JPH02188525A

JPH02188525A - 間質性膀胱炎に対する治療用医薬組成物

Info

Publication number: JPH02188525A
Application number: JP1279638A
Authority: JP
Inventors: Fred P Sherman; フレッド　ピー、シャーマン
Original assignee: Baker Cummins Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Teva Branded Pharmaceutical Products R&D Inc
Priority date: 1988-11-01
Filing date: 1989-10-25
Publication date: 1990-07-24
Anticipated expiration: 2010-01-11
Also published as: DK541189D0; ATE102830T1; CA2001996A1; AU623189B2; NO894295D0; EP0367533A2; ZA897823B; US4877791A; CA2001996C; EP0367533A3; JPH07556B2; DE68913907D1; AU4385089A; HK119994A; DE68913907T2; EP0367533B1; DK541189A; NO894295L

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、間質性膀胱炎に対する治療方法に関するもの
である。

〔従来の技術〕

間質性膀胱炎は、膀胱の慢性疾患であって、主に、３０
〜７０才の女性がかかり、尿の量が増えたり、膀胱充填
における恥骨上部の痛み、尿の頻度、尿意逼迫、排尿障
害、排尿不全の感覚、倦怠感、儒病感、不安感などの精
神病学的な訴えを伴う。この疾患は、時には“感応性患
者における膀胱神経症”として、特徴づけられることが
ある。

他の疾患（たとえば、癌）を除外するために、間質性膀
胱炎と思われる患者の膀胱生検標本を用いた組織病理学
的な検査が、しばしば行われる。間質性膀胱炎において
の典型的な組織病理学的な所見には、疾患の進行段階に
依存する圧迫筋線維症を伴った、あるいは伴わない、非
特異性の炎症反応、浮腫および粘膜上組織における血管
拡張が含まれる。膀胱内層、主に、圧迫筋層内の肥満細
胞の数は、著しく増加することが明らかにされており、
しかも、膀胱壁内のヒスタミン成分は、著しく増加され
る。たとえば、Ｅ、Ｍ、　Ｍｅａｒｅｓ、　堕葺■Ｌ（
増補）２９巻、４６〜４８頁（１９８７年）　、Ｗ、Ｌ
、　Ｌｙｎｅｓ等、　Ｊ、　Ｕｒｏｌ。

１３８巻、　７４６〜５２頁（１９８７年）　、Ｊ、　
Ｋａｓｔｒｕｐ等。

Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｕｒｏｌｏ　　　、５５巻、　’１９５
〜５００頁（１９８３年）参照。

最近の研究では、間質性膀胱炎のような膀胱の炎症状態
において存在する肥満細胞の型は、粘膜肥満細胞として
知られている特殊な型の一つと考えられ、これは、たと
えば、結合組織において見られる肥満細胞と、形態学的
および組織学的に区別を生じさせる。　Ｊ、　Ｃｏｒｎ
ｉｓｈ等。

Ｉｎｔ、　Ａｒｃｈｓ、　Ａ１１ｅｒ　　Ａ　　１．　
Ｉｍｍｕｎ、、　８１巻、３３７〜４２頁（１９８６年
）参照。

患者に対する間質性膀胱炎の進行性の影響は、激烈なも
ので、しかも衰弱を起こさせる。一般的に見られる徴候
の中でも、尿の頻度、尿意逼迫および痛みは、患者の生
活の状態を、驚異的に、しかも不利な状態に追い込み、
このことによって、患者は、この病気を軽減するための
、あらゆる可能な治療方法を探すことを強いられる。

間質性膀胱炎に対しては、種々の薬を用いる治療方法が
試みられてきており、この中には、ステロイド類、抗ヒ
スタミン剤、抗コリン抑制剤、抗痙学割、非ステロイド
抗炎症剤、精神安定剤および麻酔剤などの経口投与が含
まれる。

