DE2823655A1

DE2823655A1 - Arzneimittel zur behandlung von bakteriellen affekten

Info

Publication number: DE2823655A1
Application number: DE19782823655
Authority: DE
Inventors: Pierre Prof Barbier
Original assignee: Societe dEtudes Scientifiques et Industrielles de lIle de France SA
Current assignee: Societe dEtudes Scientifiques et Industrielles de lIle de France SA
Priority date: 1977-06-03
Filing date: 1978-05-30
Publication date: 1978-12-07
Also published as: IT1156786B; US4176180A; IE781117L; NZ187401A; NL177180B; AU519743B2; IT7849615A0; NL7805897A; NL177180C; ZA783131B; JPS5620285B2; DE2823655B2; CA1119097A; AU3683778A; SE7806441L; DE2823655C3; IE46984B1; HK40582A; SE443923B; GB1577196A

Description

Die Erfindung betrifft eine Arzneimittelkombination, die als Wirkstoffe Erytrhomycin, ein Antibiotikum aus der Familie der Macroliden,und N-(Diethylaminoethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, im folgenden Metoclopramid genannt, oder eines seiner therapeutisch verträglichen Salze, die als Modifikatoren des Verdauungsverhaltens bekannt sind, enthält,

Das Arzneimittel der Erfindung kann gegebenenfalls außer den vorgenannten Wirkstoffen Träger- und/oder Hilfsstoffe enthalten, die inert und nicht toxisch sind und gewöhnlich bei der therapeutischen Verabreichung derartiger Präparate verwendet werden.

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Obwohl Erythromycin eine Wirkung aufweist, die derjenigen des Penicillins vergleichbar ist, sein antibakterielles Spektrum gegenüber dem des Penicillins breiter ist und unter den gegenwärtig gebräuchlichen Antibiotika es das verträglichste ist, spielt es bei der Bekämpfung infektiöser Erkrankungen lediglich eine sekundäre Rolle. Dies liegt wahrscheinlich an der partiellen Desaktivierung des Erythromycins durch die Magensäure. Zwar wird zur Behebung dieses Nachteils das Antibiotikum in Form von umhüllten Kapseln oder in Form seiner Ester oder stabilerer Salze verabreicht, der Weg dieser Zubereitungen in dem Verdauungstrakt ist jedoch Schwankungen unterworfen, wodurch unregelmäßig wirksame Blutkonzentrationen verursacht werden. Bestimmte Ester sind jedoch nicht frei von schädlichen Nebenerscheinungen, beispielsweise das Laurylsulfat des Propionesters des Erythromycins namens Estolate, der die unangenehme Eigenschaft hat, bei bestimmten Patienten in der Folge einer geringfügig verlängerten Behandlung eine Hepatotoxizität zu entfalten, die nicht vernachlässigt werden kann.

Es wurde gefunden, daß bei der Verabreichung des Arzneimittels der Erfindung, bei der das Molekül der Erythromycin-Base intakt bleibt, da es lediglich mit Metoclopramid kombiniert wird, man Serumkonzentrationen an Erythromycin erhalten kann, die exakt wirksam sind, da bekanntlich die minimale wirksame Serumkonzentration (CME) des Erythromycins in der

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Therapie in der Größenordnung von 1 ug/ml Serum ist.

An zwanzig Patienten wurde ein doppelter Versuch unternommen; eine Verabreichung von 600 mg reiner Erythromycin-Base (als E bezeichnet) in dreimaliger Dosierung und, drei Tage später, eine Verabreichung einer einmaligen Dosis von 600 mg Erythromycin-Base und 10 mg Metoclopramid-Dichlorhydrat (als E + M bezeichnet) an dieselben Patienten.

Die Serumspiegel des Erythromycins wurden wiederholt bestimmt (Tabelle I), um die maximale Serumkonzentration zu bestimmen, die die therapeutische Aktivität bedingt.

