DE2823655B2

DE2823655B2 - Antibiotisches Arzneimittel

Info

Publication number: DE2823655B2
Application number: DE2823655A
Authority: DE
Inventors: Pierre Prof. Paris Barbier
Original assignee: D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Sa Paris Ste
Current assignee: D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Sa Paris Ste
Priority date: 1977-06-03
Filing date: 1978-05-30
Publication date: 1980-07-10
Also published as: IT1156786B; US4176180A; IE781117L; NZ187401A; NL177180B; AU519743B2; IT7849615A0; NL7805897A; NL177180C; ZA783131B; JPS5620285B2; CA1119097A; AU3683778A; DE2823655A1; SE7806441L; DE2823655C3; IE46984B1; HK40582A; SE443923B; GB1577196A

Description

Die Erfindung betrifft ein antibiotisches Arzneimittel mit einem Gehalt an Erythromycin, das eine Kombination von a) Erythromycin und b) Metoclopramid oder der entsprechenden, auf die Base bezogenen Menge eines Salzes desselben im Gewichtsverhältnis von 60 Gew.-Teilen a) zu 1 Gew.-Teil b) enthält

Metocloprznid ist die INN-Bezeichnung für N-Diäthylaminoä»hyl)-2-!nethoxy-4-amino-5-chlorbenzamid.

Das Arzneimittel der Erfindung kann gegebenenfalls außer den vorgenannten Wirkstoffen Träger- und/oder Hilfsstoffe enthalten, die inert und nicht toxisch sind und für derartige Präparate üblich sind.

Obwohl Erythromycin eine dem Penicillin vergleichbare Wirkung aufweist, sein antiDakterielles Spektrum gegenüber dem des Penicillins breiter ist und es unter den gegenwärtig gebräuchlichen Antibiotika das verträglichste ist, spielt es bei der Bekämpfung infektiöser Erkrankungen lediglich eine untergeordnete Rolle. Dies liegt wahrscheinlich an der partiellen Desaktivierung des Erythromycins durch die Mugensäure. Zwar wird zur Behebung dieses Nachteils das Antibiotikum in Form von umhüllten Kapseln oder.) Form seiner Ester oder stabileren Salze verabreicht, der Weg dieser Zubereitung in dem Verdauungstrakt ist jedoch Schwankungen unterworfen, wodurch unregelmäßige wirksame Blutkonzentrationen verursacht werden.

Einige Ester zeigen zudem schädliche Nebenerscheinungen, z. B, das Laurylsulfat des Erythromycin-Propionesters namens Estolat, das die unangenehme Eigenschaft hat, bei bestimmten Patienten in der Folge einer geringfügig verlängerten Behandlung eine signifikante Hepatotoxizität zu entfalten.

Es wurde nun gefunden, daß man bei der Verabreichung des Arzneimittels der Erfindung Serumkonzentrationen an Erythromycin erhält, die exakt wirksam

ίο sind, da bekanntlich die minimale wirksame Se» umkonzentration (CME) des Erythromycins in der Therapie eine Größenordnung von 1 μ%/ιχύ Serum aufweist

Weiterhin erhält man durch das Arzneimittel der Erfindung einen höheren Erythromycin-Spiegel im Blut

is als bei Arzneimitteln, die nur Erythromycin als Wirkstoff aufweisen. Dieser Effekt ist unerwartet Es ist zwar bekannt, daß Erythromycin im Magen partiell abgebaut wird. Die erfindungsgemäß erreichte höhere Erythromycin-Konzentration könnte daher an sich durch den schnelleren Transport des Erythromycins durch den Magen infolge der durch das als Antiemetikum bekannte Metoclopramid verstärkten Magenmotorik erklärt werden. Diese Auffassung überzeugt jedoch nicht denn mit dem Mittel der Erfindung werden in völlig unerwarteter Weise höhere Erythromycin-Spiegel als bei der Verabreichung von Äthyl-Succinyl-Erythromycin, das bekanntlich im Magen nicht abgebaut wird, erreicht An zwanzig Patienten wurde ein doppelter Versuch

jo unternommen; eine Verabreichung von 600 mg reiner Erythromycin-Base (als E bezeichnet) in dreimaliger Dosierung und, drei Tage später, eine Verabreichung einer einmaligen Dosis vom 600 mg Erythromycin-Base und 10 mg Metoclopramid-Dichlorhydrat (als E + M

r, bezeichnet) an dieselben Patienten.

