DE3615190A1 - Neue verwendung von dopamin agonisten - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Anwendung von Dopamin-Agonisten.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Anwendung von Dopamin-Agonisten zur Behandlung der durch Psychostimulantien hervorgerufene Sucht, insbesondere zur Behandlung von Entzugs­ symptomen bei Patienten, die wegen Psychostimulantienmissbrauch behandelt werden und zur Verhinderung von Verlangen nach Stimu­ lantien nach dem Entzug.

Der Psychostimulantienmissbrauch hat in den vergangenen Jahren rasch zugenommen und ist zu einem grösseren medizinischen und sozialen Problem geworden. Die im allgemeinen am meisten miss­ brauchten Psychostimulantien sind Kokain, Amphetamin, Methamphet­ amin, Dextroamphetamin, Pemolin und ihre pharmazeutisch akzep­ tablen Säureadditionssalze, wie z.B. das Phosphat, Sulfat, 4-Chlorophenoxyacetat und ähnliche.

Im Falle von Kokain wird z.B. angenommen, dass der Anfangs- und nachfolgende Zwangsgebrauch sich mit grosser Geschwindigkeit steigert. Z.B. führte dieser Gebrauch in den USA im Zeitraum zwischen 1976 und 1981 zu einer dreifachen Steigerung der Besuche einer Notfallstation, zu einer vierfachen Steigerung der Todes­ fälle und zu einer sechsfachen Steigerung der Hospitalisationen.

Medizinische Komplikationen als Folge von Psychostimulantien­ missbrauch umfassen nur ein Element dieser gefährlichen Praxis. Finanzielle, legale, soziale und berufliche Verschlechterungen finden häufig statt, wenn der zwangsweise Kokaingebrauch zur ersten Priorität des Konsumenten wird.

Plötzliches Absetzen von chronisch verabreichten hohen Dosen von Psychostimulatien kann zu einer Vielfalt von physisch unerwünsch­ ten Symptomen führen. Beispielsweise bewirkt der Kokainentzug, obwohl dieses Stimulans kein stereotypes Abstinenzsyndrom wie mit Opiaten oder Barbituraten erzeugt, Symptome wie Verlangen nach der Droge, Depression, Reizbarkeit, Energielosigkeit, Amoti­ vation, Appetitwechsel, Schwindel, Schüttelfrost, psychomoto­ rische Verzögerung und unregelmässige Schlafmuster, Hyperschlaf, der nach dem Absetzen der Einnahme von Psychostimulantien während einer Woche oder länger andauern kann. Eine Erleichterung dieser Symptome würde es den Patienten erlauben, sich einfacher der Ein­ nahme von Psychostimulantien zu enthalten und wäre auch nützlich in der post-drogen Erholungsperiode.

Ausführlich wurde berichtet, dass Kokain ein starker Hemmer der Dopaminwiederaufnahme ist und es scheint akute Steigerungen in der Dopaminübertragung zu verursachen. Es scheint auch, dass dopaminerge Neuronen die euphorische Antwort auf Kokain ver­ mitteln und für die Entwicklung einer Sucht entscheidend sind.

Bestimmte Wirkungen von Kokain hängen von der Unversehrtheit des dopaminergen Systems ab. Tiere, bei denen eine Verletzung im Nucleus accumbens durch das Dopamintoxin 6-Hydroxy-dopamin er­ zeugt wird, verhindern die Selbstverabreichung von Kokain. Obwohl Kokain zuerst die Dopaminübertragung und Konzentration steigert, so scheint doch der Verabreichung der Droge eine funktionelle Reduktion der dopaminergen Aktivität zu folgen.

Es wurde auch berichtet, dass Dopamin-Rezeptor-Agonisten wie Apo­ morphin und Piribedil eine amphetaminähnliche Wirkung bei Tieren haben. Umgekehrt reduzieren oder eliminieren selektive Dopamin- Rezeptor-Agonisten sowohl die elektrische als auch die zentral­ stimulierte Selbstverabreichung durch Tiere. Der Antagonist Primozid veranlasste anfänglich die Tiere, den Hebeldruck für Amphetamin bei niederen Dosen zu steigern, bei höheren Dosen ver­ hinderte er aber die Selbstverabreichung von Amphetamin. Diese Resultate veranschaulichen die Rolle, die Dopamin beim "Beloh­ nungsmechanismus" spielt.