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— 3 —

Tabelle T

Serumkonzentration an Erythromycin ( M-g/ml Serum)

Nr.	l Std.	E	E + M	1 1/2	Std.	2 Std.	E	E + .M
1	0,35	1,15	E	E + M	1,25	²'³
2	O	0,23	1/3	3,1	0,45	0,64
3	O	0	O	0,35	O	1,4
4	O	2,6	• o	< 0,1	3,9	4,0
5	O	4,3	3,3	3,2	O	4,4
6	O	<0,l	0	4,7	0,12	l.bii
7	O	0,5	^0,1	0,6	< 0,1	4,4
8	<O,1	3,9	O	4,5	1,35	2,9
9	0,14	3,6	^0,1	3,6	1,2	3,6
10	O	0,31	0,98	3,6	O, 13	0,86
11	0,24	O	υ	1,3	0,64	2,8
12	O	O	0,27	0,23	1,05	3,4
13	0,9	- - 6,8	0,16	1	1,75	2,6
14	O	1,4	1	3,4	0,1	3,3
15	0	O	O	2,5	<0,l	0,14
16	< 0,1	0,21	O	<0,l	1,35	1,95
17	< 0,1	4,5	0,1	3,2	<0,l	3
18	< 0,1	,2,3	/0,1	1,95	0,58	2,6
19	4,4	6,8	<C ο, ι	2,4	4,5	5
20	0	2,9	4,6	5,4	1,1	2,6
Total	6,43	41,6	^ 0,1	2,6	19 ,,77	54,24
Mitte]	0,321	2,08	12,21	. 47,83	0,938	2,712
0,610	2,391

(Werte kleiner als 0,1 wurden als 0,1 gewertet)

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Die beobachteten maximalen Konzentrationen, die die wichtigsten Daten in der Antibiotherapie sind, wurden verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.

Tabelle II
Maximale Konzentrationen an Erythromycin

(\Lg/ral Serum)

	E max.	(E+M) max»
1	1,30	3,10
2	0/45	0,64
3	0	1,40
4	3,90	4,80
5	0	4,70 . '
6	0,12	1,5!,
7	0,10	4,50
8	1,35	3,90
. 9	1,20	3,60
10	0,13	1,30
11 -	0,64	2,80
12	1,05	3,40
13 -	1,75	6,80
14	0,10	3,3G
15	0,10	0,14
16	1,35	3,20
17	0,10	4,50
18	0,58	2,60
19	4,60	6,80
20	1,10	2,90
Total	19,92	65,93
Mittel	0,996	3,296

β ^m

max.

> m E max.

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3,31

Es läßt sich feststellen, daß im Mittel die minimale wirksame Serumkonzentration (CME) mit Erythromycin alleine überhaupt nicht erreicht wird (erhaltenes Mittel: 0,996 pg/ml) Dagegen übersteigen mit der Kombination gemäß der Erfindung die erhaltenen Serumkonzentrationen im Mittel die CME (erhaltenes Mittel 3,296) bei weitem, und sie sind mehr als dreimal größer als die mit Erythromycin allein erreichbaren.

Die Kombination der Erfindung gestattet somit, mit aller Zuverlässigkeit eine antibiotische Aktivität sicherzustellen, die derjenigen von Erythromycin allein überlegen ist.

Eine statistische Analyse der Ergebnisse wurde mit der Methode der Vergleiche der Mittelwerte durchgeführt, und zwar anhand der Unterschiede (im steigenden Auftreten) der maximalen Serumspiegel des Erythromycins nach Verabreichung von Erythromycin allein und von Erythromycin-Metoclopramid.

Die Ergebnisse können wie folgt zusammengefaßt werden:

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AA

Tabelle III

	max. Serumkonzentrationen an Erythromycin in ug/ml
m	2,3005
S	1,455
t	7,7071
P	< 0,001

m = Mittel der Unterschiede von maximalen Serumkonzentrationen bei (E+M) und (E)

t = Variable gemäß dem Student-Gesetz

P = Wahrscheinlichkeit, daß das Mittel M der theoretischen Verteilung 0<M<2m ist.

