteten Patienten (z. B. wenn der Patient einschlief) wurden interpoliert. Fehlte beispielsweise die Beobachtung nach 0,5 Stunden, wurde sie durch den Durchschnittswert aus dem Basiswert der Grundlinie und dem Wert der 1-Stunden-Beobachtung ersetzt. Bei Patienten, die eine Notfallmedikation einnehmen mussten, wurden die Werte für die Schmerzintensität, Funktionsunfähigkeit und Übelkeit nach der Notfallmedikation entweder durch den Grundlinienwert oder den zuletzt aufgezeichneten Wert ersetzt, je nachdem, welcher schlechter war. Die Werte für die Schmerzlinderung nach der Notfallmedikation wurden als "keine Linderung" bezeichnet.
Die wesentliche Wirksamkeitsanalyse beruhte auf der auswertbaren Patientenpopulation. Die Daten wurden auch auf einer intent-to-treat-(ITT)-Basis analysiert. Jede Studie wurde separat analysiert. Die Ergebnisse der unabhängigen Studie wurden im Hinblick darauf untersucht, ob sie poolbar waren.
Die zwei Behandlungsgruppen wurden für jeden Zeitpunkt mit Hilfe eines Covarianzanalyse-(ANCOVA)-Modells verglichen und auf Unterschiede zu der Grundlinienausprägung der Schmerzintensität, Funktionsfähigkeit und Schwere der Übelkeit, Lichtempfindlichkeit und Schallempfindlichkeit untersucht. Mit Hilfe eines ANOVA-Modells verglich man die Behandlungen hinsichtlich der Schmerzlinderung und der Gesamtbewertung durch den Patienten 6 Stunden nach der Verabreichung und der Gesamtbewertung durch den Forscher bei der zweiten Visite. Den Cochran-Mantel-Haenszel-Test, aufgefächert durch die Grundlinien-Schmerzintensität, verwendete man, um den Prozentsatz Patienten mit einer auf schwach oder nicht vorhanden verminderten Schmerzintensität, den Prozentsatz Patienten mit einer auf nicht vorhanden verminderten Schmerzintensität und den Prozentsatz Patienten, die eine neue Medikation benötigten, zu untersuchen. Als statistisch signifikant wurde ein P-Wert von ≤0,05 angesehen.
BEISPIEL 3
Patientenpopulation
Von den 1357 Patienten, die zufällig auf drei Studien verteilt waren, nahmen 1250 (92%) die zu untersuchende Medikation aus einer Kombinationszusammensetzung mit APAP/ASA/CAF ein. Grundlinien- oder Nachbehandlungs-Bewertungen fehlten bei zwei mit APAP/ASA/CAF behandelten und einem mit Plazebos behandeltem Patienten; folglich wurden diese Patienten aus allen Wirksamkeitsbewertungen ausgenommen, sodass insgesamt 1247 Patienten in der intent-to-treat-(ITT)-Gruppe verblieben. Die ITT-Gruppe und die Wirksamkeits-bewerteten Datengruppen unterschieden sich nur durch 27 Patienten (1247 ITT, 1220 Wirksamkeits-bewertet). Die 27 Patienten, die nicht in der Wirksamkeits-Bewertungsanalyse enthalten waren, setzten sich aus 14 Individuen, die nicht den Protokollkriterien für Migräne entsprechende Kopfschmerzen behandelten, 9 Individuen, die ihre Bewertung 2 Stunden nach der Verabreichung nicht zuende brachten, und 4 Individuen, die nicht die Gesamtdosis der untersuchten Medikation einnahmen, zusammen.