Es wird jetzt vorgeschlagen, dass Psychostimulantien beim Menschen im allgemeinen zuerst die Dopaminübertragung und Kon­ zentration steigern, woraus sich eine funktionelle Reduktion der dopaminergen Aktivität ergibt. Diese Reduktion führt zu einem Verlangen nach mehr Psychostimulantien als ein Mittel zur Steige­ rung des Dopamingehaltes und zur Unterstützung des Wunsches nach der Droge.

Gemäss der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass Psycho­ stimulantienmissbrauch behandelt werden kann durch Verabreichung eines Dopamin-Agonisten an einem Patienten in einer Menge, die wirksam ist, das Bedürfnis nach der Droge zu verhindern oder zu unterbrechen. Insbesondere wurde gefunden, dass die Entzugs­ symptome, die sich aus dem plötzlichen Absetzen der Anwendung einer chronisch hohen Dosis an Psychostimulantien ergaben, durch die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Dopamin-Agonisten signifikant reduziert oder eliminiert werden können. Der Dopamin- Agonist kann irgend ein Dopamin stimulierendes Mittel sein, z.B. Levodopa, Bromocriptin, Bupropion, Pergolid, Lisurid und Lergo­ tril, um einige wenige zu nennen. Der laut vorliegender Anmeldung bevorzugte Dopamin-Agonist ist Bromocriptin. Die Menge des zu verabreichenden Agonisten wird vom verwendeten Wirkstoff und von dem sich einer Behandlung unterziehenden Patienten abhängen. Im wesentlichen wird die Dosierung dieselbe sein wie die bereits bekannte therapeutische Dosierung. Ueberraschenderweise wurde jedoch gefunden, dass in der Mehrzahl der Fälle besonders gute Resultate erhalten wurden mit täglichen Dosen, die signifikant tiefer waren, als diejenigen, die bereits bei bekannten Indi­ kationen verabreicht werden. Die therapeutisch wirksame Menge von Levodopa liegt zwischen 0,5 bis 1,0 Gramm täglich. Im allgemeinen wird Bromocriptin verabreicht in Dosen zwischen 0,1 und 10 Milli­ gramm täglich. Pergolid und Lisurid sind wirksam bei täglichen Dosen von ca. 0,05 bis 1,0 Milligramm. Im allgemeinen wird die tägliche Dosis eines Dopamin-Agonisten vom Ergolen- und Ergolin- Typus zwischen ca. 0,05 und ca. 20 Milligramm täglich liegen. Die tägliche Dosierung eines Agonisten vom nicht Ergolin-Typus wird normalerweise zwischen 5 und 1000 Milligramm liegen. Der Agonist kann anhand eines Dosierungsschemas verabreicht werden, z.B. alle 4 bis 6 Stunden, oder er kann in Uebereinstimmung mit dem Erfor­ dernis des Patienten verabreicht werden. Der bevorzugte Agonist Bromocriptin wird in Einheitsdosen von ca. 0,5 bis 2,5 Milligramm 2 bis 4 mal täglich, vorzugsweise 0,5 bis 1 Milligramm 2 bis 3 mal täglich, verabreicht. Normalerweise genügt eine Einheits­ dosis wie erfordert von ca. 0,5 bis 1 Milligramm um den Wunsch nach Missbrauch von Psychostimulantien zu reduzieren oder zu eli­ minieren. Solche Dosen sind signifikant niedriger als jene, die für die bekannten Indikationen dieses Arzneimittels verabreicht werden und die zwischen ca. 2,5 und ca. 50 mg täglich liegen.

Wenn geeignet, kann der in der vorliegenden Erfindung verwendete Dopamin-Agonist in Form der freien Base oder in Form einer pharmazeutisch akzeptablen Salzform angewendet werden. Die weiter oben aufgeführten verschiedenartigen Ergolen-Derivate können bei­ spielsweise in Form des Mesylates oder Hydrochloridsalzes ver­ wendet werden. Im allgemeinen werden die Wirkungen solcher Salz­ formen in der gleichen Grössenordnung liegen, wie diejenigen der entsprechenden freien Form. Hinweise in der Beschreibung und in den Ansprüchen auf Verbindungen in der freien Form sind so zu verstehen, dass auch die bekannten Salzformen eingeschlossen sind.

Das aktive Mittel laut vorliegender Erfindung kann oral oder parenteral als solches oder gemischt mit herkömmlichen, pharma­ zeutischen Trägern verabreicht werden. Es kann oral verabreicht werden in Form von Tabletten, dispersible Pulver, Granulate, Kapseln, Sirupe und Elixire, und parenteral in Form von Lösungen, z.B. einer sterilen injizierbaren wässrigen Lösung. Tabletten können die aktiven Bestandteile gemischt mit konventionellen, pharmazeutisch akzeptablen Exzipientia, z.B. inerte Verdünnungs­ mittel und granulierende, sich in seine Bestandteile auflösende und ölbildende Mittel enthalten. Um die Auflösung und Absorption im gastrointestinalen Trakt hinauszuzögern und damit eine auf­ rechterhaltende Wirkung über eine längere Periode zu erzielen, können die Tabletten nach bekannten Methoden überzogen werden. Auf ähnliche Weise können Suspensionen, Sirupe und Elixiere die aktive Bestandteile enthalten, gemischt mit irgendeinem der konventionellen Exzipientia, die bei der Herstellung solcher Zusammensetzungen verwendet werden. Kapseln können die aktiven Bestandteile allein oder in Mischung mit einem inerten festen Verdünner enthalten. Injizierbare Zusammensetzungen werden nach an und für sich bekannten Methoden formuliert. Diese pharma­ zeutischen Präparate können bis zu ca. 90% an aktiven Bestand­ teilen in Kombination mit dem Träger oder Hilfsmittel enthalten.

In Uebereinstimmung mit der Erfindungsmethode sind pharma­ zeutische Zusammensetzungen, die die am meisten bevorzugte Ver­ bindung Bromocriptin-Mesylat enthalten und die in Dosen von 2,5 mg und 5 mg für die orale Verabreichung geeignet sind, im Handel erhältlich. Für die Verabreichung von kleineren Dosen ist die Tablettenform bereits gebrochen in Halbe- oder Viertel-Teil­ stücke. Vorzugsweise werden Viertel-Teilstücke der 2,5 mg Form 2 bis 3 mal täglich verabreicht. Andererseits können Einheits­ dosierungsformen enthaltend äquivalente Dosen, z.B. 0,5 mg ver­ wendet werden.

Bei einer Untersuchung von Patienten wurden vier männliche und fünf weibliche im Alter von 18 bis 34 Jahren wegen Kokainentzugs­ symptomen mit dem im Handel erhältlichen Bromocriptin-Mesylat behandelt. Die Durchschnittsdauer der Sucht betrug vier Jahre. Ungefähr eine Stunde nach der letzten Einnahme der Droge begannen die Entzugssymptome und erreichten ihren Höhepunkt in drei Tagen. Nach Zulassung zur Untersuchung wurde den neun Patienten 0,625 Milligramm Bromocriptin-Mesylat p.o. gegeben. Bei allen Patienten sanken die Entzugssymptome in Perioden von 4,5 bis 6 Stunden. Eine wiederholte Dosierung während 1 bis 2 Wochen erlaubte es den Patienten von den schwersten Symptomen frei zu bleiben und eventuell an der Gruppentherapie des Wiederher­ stellungsprogrammes teilzunehmen.

In einer zweiten Untersuchung gaben zwei weibliche, hospitali­ sierte Patienten von 18 und 20 Jahren ihre Zustimmung entweder Bromocriptin oder Placebo einzunehmen. Beide Patienten beabsich­ tigten das Spital zu verlassen, um Kokain zu gebrauchen und jede beklagte sich über niedergeschlagene Stimmung, Energielosigkeit, Selbstmordgedanken und schlechtes Konzentrationsvermögen. Die Diagnose Kokainmissbrauch wurde nach einer vollständigen Aus­ wertung und umfassenden Tests gestellt, um den Missbrauch durch andere Drogen oder irgendeine medizinische Erkrankung auszu­ schliessen. Die Patienten wurden gefragt, den Grad ihres Verlan­ gens nach Kokain durch Markierung einer 100 Millimeterlinie ir­ gendwo zwischen "überhaupt nicht" und "extrem" zu kennzeichnen. Entsprechend dem bezeichneten Punkt wurden Zahlen zwischen 0 und 100 zugeordnet. Der Grad des Verlangens nach Kokain wurde wieder­ um selbst eingeschätzt durch variieren der Zeitpunkte, nachdem 0,625 Milligramm p.o. Bromocriptin-Mesylat oder Placebo blind verabreicht waren. Das Resultat der Selbsteinschätzung des Kokainverlangens vor und nach der Placebo oder Bromocriptinverab­ reichung wird in Fig. 1 gezeigt. Wie aus der Figur ersichtlich ist, zeigten beide Patienten eine merkliche und konsistente Ab­ schwächung des Kokainverlangens nach der Einnahme von Bromo­ criptin. Bei Patient Nr. 1 sank das selbst eingeschätzte Kokain­ verlangen innerhalb von zwei Stunden von ca. 60 auf ca. 5 nach der Verabreichung von Bromocriptin. Bei Patient Nr. 2 sank das selbst eingeschätzte Kokainverlangen von ca. 75 auf ca. 20 inner­ halb 90 Minuten in einer Untersuchung und in einer weiteren Untersuchung von ca. 50 auf ca. 5 innerhalb 75 Minuten. Zusätz­ lich konnten beide Patienten in sämtlichen sechs Versuchen Bromo­ criptin vom Placebo unterscheiden. Später wurde dem Patienten Nr. 1 der Dopamin-Antagonist Thioridazin zur Behandlung visueller Halluzinationen gegeben und dabei über eine akute Steigerung des Verlangens nach Kokain berichtet. Nachdem die Wirkung der Dopamin-Antagonisten auf das Verlangen nach Kokain festgelegt war, steigerte sich in zwei Versuchen das Verlangen von den Grundlinienpunkten 7 und 15 innerhalb von 30 Minuten zu den Punkten 30 und 70. Die Resultate der Studie zeigen, dass Kokain­ entzugssymptome signifikant durch die Verabreichung eines Dopamin-Agonisten reduziert werden, währenddem das Verlangen nach Kokain durch Verabreichung eines Dopamin-Antagonisten verstärkt werden kann.

In einer weiteren Studie wurde ein Patient wegen Amphetaminmiss­ brauch mit dem im Handel erhältlichen Bromocriptin-Mesylat be­ handelt. Kurz nach der letzten Einnahme von Amphetamin begannen die Abstinenzsymptome. Dem Patienten wurde 0,625 Milligramm p.o. Bromocriptin-Mesylat gegeben und die Entzugssymptome liessen nach. Wiederholte Dosierung, wie benötigt, erlaubte es den Patienten frei von den schwersten Symptomen zu bleiben.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch eine Methode zur Be­ handlung der Psychostimulantiensucht, insbesondere zur Behandlung der Entzugssymptome bei Patienten, die einer Behandlung wegen Psychostimulantienmissbrauch unterliegen und zur Vorbeugung des Verlangens nach Psychostimulantien nach dem Entzug. Diese Methode umfasst die Verabreichung eines Dopamin-Agonisten in einer Menge, die wirksam ist, die Psychostimulantiensucht bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, zu verhindern.

Die vorliegende Erfindung sieht ferner eine pharmazeutische Zu­ sammensetzung vor, die einen Dopamin-Agonisten zur Verwendung bei der Behandlung von Psychostimulantiensucht enthält.

Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm und mit folgender Zu­ sammensetzung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden und sind geeignet zur Verwendung bei der Behandlung von Psychostimulantiensucht.

0,574 mg Bromocriptin-Mesylat entsprechen 0,5 mg der freien Base.

Bromocriptin-Mesylat 0,574 mg Dinatriumsalz von Aethylen-Diamintetraessigsäure 2 H₂O 0,325 mg Siliziumdioxyd (Aerosil 200) 0,225 mg Laktose71,076 mg Magnesiumstearat 0,450 mg Maisstärke11,700 mg Maleinsäure 0,650 mg 85,000 mg

Claims (8)

1. Die Anwendung eines Dopamin-Agonisten zur Behandlung von Psychostimulantiensucht.

2. Die Anwendung eines Dopamin-Agonisten für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Psychostimulantiensucht.

3. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche einen Dopamin- Agonisten zur Anwendung bei der Behandlung von Psycho­ stimulantiensucht enthält.

4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, in welchem das Psychostimulans ausgewählt ist unter Amphetamin, Dextroamphetamin, Methamphetamin und Pemolin, oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.

5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, in welchem das Psychostimulans Kokain ist.

6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 bis 5, in welchem der Dopamin-Agonist ausgewählt ist unter Levodopa, Bupropion, Pergolid, Lisurid oder Lergotril.

7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 bis 5, in welcher der Dopamin-Agonist Bromocriptin ist.

8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, in welcher 0,5 his 1,0 Milligramm Bromocriptin in freier Basen­ form oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz per Doseneinheit verabreicht wird.