Der Unterschied der maximalen Serumkonzentrationen bei der Kombination der Erfindung und Erythromycin allein ist somit mit einer Wahrscheinlichkeit von 99,9 % ein positiver Mittelwert und entspricht einem Zuwachs, der außerordentlich signifikant ist.

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Da die Seruinkonzentration des Erythromycins gering und von einem Patienten zum anderen im Falle der Zugabe der Erythromycin-Base sehr variabel ist, wird sie darüber hinaus in Falle der Verabreichung der Kombination der Erfindung insgesamt größer, wie das Histogramm der Fig. 1 zeigt, und wesentlich regelmäßiger (Tabelle II).

Diese Ergebnisse zeigen mit großer Beweiskraft, daß die Kombination der Erfindung gegenüber Erythromycin überlegen ist.

Figur 1

Mittlere Serumkonzentrationen an Erythromycin

/

3

_{ Serum
konzentration -
U, g/ml

2,080

0,321

EM

0,610

•

2,391

•

0,988

E

2,712

'■·.·'■·'■

E

e

2

•

1

Std.

EM

1 Std.

1 1/2 Std.

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2 Std.

i iN _Λ'-'ECTE

Es ist interessant, die mit der Kombination der Erfindung erhaltenen Ergebnisse denjenigen gegenüberzustellen, die mit einem Erythromycin-Ester, z.B. 1'-Ethyl-Succinyl-Erythromycin, einem häufig verwendeten Antibiotikum, erhalten werden. Bei neun Patienten wurden die Serumkonzentrationen an Erythromycin zwei Stunden nach der Verabreichung einer Dosis von 600 mg Ethyl-Succinyl-Erythromycin (als ES bezeichnet) bestimmt (vgl. Tabelle IV).

Tabelle IV

Serum-Erythromycin nach 2 Std. in ug/ml Serum nach einmaliger Verabreichung von 600 mg ETthyl-Succinyl-Erythromycin (3 Tabletten zu 200 mg)

Nr.	ERYTHROMYCIN (ES)
1	3,20
2	2,40
3	0,29
	2,70
5	0,56
6	4,70
7	0,74
8	0,62
9	0,15

Total	15,36
Mittel	1,707

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Es läßt sich feststellen, daß mit der Erythromycin-Base eine bestimmte Unregelmäßigkeit in den Serumkonzentrationen erhalten v.ärd. Wenn die mit dem Ester beobachtete mittlere Serunkonzentration (1,707 ug/ml) derjenigen der Erythromycin-Base (0,988 ug/ml) auch überlegen ist, bleibt sie nichtsdestoweniger unterhalb derjenigen der Kombination der Erfindung (2,712 ug/ml) (vgl. Fig. 2).

Figur 2

Mittlere Serumkonzentrationen an Erythromycin nach 2 Stunden

Serumkonzentration

	0,988	ES	2,712	•
			E+M
	E


1,707

E = Erytrhomycin-Base
ES = Ethyl-Succinyl-Erythromycin (E+M) = Kombination Erythromycin-Metoclopramid

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P'GJNJAL INSPECTED

Das Arzneimittel der Erfindung ist für die Behandlung von bakteriellen Erkrankungen aufgrund von Erythromycin-empfindlichen Keimen geeignet (Tabelle V), insbesondere bei Infektionen oder Überinfektionen des Respirationstraktes, der ORL-Sphäre und in der Prophylaxe von postoperativen Infektionen.

Das Arzneimittel der Erfindung kann erfindungsgemäß hergestellt werden, indem man Erythromycin mit Metoclopramid oder einem seiner pharmazeutisch verträglichen Salze und gegebenenfalls mit üblichen, nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Exzipienten mischt.

