DE2823655C3 - Antibiotisches Arzneimittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein antibiotisches Arzneimittel mit einem Gehalt an Erythromycin, das eine Kombination von a) Erythromycin und b) Metoclopramid oder der entsprechenden, auf die Base bezogenen Menge eines Salzes desselben im Gewichtsverhältnis von 60 Gew.-Teilen a) ψ 1 Gew.-Teil b) enthält.

Metoclopramid ist die INN-Bezeichnung für N-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid

Das Arzneimittel der Erfindung kann gegebenenfalls außer den vorgenannten Wirkstoffen Träger- und/oder Hilfsstoffe enthalten, die inert und nicht toxisch sind und für derartige Präparate üblich sind.

Obwohl Erythromycin eine dem Penicillin vergleichbare Wirkung aufweist, sein antibakterielles Spektrum gegenüber dem des Penicillins breiter ist und es unter den gegenwärtig gebräuchlichen Antibiotika das verträglichste ist, spielt es bei der Bekämpfung infektiöser Erkrankungen lediglich eine untergeordnete Rolle. Dies liegt wahrscheinlich an der nartiellen Desaktivierung des Erythromycins durch die fc-iageriäure. Zwar wird zur Behebung dieses Nachteils das Antibiotikum in Form von umhüllten Kapseln oder in Form seiner Ester oder stabileren Salze verabreicht, der Weg dieser Zubereitung in dem Verdauungstrakt ist jedoch Schwankungen unterworfen, wodurch unregelmäßige wirksame Blutkonzentrationen verursacht werden.

Einige Ester zeigen zudem schädliche Nebenerscheinungen, z. B, das Laurylsulfat des Erythromycin-Propionesters namens Estolat, das die unangenehme Eigenschaft hat, bei bestimmten Patienten in der Folge einer geringfügig verlängerten Behandlung eine signifikante Hepatotoxizität zu entfalten.

Es wurde nun gefunden, daß man bei der Verabreichung des Arzneimittels der Erfindung Serumkcnzentrationen an Erythromycin erhält, die exakt wirksam

ίο sind, da bekanntlich die minimale wirksame Serumkonzentration (CME) des Erythromycins in der Therapie eine Größenordnung von 1 μg/ml Serum aufweist

Weiterhin erhält man durch das Arzneimittel der Erfindung einen höheren Erythromycin-Spiegel im Blut als bei Arzneimitteln, die nur Erythromycin als Wirkstoff aufweisen. Dieser Effekt ist unerwartet Es ist zwar bekannt, daß Erythromycin im Magen partiell abgebaut wird. Die erfmdungsgemäß erreichte höhere Erythromycin-Konzentration könnte daher an sich durch den schnelleren Transport des Erythromycins durch den Magen infoige der durch das als Antiemetikum bekannte Metoclopramid verstärkten Magenmotorik erklärt werden. Diese Auffassung überzeugt jedoch nicht, denn mit dem Mittel der Erfindung werden in völlig unerwarteter Weise höhere Erythromycin-Spiegel als bei der Verabreichung von Äthyl-Succinyl-Erythromycin, das bekanntlich im Magen nicht abgebaut wird, erreicht An zwanzig Patienten wurde ein doppelter Versuch unternommen; eine Verabreichung von 600 mg reiner Erythromycin-Base (als E bezeichnet) in dreimaliger Dosierung und, drei Tage später, eine Verabreichung einer einmaligen Dosis vom 600 mg Erythromycin-Base und 10 mg Metoclopramid-Dichlorhydrat (als E + M bezeichnet) an dieselben Patienten.

Die Serumspiegel des Erythromycins wurden wiederholt bestimmt (Tabelle 1), um die maximale Serumkonzentration zu bestimmen, die die therapeutische Aktivität bedingt

Tabelle I Serumkonzentration an Erythromycin (;/g/ml Serum)

Nr.	1 Std.	E + M	I '/2 SId.	E + M	2 Std.	E + M
	E	1,15	E	3,1	E	2,3
1	0,35	0,23	1,3	0,35	1,25	0,64
2	0	0	0	<0,l	0,45	1,4
3	0	2,6	O	3,2	0	4,8
4	0	4,3	3,3	4,7	3,9	4,4
5	0	<0,l	0	0,6	0	1,55
6	0	0,5	<0,l	4,5	0,12	4,4
7	0	3,9	0	3,6	<0,l	2,9
8	<0,l	3.6	<0,l	3.6	1.35	3.6
9	0.14	0,31	0.98	1,3	1.2	0,86
10	0	0	0	0,23	0.13	2.8
Il	0,24	0	0.27	1	0.64	3.4
12	0	6.8	0.16	3.4	1.05	2.6
13	0,9	1.4	I	2.5	1.75	3.3
14	0	0	O	<0.1	0.1	0.14
15	0	0	<0 I

