CA1119097A - Medicament utile dans le traitement des affections bacteriennes - Google Patents
Medicament utile dans le traitement des affections bacteriennesInfo
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Abstract
L'invention se rapporte à une association d'érythromycine avec la métoclopramide ou l'un de ses sels non-toxiques dans un excipient pharmaceutiquement acceptable. La nouvelle association permet d'obtenir des concentrations sériques d'érythromycine supérieures à celles obtenues par l'administration de l'érythromycine seule.
Description
La presente invention concerne une nouvelle associa-tion medicamenteuse contenant comme substances actives l'eryth-romycine, antibiotique appartenant 3 la famille des macrolides, et le N(diethylaminoethyl) 2-methoxy 4-amino 5-chloro benza-mide, denomme ci-apr~es metoclopramide~ ou l'un de ses sels therapeutiquement acceptables, qui sont connus comme modi~ica-teur du comportement digestif.
La nouvelle association comprend eventuellement outre les deux substances actlves nommees, des vehicules ou produits auxiliaires inertes, non-toxiques, habituellement utilises dans l'administration therapeutique de telles preparations.
Bien que l'erythromycine ait une efficacite compara-ble a celle de la penicilline, que son spectre antibacterien soit plus etendu que celui de celle-ci, que parmi les anti-biotiques d'usage courant il soit le plus inoffensifg l'eryth-romycine ne joue que les r~les secondaires dans la lutte anti-infectieuse. Ce fait est d~ vraisemblablement ~ l'inactivation partielle de l'erythromycine par l'acidite gastrique. Certes, pour remedier à cet inconvenient, l'antibiotique a éte adminis-tre en comprimes enrobes ou sous forme d'esters et de sels plusresistants. Mais le passage de ces preparations dans l'intes-tin est variable, ce qui entra~ne des concentrations sanguines irreguli~rement efficaces; ajoutons que certains esters ne sont pas depourvus de nocivite, c'es~ ainsi, par exemple, que le lauryl sul~ate de l'ester propionique de l'erythromycine appele Estolate presente l'inconvenient de provoquer chez certains malades à la suite d'un traitement quelque peu prolonge une hepatotox~icite non negligeable.
On a decouvert que lors de l'administration de la nouvelle association de l'invention dans laquelle l'integrite de la molecule d'erythromycine-base est conservee~ car elle est simplement associee au metoclopramide, on obtient des concen-trations seriques d ! erythromycine reyulierement actives, puisqu'il est admis que la concentration serique minimale effi-cace (CME) de l'erythromycine, en therapeutique~ est de l'ordre de 1 ~g/ml de serum. ~-Vingt sujets ont ete soumis a une double experience;
ingestion de 600 mg d'erythromycine-base pure (notee E) en une seule prise et, trois jours plus tard, ingestion par les memes sujets d'une prise unique de 600 mg d'erythromycine-base et de 10. 10 mg de dichlorhydrate de metoclopramide (notee E t M).
Les taux seriques d'erythromycine ont ete evalues a plusieurs reprises (Tableau I) dans le but de detecter la concentration serique maximale qui conditionne l'activite therapeutique.
g7 TABLEAU I
Concentration serique d'erythromycine (~g/ml de serum) 1 heure 1 heure et demi 2 2 heures Obs _ . .
E E f M E E ~ M E E ~ M
I , 1 0.35 1.15 1.3 3.1 1.25 2.3
La nouvelle association comprend eventuellement outre les deux substances actlves nommees, des vehicules ou produits auxiliaires inertes, non-toxiques, habituellement utilises dans l'administration therapeutique de telles preparations.
Bien que l'erythromycine ait une efficacite compara-ble a celle de la penicilline, que son spectre antibacterien soit plus etendu que celui de celle-ci, que parmi les anti-biotiques d'usage courant il soit le plus inoffensifg l'eryth-romycine ne joue que les r~les secondaires dans la lutte anti-infectieuse. Ce fait est d~ vraisemblablement ~ l'inactivation partielle de l'erythromycine par l'acidite gastrique. Certes, pour remedier à cet inconvenient, l'antibiotique a éte adminis-tre en comprimes enrobes ou sous forme d'esters et de sels plusresistants. Mais le passage de ces preparations dans l'intes-tin est variable, ce qui entra~ne des concentrations sanguines irreguli~rement efficaces; ajoutons que certains esters ne sont pas depourvus de nocivite, c'es~ ainsi, par exemple, que le lauryl sul~ate de l'ester propionique de l'erythromycine appele Estolate presente l'inconvenient de provoquer chez certains malades à la suite d'un traitement quelque peu prolonge une hepatotox~icite non negligeable.
On a decouvert que lors de l'administration de la nouvelle association de l'invention dans laquelle l'integrite de la molecule d'erythromycine-base est conservee~ car elle est simplement associee au metoclopramide, on obtient des concen-trations seriques d ! erythromycine reyulierement actives, puisqu'il est admis que la concentration serique minimale effi-cace (CME) de l'erythromycine, en therapeutique~ est de l'ordre de 1 ~g/ml de serum. ~-Vingt sujets ont ete soumis a une double experience;
ingestion de 600 mg d'erythromycine-base pure (notee E) en une seule prise et, trois jours plus tard, ingestion par les memes sujets d'une prise unique de 600 mg d'erythromycine-base et de 10. 10 mg de dichlorhydrate de metoclopramide (notee E t M).
Les taux seriques d'erythromycine ont ete evalues a plusieurs reprises (Tableau I) dans le but de detecter la concentration serique maximale qui conditionne l'activite therapeutique.
g7 TABLEAU I
Concentration serique d'erythromycine (~g/ml de serum) 1 heure 1 heure et demi 2 2 heures Obs _ . .
E E f M E E ~ M E E ~ M
I , 1 0.35 1.15 1.3 3.1 1.25 2.3
2 O 0.23 O 0.35 0045 0.64
3 O O O <0.1 O 1.4
4 O 2.6 3.3 3.2 3.9 4.8 O 4.3 O ~.7 O 4.4 6 O <o.l <o.l 0.6 0.12 1.55 7 O 0.5 O 4.5 <o.l 4.4 8 <o.l 3.9 <0.1 3.6 1.35 2.9 g 0.14 3.6 0.98 3.6 1.2 3.6 O 0.31 O 1.3 0.13 0.86 11 0.24 O 0.27 0.23 0.64 2.8 12 O O 0.16 1 1.05 3.4 13 0.9 6.8 1 3.4 1.75 2.6 14 O 1.4 O 2.5 0.1 3.3 O O O <0.1 <o.l 0.14 16 <0.1 0.21 0.1 3.2 1.35 1.95 17 <o.l 4.5 <0.1 1.95 <0.1 3 18 <o.l 2.3 <0.1 2.4 0.58 2.6 19 4.4 6.8 4.6 5.4 4.5 5 O 2.9 <o.l 2.6 1.1 2.6 _ _ _ T~tal 6.43 41.6 12.21 47.83 19.77 54.24 enne 0.321 2.08 0.610 2.391 O.9a8 2.712 ~les valeurs inferieures a 0.1 ont ete comptees pour 0.1) ~L9~7 Les concentrations maximales observees, donnees majeures en antibiotherapie, ont ~te comparees. Les resultats sont rassembles dans le Tableau II.
TABLEAU II
Concentrations maximales d'erythromycine (~g/ml de serum) E max.(E -~ M) max.
_ _ 1 1.30 3.10 2 0.45 0.64 3 0 1.40 4 3.90 4.80 0 4.70 6 0.12 1.55 7 0.10 4.50 8 1.35 3.90 9 1.20 3.6~
0.13 1.30 11 0.64 2.80 12 1.05 3.40 13 1.75 6.80 14 0.10 3.30 0.10 0.14 16 1.35 3.20 17 0.10 4.50 18 0.58 2.60 19 4.60 6.80 1.10 2.90 _ Total lg.92 65.93 Moyenne m 0.996 3.296 m (E ~ M) max. = 3 ~ m E max.
On constate qu'en moyenne, la concentration serique minimale efficace (CME) n'est pas tout ~ fait atteinte avec l'erythromycine seule (moyenne obtenue : 0.996 ~g/ml) alors qu'avec l'association de l'invention, les concentrations seriques obtenues depassent, en moyenne, très largement la CME
(moyenne obtenue 3,296) et sont plus de trois fois superieures celles realisees avec l'erythromycine seule.
Ainsi l'association de l'invention permet d'assurer en toute securite une activite antibiotique superieure a celle de l'erythromycine seule.
Une analyse statistique des resultats a ete faite par la methode des comparaisons de moyennes portant sur les diffe-rences (en l'occurence accroissement) des taux seriques maxi-maux d'erythromycine apres administration d'erythromycine seule et d'erythromycine-metoclopramide.
Les resultats peuvent être resumes de la façon suivante:
_BLEAU III
_ Concentrations seriques maximales d'erythromycine en ~g/ml . .
m 2,3005 S 1,455 _ t 7,7071 _ P_ <o,OOl avec m = moyen~e des differences de concentrations seriques maximales entre (E ~ M) et (E) t = variable selon la loi de Student P probabilite pour que la moyenne M de distribution theorique soit O < M < 2m.
Ainsi, avec une probabilité de 99.9%9 la difference de concentrations seriques maximales entre l'assoc1ation de l'invention et l'erythromycine seule est en moyenne positive et correspond a un accroissement hautement significatif.
Au surplus, alors que la concentration serique d'erythromycine est faible et tres variable d'un sujet à
l'autre dans le cas d'ingestion d'erythromycine-base, elle devient dans le cas d'ingestion de l!association de l'invention nettement superieure, comme le montre l'histogramme du Tableau IV~ et beaucoup plus regulière (Tableau II).
Ces resultats demontrent avec une grande evidence, la superiorite de l'association de l'invention sur l'erythro-mycine-base.
TABLEAU IV
Concentrations seriques moyennes d'erythromycine (~g/ml) _ 1 hr. 1~ hr. 2 Erythromycine 0.321 0.610 0.988 Erythromycine ~ 2.080 2.391 2.712 metoclopramide _ _ Il etait interessant de realiser la confrontation des resultats obtenus avec l'association de l'invention et ceux observes avec un ester d'erythromycine comme l'ethyl-succinyl erythromycine, antibiotique couramrnent utilise. Chez neuf malades, les concentrations seriques d'erythromycine ont ete evaluees deux heures apres l'administration d'une dose de 600 mg d'ethyl-succinyl erythromycine (notee ES). (voir Tableau V).
TABLEAU V
ine serique au bout de 2 heures expr _ e en ~g/ml de serum après une prise unique de 600 mg d'ethyl-succinyl erythromycine (3 comprimes de 200 mg) ObErythromycine (ES) 1 3.20 2 2.40 3 0.29 4 2.70 0.56 6 ~.70 7 0.74 8 0.62 _ 9 0.15 Total 15.36 Moyenne 1.707 _ _ On constate, comme avec l'erythromycine-base, une certaine irregularite dans les concentrations seriques obte-nues. Si la concentration serique moyenne observee avec l'ester (1.707 ~g/ml) est superieure a celle de l'erythro-mycine-base (0.988 ~g/ml), elle reste neanmoins inferieure a celle de l'association de l'invention (2.712 ~g/ml). (Tableau VI).
~ 97 TABLEAU VI
oncentrations seriques moyennes d'erythromycine au bout de 2 heures ~g/ml Erythromycine-base 0.988 Ethyl-succinyl 1 7 7 erythromycine ` O
Association erythromycine + 2.712 metoclopramide Le nouveau medicament, selon l'invention, est appro-prie pour le traitement des affections bacteriennes a germes sensibles à l'erythromycine ~Tableau V) et en particulier dans les infections ou surinfections des voies respiratoires, de la sphère ORL et dans la prophylaxie de l'infection post-opera-toire.
L'association peut être preparee selon l'invention par le m~lange de l'erythromycine avec du metoclopramide ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et eventuelle-ment avec des vehicules ou excipients usuels non-toxiques pharmaceutiquement appropries.
L'association de l'invention peut être utilisee sous forme de capsules, comprimes, dragees, poudre, granules, sus-pensions buvables.
Les methodes de preparation de ces differentes formes sont connues et on peut utiliser des substances qui ne reagis-sent pas avec les composes, par exemple, du lactose, du stea-rate de m~nesium, de l'amidon, du talc~ des celluloses, de la }~, du saccharose et les autres vehicules d'usage dans les preparations medicamenteuses.
* du ~ 80 Le rapport en poids des deux composesg erythromycine et metoclopramide peut varier dans de larges mesures. On emploie avantageusement pour une partie en poids de metoclo-pramide, (ou la quantite equivalente en base de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables), environ 10 a ~00 parties en poids et de preference 20 a 100 parties en poids d'erythro-mycine.
La dose pour adultes preferentielle est repartie en deux prises par jour, de 5 a 10 mg de metoclopramide, (ou la quantite equivalente en base de l'un de ses sels pharmaceuti-quement acceptables) pour 400 a 600 mg d'erythromycine.
La forme pediatrique preferentielle comprend une sus-pension des deux substances actives microencapsulees, la dose quotidienne par kilo etant de 0.25 a O.SO mg de metoclopramide, (ou la quantite equivalente en base de l'un de ses sels pharma-ceutiquement acceptables) pour 30 a 50 mg d'erythromycine.
CONCENTRATIONS MINIMALES INHIBITRICES DIERYTHROMYCINE
EXPRIMEES EN MICROGRAMMES PAR MILLILITRE DE MILIEU
COCCI A GRAM POSITIF
Diplococcus pneumoniae 0.01 - 0.2 Str. pyogenes 0.02 - 0.2 Str~ non groupables O.OZ - 3.1 Str. Faecalis 0.6 - 3.1 Staph. aureus 0.01 - 1.6 Staph. epidermidis 0.2 - 3.1 COCCI A GRAM NEGATIF
Neisseria meningitidis 0.2 lo6 Neisseria gonorrhoeae 0.04 - 0.4 BACILLES A GRAM POSITIF
Corynebacterium diphteriae 0.2 - 3.1 Listeria monocytogenes 0.2 Erysipelothrix insidiosa 0.06 Plectridium tetani 0.2 - 0.6 Clostridium perfringens 0.1 - 0.2 BACILLES A GRAM NEGATIF
Haemophilus influenzae 0.4 - 3.1 Bordetella pertussis 0.2 Pasteurella mul~ocida 0.8 Brucella melitensis 0.3 Bacteroides fragilis . 0.8 - 6.2 MYCOPL.ASME
Mycoplasma pneumoniae 0.004-0.016 Les doses indiquees ne doivent pas necessairement etre strictement respectees, des dosages depassant les limites citees pouvant egalement etre appl;ques selon avis medical.
Afin d'illustrer les caracteristiques techniques de la presente invention, quelques exemples de realisation vont etre decrits, etant bien entendu que ceux-ci ne sont pas limi-tatifs quant a leur mode de mise en oeuvre et aux applications que l'on peut en faire.
EXEMPLE l Des comprimes ont ete prepares selon la connposition suivan~e:
Erythromycine-base .................................... 0.300 g Metoclopramide monochlorhydrate exprime en base ....... 0.005 g Fecule dessechee ...................................... 0.065 ~
Lactose ............................................... 0.l50 9 Methylcellulose l500 cps .~............................ 0.0065 g ,, ~>
~3 Levlllte .............................................. 0.021 9 Stearate de magnesium ................................. 0.009 g Pour la preparation des comprimes, l'erythromycine et le metoclopramide ont ete melanges avec la fecule dessechee et le lactose selon le procede des dilutions successives. Le melange a ete granule avec la methylcellulose. La levilite et le stearate de magnesium ont ete ajoutes au granule avant de procëder a la compression.
Il est possible de substituer à la methylcellulose tout autre agent granulant approprie : ethylcellulose, poly-vinylpyrrolidone, empois de fecule, gomme arabique, etc...On peut aussi remplacer la fecule par un autre desintegrant :
amidon de mais carboxymethylfecule, alginate, cellulose micro-cristalline, etc....
.
Des granules ont ete prepares selon la composition suivante:
Erythromycine-base ................................... .....Ø600 g Metoclopramide monochlorhydrate exprime en base ...... .....Ø010 9 Cellulose microcristalline (Avicel RC 591) ........... .....Ø200 9 Saccharinate ................................. ~....... .....Ø020 g Carbo~ methylcellulose 7 ~IOXF ....................... .....Ø200 g ~ Tween 80 ............................................. .....Ø003 g : 10 Arome en poudre ......................................... .......q.s.
Saccharose ........................................... q.s.p 5 g Pour la preparation des granules, l'erythromycine et le metoclopramide ont ete melanges avec le saccharinate, le Tween 80 et le saccharose. Le melange a ete granule par la carboxymethylcellulose. Apres granulation et sechage, la cellulose microcristalline et l'arôme ont ete ajoutes.
Il est possible de substituer à la cel'lulose micro-cristalline, du veegum, ou tout autre agent epaississant.
Ia poudre pour suspension a ete preparee selon la composition suivante:
Erythromycine-base ................................... ......3 g Metoclopramide monochlorhydrate exprime en base ...... .....Ø050 g Cellulose microcristalline (Avicel RC 591) ........... .....Ø800 g Saccharinate ......................................... .....Ø100 g Carbo~ymethylcellulose 7 ~IOXF ....................... .....Ø800 9 Tween 80 ............................................. .....Ø030 g Ar~me en poudre ...................................... .......q.s.
Saccharose ........................................... q.s.p 50 9 Apres broyage, proceder au melange des elements. 50 g de ce melange seront completes ~ 150 ml par de l'eau, au moment de l'emploi.
~ 9 ~
Conserver au refrigerateur cette solution.
1 cuil1ère a soupe contiendra : erythromycine 300 mg, et metoclopramide exprime en base 5 mg.
Le saccharose peut être remplace par un melange de saccharose/mannitol.
A titre d'exemple de l'interêt en clinique humaine de l'asso-ciation de l'invention, on peut citer:
le cas d'une malade de 37 ans, atteinte d'une angine*
(prelevement positif~ accompagnee d'une fievre de 40C et presentant une dysphagie intense.
L'administration matin et soir de l'association de 600 mg d'erythromycine et de 10 mg de metoclopramide provoque une defervescence rapide. L'apyrexie est obtenue en 48 heures.
Le traitement a ete poursuivi pendant 10 jours. Les preleve-ments de gorge eFfectues aux 14e et 21e jours ont ete negatifs.
La tolerance a ëte par~aite; aucun effet secondaire n'a ete observe, en particulier l'examen des urines a ete normal.
- Le cas d'un malade de 51 ans, grand fumeur souf-frant d'episodes de surinFection de bronchite chronique à repe-tition.
L'administration matin et soir de 600 mg d'erythro-mycine et de 10 mg de metoclopramide a provoque en quatre jours, une defervescence totale avec assèchement complet de l'expectoration.
La tolerance a ete parfaite. Aucun eFfet secondaire n'a eté observé.
* à streptocoque ~ hémolytique apparter.ant au groupe A.
TABLEAU II
Concentrations maximales d'erythromycine (~g/ml de serum) E max.(E -~ M) max.
_ _ 1 1.30 3.10 2 0.45 0.64 3 0 1.40 4 3.90 4.80 0 4.70 6 0.12 1.55 7 0.10 4.50 8 1.35 3.90 9 1.20 3.6~
0.13 1.30 11 0.64 2.80 12 1.05 3.40 13 1.75 6.80 14 0.10 3.30 0.10 0.14 16 1.35 3.20 17 0.10 4.50 18 0.58 2.60 19 4.60 6.80 1.10 2.90 _ Total lg.92 65.93 Moyenne m 0.996 3.296 m (E ~ M) max. = 3 ~ m E max.
On constate qu'en moyenne, la concentration serique minimale efficace (CME) n'est pas tout ~ fait atteinte avec l'erythromycine seule (moyenne obtenue : 0.996 ~g/ml) alors qu'avec l'association de l'invention, les concentrations seriques obtenues depassent, en moyenne, très largement la CME
(moyenne obtenue 3,296) et sont plus de trois fois superieures celles realisees avec l'erythromycine seule.
Ainsi l'association de l'invention permet d'assurer en toute securite une activite antibiotique superieure a celle de l'erythromycine seule.
Une analyse statistique des resultats a ete faite par la methode des comparaisons de moyennes portant sur les diffe-rences (en l'occurence accroissement) des taux seriques maxi-maux d'erythromycine apres administration d'erythromycine seule et d'erythromycine-metoclopramide.
Les resultats peuvent être resumes de la façon suivante:
_BLEAU III
_ Concentrations seriques maximales d'erythromycine en ~g/ml . .
m 2,3005 S 1,455 _ t 7,7071 _ P_ <o,OOl avec m = moyen~e des differences de concentrations seriques maximales entre (E ~ M) et (E) t = variable selon la loi de Student P probabilite pour que la moyenne M de distribution theorique soit O < M < 2m.
Ainsi, avec une probabilité de 99.9%9 la difference de concentrations seriques maximales entre l'assoc1ation de l'invention et l'erythromycine seule est en moyenne positive et correspond a un accroissement hautement significatif.
Au surplus, alors que la concentration serique d'erythromycine est faible et tres variable d'un sujet à
l'autre dans le cas d'ingestion d'erythromycine-base, elle devient dans le cas d'ingestion de l!association de l'invention nettement superieure, comme le montre l'histogramme du Tableau IV~ et beaucoup plus regulière (Tableau II).
Ces resultats demontrent avec une grande evidence, la superiorite de l'association de l'invention sur l'erythro-mycine-base.
TABLEAU IV
Concentrations seriques moyennes d'erythromycine (~g/ml) _ 1 hr. 1~ hr. 2 Erythromycine 0.321 0.610 0.988 Erythromycine ~ 2.080 2.391 2.712 metoclopramide _ _ Il etait interessant de realiser la confrontation des resultats obtenus avec l'association de l'invention et ceux observes avec un ester d'erythromycine comme l'ethyl-succinyl erythromycine, antibiotique couramrnent utilise. Chez neuf malades, les concentrations seriques d'erythromycine ont ete evaluees deux heures apres l'administration d'une dose de 600 mg d'ethyl-succinyl erythromycine (notee ES). (voir Tableau V).
TABLEAU V
ine serique au bout de 2 heures expr _ e en ~g/ml de serum après une prise unique de 600 mg d'ethyl-succinyl erythromycine (3 comprimes de 200 mg) ObErythromycine (ES) 1 3.20 2 2.40 3 0.29 4 2.70 0.56 6 ~.70 7 0.74 8 0.62 _ 9 0.15 Total 15.36 Moyenne 1.707 _ _ On constate, comme avec l'erythromycine-base, une certaine irregularite dans les concentrations seriques obte-nues. Si la concentration serique moyenne observee avec l'ester (1.707 ~g/ml) est superieure a celle de l'erythro-mycine-base (0.988 ~g/ml), elle reste neanmoins inferieure a celle de l'association de l'invention (2.712 ~g/ml). (Tableau VI).
~ 97 TABLEAU VI
oncentrations seriques moyennes d'erythromycine au bout de 2 heures ~g/ml Erythromycine-base 0.988 Ethyl-succinyl 1 7 7 erythromycine ` O
Association erythromycine + 2.712 metoclopramide Le nouveau medicament, selon l'invention, est appro-prie pour le traitement des affections bacteriennes a germes sensibles à l'erythromycine ~Tableau V) et en particulier dans les infections ou surinfections des voies respiratoires, de la sphère ORL et dans la prophylaxie de l'infection post-opera-toire.
L'association peut être preparee selon l'invention par le m~lange de l'erythromycine avec du metoclopramide ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et eventuelle-ment avec des vehicules ou excipients usuels non-toxiques pharmaceutiquement appropries.
L'association de l'invention peut être utilisee sous forme de capsules, comprimes, dragees, poudre, granules, sus-pensions buvables.
Les methodes de preparation de ces differentes formes sont connues et on peut utiliser des substances qui ne reagis-sent pas avec les composes, par exemple, du lactose, du stea-rate de m~nesium, de l'amidon, du talc~ des celluloses, de la }~, du saccharose et les autres vehicules d'usage dans les preparations medicamenteuses.
* du ~ 80 Le rapport en poids des deux composesg erythromycine et metoclopramide peut varier dans de larges mesures. On emploie avantageusement pour une partie en poids de metoclo-pramide, (ou la quantite equivalente en base de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables), environ 10 a ~00 parties en poids et de preference 20 a 100 parties en poids d'erythro-mycine.
La dose pour adultes preferentielle est repartie en deux prises par jour, de 5 a 10 mg de metoclopramide, (ou la quantite equivalente en base de l'un de ses sels pharmaceuti-quement acceptables) pour 400 a 600 mg d'erythromycine.
La forme pediatrique preferentielle comprend une sus-pension des deux substances actives microencapsulees, la dose quotidienne par kilo etant de 0.25 a O.SO mg de metoclopramide, (ou la quantite equivalente en base de l'un de ses sels pharma-ceutiquement acceptables) pour 30 a 50 mg d'erythromycine.
CONCENTRATIONS MINIMALES INHIBITRICES DIERYTHROMYCINE
EXPRIMEES EN MICROGRAMMES PAR MILLILITRE DE MILIEU
COCCI A GRAM POSITIF
Diplococcus pneumoniae 0.01 - 0.2 Str. pyogenes 0.02 - 0.2 Str~ non groupables O.OZ - 3.1 Str. Faecalis 0.6 - 3.1 Staph. aureus 0.01 - 1.6 Staph. epidermidis 0.2 - 3.1 COCCI A GRAM NEGATIF
Neisseria meningitidis 0.2 lo6 Neisseria gonorrhoeae 0.04 - 0.4 BACILLES A GRAM POSITIF
Corynebacterium diphteriae 0.2 - 3.1 Listeria monocytogenes 0.2 Erysipelothrix insidiosa 0.06 Plectridium tetani 0.2 - 0.6 Clostridium perfringens 0.1 - 0.2 BACILLES A GRAM NEGATIF
Haemophilus influenzae 0.4 - 3.1 Bordetella pertussis 0.2 Pasteurella mul~ocida 0.8 Brucella melitensis 0.3 Bacteroides fragilis . 0.8 - 6.2 MYCOPL.ASME
Mycoplasma pneumoniae 0.004-0.016 Les doses indiquees ne doivent pas necessairement etre strictement respectees, des dosages depassant les limites citees pouvant egalement etre appl;ques selon avis medical.
Afin d'illustrer les caracteristiques techniques de la presente invention, quelques exemples de realisation vont etre decrits, etant bien entendu que ceux-ci ne sont pas limi-tatifs quant a leur mode de mise en oeuvre et aux applications que l'on peut en faire.
EXEMPLE l Des comprimes ont ete prepares selon la connposition suivan~e:
Erythromycine-base .................................... 0.300 g Metoclopramide monochlorhydrate exprime en base ....... 0.005 g Fecule dessechee ...................................... 0.065 ~
Lactose ............................................... 0.l50 9 Methylcellulose l500 cps .~............................ 0.0065 g ,, ~>
~3 Levlllte .............................................. 0.021 9 Stearate de magnesium ................................. 0.009 g Pour la preparation des comprimes, l'erythromycine et le metoclopramide ont ete melanges avec la fecule dessechee et le lactose selon le procede des dilutions successives. Le melange a ete granule avec la methylcellulose. La levilite et le stearate de magnesium ont ete ajoutes au granule avant de procëder a la compression.
Il est possible de substituer à la methylcellulose tout autre agent granulant approprie : ethylcellulose, poly-vinylpyrrolidone, empois de fecule, gomme arabique, etc...On peut aussi remplacer la fecule par un autre desintegrant :
amidon de mais carboxymethylfecule, alginate, cellulose micro-cristalline, etc....
.
Des granules ont ete prepares selon la composition suivante:
Erythromycine-base ................................... .....Ø600 g Metoclopramide monochlorhydrate exprime en base ...... .....Ø010 9 Cellulose microcristalline (Avicel RC 591) ........... .....Ø200 9 Saccharinate ................................. ~....... .....Ø020 g Carbo~ methylcellulose 7 ~IOXF ....................... .....Ø200 g ~ Tween 80 ............................................. .....Ø003 g : 10 Arome en poudre ......................................... .......q.s.
Saccharose ........................................... q.s.p 5 g Pour la preparation des granules, l'erythromycine et le metoclopramide ont ete melanges avec le saccharinate, le Tween 80 et le saccharose. Le melange a ete granule par la carboxymethylcellulose. Apres granulation et sechage, la cellulose microcristalline et l'arôme ont ete ajoutes.
Il est possible de substituer à la cel'lulose micro-cristalline, du veegum, ou tout autre agent epaississant.
Ia poudre pour suspension a ete preparee selon la composition suivante:
Erythromycine-base ................................... ......3 g Metoclopramide monochlorhydrate exprime en base ...... .....Ø050 g Cellulose microcristalline (Avicel RC 591) ........... .....Ø800 g Saccharinate ......................................... .....Ø100 g Carbo~ymethylcellulose 7 ~IOXF ....................... .....Ø800 9 Tween 80 ............................................. .....Ø030 g Ar~me en poudre ...................................... .......q.s.
Saccharose ........................................... q.s.p 50 9 Apres broyage, proceder au melange des elements. 50 g de ce melange seront completes ~ 150 ml par de l'eau, au moment de l'emploi.
~ 9 ~
Conserver au refrigerateur cette solution.
1 cuil1ère a soupe contiendra : erythromycine 300 mg, et metoclopramide exprime en base 5 mg.
Le saccharose peut être remplace par un melange de saccharose/mannitol.
A titre d'exemple de l'interêt en clinique humaine de l'asso-ciation de l'invention, on peut citer:
le cas d'une malade de 37 ans, atteinte d'une angine*
(prelevement positif~ accompagnee d'une fievre de 40C et presentant une dysphagie intense.
L'administration matin et soir de l'association de 600 mg d'erythromycine et de 10 mg de metoclopramide provoque une defervescence rapide. L'apyrexie est obtenue en 48 heures.
Le traitement a ete poursuivi pendant 10 jours. Les preleve-ments de gorge eFfectues aux 14e et 21e jours ont ete negatifs.
La tolerance a ëte par~aite; aucun effet secondaire n'a ete observe, en particulier l'examen des urines a ete normal.
- Le cas d'un malade de 51 ans, grand fumeur souf-frant d'episodes de surinFection de bronchite chronique à repe-tition.
L'administration matin et soir de 600 mg d'erythro-mycine et de 10 mg de metoclopramide a provoque en quatre jours, une defervescence totale avec assèchement complet de l'expectoration.
La tolerance a ete parfaite. Aucun eFfet secondaire n'a eté observé.
* à streptocoque ~ hémolytique apparter.ant au groupe A.
Claims (5)
1. Composition pharmaceutique permettant d'atteindre des concentrations sériques d'érythromycine supérieures à
celles obtenues par l'administration de l'érythromycine seule, comprenant un mélange d'érythromycine et de métoclopramide ou l'un de ses sels therapeutiquement acceptables avec un exci-pient pharmaceutiquement acceptable.
celles obtenues par l'administration de l'érythromycine seule, comprenant un mélange d'érythromycine et de métoclopramide ou l'un de ses sels therapeutiquement acceptables avec un exci-pient pharmaceutiquement acceptable.
2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle la quantité d'érythromycine est de 10 à 200 parties en poids par rapport au poids de la métoclopramide ou de la quan-tité équivalente en base de l'un de ses sels therapeutiquement acceptables.
3. Composition selon la revendication 2, dans laquelle la quantité d'érythromycine est de 20 à 100 parties en poids.
4. Composition selon la revendication 1 comprenant un dosage unitaire contenant d'environ 5 à environ 10 mg de métoclopramide ou la quantité équivalente en base de l'un de ses sels en association avec 400 à 600 mg d'érythromycine.
5. Composition selon la revendication 1 comprenant un dosage unitaire contenant de 0.25 à 0.50 mg de métoclopramide ou la quantité équivalente de l'un de ses sels en association avec 30 à 50 mg d'érythromycine.
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