DE68913907T2

DE68913907T2 - Methode zur Behandlung des interstitiellen Blasenentzündung.

Info

Publication number: DE68913907T2
Application number: DE68913907T
Authority: DE
Inventors: Fred P Sherman
Original assignee: Baker Cummins Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Teva Branded Pharmaceutical Products R&D Inc
Priority date: 1988-11-01
Filing date: 1989-10-30
Publication date: 1994-06-23
Anticipated expiration: 2009-10-31
Also published as: JPH07556B2; AU623189B2; HK119994A; CA2001996A1; EP0367533A2; AU4385089A; DK541189A; NO894295D0; ATE102830T1; NO894295L; CA2001996C; DE68913907D1; DK541189D0; JPH02188525A; EP0367533A3; EP0367533B1; ZA897823B; US4877791A

Description

1. Gebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf Methoden zur Behandlung interstitieller Zystitis.

2. Beschreibung des Standes der Technik

Interstitielle Zystitis ist ein chronische Krankheit der Blase, die vor allem Frauen im Alter von 30 bis 70 Jahren befällt und eine Vielfalt urinärer und psychischer Störungen mit sich zieht wie unter anderem suprapubische Schmerzen bei der Blasenfüllung, Häufigkeit der Blasenentleerung, dringliches Harnbedürfnis, Dysurie, Gefühl unvollständiger Leerung, Übelkeit, Depression und Angst. Die Krankheit wird oft mit der Wendung "eine reizbare Blase in einer reizbarer Patientin" charakterisiert.
Histopathologische Untersuchungen bei Blasenbiopsien sind bei Patienten, von denen man glaubt, dass sie unter interstitieller Zystitis leiden, ein häufig benutztes Verfahren zur Ausschliessung von eventuellen anderen Krankheiten (wie beispielsweise Karzinome). Typische histopathclogische Ergebnisse bei interstitieller Zystitis umfassen eine unspezifische Entzündungsreaktlon, Ödeme und Vasodilatation unterhalb der Schleimhaut, mit oder ohne Detrusor fibrosis, in Abhängigkeit vom Stadium der Krankheit. Man kann eine signifikante Zunahme der Anzahl der Mastzellen im Blaseninnern, hauptsächlich im Detrusor vesicae, sowie eine beträchtliche Erhöhung des Histamingehalts der Blasenwand feststellen. Siehe dazu beispielsweise : E.M. Meares, Urology (Supplement), Band 29, Seiten 46-48 (1987); W.L. Lynes et al., J. Urology, Band 138, Seiten 746-52 (1987); sowie J. Kastrup et al., Brit. J. Urology, Band 55, Seiten 495-500 (1983).
Neuere Studien weisen darauf hin, dass die Art der Mastzellen, die bei entzündeter Blase, wie dies bei interstitieller Zystitis der Fall ist, auftauchen, eventuell zu einer bestimmten Art gehören, den sogenannten Schleimhaut-Mastzellen, die morphologisch und histochemisch von den Mastzellen differenziert sind, die beispielsweise im Bindegewebe vorkommen. Siehe dazu J. Cornish et al., Int. Archs. Allergy Appl. Immun., Band 81, Seiten 337-42 (1986).
Die progressiven Wirkungen der interstitiellen Zystitis sind ernst zunehmen und haben einen schwächenden Einfluss auf den Patienten. Die Häufigkeit der Blasenleerung, das ständige Harnbedürfnis sowie der damit verbundene Schmerz sind, nebst anderen klassischen Symptomen, von sehr negativer Wirkung auf die Lebensqualität des Patienten und führen letztere dazu, irgendeine Behandlung zu suchen, die eine Linderung dieses Leidens verspricht.
Das Merck Handbuch, 15. Auflage, 1987, S. 1621, besagt, dass interstitielle Zystitis möglicherweise mit Kollagenkrankheiten verbunden sei, eventuell eine autoimmune Krankheit oder eine allergische Erscheinung sei, oder vielleicht auch auf einen bis heute nicht näher identifizierten infektiösen Agens zurückzuführen sei.
Im British Journal of Urology, Band 58, No. 3, Juni 1986, Seiten 239-244 wird erwähnt, dass sich in den letzten Jahren die Hinweise auf eine mögliche autoimmune Ursache interstitieller Zystitis verdichtet haben. Allerdings fällt interstitielle Zystitis zwischen die zwei bekannten Kategorien autoimmuner Krankheiten, da sie einerseits organspezifisch ist, andererseits aber keine Organspezifischen Antikörper anwesend sind.