	3	1 Std.	E + M	28 23 655	EtM	4	2 Std.	E + M
		E	0,21		3,2		E	1,95
Fortsetzung	<0,l	4,5		1,95	1,35	3
Nr.	<0,l	2,3	\lä Std.	2,4	<0,l	2,6
	<0,l	6,8	E	5,4	0,58	5
16	4,4	2,9	0,1	2,6	4,5	2,6
17	0	41,6	<0,l	47,83	1,1	54,24
18	6,43	2,08	<0,l	2,391	19,77	2,712
19	0,321	4,6		0,938
20		<0,l
Total		12,21
Mittel		0,610

(Werte kleiner als 0,1 wurden als 0,1 gewertet).

Die beobachteten maximalen Konzentrationen, die die wichtigsten Daten in der Antibiotherapie sind, wurden verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle Il zusammengefaßt

Tabelle II

Maximale Konzentrationen an Erythromycin Serum)

E max.

(E + M) max.

1	UO
2	0,45
3	0
4	3,90
5	0
6	0,12
7	0,10
8	1,35
9	1,20
10	0,13
11	0,64
12	1,05
13	1,75
14	0,10
15	0,10
16	1,35
17	0,10
18	0,58
19	4,60
20	1,10
Total	19,92
Mittel	0,996
η	_ m(E + M) max.

3,10 0,64 1,40 4,80 4,70 145 440 3,90 3,60 UO 2,80 3,40 6,80 3,30 0,14 3,20 4,50 2,60 6,80 2,90

65,93 3,296

m E max.

= 3,31

Es läßt sich feststellen, daß im Mittel die minimale wirksame Serumkonzentration (CME) mit Erythromycin allein Oberhaupt nicht erreicht wird (erhaltenes Mittel; 0396 μg/ml). Dagegen übersteigen bei dem Arzneimittel der Erfindung die erhaltenen Serumkonzentralionen im Mittel die CME (erhaltenes Mittel 3,296) erheblich, und sie sind mehr als dreimal größer als die mit nur Erythromycin erreichbaren.

Das Arzneimittel der Erfindung gestattet somit, überraschenderweise mit aller Zuverlässigkeit eine antibienische Wirkung zu gewährleisten, die derjenigen des Erythromycins in alleiniger Verabreichung überlegen ist

Eine statistische Analyse der Ergebnisse wurde mit der Methode der Vergleiche der Mittelwerte durchgeführt, und zwar an Hand der Unterschiede (im steigenden Auftreten) der maximalen Serumspiegel des Erythromycins nach Verabreichung von Erythromycin und von Erythromycin-Metoclopramid.

Die Ergebnisse können wie folgt zusammengefaßt werden:

Tabelle III

Max. Serumkonzentrationen an Erythromycin in ug/ml

2,3005 1,455 7,7071 <0,001

m = Mittel der Unterschiede von maximalen Serumkonzen-

tralionen bei (E + M) und (E). t - Variable gemäß dem Student-Gesetz.

P - Wahrscheinlichkeit, daß das Mittel M der theoretischen Verteilung 0 < M < 2 m ist.

Der Unterschied der maximalen Serumkonzentrationen bei der Kombination der Erfindung und Erythromycin allein ist somit mit einer Wahrscheinlichkeit von 993% ein positiver Mittelwert und entspricht einem

Zuwachs, der außerordentlich signifikant ist.

Da die Serumkonzentration des Erythromycins gering und von einem Patienten zum anderen im Falle der Zugabe der Erythromycin-Base sehr variabel ist, wird sie darüber hinaus im Falle der Verabreichung des Arzneimittels der Erfindung insgesamt größer, wie das Histogramm der F i g. 1 zeigt, und wesentlich regelmäßiger (Tabelle II).

Diese Ergebnisse zeigen, daß das Arzneimittel der Erfindung gegenübei Erythromycin überlegen ist

Μ Es ist interessant, die mit der Kombination der Erfindung erhaltenen Ergebnisse denjenigen gpgenüberzustellen, die mit einem Erythromycin-Ester, z.B. Γ-Äthyl-Succinyl-Erythromycin, einem häufig verwendeten Antibiotikum, erhalten werden. Bei neun Patien- ten wurden die Serumkonzenti ationen an Erythromycin zwei Stunden nach der Verabreichung einer Dosis von 600 mg Äthyl-Succinyl-Erythromycin (als ES bezeichnet) bestimmt (vgl. Tabelle IV).