Die zwei Behandlungsgruppen hatten in allen Studien ähnliche demographische Profile und zurückliegende Migränegeschichte (Tabelle 1). Tabelle 1 zeigt, dass die untersuchten Patienten tatsächlich Migränepatienten waren. Ohne Behandlung war der Migräneschmerz bei 28% der Patienten moderat, bei 70% stark und führte bei < 1% zu Arbeitsunfähigkeit; 39% der Patienten berichteten über eine moderate und 49% über eine schwere Migräne-bezogene Funktionsstörung. Bei 63% der Patienten traten die Migräneanfälle oder Kopfschmerzen häufig auf oder wurden immer von Übelkeit begleitet. Die Migräne wurde von 65% der Patienten mit nichtverschreibungspflichtigen Arzneimitteln behandelt, von 12,5% mit verschreibungspflichtigen Medikamenten, von 21% mit sowohl nichtverschreibungspflichtigen als auch mit verschreibungspflichtigen Medikamenten und von 1,5% mit überhaupt keinem Medikament. Die Symptomprofile der behandelten Migräneschmerzen in der Gruppe mit APAP/ASA/CAF-Wirkstoftbehandlung und in der Gruppe mit Plazebobehandlung waren in allen drei Einzelstudien sowie in der gepoolten Analyse an der Grundlinie vergleichbar (Tabelle 2). TABELLE 1 Demographie und zurückliegende Migränegeschichte für Wirksamkeits-bewertete Patienten
TABELLE2 Merkmale der behandelten Migränen, gepoolte Daten
Für keine der wesentlichen Wirksamkeitsvariabeln wurden zu keinem Zeitpunkt statistisch signifikante, durch die Untersuchung hervorgerufene Behandlungs-Wechselwirkungen nachgewiesen. Isolierte signifikante Wechselwirkungen wurden für die Funktionsfähigkeit (Stunde 2) und Lichtempfindlichkeit (Stunden 0,5; 1) gefunden. Die Wechselwirkungen waren jedoch quantitativer anstelle von qualitativer Natur und veränderten die Ergebnisse daher nicht. Die Daten wurden entsprechend gepoolt, um die Untersuchungsergebnisse optimal zusammenzufassen. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit sind für die drei Studien und für die gepoolte Analyse separat dargestellt.
BEISPIEL 4
Schmerzintensität und Schmerzlinderung
In allen drei Studien hatten Patienten, die mit der Zusammensetzung enthaltend eine Kombination aus APAP/ASA/CAF behandelt worden waren, signifikant höhere mittlere PID-Werte als Patienten, die Plazebos eingenommen hatten, und zwar zu allen Zeitpunkten von einer Stunde bis 6 Stunden nach der Verabreichung (P < 0,001). Bei der gepoolten Analyse und in der Studie 1 und 3 hatten Patienten, die eine Wirkstoffbehandlung erhalten hatten, auch signifikant höhere mittlere PID-Werte als Patienten, die Plazebos erhalten hatten, und zwar beginnend ab dem 0,5-Stunden-Zeitpunkt (P < 0,017).
Ein größerer Anteil APAP/ASA/CAF-behandelter Patienten erlebte eine Verminderung der Migräneschmerzintensität auf schwach bis nicht vorhanden, die in allen drei Studien eine Stunde nach der Verabreichung begann und bis zu 6 Stunden nach der Verabreichung anhielt (P < 0,002). In der gepoolten Analyse waren die Unterschiede 0,5 Stunden nach der Verabreichung statistisch signifikant (P = 0,014), ebenso wie zu allen nachfolgenden Zeitpunkten (P < 0,001) (1A). Die gepoolten Daten zeigten, dass zwei Stunden nach der Verabreichung 59% (d. h. 357/602) aller mit APAP/ASA/CAF behandelter Patienten schwache oder keine Migräneschmerzen zeigten, und zwar im Vergleich zu 33% (d. h. 203/618) aller Plazebo-behandelter Patienten (P < 0,001; 95% Cl; APAP/ASA/CAF 55% bis 63%, Plazebo 29%–37%). Die entsprechenden Prozentsätze, wenigstens 6 Stunden nach der Verabreichung, waren 79% (d. h. 473/602) bzw. 52% (d. h. 319/618), (P < 0,001 Cl, 75%–82% gegenüber 48%–56%) (Tabelle 3).
Ein signifikant größerer Anteil der mit APAP/ASA/CAF behandelten Patienten war im Vergleich zu den mit Plazebos behandelten Patienten schmerzfrei, beginnend 2 Stunden nach der Verabreichung und bis zum Zeitraum von 6 Stunden (P < 0,008). Signifikanz wurde auch eine Stunde nach der Verabreichung in der gepoolten Analyse festgestellt (P = 0,002), (1B) sowie in der Studie 3 (P = 0,004). Zwei Stunden nach der Verabreichung hatten 21% (d. h. 125/602) aller mit APAP/ASA/CAF behandelten Patienten keinen Migränekopfschmerz im Vergleich zu 7% (d. h. 44/619) aller mit Plazebos behandelten Patienten (P < 0,001; 95% Cl; APAP/ASA/CAF 18%–24%, Plazebo 5%–9%) (Tabelle 3).