Das Arzneimittel der Erfindung kann in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Pudern, Granulaten oder trinkbaren Suspensionen verwendet werden.

Die Verfahren zur Herstellung dieser unterschiedlichen Verabreichungsformen sind an sich bekannt, und man kann Substanzen verwenden, die nicht mit den Verbindungen reagieren, beispielsweise Lactose, Magnesiumstearat, Amidon, Talk, Cellulose, Levilit, Tween 80, Saccharose und andere Trägerstoffe, die bei der Herstellung von Medikamenten üblich sind.

Das Gewichtsverhältnis der zwei Verbindungen, Erythromycin und Metoclopramid, kann innerhalb großer Grenzen schwanken. Man setzt vorteilhafterweise auf einen Gewichtsteil Metoclo-

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pramid (oder der äquivalenten, auf die Base bezogenen Menge eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze) etwa 10 bis 200 Gewichtsteile, vorzugsweise 20 bis 100 Gewichtsteile Erythromycin ein.

Eine vorteilhafte Dosierung für Erwachsene geht von zwei Verabreichungen pro Tag von 5 bis 10 mg Metoclopramid (oder der auf die Base bezogenen äquivalenten Menge eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze) auf 400 bis 600 mg Erythromycin aus.

Eine bevorzugte Form für die Pädiatrie umfaßt eine Suspension der zwei Wirkstoffe in Mikrokapseln, wobei die tägliche Dosis pro kg 0,25 bis 0,50 mg Metoclopramid (oder eine auf die Base bezogene äquivalente Menge eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze) auf 30 bis 50 mg Erythromycin ist.

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Minimale Hemmkonzentrationen von Erythromycin
ausgedrückt in ug/rnl Medium

COCCI Λ GRAM POSITIV

Diplococcus pncaimoniae 0,01 - 0,2

Str. pyogencis 0,02 - O, 2

Str." non groupables O,O2 - Ii, L

Str. faccalis 0,6 - 3,L

Staph. aureuG 0,01 - 1,«3

Staph. epidermidis 0,2 - 3,1

COCCI A GRAM NEGATIV

Ncisnoria ineni nyitidis- 0,2 - 1,6 Noissoria gonorrhoeao 0,04 - 0,4

BACILLES A GRAM POSITIV

Corynobactcrxum diphLcriae 0,2 - 3,1

LiiJteria monocytoycnes 0,2

Erysi.pcüoLhrix innidiosa 0,06

Plcictridium toLani 0,2 - 0,6

Clostridium perfringens 0,1 - 0,2

BACILLES A GRAM NEGATIV

Haoniopliilus influonzae 0,4 - 3,1

Bordete11a pertussis 0,2

, ' Pastcurclla nialtocida 0,8

Bruceila meIitens is 0,3

Bactcroides fragil is 0,8 - 6,2

MYCOPLASMEN

Mycoplasma pneumoniae 0,004-0,016

Die angegebenen Dosierungen brauchen nicht notwendigerweise strikt eingehalten werden; es können auch solche Dosierungen eingesetzt werden, die entsprechend dem ärztlichen Rat die angegebenen Grenzen überschreiten.

Zur weiteren Erläuterung der Erfindung dienen die folgenden Ausführungsbeispiele.

Beispiel 1

Es werden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Erythromycin-Base 0,300 g Metoclopramid-Honochlorhydrat (ber. als Base) 0,005 g

Stärke (dessechee) 0,065 g

Lactose 0,150 g

Methylcellulose 1500 cps 0,0065 g

Levilit 0,021 g

Mg-Stearat 0,009 g

Für die Herstellung der Tabletten werden Erythromycin und Metoclopramid mit der Stärke und der Lactose gemäß dem Verfahren der sukzessiven Verdünnung vermischt. Das Gemisch wird mit Methylcellulose granuliert. Levilit und Magnesium-Stearat werden dem Granulat zugegeben, bevor mit der Komprimierung begonnen wird.