Tabelle IV

Serum-Erythromycin nach 2 Std. in
y-g/ml Serum nach einmaliger Verabreichung von 600 mg Ethyl-Succinyl-Erythromycin (3 Tabletten zu
200 mg)

Gramnegative Coccidien

Nr.

Erythromycin (F.S)

1	3.20
2	2.40
3	0,29
4	2.70
5	0.56
6	4.70
7	0.74
O	<t /. ">
O	\t.Kf£.
9	0.15
Total	I5.3(i
Mittel	1.70

Neissena meningitidis	0,2-1.6
Neisseria gonorrhoeae	0,04-0.4
Grampositive Bakterien
Corynebacterium diphteriae	0,2-3.1
Listeria monocytogenes	0.2
Erysipelothrix insidiosa	0,06
Plectridium tetani	0.2-0.6
Clostridium perfringens	0,1-0.2
Gramnegative Bakterien
Haeinophilus influen/ae	0.4-3.1
Bordetella pertussis	0,2
Pasteurella multocida	0,8
Brucella melitensis	0,3
Bacteroidesfragilis	0.8-6.2
Mykoplasmen
Mykoplasma pneumoniae	0.004-0.016

Es läßt sich feststellen, daß mit der F.rythromycin-Base eine bestimmte Unregelmäßigkeit in den Serumkonzentrationen erhalten wird. Wenn die mit dem Ester beobachtete mittlere Serumkonzentration (1,707 μg/ml) derjenigen der Erythromycin-Base (0.988 μg/ml) auch überlegen ist, bleibt sie nichtsdestoweniger unterhalb derjenigen der Kombination der Erfindung (2,7^g/ml)(vgl.Fig.2).

Das Arzneimittel der Erfindung ist für die Behandlung von bakteriellen Erkrankungen aufgrund von Erythromycin-empfindlichen Keimen geeignet (Tabelle V), insbesondere bei Infektionen oder Überinfektionen des Respirationstraktes, der ORL-Sphäre und in der Prophylaxe von postoperativen Infektionen. Es kann hergestellt werden, indem man Erythromycin mit Metociopramid oder einem seiner pharmazeutisch verträglichen Salze und gegebenenfalls mit üblichen, nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Trägern

i/^j— tr-.·.:-;—.— _:—ι.. k<__ ι :_ r-

Zur weiteren Erläuterung der Erfindung dienen die folgenden Ausführungsbeispiele.

Beispiel I	0.300 g	Metoclopramid-Monochlorhydrat	0,005 g
	(ber. als Base)	0.065 g
Es w-?rden Tabletten mit der folgenden Zusammen	Stärke(dessechee)	0,150 g
setzung hergestellt:	Lactose	0.0065 g
Erythromycin-Base	Methylcellulose 1500 cps	0,021 g
	Levilit	0.009 g
Mg-Stearat

Für die Herstellung der Tabletten werden Erythromycin und Metociopramid mit der Stärke und der Lactose gemäß dem Verfahren der sukzessiven Verdünnung vermischt. Das Gemisch wird mit Methylcellulose granuliert. Levilit und Magnesium-Stearat werden dem /7.AH.>U· iiineirakan Wotfrtr mit /4 Of ]£ Amnrimioriind

Kapseln. Tabletten. Dragees. Pudern. Granulaten oder trinkbaren Suspensionen verwendet werden.

Die Verfahren zur Herstellung dieser unterschiedlichen Verabreichungsformen sind an sich bekannt, und man kann Substanzen verwenden, die nicht mit den Verbindungen reagieren, beispielsweise Lactose. Magnesiumstearat. Amidon. Talk. Cellulose. Levilit. Tween 80. Saccharose und andere Trägerstoffe, die bei der Herstellung von Medikamenten üblich sind.

Eine geeignete Dosierung für Erwachsene geht von zwei Verabreichungen pro Tag von 5 bis 10 mg Metociopramid (oder der auf die Base bezogenen äquivalenten Menge eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze) auf 400 bis 600 mg Erythromycin aus.

Minimaie Hemmkonzentration von Erythromycin
ausgedrückt in ug/ml Medium

Grampositive Coccidien	0.01 -02
Diplococcus pneumoniae	0.02-0.2
Str. pyogenes	0.02-3.1
Str. nor, groupables	0.6- 3.1
Str. faccaiis	0.01-1.6
Staoh. aureus	0.2-3.1
StaDh. enidermidis

begonnen wird.