Sechs Stunden nach der Behandlung mit einer Dosierungseinheit der APAP/ASA/ CAF-Kombination im Vergleich zu Plazebos waren 51% (d. h. 306/602) der Patienten, die eine APAP/ASA/CAF-Wirkstoffbehandlung erhalten hatten, und 23 (d. h. 145/618) der Patienten, die Plazebos erhalten hatten, schmerzfrei (P < 0,001; 95% Cl; APAP/ASA/CAF 47%–55%, Plazebo 20%–27% ) (Tabelle 4).
Die mittleren Schmerzlinderungswerte für APAP/ASA/CAF lagen in den Einzelstudien sowie in der gepoolten Analyse zu allen Zeitpunkten von 0,5 Stunden bis 6 Stunden nach der Verabreichung signifikant höher (P < 0,001), außer in der Studie 2 nach 0,5 Stunden. Die Analyse dieser wesentlichen Wirksamkeitsmessungen mit der ITT-Population erzeugte im wesentlichen identische Ergebnisse.
BEISPIEL 5
Notfallmedikation
Bei der gepoolten Analyse war der Anteil Patienten, die eine Notfallmedikation benötigten, in der Plazebogruppe signifikant größer als in der mit APAP/ASA/CAF behandelten Gruppe, und zwar im Zeitraum von 3 bis 6 Stunden nach der Verabreichung (P < 0,001). Nach 6 Stunden benötigten beispielsweise nur 12,5% (d. h. 75/602) der mit APAP/ASA/CAF behandelten Patienten eine neue Medikation, im Vergleich zu 27% (d. h. 168/618) der Plazebo-behandelten Patienten (P < 0,001; 95% Cl; APAP/ASA/CAF 10%–15%; Plazebo 24% bis 31%).
BEISPIEL 6
Gesamtbewertung
Die Gesamtbewertungen der Linderung der Migränekopfschmerzen, sowohl durch die Patienten als auch die Forscher, war bei Verwendung der erfindungsgemäßen APAP/ASA/CAF-Behandlung signifikant höher als bei Verwendung von Plazebos (P < 0,001). Die Gesamtbewertungen der Forscher waren bei 51% der Patienten in der APAP/ASA/CAF-Behandlungsgruppe gut bis ausgezeichnet im Vergleich zu 20% in der Plazebogruppe (P < 0,001; 95% Cl; 47%–55% gegenüber 17% bis 23%). Die Ergebnisse der Gesamtbewertungen durch die Patienten waren ähnlich.
BEISPIEL 7
Wirkungen auf andere Migränemerkmale
Der Prozentsatz Patienten mit Funktionserhalt (Patienten, die fähig waren, Aktivitäten mit wenig oder keinem zusätzlichen Aufwand durchzuführen) war in der mit APAP/ASA/CAF behandelten Gruppe signifikant höher als in der mit Plazebos behandelten Gruppe, und zwar sowohl in der gepoolten Analyse (P < 0,001) als auch in den Einzelstudien (P < 0,006), und zwar eine Stunde nach der Verabreichung bis 6 Stunden nach der Verabreichung, sowie 0,5 Stunden nach der Verabreichung in Studie 1 (P = 0,044) (2).
Obwohl Patienten, die >20% der Zeit erbrechen mussten, aus den Studien 1 bis 3 ausgenommen wurden, litten 60% an der Grundlinie an Übelkeit. Der Prozentsatz Patienten ohne Übelkeit war in der APAP/ASA/CAF-Behandlungsgruppe signifikant höher als in der mit Plazebos behandelten Gruppe, und zwar 1 bis 6 Stunden nach der Verabreichung in Studie 3 (P ≤ 0,047); 3 bis 6 Stunden nach der Verabreichung in Studie 1 (P ≤ 0,027); und 4 bis 6 Stunden nach der Verabreichung in Studie 2 (P ≤ 0,024). In der gepoolten Analyse war der Anteil Patienten ohne Übelkeit in der APAP/ASA/CAF-Behandlungsgruppe signifikant größer als in der Plazebo-Behandlungsgruppe, und zwar 2 bis 6 Stunden nach der Verabreichung (P ≤ 0,010) ( 3A).
Die gepoolte Analyse zeigte auch, dass der Prozentsatz Patienten ohne Lichternpfindlichkeit oder Schallempfindlichkeit in der mit APAP/ASA/CAF behandelten Gruppe signifikant größer war als in der mit Plazebos behandelten Gruppe, und zwar im Zeitraum von einer Stunde bis 6 Stunden nach der Behandlung (P > 0,001) (3B und 3C).
BEISPIEL 8
Sicherheitsbezogene Ergebnisse
In keiner der Studien wurde über schwerwiegende nachteilige Erfahrungen (AEs) berichtet und die als schwerwiegend betrachteten AEs-Vorfälle waren gering; (2%) und in den zwei Behandlungsgruppen über die 3 Studien ähnlich (12/618 APAP/ASA/CAF-behandelte Patienten; 11/632 Plazebo-behandelte Patienten). Ein Plazebo-behandelter Patient litt unter Erbrechen und Schüttelfrost, was dazu führte, dass er aus der Studie 2 ausgenommen wurde. AEs mit >1% Häufigkeit waren wenige und zu erwarten. Diejenigen mit einer höheren Häufigkeit als bei Paazebo-Patienten waren Übelkeit (4,9% gegenüber 1,7%), Nervosität (4,4% gegenüber 0,8%) und Schwindel (2,8% gegenüber 1,1%). Interessanterweise litten signifikant mehr mit Plazebos behandelte Patienten unter Erbrechen als Patienten mit einer Wirkstoffbehandlung: 1,6% (10/632) Plazebo-behandelte Patienten gegenüber 0,2 (1/618) APAP/ASA/CAF-behandelte Patienten (P = 0,001). In diesen Studien wurden keine anderen AEs als zuvor bei Einzeldosierungen aus Aspirin, Acetaminophen oder Koffein beobachtet.
BEISPIEL 9
In diesem Beispiel zeigt Tabelle 5 einen Vergleich der Schmerzlinderung oder Schmerzeliminierung 2, 4 oder 6 Stunden nach der Verabreichung von Sumatriptan (Imitrex^®, 100 mg) und der erfindungsgemäßen APAP/ASA/CAF-Kombinationsbehandlung (Dosierungseinheit, 2 Tabletten: 500 mg APAP; 500 mg ASA; 1.30 mg CAF). Die in Tabelle 5 für die erfindungsgemäße APAP/ASA/CAF-Kombinationsbehandlung gezeigten Ergebnisse sind gepoolte Werte aus den Studien 1, 2 und 3, wie hier zuvor beschrieben und spezifisch in Tabelle 3 gezeigt. Die Sumatriptan(Imitrex^®)-Studien und Daten sind in Physician's Desk Reference, (PDR.), 51. Ausgabe, Medical Consultant: R. Arky, MD, Medical Economics Company, Inc., Montvale, New Jersey, Seiten 1099–1103 und Tabelle 1, Seite 1100, 1997 genannt und spezifisch beschrieben. Gemäß der PDR-Veröffentlichung bestehen die Imitrex®-Studien aus zwei kontrollierten klinischen Studien (Studie 1 und Studie 2), bei denen die Einzeldosierungen von oral verabreichtem Sumatriptan (Imitrex®) bei insgesamt 446 Patienten mit Migräneanfällen ausgewertet wird, die mittlelstarke bis starke Schmerzen und ein oder mehrere Symptome, ausgewählt unter Übelkeit, Lichtempfindlichkeit oder klinischen Funktionsstörungen, erlebten (Ibid., Tabelle 1).