さらに最近では、間質性膀胱炎を治療するために、経口
ベントサンポリ硫酸ナトリウム塩（エルミロン、　Ｅｌ
ｍｉｒｏｎ　）が、臨床試験において使用され、種々の
結果が得られている。エルミロンを用いた治療によって
、かなりの患者が利益を得たとする研究報告が、いくつ
かあり、たとえば、Ａ、　Ｆｒ１ｔｊｏｆｆｓｏｎ等、
　Ｊ、　Ｕｒｏｌｏ　　　１３８巻。

５０７〜＋２頁（１９８７年）およびＣ，Ｌ、　Ｐａｒ
ｓｏｎｓ等。

Ｊ、　Ｕｒｏｌｏ　　、　１３８巻、　５１３〜１６頁
（１９８７年）などであるが、二重盲検法、対照実験の
少なくとも一つにより、エルミロンは、疑薬と比較した
場合、統計学的あるいは臨床学的に、著しい効果を示す
ものではないことが明らかとなった。

Ｍ、　Ｈｏ１ｍ−Ｂｅｎｔｚｅｎ等、　Ｊ、　Ｕｒｏｌ
ｏ　　、　１３８巻、５０３〜０７頁（＋９８７年）参
照。間質性膀胱炎に対する経ロエルミロン治療の重要な
欠点は、この薬が、最初に肝臓代謝され、尿中に約４％
の範囲までしか排泄されないことである。このことは、
摂取された薬の一部しか、膀胱内の疾患部には、実際に
到達しないことを意味している。さらに、エルミロンは
、作用期間が比較的に短期間であり、いくつかの研究に
おいて見られるように、症候の軽減されたレベルを本当
に達成するためには、１日に３〜４回投与しなければな
らない。

ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、間質性膀胱炎の
治療において、重い症状の段階において使用されており
、主として５０％溶液を膀胱内に注入する。ＤＭＳＯは
、一般的には、初期において２週間ごとに投与し、全体
で４〜６回の治療を行う。この初期の治療の後には、症
候が再発する恐れのある時、あるいは再発した時に、断
続的に治療を行う。

膀胱内にＤＭＳＯを注入する治療には、好ましくない問
題点が多くある。この治療では、尿道への麻酔法実施、
尿道カテーテルの挿入を必要とし、膀胱を空にしたり、
カテーテルを取り除く前に膀胱の中にＤＭＳＯを滴下す
るなど、患者にとって、相当な不快なことや不便なこと
が含まれる。さらに、何人かの患者にあっては、ＤＭＳ
Ｏを注入する治療を行った後に、排尿時に激しい尿道の
炎症の感覚を経験することがあり、はとんどの患者にお
いて、呼気が、にんにくのような臭いになり、２４時間
あるいはそれ以上の間、口の中に同様の味が残ることが
経験される。比較的少人数の患者にあっては、ＤＭＳＯ
を注入する治療の後、膀胱の痙！および感応性の苦痛を
訴えることがある。Ｇ、Ｒ，５ａｎｔ。

欺１互Ｌ（増補）２９巻、１７〜２１頁（１９８７年）
参照。５ａｎｔの報告によると、膀胱内にＤＭＳＯを注
入する治療では、充分な症候の改良効果は、約６６〜７
１％の患者に対してしか得られず、はとんどの患者にお
いては、膀胱の容積あるいは内視鏡による膀胱の様子に
対しての著しい改良効果は報告されていない。

間質性膀胱炎に対する他の治療様式としては、ヘパリン
を皮下あるいは膀胱内に注入するもの、硝酸銀を膀胱内
に注入するもの、および膀胱を拡張させるものなどが用
いられてきた。今日まで、逆効果である副作用がほとん
どな（、患者に不快感をほとんど与えず、安全で、しか
も効果的な症候の軽減をもたらす間質性膀胱炎に対する
治療方法あるいは医薬剤は、開発されてきていない。実
際、最近用いられている治療の様式はいずれも、これら
が要する費用や不快感および不便なことは別として、−
貫した根拠を基にして、患者に症候的な軽減をもたらす
ものではない。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は、他の治療方法では適応できなかった場合にお
いてさえも、著しい症候の軽減を達成すると同時に、従
来技術による治療方法のような前述の欠点を持たない間
質性膀胱炎に対する治療方法を提供することを目的とす
る。