Die Serumspiegel des Erythromycins wurden wiederholt bestimmt (Tabelle I), um die maximale Serumkonzentration zu bestimmen, die die therapeutische Aktivität bedingt

Tabelle I Serumkonzentration an Erythromycin (;/g/ml Serum)

Nr.	I Std.	E + M	1 'ή Std.	E + M	2 Std.	E + M
	E	1,15	E	3,1	E	2,3
1	0,35	0,23	1,3	0,35	1.25	0,64
2	0	0	0	<0,l	0,45	1,4
3	0	2,6	0	3,2	0	4,8
4	0	4,3	3,3	4,7	3,9	4,4
5	0	<0,l	0	0,6	0	1,55
6	0	0,5	<0,l	4,5	0,12	4,4
7	0	3,9	0	3,6	<0,l	2,9
8	<0,l	3,6	<0,l	3,6	1.35	3,6
9	0,14	0,31	0,98	1,3	1,2	0_;86
IO	0	0	0	0,23	0,13	2.8
Il	0,24	0	0,27	I	0,64	3.4
12	0	6.8	0,16	3.4	1,05	2,6
13	0,9	1,4	1	2.5	1.75	:,3
14	0	0	0	<() 1	0.1	0.14
15	. O	0	• 0.1

	3	IStd.	E + M	28 23 655	E + M	4	2 Std,	E + M
		E	0,21		3,2		E	1,95
Fortsetzung	<0,l	4,5		1,95	1,35	3
Nr.	<0,l	2,3	1¹A Std.	2,4	«u	2,6
	<0,l	6,8	E	5,4	0,58	5
16	4,4	2,9	0,1	2,6	4,5	2,6
17	0	41,6	<0,l	47,83	1,1	54,24
18	6,43	2,08	<0,l	2,391	19,77	2,712
19	0,321	4,6		0,938
20		<0,l
Total		12,21
Mittel		0,610

(Werte kleiner als 0,1 wurden als 0,1 gewertet).

Die beobachteten maximalen Konzentrationen, die die wichtigsten Daten in der Antibiotherapie sind, wurden verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt

Tabelle II

Maximale Konzentrationen an Erythromycin ([Jg/ml Serum)

E max.

(E + M) max.

9 10 Il 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Total Mittel

1,30

0,45

3,90

0,12

0,10

1,35

1,20

0,13

0,64

1,05

1,75

0,10

1,35

0,10

0,58

4,60

UO

19,92
0,996

m(E + M) max.

3,10 0,64 1,40 4,80 4,70 1,55 4,50 3,90 3,60 1,30 2,80 3,40 6,80 3,30 0,14 3,20 4,50 2.60 6,80 2,90 65,93 3,296

m E max.

- = 3.31

Es IaBt sich feststellen, daß im Mittel die minimale wirksame Serumkonzentration (CME) mit Erythromycin allein überhaupt nicht erreicht wird (erhaltenes Mittel: 0596 μg/ml). Dagegen übersteigen bei dem Arzneimittel der Erfindung die erhaltenen Scrumkonzentrationen im Mittel die CME (erhaltenes Mittel 3,296) erheblich, und sie sind mehr als dreimal größer als die mit nur Erythromycin erreichbaren.

Das Arzneimittel der Erfindung gestattet somit, überraschenderweise 'Tiit aller Zuverlässigkeit eine antibiotische Wirkung ■/. ; gewährleisten, die derjenigen

des Erythromycins in alleiniger Verabreichung überlegen ist

Eine statistische Analyse der Er^bnisse wurde mit der Methode der Vergleiche der Mittelwerte durchgeführt, und zwar an Hand der Unterschiede (im steigenden Auftreten) der maximalen Serumspiegel des Erythromycins nach Verabreichung von Erythromycin und von Erythromycin-Metodopramid.

Die Ergebnisse können wie folgt zusammengefaßt werden:

Tabelle III

Max. Serumkonzentrationen an Erythromycin in ;ig/ml

2,3005
1,455
7,7071
<0,001

m - Mittel der Unterschiede von maximalen Scrumkonzen-

Irationen bei (E + M) und (E). / Variable gemäß dem Student-Gesetz. P = Wahrscheinlichkeit, daß das Mittel M der theoretischen Verteilung 0 < M < 2 m ist.

Der Unterschied der maximalen Serumkonzc-ntrationen bei der Kombination der Erfindung und Erythromycin allein ist somit mit einer Wahrscheinlichkeit von 99,9% ein positiver Mittelwert und entspricht einem Zuwachs, der außerordentlich signifikant ist.