TABELLE 5 Dosis-abhängige Wirksamkeit der Schmerzlinderung durch Sumatriptan- (Imitrex^®-) Tabletten gegenüber der erfindungsgemäßen APAP/ASA/CAF-Kombinationsbehandlung
Wie aus den in Tabelle 5 gezeigten Ergebnissen zu sehen ist, ist die prozentuale Schmerzlinderungswirksamkeit von Sumatriptan (Imitrex^®, 100 mg) nach 2 Stunden ähnlich zu der Schmerzlinderungswirksamkeit, die durch eine Dosierungseinheit der erfindungsgemäßen APAP/ASA/CAF-Kombination erreicht wird (Sumatriptan: 56%/57% gegenüber APAP/ASA/CAF: 59% ). Nach 2 Stunden betrug der Prozentsatz Patienten, die nach der Sumatriptandosierung keinen Schmerz fühlten, 23%/24% , während der Prozentsatz Patienten, die nach der APAP/ASA/CAF-Verabreichung keinen Schmerz empfanden, 21% betrug. Ähnlich war 4 Stunden nach der Verabreichung von Sumatriptan und 6 Stunden nach der Verabreichung der erfindungsgemäßen APAP/ ASA/CAF-Kombinationsbehandlung der Prozentsatz Patienten, die eine Schmerzlinderung erfuhren, 71%/78% bei Sumatriptan und 79% bei der APAP/ ASA/CAF-Kombinationsbehandlung. Vier Stunden nach der Verabreichung von Sumatriptan und 6 Stunden nach der Verabreichunng der erfindungsgemäßen APAP/ASA/CAF-Kombination betrug der Prozentsatz Patienten, die keine Schmerzen hatten, 52%/41% bei Sumatriptan und 51% bei der APAP/ASA/CAF-Kombinationsbehandlung.
Die Dosierungseinheit der erfindungsgemäßen APAP/ASA/CAF-Kombinationsbehandlung ist daher vergleichbar mit einer 100 mg-Einzeldosierung Sumatriptan bezüglich der Wirksamkeit zur Linderung von Migräneschmerz und der Schmerzeliminierung. Ferner konnte die APAP/ASA/CAF-Kombinationsbehandlung Migräneschmerzen bis zu 6 Stunden nach der Verabreichung wirksam vermindern oder eliminieren, im Gegensatz zu 4 Stunden bei Sumatriptan, und zwar beruhend auf den Ergebnissen der hier gezeigten Studien und den der veröffentlichten PDR-Imitrex^®-Studien.
Der Inhalt aller hier zitierten Patente, Patentanmeldungen, veröffentlichten Partikel, Bücher, Referenzhandbücher und Zusammenfassungen beschreibt den Stand der Technik, auf den sich die Erfindung bezieht.
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Claims

Verwendung einer Kombination von Acetaminophen, Aspirin und Koffein zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung von Migräneschmerzen und dem für einen Migräneanfall kennzeichnenden Symptomcluster, wobei die Symptome unter Übelkeit, Lichtempfindlichkeit, Schallempfindlichkeit und Funktionsstörungen ausgewählt sind, durch Verabreichen der Zusammensetzung an einen Patienten in einer wirksamen Menge, um die Migräneschmerzen und eines oder mehrere der für Migräne kennzeichnenden Symptome zu vermindern oder zu eliminieren.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei zwei oder mehrere der für Migräne kennzeichnenden Symptome vermindert oder eliminiert werden.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Zusammensetzung als feste orale Dosierungsform verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Dosierungsform unter Tabletten, Pillen, Caplets und Kapseln ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Zusammensetzung als Suppositorium verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei eine einzelne Tablette, Pille oder Kapsel der festen Dosierungsform Acetaminophen in einer Menge von 200 bis 300 mg; Aspirin in einer Menge von 200 bis 300 mg; und Koffein in einer Menge von 55 bis 100 mg umfasst.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Zusammensetzung Acetaminophen in einer Menge von 250 mg; Aspirin in einer Menge von 250 mg; und Koffein in einer Menge von 65 mg umfasst.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei dem Patienten etwa alle 4 bis 6 Stunden zwei Tabletten, Pillen oder Kapseln verabreicht werden.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Zusammensetzung dem Patienten nicht häufiger verabreicht wird als einmal pro 6 Stunden.
Verwendung einer Kombination von Acetaminophen, Aspirin und Koffein zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Unterdrückung eines Migräneanfalls im Anfangsstadium durch Verabreichen einer zur Migräneunterdrückung wirksamen Menge der Zusammensetzung an einen Patienten während der Prodromphase des Migräneanfalls.