〔課題を解決するための手段〕

この目的およびこの他の目的を解決するための手段を以
下に明らかにするが、本発明では、間質性膀胱炎患者に
対して、麻酔性の拮抗薬剤であるナルメフェンあるいは
ナルトレクソンのいずれかを、一日あたり約１〜５０ｍ
ｇ投与するもので、好ましくは経口によって投与される
。

ナルメフェンは、これまでに知られてきたいずれの治療
様式においても達成できなかった間質性膀胱炎に対する
優れた症候の軽減をもたらすことが明らかとなった。

ナルメフェン（６−メチレン−６−デフキシＮ−シクロ
プロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフ
イン、　Ｎａ１ｍｅｆ’ａｎｅ　）は、長時間の作用性
をもち、経口的に使用できる単一の拮抗活性をもった強
力な麻酔性の拮抗薬剤である。オピオイド類のもつ鎮静
効果、呼吸の機能低下およびその他の作用を拮抗させる
際に用いる場合は別として、ナルメフェンは、幼児にお
ける増動のような種々の症状（米国特許筒４．４５４．
１４２号）、老年痴呆（米国特許筒４，５１１．５７０
号）や幼児の突然死症候群（米国特許筒４，６３０，４
５５号）などの治療に有効であることも知られている。

しかし、これまでに、ナルメフェンを間質性膀胱炎ある
いは、これに類する疾患の治療に利用することは明らか
にされていなかった。

ナルトレクソン（Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒ
ドロキシジヒドロモルフィノン。

Ｎａ１ｔｒｅｘｏｎｅ　）は、経口的に使用できるもう
一つの、単一の拮抗活性をもった麻酔性の拮抗薬剤であ
る。さらに、ナルトレクソンは、食欲不振症を引き起こ
したり（米国特許筒４，４７７゜４５７号、第４，４７
８，８４０号）、ショックを治療したり（米国特許筒４
，２６７．１８２号、第４．４３４．１６８号）するの
に使用されることが明らかにされているが、間質性膀抗
炎あるいは、これに類する疾患の治療に対して有効であ
ることは、明らかにされていない。

本発明の治療方法は、ナルメフェンあるいはナルトレク
ソンを、間質性膀胱炎患者に対して一日に約１〜５０ｍ
ｇを投与することを特徴とするものである。経１口によ
る経路で投与を行うことは、患者が自分自身で薬治療で
きるので、好ましい。他の麻酔性の拮抗薬剤（たとえば
、ナロキソン）とは異なり、ナルメフェンおよびナルト
レクソンは、経口により投与される場合、非常に効果的
で、しかも、実質的に生物学的利用が可能である。しか
しながら、同様に本発明の課題を解決するため、ナルメ
フェンおよびナルトレクソンを、非経口的に投与するこ
とも可能である。

本発明においては、間質性膀胱炎患者に対して、ナルメ
フェンあるいはナルトレクソンを、あらゆる一般的な経
口用の服用形態あるいは非経口用の服用形態で投与して
もよい。経口用の服用形態には、錠剤、カプセル、カプ
レット、液体あるいはそれに類するものが含まれ、一般
的には、約０．５〜２５．Ｏ■のナルメフェンあるいは
ナルトレクソンが、適当な薬理学的に受容される付形剤
、バインダー、甘味料、着色剤および他の一般的な添加
物と共に、−回の服用単位中に含まれる。非経口用の服
用形態には、ナルメフェンを通常の方法で注射可能な溶
液にしたもの、たとえば、薬理学的に受容される防腐剤
および緩衝剤を含む等張生理的食塩水などがある。非経
口用の服用形態にあっては、一般的に約０．５〜２５．
０ｍｇのナルメフェンあるいはナルトレクソンが含まれ
、皮下、筋肉内、静脈内あるいは膀胱内の経路によって
投与することができる。