Es ist möglich, die Methylcellulose durch irgendein geeignetes Granulierungsmittel zu ersetzen: Äthylcellulose. Polyvinylpyrrolidon, starke Kleister. Gummi arabicum etc. Man kann auch die Stärke durch ein anderes Sprengmittel ersetzen: Maisstärke. Carboxymethylstärke. Alginat, microkristalline Cellulose etc.

Beispiel 2

Es werden Granulate gemäß der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Erythromycin-Base 0.600 g

Metoclopramid-Monochlorhydrat

(ber. als Base) 0.010 g

Microkristalline Cellulose

(AvicelRC551) 0.200 g

Saccharinat 0.020 g

Carboxymethylcellulose 7 HOXF 0.200 g

Tween 80 0.003 g

Aromastoff-Pulver q. s.

Saccharose q. s. p. 5 g

Für die Herstellung der Granulate werden Erythromycin und Metociopramid mit dem Saccharinat. Tween 80 und der Saccharose vermischt. Das Gemisch wird mn Carboxymethylcellulose granuliert. Nach der Granula-

lion und Trocknung werden die microknstalline ( ellulosc tiiuldiis Aroniii zugeführt.

Is isi möglich, die microkristalline Cellulose durch Vecgum oder irgendeinen anderen Ijndicker zu ersetzen

H e i s ρ i e I J

Diis Pulver für die Suspension wird gern;)!! der folgenden /usammenseizting hcrgesielli:

I ιλiliioimcin-Hase i μ

M eiocl« >pra mid-MfiiK )ch Ii >rh\ drill

(ills Hase berechnet) ιι.ΟΊΟ μ

MicrokrislallineC ellulose

(•\\icel RC 591) O₁KOOg

Saccharmal 0.100 μ

( ,irbnwmetlnlrellulose 7 IK)M 0.800 g

I u cell 80 (l.O JOg

■\roiiiastoff-Pul\er q. s

Sat c Ilarose q. s. ρ ">0 μ

Nach dem /ermahlcn «erden die Ijnzelbcstandtcile \cmnsiht V) g dieses (iemiSkhes werden mit Wasser auf 1V)ml augenblicklich vor der \ erahit'iliiing aufgefüllt.

Diese Losung wird im Kühlschrank atifbew ,ihn. I in Verabmchimgslöffel enthalt JtH) mg l.r\thri>m>cii! und ί mg Metoclopramid. hereclinel als Hase

Die Saccharose kann durch ein (iemtsch von SaccharoseMannitol ersetzt werden.

Als Heispiel für die interessanten Eigenschaften der Kombination der l'rfindung in der Ihimantherapic können genannt werden:

— Der lall eines 37jährigen l'alienten mit einer ,Miiimoluischcn Sireptokokkenangina der Ciruppc Λ (positive Probenentnahme) mit Fieber von 40 C und einer intensiven Dysphagie.

Die Verabreichung am Morgen und Abend von bOO mg iTUhromvcm und K) mg Metoclopramid führl zu einer raschen Abnahme der Temperatur. Nach 48 Stunden erhall man eine Apsrevie. Die Ik-Iiaiidlung w ird 10 lage fortgesetzt. Die aus dem Rachen entnommenen Proben sind am 14. und 21. lag negativ.

Die Toleranz ist perfekt: es tritt kein sekundärer l.ffekt auf. insbesondere w ,neu die I 'rinproben normal.

- Der I all eines 51 jährigen Kranken, starker Raucher, der an wiederholt auftretenden I Iherinfektionen einer chronischen Hnmchilis leidet.

Die Verabreichung am Morgen und Abend von h00 mg I ruhroimciM und IO mg Metoclopramid führt innerhalb son \ier Tagen zu einem völligen Abklingen der Temperatur mit wllstandigcr Aiistrocknung der Tvpektoration.

Die l'nU-ranz isi perfekt. Ia tritt keinerlei Nebeneffekt auf.

I liei/n ' HI,lit

Claims (1)

1. Patentanspruch;

   Antibiotisches Arzneimittel mit einem Gehalt an Erythromycin, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Kombination von a) Erythromycin und b) Metoclopramid oder der entsprechenden, auf die Base bezogenen Menge eines Salzes desselben im Gewichtsverhältnis von 60 Gew.-Teilen a) zu 1 Gew.-Teil b) enthält.