Da die Serumkonzentration des Erythromycins gering und von einem Patienten zum anderen im Falle der Zugabe der Erythromycin-Base sehr variabel ist, wird sie darüber hinaus im Falle der Verabreichung des Arzneimittels der Erfindung insgesamt größer, wie das Histogramm der F ·. g. 1 zeigt, und wesentlich regelmäßiger (Tabelle II).

Diese Ergebnisse zeigen, daß das Arzneimittel der Erfindung gegenüber Erythromycin überlegen ist.

Es ist interessant, die mit der Kombination der Erfindung erhaltenen Ergebnisse denjenigen gegenüberzustellen, die mit einem Erythromycin-Estcr, z.B. I'-Äthyl-Succinyl-Erythromycin, einem häutig verwendeten Antibiotikum, erhalten werden. Bei neun Patienten wurden die Serumkonzentrationen an Ervthromycin zwei Stunden nach der Verabreichung einer Dosis von 600 mg Äthyl-Succinyl-Erythromycin (als F-IS bezeichnet) bestimmt (vgl. Tabelle IV).

Tabelle IV

Scrum-Erylhromycin nach 2 Std. in :/g/ml Serum nach einmaliger Verabreichung von 600 mg Ethyl-Succinyl-Erythromycin (3 Tabletten zu 200 mg)

Nr.	lirythromycin (ES)
1	3,20
2	2,40
3	0,29
4	2,70
5	0,56
6	4,70
7	0,74
8	0,62
9	0,!5
Total	15,36
Mittel	1,707

Es läßt sich feststellen, daß mit der Erythromycin-Base eine bestimmte Unregelmäßigkeit in den Serumkonzentrationen erhalten wird. Wenn die mit dem Ester beobachtete mittlere Serumkonzentration (1,707 μg/ml) derjenigen der Erythromycin-Base (0,988 μg/ml) auch Qberlegen ist, bleibt sie nichtsdestoweniger unterhalb derjenigen der Kombination der Erfindung (2,7^g/ml)(vgl.Fig.2).

Das Arzneimittel der Erfindung ist für die Behandlung von bakteriellen Erkrankungen aufgrund von Erythromycin-empfindlichen Keimen geeignet (Tabelle V), insbesondere bei Infektionen oder Überinfektionen des Respirationstraktes, der ORL-Sphäre und in der Prophylaxe von postoperativen Infektionen. Es kann hergestellt werden, indem man Erythromycin mit Metoclopramid oder einem seiner pharmazeutisch verträglichen Salze und gegebenenfalls mit üblichen, nicht toxischen, pharmazeutisch vertraglichen Trägern und/oder Exzipienten mischt Man kann in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Pudern, Granulaten oder trinkbaren Suspensionen verwendet werden.

Die Verfahren zur Herstellung dieser unterschiedlichen Verabreichungsformen sind an sich bekannt, und man kann Substanzen verwenden, die nicht mit den Verbindungen reagieren, beispielsweise Lactose, Magnesiumstearat, Amidon, Talk, Cellulose, Levilit, Tween 80, Saccharose und andere Trägerstoffe, die bei der Herstellung von Medikamenten üblich sind.

Eine geeignete Dosierung für Erwachsene geht von zwei Verabreichungen pro Tag von 5 bis 10 mg Metoclopramid (oder der auf die Base bezogenen äquivalenten Menge eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze) auf 400 bis 600 mg Erythromycin

Minimale Hemmkonzentration von Erythromycin ausgedrückt in ug/inl Medium

Grampositive Coccidien	0,01-0,2
Diplococcus pneumoniae	0.02-0,2
Str. pyogenes	0,02-3,1
Str. non groupables	0,6-3,1
Str.faccalis	0,01 -1,6
Staph. aureus	0,2-3,1
Staph. epidermidis

Gramnegative Coccidien	0.2-1.6
Neisseria meningitidis	0.04-0.4
Neisseria gonorrhoeae
ί Grampositive Bakterien	0.2-3.1
Corynebacterium diphteriae	0,2
Listeria monocytogenes	0,06
Erysipelothrix insidiosa	0,2-0.6
Plectridium tetani	0.1 -0.2
"' Clostridium perfringens
Gramnegative Bakterien	0.4-3,1
Haemophilus influenzae	0.2
Bordetella pertussis	0,8
>"» Pasteurella multocida	03
Brucella melitensis	0.8-6.2
Bacteroides fragilis
Mykoplasmen	0,004-0,016
-><> Mykoplasma pneumoniae

Zur weiteren Erläuterung der Erfindung dienen di< folgenden Ausführungsbeispiele.

₂- Beispiel!