好ましい投与方法の一例においては、ナルメフェンある
いはナルトレクソンを、初期に患者に対して一日に２回
、それぞれｌあるいは２■を投与し、その後、投与量を
一日に２回、１あるいは２■ずつ徐々に増加させ、最大
一日に２回、２５■になるまで投与することができる。

本発明の治療方法は、間質性膀胱炎患者に対して、著し
い症候の軽減をもたらすものであって、これは、これま
で知られている治療様式では達成できなかったものであ
る。ナルメフェンあるいはナルトレクソンによる治療を
受けている患者は、尿の頻度および恥骨上部圧の減少を
経験し、治療開始前の状態と比較して、比較的正常な状
態で、日々の活動を行うことができるようになる。

間質性膀胱炎の症候を軽減することが可能なナルメフェ
ンあるいはナルトレクソンがもたらす作用機構に関して
は、この疾患患者の膀胱壁において繁殖することが知ら
れている粘膜肥満細胞によって放出されるヒスタミンの
抑圧効果が含まれるとする学説がある。しかしながら、
通常の抗ヒスタミン類は、間質性膀胱炎の治療に対して
効果的であることが見出されておらず、このことは、こ
れらの薬剤が、主に、膀胱粘膜において見られるものと
は異なった肥満細胞の顆粒減少を抑圧するのに効果的で
あることによるものであって、間質性膀胱炎に関係があ
るとする粘膜肥満細胞においては、はとんど効果がない
ものと考えられる。

ナルメフェンは、その作用期間が長いので、特に、間質
性膀胱炎の治療に対しては非常に適している。エルミロ
ンとは異なり、ナルメフェンは、症候の軽減を達成する
ために一日に１〜２回投与するだけでよい。しかし、投
与量を均等に分けて、一日に１〜４回投与することもで
きる。さらに、エルミロンは、膀胱を通して少量しか排
泄されないが、ナルメフェンは、グルクロン酸化合物と
して（ナルトレクソンも同様）尿中に排泄される。膀胱
内にＤＭＳＯを投与する治療方法とは異なり、ナルメフ
ェンおよびナルトレクソンは、不快感を伴わず、しかも
、比較的費用がかからずに、使用し易い経口用の形態で
、患者に投与することができる。さらに、間質性膀胱炎
を治療するのに慣例的に使用されてきた多くの薬理学的
な薬剤とは異なり、本発明に記載された投与量レベルに
おけるナルメフエンあるいはナルトレクソンを用いる治
療に関する著しい副作用は、はとんど報告されていない
。

次に示す実施例は、本発明の治療方法を詳細に説明する
ためのものである。この実施例は、いくつかの点で本発
明の範囲を制限したり、限定したりするものではなく、
また、本発明を独占的に実施するのに用いられる服用形
態、養生方法あるいは服用方法を規定するのに説明され
るものでもない。

〔実施例〕

間質性膀胱炎の典型的な症候を示した一人の６４才の女
性の患者に、種々の治療様式を行ったが、そのすべてが
、症候の軽減をもたらすものではなかった。間質性膀胱
炎の診断は、膀胱生検法によって確認された。それから
、この患者に対して、７日間の間、一日に２回、１．０
ｍｇのナルメフェンのを含む錠剤を投与し、その後、投
与量を一週間の間に一日に２回、１ｍｇずつ増加させ、
一日に２回、９■の投与量になるまで増加させた。

３週間後には、この患者は、尿の頻度および恥骨上部圧
の著しい減少を自覚し、長年において初めて、１５分間
ごとに放尿することもなく、仕事ができることを報告し
た。この患者は、投与量レベルが増加するに従って、症
候の軽減が増すことを報告し続けた。