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Es ist möglich, die Methylcellulose durch irgendein geeignetes Granulierungsmittel zu ersetzen: Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, starke Kleister, Gummi arabicum etc. Man kann auch die Stärke durch ein anderes Sprengmittel ersetzen: Maisstärke, Carboxymethylstärke, Alginat, microkristalline Cellulose etc.

Beispiel 2

Es werden Granulate gemäß der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Erythromycin-Base 0,600 g

Metoclopramid-Monochlorhydrat (ber. als Base) 0,010 g

Microkristalline Cellulose (Avicel RC 591) 0,200 g

Saccharinat 0,020 g

Carboxymethylcellulose 7 HOXF 0,200 g

Tween 80 0,003 g

Aromastoff-Pulver q.s.

Saccharose q.s.p 5 g

Für die Herstellung der Granulate werden Erythromycin und Metoclopramid mit dem Saccharinat, Tween 80 und der Saccharose vermischt. Das Gemisch wird mit Carboxymethylcellulose granuliert. Nach der Granulation und Trocknung werden die microkristalline Cellulose und das Aroma zugeführt.

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Es ist möglich, die microkristalline Cellulose durch Veegum oder irgendeinen anderen Eindicker zu ersetzen.

Beispiel 3

Das Pulver für die Suspension wird gemäß der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Erythromycin-Base 3 g

Metoclopramid-Monochlorhydrat (als Base 0,050 g

berechnet)

Microkristalline Cellulose (Avicel RC 591) 0,800 g

Saccharinat 0,100 g

Carboxymethylcellulose 7 HOXF 0,800 g

Tween 80 0,030 g

Aromastoff-Pulver q.s. Saccharose q.s.p 50 g

Nach dem Zermahlen werden die Einzelbestandteile vermischt. 50 g dieses Gemisches werden mit Wasser auf 150 ml augenblicklich vor der Verabreichung aufgefüllt.

Diese Lösung wird im Kühlschrank aufbewahrt. Ein Verabreichungslöffel enthält 300 rag Erythromycin und 5 mg Metoclopramid, berechnet als Base.

Die Saccharose kann durch ein Gemisch von Saccharose/Mannitol ersetzt werden.

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Als Beispiel für die interessanten Eigenschaften der Kombination der Erfindung in der Humantherapie können genannt werden:

- Der Fall eines 37jährigen Patienten mit einer β -hämolytischen Streptokokkenangina der Gruppe A (positive Probenentnahme) mit Fieber von 40⁰C und einer intensiven Dysphagie.

Die Verabreichung am Morgen und Abend von 600 mg Erythromycin und 10 mg Metoclopramid führt zu einer raschen Abnahme der Temperatur. Nach 48 Stunden erhält man eine Apyrexie. Die Behandlung wird 10 Tage fortgesetzt. Die aus dem Rachen entnommenen Proben sind am 14. und 21. Tag negativ.

Die Toleranz ist perfekt; es tritt kein sekundärer Effekt auf, insbesondere waren die Urinproben normal.

- Der Fall eines 51jährigen Kranken, starker Raucher, der an wiederholt auftretenden Überinfektionen einer chronischen Bronchitis leidet.

Die Verabreichung am Morgen und Abend von 600 mg Erythromycin und 10 mg Metoclopramid führt innerhalb von vier Tagen zu einem völligen Abklingen der Temperatur mit vollständiger Austrocknung der Expektoration.

Die Toleranz ist perfekt. Es tritt keinerlei Nebeneffekt auf.

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Claims

GLAWE, DELFS, MOLL & PARTNER Societe d'Etudes Scientifiques et Industrielles de l'Ile-de-France Paris / Frankreich Arzneimittel zur Behandlung von bakteriellen Affekten DR.-1NG. RICHARD GLAWE, MÖNCHEN DIPL-ING. KLAUS DELFS. HAMBURG DIPL.-PHYS. DR. WALTER MOLL, MÖNCHEN DIPL-CHEM. DR. ULRICH MENGDEHL, HAMBURG 8000 MÖNCHEN 26 POSTFACH 37 LIEBHERRSTR. 20 TEL. (089) 22 6548 TELEX 52 25 05 MÜNCHEN A 61 2000 HAMBURG 13 POSTFACH 2570 ROTHENBAUM-CHAUSSEE 58 TEL. (040)41020 08 TELEX 21 29 21 Patentansprüche

1. Arzneimittel, gekennzeichnet durch eine Kombination von Erythromycin und Metoclopramid oder pharmakologisch verträglichen Salzen desselben sowie gegebenenfalls üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es auf einen Gewichtsteil Metoclopramid oder der entsprechenden, auf die Base bezogenen Menge eines therapeutisch verträglichen Salzes desselben 10 bis 200 Gewichtsteile Erythromycin enthält.

8098ASjZJ)SSO

BANK: DRESDNER BANK, HAMBURQ, 4030448 (BLZ 20080000) . POSTSCHECK: HAMBURG 147607-200 · TELEGRAMM: SPECHTZIES

3. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß es pro Gewichtsteil Metoclopramid oder der entsprechenden, auf die Base "bezogenen Menge eines therapeutisch verträglichen Salzes desselben

20 bis 100 Gewientstelle- Erythromycin enthält.

4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daf3 es in Form einer einzigen, für die interne Anwendung geeigneten Dosierung
hergestellt ist.

5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß die einzige Dosierung etwa

5 bis 10 mg Metoclopramid oder eine entsprechende, auf die Base bezogene Menge eines der Salze desselben und 400 bis
600 mg Erythromycin für die Verabreichungsform für Erwachsene oder 0,25 bis 0,50 mg Metoclopramid oder eine entsprechende Menge eines Salzes desselben und 30 bis 50 mg
Erythromycin pro kg für die Verabreichungsform für Kinder enthält.

6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es das Metoclopramid in Form seiner Base enthält.

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₃ 2023655-

7. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5", dadurch gekennzeichnet , daß es das Meto- -clopramid "in Form: seines Monochlorhydrats enthält.

U. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß es das Hetoclopramid in Form seines Dichlorhydrats enthält.

9. Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß man Erythromycin und Metoclopramio oder eines seiner therapeutisch verträglichen Salze soAvie gegebenenfalls übliche inerte Träger- und/oder Hilfsstoffe vermischt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß man auf einen Gewichtsteil Metoclopramid oder der äquivalenten, auf die Base bezogenen Menge eines der therapeutisch verträglichen Salze desselben 10 bis 200 Gewichtsteile Erythromycin einsetzt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß man auf einen Gewichtsteil Metoclopramid oder der äquivalenten, auf die Base bezogenen Menge eines der therapeutisch verträglichen Salze desselben 20 bis 100 Gewichtsteile Erythromycin anwendet.

809849/09EQ —^

BAD ORIGINAL ■ - 3 -

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet , daß man das erhaltene Gemisch in für die interne Anwendung geeignete Formen der Einzeldosierung überführt.

13- Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Einzeldosierungsform herstellt, die etwa 5 bis 10 mg Metoclopramid oder eine entsprechende, auf die Base bezogene Menge eines seiner Salze auf 400 bis 600 mg Erytrhomycin für die Verabreichungsform für Erwachsene oder 0,25 bis 0,50 mg Metoclopramid oder die entsprechende Menge eines seiner Salze auf 30 bis 50 mg Erythromycin pro kg für die Verabreichungsform für Kinder enthält.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet , daß man Metoclopramid in Form seiner Base verwendet.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 13» dadurch gekennzeichnet , daß man Metoclopramid in Form seines Monochlorhydrats Verwendet.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 13» dadurch gekennzeichnet , daß man Metoclopramid in Form seines Dichlorhydrats verwendet.

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