Es werden Tabletten mit der folgenden Zusammen setzung hergestellt:

Eryf "fromycin-Base 0300 g Metoclopramid-Monochlorhydrat

(ber. als Base) 0,005 g

Stärke (dessechee) 0.065 g

Lactose 0,150 g

Methylcellulose 1500 cps 0,0065 g

Levilit 0,021 g

Mg-Stearat 0,009 g

Für die Herstellung der Tabletten werden Erythromy ein und Metoclopramid mit der Stärke und der Lactosi gemäß dem Verfahren der sukzessiven Verdünnuni vermischt Das Gemisch wird mit Methylcellulosi granuliert Levilit und Magnesium-Stearat werden den

Granulat zugegeben, bevor mit der Komprimierunj

begonnen wird.

Es ist möglich, die Methylcellulose durch irgendeil

»i geeignetes Granulierungsmittel zu ersetzen: Äthylcellu lose. Polyvinylpyrrolidon, starke Kleister, Gumm arabicum etc. Man kann auch die Stärke durch eil anderes Sprengmittel ersetzen: Maisstärke, Carboxy methylstärke. Alginat, microkristalline Cellulose etc.

Beispiel 2

Es werden Granulate gemäß der folgenden Zusam mensetzung hergestellt:

Erythromycin-Base	0,600 g
Metoclopramid-Monochlorhydrat
(ber. als Base)	0,010 g
Microkristalline Cellulose
(AviceIRC591)	0,200 g
Saccharinat	0.020 g
Carboxymethylcellulose 7 HOXF	0.200 g
Tween 80	0.003 g
Aromastoff-Pulver	q.s-
Saccharose	q. s. p. 5 g

Für die Herstellung der Granulate werden Erythro mycin und Metoclopramid mit dem Saccharinat Tweei 80 und der Saccharose vermischt Das Gemisch wird mi Carboxymethylcellulose granuliert Nach der Granula

tion und Trocknung werden die microkristalline Cellulose und das Aroma zugeführt.

Es ist möglich, die microkristalline Cellulose durch Veegum oder irgendeinen anderen Eindicker zu ersetzen.

Beispiel 3	3g

'M Pulver für die Suspension wird gemäß	0,050 g
:nden Zusammensetzung hergestellt
Erythromycin-Base	0,800 g
Metoclopramid-Monochlorhydrat	0,100 g
(als Base berechnet)	0,800 g
Microkristalline Cellulose	0,030 g
(AvicelRC591)	q.s.
Saccharinat	q. s. p. 50 g
Carboxymethylcellulose 7 HOXF
Tween 80
Aromastoff-Fuiver
Saccharose

der

Nach dem Zermahlen werden die Einzelbestandteile vermischt. 50 g dieses Gemisches werden mit Wasser auf 150 ml augenblicklich vor der Verabreichung aufgefüllt

Diese Lösung wird im Kühlschrank aufbewahrt. Ein Verabreichungslöffel enthält 300 mg Erythromycin und 5 mg Meloclopramid. berechnet als Base.

Die Saccharose kann durch ein Gemisch von Saccharose/Mannitol ersetzt werden.

Als Beispiel für die interessanten Eigenschaften der Kombination der Erfindung in der Humantherapie können genannt werden:

— Der Fall eines 37jährigen Patienten mit einer /Miämolytischen Streptokokkenangina der Gruppe A (positive Probenentnahme) mit Fieber von 40⁰C und einer intensiven Dysphagie.

Die Verabreichung am Morgen und Abend von 600 mg Erythromycin und 10 mg Metoclopramid führt zu einer raschen Abnahme der Temperatur. Nach 48 Stunden erhält man eine Apyrexie. Die Behandlung wird 10 Tage fortgesetzt. Die aus dem Rachen entnommenen Proben sind am 14. und 21. Tag negativ.

Die Toleranz ist perfekt; es tritt kein sekundärer Effekt auf, insbesondere waren die Urinproben normal.

— Der Fall eines SI jährigen Kranken, starker Raucher, der an wiederholt auftretenden Überinfektionen einer chronischen Bronchitis leidet.

Die Verabreichung am Morgen und Abend von 600 mg Erythromycin und 10 mg Metoclopramid führt innerhalb von vier Tagen zu einem völligen Abklingen der Temperatur mit vollständiger Austrocknung der Expektoration.

Die Toleranz ist perfekt. Es tritt keinerlei Nebeneffekt auf.

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentanspruch;

Anübiotiscbes Arzneimittel mit einem Gehalt an Erythromycin, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Kombination von a) Erythromycin und b) