SE443923B - Lekemedelsberedning for behandling av bakteriella angrepp innehallande erytromycin och metoklopramin - Google Patents

Description

7806441-7 z hos dessa beredningar i tarmen varierar dock, och detta ger blod- halter med oregelbunden verkningsgrad. Det är även att märka, att vissa estrar icke är fria från skadlig verkan, och exempel- vis har laurylsulfatet av propionsyraestern av erytromycín, känt som estolat, den olägenheten att det får vissa patienter att lida av en icke obetydlig hepatotoxicitet efter en behand- ling med ett något långvarigt förlopp.

Det har visat sig, att vid administrering av den nya bered- ningen _enligt uppfinningen, i vilken integriteten hos grundmo- lekylen av erytromycin bibehâlles, eftersom den enkelt blandas med metoklopramid, erhålles serumhalter av erytromycin som har en regelbunden aktivitet, när det anses att den minimala effekti- va serumhalten (CME) för erytromycin vid terapeutiskt bruk är .av storleksordningen 1 Pg/ml serum. individer underkastades ett dubbelprov, nämligen intagan- de av 600 mg ren erytromycinbas (betecknad med E) i en enda dos, och 3 dygn senare intagande för samma individer av en enda dos av 600 mg erytromycinbas och 10 mg metoklopramiddihydroklorid (betecknad med E+M). ' Serumhalterna av erytromycin bestämdes vid flera tillfällen (tabell I) för påvisande av den maximala serumhalt som bestämmer den terapeutiska aktiviteten. -. .....___~._-.-_-_---.._.., . .,.......... 3 7806441-7 Tabell I Serumhalter av erytromycin (pg/ml serum] 1h 1;h zh obs E E + M E E + M E B + M 1 0,35 1,15 1,3 3,1 1,25 2,3 2 0 0,23 0 0,35 0,43 0,64 3 0 0. 0 4 0 2,6 3,3 3,3 3,9 4,0 0 ' 4,3 0 4,7 0 4,4 6 0 ¿0,1 <0,1 0,6 0,12 1,55 7 0 _ 0,5 0 4,5 <0,1 4,4 0 9 0,14 3,6 0,90 3,6 1,2 3,6 60 0,31 0 1,3 0,13 0,06 11 0,24 0 0,27 0,23 0,64 2,0 12 0 0 0,16 1 1,05 3,4 13 0,9 6,0 1 3,4 1,75 2,6 14 0 1,4 0 2,5 0,1 3,3 0 0 0 16 <0,1 0,21 0,1 3,2 1,35 1,95 17 <0,1 4,5 19 4,4 6,0 4,6 5,4 4,5 5 0 2,9 <0,1 2,6 1,1 2,6 To- tal: 6,43 41,6 12,21 47,03 19,77 54,24 Medel- värde 0,321 2,00 0,610 2,391 0,900 2,712 (Värden under 0,1 angives som 0,1).

De maximala observerade halterna, vilka utgör väsentliga data med avseende på antibiøtisk terapi, jämfördes. Resultaten sammanfattas i tabell II. 7806441-7 4 _ Tabell II Maximala halter av erytromycin (Pg/ml serum) E max (E+M) max 1 _1,30 3,10 2. _0,4S 0,64 3 0 1,40 4 3,90 4,80 S 0 4,70 6' '0,12 ~ 1,55 7 0,10 4,50 8 1,35 3,90 9 1,20 3,60 0,13 1,30 11 0,64 2,80 12 1,05 3,40 13 ' 1,75 6,80 14 0,10 3,30 0,10 0,14 16 . 1,35 3,20 17 0,10 4,50 ä 18 0,58 2,60 ' 19 4,60 6,80 ' 1,10 2,90 Totalt 19,92 65,93 Medelvärde 0,996 -3,296 f=%¿%¥L-tå =Sß* Det visar sig att i medeltal uppnås icke alls den minimala -verksamma serumhalten (CME) med enbart erytromycín (uppnått me- deltal: 0,996 bg/ml), medan med kombinationen enligt uppfinning- en de erhållna serumhalterna avsevärt i medeltal överstiger CME (uppnått medelvärde: 3,296) och är mer än tre gånger så höga som dem som erhållits med enbart erytromycín. " , Sålunda gör beredningen .enligt nppfinningen det möjligt att med säkerhet tillhandahålla en antibíotísk aktivitet som är högre än den hos enbart erytromycin.

Statistisk analys av resultaten genomfördes medelst metoden s 9 7806441-7 med jämförelser av medelvärden avseende skillnaderna (i detta fall ökningen) i det maximala serumhalterna av erytromycin ef- ter administrering av erytromycin enbart och erytromycin - me- ' toklopramid. Resultaten kan sammanfattas på följande sätt: Tabell III Maximala serumhalter av erytromycin i pg/ml m 2,3005 S 1,455 t 7,7071 P <0,001 I tabellen betecknar m medelvärdet av skillnaderna i maximala serumhalter mellan (E+M) och (E). t betecknar en variabel i enlighet med Student-formeln, och P betecknar sannolikheten för att den teoretiska medelfördel- ningen M är: 0 < M < Zm.

Sålunda är med 99,9 procents sannolikhet skillnaden i maxi- mala serumhalter mellan kombinationen enligt uppfinningen och erytromycin enbart allmänt positiv och svarar mot en starkt sig- nifikant ökning. J Desutom gäller, att medan serumhalten av erytromycin är låg och starkt varierar från en individ till en annan vid administre- ring av erytromycinbas, blir serumhalten vid administrering av kombinationen enligt uppfinningen markant högre, såsom framgår av diagrammet i fig 1, och även mera regelbunden (tabell II).

.Dessa resultat visar med all tydlighet överlägsenheten hos beredningen. enligtuppfinningen gentemot erytromycinbas.

Det har varit av intresse att göra en jämförelse mellan de resultat som erhållits med kombinationen enligt uppfinningen och den som observerats med en erytromycinester, såsom etylsuccinyl- erytromycin, vilket utgör ett allmänt använt antibiotikum. För 9 sjuka personer bestämdes serumhalterna av erytromycin 2 timmar efter administrering av en dos av 600 mg etylsuccinylerytromycin (betecknat med ES). Resultaten visas i tabell IV. 7806441-7 e Tabell IV Serumerytromycin efter Z timmar, uttryckt som pg/ml serum, efter en enkel dos av 600 mg etylsuccinylery- tromycin (3 slagna tabletter om 200 mg).

U” in Erytromycin (BS) 3,20 2,40 0,29 2,70 0,56 4,70 0,74 0,62 0,15 lDOONO\U'1-åb»ll\)_1 Totalt 15,36 Medelvärde 1,707 Det visar sig på samma sätt som med erytromycinbas att det föreligger en viss oregelbundenhet vid de erhållna serumhalter- na. Även om det medelvärde på serumhalten som observeras med estern (l,707 pg/ml) är högre än den för erytromycinbasen (0,988 pg/ml) är den dock lägre än den hos kombinationen enligt uppfin- ningen (2,712 pg/ml). Se fig 2.

Det nya läkemedlet enligt uppfinningen är lämplig för be- handling av bakteriesjukdomar, orsakade av mikroorganismer som är känsliga för erytromycin (tabell V) och speciellt vid infek- tioner eller sekundära infektioner av andningsvägarna och ENT- området¿ samt vid profylax av postoperativa infektioner.

*Beredníngenr eenligt uppfinningen kan framställas genom blandning av crytromycín och metokloprumid eller ett av dess far- makologiskt godtagbara salter, och eventuellt med farmakologiskt lämpliga, icke-toxiska excipienter eller bärare. ' Beredningenui enligt uppfinningen kan användas i form av kapslar, slagna tabletter, sockerbelagda piller, pulver, granu- lat eller drickbara suspensioner. Z 7 Metoderna för framställning_av dessa olika doseringsformer är kända, och det är möjligt att använda substanser som icke rea- gerar med föreningarna, exempelvis laktos, magnesiumstearat, *I 7806441~7 stärkelse, talk, eellulosa, levilit, Tween 80(ßâ sackaros och andra bärare som användes vid framställning av läkemedel.

Viktförhållandet mellan de två föreningarna erytromycin och metoklopramid kan variera inom vida gränser. Cirka 10 till 200 viktdelar och lämpligen då 20 till 100 víktdelar erytromy- cin användes lämpligen till 1 víktdel metoklopramid (eller en ekvivalent mängd, uttryckt i form av basen, av ett av dess far- makologiskt godtagbara salter).

Den föredragna dosen för vuxna uppdelas i två doser per dag, med 5 till 10 mg metoklopramid eller en ekvivalent mängd, ut- tryckts som mängd av basen, av ett av dess farmakologiskt god- tagbara salter, till 400-600 mg erytromycín.

Den_föredragna pediatriska formen innefattar en suspension av de två míkroinkapslade aktiva substanserna, varvid den dag- liga dosen per kg är från 0,25 till 0,50 g metoklopramid eller en ekvivalent mängd, uttryckt som basen, av ett av dess farma- kologiskt godtagbara salter, till 30-50 mg erytromycin.

Minsta inhiberande halter av erytromycin, uttryckta i mikrogram per milliliter medium GRAM-POSITIVA KOCKER Díplococcus pneumoniae 0,0 Str. pyogenes 0,0 0 Str. non-groupable 0,0 3 Str. faecalis ' 0,6 -3 Staph. aureus 0,0 1 Staph. epidermidís 0,2 3 GRAM-NEGATIVA KOCKER Neisseria meningitídis Neisseria gonorrhoeae GRAM-POSITIVA BACILLER Corynebacterium díphteriae 0,2 Listeria monocytogenes 0,2 Erysipelothrix ínsidiosa 0,06 Bleçtridíum tetani 0,2 Clostridíum perfringens 0,1 GRAM-NEGATIVA BACILLER Haemophilus influenzae 0,4 Bordetella pertussis 0,2 Pasteurella multocida 0,8 g Brucella melítensís 0,3 Bacteroides fragilis 0,8 MYCOPLASMAE Mycoplasma pneumoníae 0,004-0,016 y 1,-_í;¿_,v¿-; .T ,.,.~,.., "u - gm.- _ _25 40 7806441-7 ? De angivna doserna behöver icke nödvändigtvis strikt upp- rätthållas, eftersom doser som överskrider de angivna gränser- na även kan användas, beroende på medicinsk praxis.

För åskådliggörande av de tekniska dragen i föreliggande uppfinning beskrives i det följande nägra utföringsformer, var- vid är_att märka, att dessa utföringsformer icke är av begrän- sande innebörd.

Exemgel 1.

Slagna tabletter framställdes av följande komposition: erytromycinbas u 'i0,300 g metoklopramidmonohydroklorid, uttryckt som bas 0,005 g torr stärkelse 0,065 g laktos 1 - 0,150 g metylcellulosa 1500 cps 0,0065 g 'levílit " 0,021 g magnesíumstearat I 0,009 g Rör framställning av tabletterna blandades erytromycin och metoklopramid med den torra stärkelsen och laktosen medelst den process som innefattar successiva utspádningssteg. Blandníngen igranulerades med metylcellulosa. Levilit och magnesiumstearat sattes till det granulerade materialet före slagningen av tablet- ter. Det är möjligt att ersätta metylcellulosa med något annat lämpligt granuleringsmedel, såsom etylcellulosa, polyvinylpyrro- ,1idon, stärkelsepasta, gummi arabícum, etc. Stärkelsen kan även utbytas mot något annat sönderdelningsmedel, såsom majsstärkelse, karboximetylstärkelse, alginat; mikrokristallin cellulosa, etc.

Exemgel 2. _ Granulerade pelletter framställes med följande komposition: erytromycinbas 0,600 g 0metoklopramidmonohydroklorid, uttryckt som bas! 0,010 g monokristallin cellulosa (Avicel RC 591) I 0,200 g sackarinat 0 0,020 g karboximetylcellulosa 7 HOXF _0,200 g Tween 80,” I 0,003 g aromämne i pulverform q,5Q Wsackaros q.s. för 5 g För framställning av de granulerade pelletterna'blandades erytromycin och metoklopramid med sackarinat, Tween 80 och racka- ros. Blandningen granulerades med-karboximetylcellulosa. Efter granulering och torkning tillsattes den monokristallina cellulo- “JL .. _ _. ...m ..,.....__..l____..._.._.... _. 7806441-7 san och aromämnet.

Det är möjligt att utbyta den monokrístallina cellulosan mot vegum eller något annat förtjockníngsmedel. 1 Exempel 3. V _ Ett pulver för framställning av en suspension framställdes med följande sammansättning: ' crytromycinbas s 3 g metoklopramidmonohydroklorid, uttryckt som bas 0,050 g monokristallin cellulosa (Avicel RC 591) 0,800 g sackarinat _ W 0,100 g karboximet lcellulosa 7 HOXF 0,800 g Tween 80(:ï 0,030 g aromämne i pulverform q.s. sackaros q.s. för 50 g Efter finfördelning blandas komponenterna. 50 g av denna blandning försattes vid användningstillfället med vatten till 150 ml. Denna lösning bör förvaras i kylskåp. En matsked kommer att innehålla 300 mg erytromycín och 5 mg metoklopramid, uttryckt som bas.

Sackarosen kan utbytas mot en blandning av sackaros och ma- nitol.

Exempel på användning av kombinationen enligt uppfinningen för humant kliniskt bruk är de följande; En 37 är gammal patient led av angina från hemolytiska strepto- cocker av typ ßg tillhörande gruppen A (positivt prov), åtföljd av feber vid 4o°c och intensiv dysfagi.

Administrering morgon och kväll av en kombination av 600 mg erytromycin och 10 mg metoklopramid åstadkommer en snabb feber- sänkning. En frånvaro av feber uppnås inom 48 timmar. Behandling- en fortsattes i 10 dagar. Halsprov som togs den 14 och den 21 dagen var negativa. Toleransen var utmärkt och inga biverkningar observerades, och speciellt var urinproven normala.

En 51 år gammal patient, storrökare, led av attacker av återkommande sekundärínfektion från kronisk bronkit. _ Administrering morgon och kväll av 600 mg erytromycin och mg metoklopramid medförde en fullständig febersänkníng med en fullständig intorkning av sputum på fyra dagar. , Toleransen var utmärkt, och inga biverkningar observerades.

Claims (7)

/O 7806441-7 Patentkrav

1. Läkemedelsberedning för behandling av bakteriella angrepp, varvid ökade serumhalter av läkemedlet erhålles, k ä n n e ~ t e_c k n a di därav, att den utgöres av en blandning av metoklo- pramid (dvs. 4-amino-5-klor-N-/(2-dietylamíno)-etyl/-2-metox¿~ bensamid och 10 till 200 viktdelar_erytromycin per viktdel meto- klopramid eller en ekvivalent mängd därav, räknad som bas, av ett av dess terapeutiskt godtagbara salter, samt, eventuellt, inerta, icke-toxiska substanser, som konventionellt användes som excipienter vid framställning av läkemedelsberedningar.

2. Beredning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller 20 till 100 viktdelar erytromycin per víktdel metoklopramid_el1er den ekvivalenta mängden därav, räknat som bas, av ett av dess terapeutiskt godtagbara salter.

3. Beredning enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a d därav, att den föreligger i form av en enkeldos, lämplig för in- värtes bruk. a i

4. Beredning enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d därav, att den i en enkeldos innehåller 5-10 mg metoklopramid eller en ekvivalent mängd därav, räknat som bas, i form av ett av dess salter, per 400-600 mg erytromycin för administrering till vuxna, eller 0,25-0,50 mg metoklopramid eller en ekvivalent mängd av ett av dess salter, per 30-50 mg erytromycin per kg för admini- strering till barn.

5. Beredning enligt något av krav 1-4, k ä n n e t e c k - n a d -därav, att metoklopramiden föreligger i form av bas.

6. Beredning enligt något av krav 1-4, k ä n n e t e c k - n a d därav, att metoklopramiden föreligger i form av mono- hydrokloriden.

7. Beredning enligt något av krav 1-4, k ä n n e t e c k - n a d därav, att metoklopramiden föreligger í form av dihydro- kloriden.