In WO 88/05297 wird der Gebrauch von Morphinantagonisten zur Herstellung von immunomodulatorischen und antiviralen Medikamenten beschrieben, insbesondere zur Behandlung von Zuständen erworbener Immunschwäche, wie sie zum Beispiel mit einer HIV-Infektion einhergehen. Allerdings existiert in diesem Dokument kein Hinweis darauf, dass interstitielle Zystitis mit einem Zustand von Immuninsuffizienz verbunden ist.
Wa 87/02586 beschreibt den Gebrauch von opioidantagonisten zur Blockierung einer Vielfalt von antigen-induzierten allergischen Reaktionen wie beispielsweise Bronchokonstriktion, Rhinitis und Ekzeme. Ein Auszug aus dem Journal of Allergy and Clinical Immunology aus Band 73, No. 6, Juni 1984, Seiten 775-781 besagt, dass Naloxon morphininduzierte histologische Reaktionen ("wheal reactions") hemmt, nicht aber dynorphininduzierte Hauttestreaktionen. Allerdings existiert in diesem Dokument kein Hinweis darauf, dass interstitielle Zystitis auf eine allergische Reaktion zurückzuführen ist.
Die Behandlung interstitieller Zystitis wurde über verschiedene medikamentöse Therapien versucht, unter anderem durch die orale Verabreichung von Steroiden, Antihistaminen und Anticholinergen, antispasmodischen Mitteln, nicht-steroidalen anti-inflammatorischen Mitteln, Beruhigungsmitteln und Narkotika. Neuerdings wurde auch oral gegebenes Natriumpentosanpolysulfat (Elmiron ) in klinischen Tests mit unterschiedlichen Resultaten zur Behandlung interstitieller Zystitis verwendet. Während einige Studien berichten, dass durch die Behandlung mit Elmiron eine signifikante Anzahl von Patienten eine Verbesserung spürten, beispielsweise A. Fritjoffson et al., J. Urology, Band 138, Seiten 507-512 (1987) und C.L. Parsons et al., J. Urology, Band 138, Seiten 513-516 (1987), fand mindestens eine kontrollierte Doppelblindstudie keinen statistisch oder klinisch signifikanten Effekt von Elmiron , verglichen mit Placebos (M. Holm-Bentzen et al., J. Urology, Band 183, Seiten 503-507 (1987)). Ein substantieller Nachteil der oralen Therapie interstitieller Zystitis mit Elmiron ist die Tatsache, dass das Medikament in erster Linie lebermetabolisiert wird und demzufolge nur zu etwa 4 % über den Urin ausgeschieden wird. Anders gesagt gelangt nur ein kleiner Teil des eingenommenen Wirkstoffs tatsächlich an den Krankheitsherd in der Blase. Weiter hat Elmiron eine relativ kurze Wirkungsdauer und muss deshalb drei- bis viermal pro Tag eingenommen werden, damit zumindest eine Symptomlinderung erreicht werden kann, wie sie in einigen Studien gezeigt wurde.
Dimethylsulfoxid (DMSO) ist häufig zur Behandlung interstitieller Zystitis verwendet worden, hauptsächlich durch die intravesikale Injizierung einer 50%-igen Lösung. DMSO wird norinalerweise am Anfang alle zwei Wochen verabreicht, und zwar für vier bis sechs Behandlungen. Dieser ersten Behandlungsreihe folgen punktuelle Behandlungen, je nach Wiedererscheinen der Symptome.
Die Behandlung mit DMSO bringt zahlreiche unerwünschte Nebenwirkungen mit sich. Für den Patienten ist sie umständlich und bringt eine beträchtliche Unbequemlichkeit mit sich, da die Harnröhre anästhesiert werden muss, ein urethraler Katheter eingeführt, anschliessend die Blase geleert und vor der Entfernung des Katheters das DMSO in die Blase geleitet wird. Zudem empfinden einige Patienten nach der DMSO-Behandlung über ein ausgeprägtes Schmerzgefühl im Harnleiter, im Sinne eines Brennens beim Harnlassen, und die meisten Patienten verspüren einen knoblauchähnlichen Geruch im Atem und einen ähnlichen Geschmack im Mund während 24 Stunden oder länger. Eine kleinere Gruppe von Patienten beklagt sich über Blasenspasmen und Reizbarkeit nach einer DMSO-Behandlung. Siehe dazu F. R. Sant, Urology (Supplement), Band 29, Seiten 17-21 (1987). Laut Sant bringt eine intravesikale DMSO-Therapie zufriedenstellende Ergebnisse im Sinne einer Verbesserung der Symptome nur bei etwa 66 bis 71 % der Patienten, und bei den meisten Patienten ist keine deutliche Verbesserung der Blasenkapazität oder der endoskopischen Erscheinung der Blase festzustellen.