このことは、ここに示した治療方法が、種々の本発明の
課題を解決しており、実際の使用状況に非常に適したも
のであることを表している。

なお、上記の本発明からは、種々の実施例を作ることが
可能で、しかも、先に述べた実施例において種々の変更
ができることかられかるように、ここに示した内容はす
べて、実例として説明されたものであって、限定の意味
でないものと解すべきである。

インコーホレイテッド代　　理　　人　　　　新　　実　　健　　部（外１名
）手続補正書８、補正の内容明細書、発明の名称の項を次の通り補正する。

ｌ、事件の表示　平成１年特許願第２７９６３８号２、
発明の名称　間質性膀胱炎に対する治療方法３、補正を
する者事件との関係　　特許出願人４、代理人５、補正命令の日付　　自　発　補　正６、補正により
増加する発明の数７、補正の対象　明細書、発明の名称の欄同書、特許請
求の範囲の項を別紙の通り補正する。

（３）　　同書、下記の箇所に「治療方法」とあるを、
「治療用医薬組成物」と補正する。

頁　　　　　　　　　　　　行同書、第９頁第６〜ｌＯ行、［本発明では、−ｍ＝投与
される。Ｊとあるを、次の通り補正する。

［本発明の医薬組成物は、間質性膀胱炎に対する治療に
用いられるものであって、麻酔性の拮抗薬剤であるナル
メフェンあるいはナルトレクソンのいずれかを主成分と
して含むことを特徴とする。」（５）同書、第１１頁第３〜６行、Ｕ本発明の−−−も
のである。Ｊとあるを、次の通り補正する。

「本発明の治療用医薬組成物は、ナルメフェンあるいは
ナルトレクソンを主成分として含むことを特徴とするも
のであって、間質性膀胱炎患者に対して一日に約１〜５
０ｍｇを投与して使用する。」（６）　　同書、第１５頁第４行、「治療方法Ｊとある
を、［治療用医薬組成物の薬理効果」と補正する。

２、特許請求の範囲ｆｉｌ　　ナルメフェンあるいはナルトレクソンを主成
分として含むことを特徴とする間質性膀胱炎に対する治
療用医薬組成物。

（２）　　上記組成物−単位中に、約０゜５〜約２５．
０ｍｇのナルメフェンあるいはナルトレクソンを含むも
のであって、錠剤、カプセル、カプレットあるいは液体
の形態で使用されることを特徴とする請求項１記載の医
薬組成物。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ナルメフェンあるいはナルトレクソンを、患者に
一日に約１〜５０ｍｇ投与することを特徴とする間質性
膀胱炎患者に対する治療方法。
（２）ナルメフェンあるいはナルトレクソンを患者に経
口的に投与することを特徴とする請求項１記載の治療方
法。
（３）ナルメフェンを約０．５〜２５．０ｍｇ含む錠剤
、カプセル、カプレットあるいは液体の形態で、ナルメ
フェンあるいはナルトレクソンを患者に対して経口投与
することを特徴とする請求項２記載の治療方法。
（４）ナルメフェンあるいはナルトレクソンを患者に非
経口的に投与することを特徴とする請求項１記載の治療
方法。
（５）ナルメフェンあるいはナルトレクソンを、患者に
対して、皮下、筋肉内、静脈内あるいは膀胱内の経路に
よって投与することを特徴とする請求項４記載の治療方
法。
（６）ナルメフェンあるいはナルトレクソンを、患者に
対して、一日に１〜４回投与することを特徴とする請求
項１記載の治療方法。
（７）ナルメフェンあるいはナルトレクソンを、患者に
対して、一日に１〜２回投与することを特徴とする請求
項６記載の治療方法。
（８）ナルメフェンあるいはナルトレクソンを、患者に
対して、初期には一日に２回、１ｍｇ投与し、その後、
一日に２回、最大値２５ｍｇまで徐々に増加して投与す
ることを特徴とする請求項７記載の治療方法。