Weitere Formen der Behandlung interstitieller Zystitis sind bisher ebenfalls benutzt worden, so unter anderem subkutane und intravesikale Injizierungen von Heparin, intravesikale Injizierung von Silbernitrat und Blasenentspannung. Bis zum heutigen Tage wurde allerdings keine Behandlungsmethode und keine Arzneimittel zur Behandlung interstitieller Zystitis entwickelt, die eine sichere und wirksame Symptomlinderung mit nur wenigen schädlichen Nebenwirkungen und ohne grosse Umstände für den Patienten für sich in Anspruch nehmen können. In der Tat verschafft keine der zur Zeit eingesetzten Behandlungsformen den Patienten auch nur eine längere Symptomlinderurg, ganz abgesehen von den Kosten, den Unannehmlichkeiten und Umständen, die mit diesen Therapien einhergehen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Nalmefen oder Naltrexon zur Herstellung eines Heilmittels zur Behandlung interstitieller Zystitis. Dies eliminiert die obengenannten Nachteile der Behandlungsmethoden des Standes der Technik und erlaubt eine erstaunliche Linderung der Symptome selbst in den Fällen, die auf keine andere Behandlungsmethode angesprochen haben. Im Anbetracht dieser Aufgabe und anderen, die nachstehend aufscheinen, beruht die vorliegende Erfindung auf der täglichen Verabreichung von 1 bis 50 mg der narkotischen Antagonisten Nalmefen oder Naltrexon an Patienten, die unter interstitieller Zystitis leiden, bevorzugt auf oralem Wege. Es wurde gefunden, dass Nalmefen im Falle von interstitieller Zystitis eine beträchtliche Symptomlinderung verschafft, selbst wo sämtliche bekannten Behandlungsmethoden versagt haben.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Nalmefen (6-Methylen-6-desoxy-N-cyclopropyl-methyl- 14-hydroxydihydronormorphin) ist ein langwirkender, mündlich verabreichbarer, starker Narkotikantagonist mit reiner antagonistischen Wirkung. Abgesehen von seiner Nutzbarkeit zur Hemmung der Sedation, der respiratorischen Depression und anderen Wirkungen opioider Substanzen, hat Nalmefen sich als nützlich herausgestellt bei der Behandlung verschiedener Krankheitszustände, wie unter anderem Hyperkinesie bei Kindern, (U.S. Pat. No. 4'454'142), dementia senilis (US Pat. No. 4'511'570) und plötzlichem Kindertod (U.S. Pat. No. 4'639'455). Allerdings wurde bis jetzt noch nie die Zweckmässigkeit von Nalmefen bei der Behandlung von interstitieller Zystitis und den damit verbunden Zuständen geoffenbart.
Naltrexon (N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydromorphinone) ist ein anderer mündlich verabreichbarer Narkotikantagonist mit reiner antagonistischen Wirkung. Naltrexon wurde zudem als brauchbar erkannt bei der Hervorrufung von Anorexie (U.S. Pat. No. 4'477'457 und No. 4'478'840) und zur Behandlung von Schockzuständen (U.S. Pat. No. 4'267'182 und No. 4'434'168), nicht aber zur Behandlung interstitieller Zystitis und irgendeines der damit verbundenen Zustände.
Die vorliegende Erfindung beruht darauf, dass man Patienten, die unter interstitieller Zystitis leiden, eine tägliche Dosis von 1 bis 50 mg Nalmefen oder Naltrexon verabreicht. Die orale Verabreichung wird bevorzugt, damit der Patient diese Arzneistoffe ohne fremde Hilfe zu sich nehmen kann. Nalmefen und Naltrexon sind, im Gegensatz zu anderen Narkotikantagonisten (z.B. Naloxon), hoch wirksam und werden bei oraler Verabreichung sehr leicht aufgenommen. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich allerdings ebenfalls auf die parenterale Verabreichung von Nalmefen und Naltrexon.
Der vorliegenden Erfindung gemäss kann Nalmefen oder Naltrexon an unter interstitieller Zystitis leidende Patienten in einer beliebigen mündlichen oder parenteralen Dosierurgsform verabreicht werden. Orale Dosierungformen schliessen Tabletten, Kapseln, Gelkapseln und Flüssigkeiten mit normalerweise 0,5 bis 25,0 mg Nalmefen oder Naltrexon pro Dosierungseinheit ein, zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch akzeptablen Füllstoffen, Bindemitteln, Süssstoffen, Farbstoffen und anderen konventionellen Zusätzen. Parenterale Dosierungsformen schliessen sämtliche konventionellen, injizierbaren Lösungen von Nalmefen oder Naltrexon ein, zum Beispiel isotonische Salzlösung zusammen mit pharmazeutisch vertretbaren Konservierungsstoffen und Puffern. Die parenteralen Dosierungsformen enthalten allgemein 0,5 bis 25,0 mg Nalmefen oder Naltrexon und können subkutan, intramuskulär, intravenös oder intravesikal injiziert werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform kann Nalmefen oder Naltrexon den Patienten zuerst in zwei täglichen Dosen von jeweils 1 oder 2 mg, verabreicht werden, mit stufenweiser Erhöhung der Dosis um 1 oder 2 mg zweimal täglich bis zur maximalen Dosis von 25 mg zweimal täglich.
Die vorliegende Erfindung verschafft den unter interstitieller Zystitis leidenden Patienten eine verblüffende Symptomerleichterung, selbst wenn konventionelle Behandlungsmethoden versagt haben. Patienten, die eine Nalmefen- oder Naltrexon-Behandlung erhalten, werden eine Herabsetzung der Häufigkeit der Blasenentleerung und des suprapubischen Drucks verspüren und können ihren täglichen Verrichtungen auf verhältnismässig normale Art und Weise nachgehen, verglichen mit dem Zustand vor der Behandlung.
Es wird spekuliert, dass der Mechanismus, der es Nalmefen und Naltrexon erlaubt, die Symptome interstitieller Zystitis zu lindern, mit dem Abbruch der Histaminfreisetzung durch die Mastzellen, die sich in der Blasenwand von unter interstitieller Zystitis leidenden Patienten vermehren, zusammenhängt. Die Tatsache, dass konventionelle Antihistamine sich als nicht wirksam zur Behandlung von interstitieller Zystitis herausgestellt haben, kann darauf zurückgeführt werden, dass diese Wirkstoffe vor allem durch Verhinderung der Degranulierung von solchen Mastzellen wirken, die sich von den in der Blasenschleimhaut vorhandenen Mastzellen unterscheiden, und demzufolge kaum eine Wirkung auf diejenigen Schleimhaut- Mastzellen haben, die für die interstitielle Zystitis mitverantwortlich sind.
Nalmefen ist wegen seiner langandauernden Wirkung ganz besonders zur Behandlung interstitieller Zystitis geeignet. Im Gegensatz zu Elmiron muss Nalmefen nur ein- bis zweimal täglich verabreicht werden, damit eine Symptomlinderung eintritt. Es können aber auch gleich aufgeteilte Dosen benutzt werden, die ein- bis viermal pro Tag verabreicht werden. Während zudem Elmiron nur zu einem kleinen Teil durch die Blase ausgeschieden wird, wird Nalmefen hauptsächlich durch den Urin ausgeschieden, und zwar in Form des Glukuronids (dasselbe trifft auch für Naltrexon zu). Im Gegensatz zu DMSO-Behandlungen können die Patienten Nalmefen und Naltrexon oral zu sich nehmen, was angenehmer und relativ kostengünstig ist und zudem keine unangenehmen Begleiterscheinungen mit sich bringt. Ausserdem existieren nur wenige Berichte über Nebenwirkungen von Bedeutung bei Therapien mit Nalmefen oder Naltrexon in der von der vorliegenden Erfindung vorgeschlagenen Dosierung, ganz im Gegensatz zu vielen der anderen pharmazeutischen Wirkstoffe, die normalerweise zur Behandlung interstitieller Zystitis verabreicht werden.
Das folgende Beispiel gibt eine detaillierte Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung.

BEISPIEL

Eine 64 Jahre alte Frau, die die klassischen Symptome von interstitieller Zystitis zeigte, hatte sich einer Vielfalt von Behandlungsmethoden unterzogen, die alle die angestrebte Symptomlinderung nicht verschaffen konnten. Die Diagnose interstitieller Zystitis wurde durch eine Blasenbiopsie bestätigt. Die Patientin erhielt in der Folge Nalmefentabletten mit 1,0 mg zweimal pro Tag während sieben Tagen. Nachher wurde die Dosis wöchentlich um 1 mg zweimal täglich erhöht, bis eine Dosis von 9 mg zweimal täglich erreicht wurde.
In der dritten Woche verspürte die Patientin eine deutliche Herabsetzung ihrer Harnhäufigkeit und des suprapubischen Drucks und berichtete, dass sie zum ersten Mal seit vielen Jahren arbeiten gehen konnte, ohne alle 15 Minuten urinieren zu müssen. Die Patientin zeigte eine weitere Symptomlinderung, als die Dosis erhöht wurde.
So konnte gezeigt werden, dass Verfahren geschaffen wurden, die die verschiedenen Ziele der Erfindung erfüllen und zudem praxisgerecht eingesetzt werden können.
Was als neu zu betrachten ist und wofür demzufolge Patentschutz beantragt wird, ist in den folgenden Ansprüchen festgelegt.

Claims

1. Verwendung von Nalmefen oder Naltrexon zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung interstitieller Zystitis.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Nalmefen oder Naltrexon dem Patienten auf oralem Wege verabreicht wird.

3. Verwendung nach Anspruch 2, worin das Nalmefen oder Naltrexon dem Patienten auf oralem Wege in Form einer der folgenden Dosierungsformen verabreicht wird: Tabletten, Kapseln, Gelkapseln und Flüssigkeiten, die jeweils im allgemeinen 0,5 bis 25 mg Nalmefen oder Naltrexon enthalten.

4. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Nalmefen oder Naltrexon dem Patienten parenteral verabreicht wird.

5. Verwendung nach Anspruch 4, worin das Nalmefen oder Naltrexon dem Patienten subkutan, intramuskulär, intravenös oder intravesikal verabreicht wird.

6. Verwendung nach Anspruch 1, worin dem Patienten das Nalmefen oder Naltrexon ein- bis viermal pro Tag verabreicht wird.

7. Verwendung nach Anspruch 6, worin dem Patienten das Nalmefen oder Naltrexon ein- oder zweimal pro Tag verabreicht wird.

8. Verwendung nach Anspruch 7, worin dem Patienten während einer Anfangsperiode 1 mg Nalmefen oder Naltrexon zweimal pro Tag verabreicht wird und nach dieser Periode die Dosis stufenweise bis zu einem Maximum von 25 mg zweimal täglich erhöht wird.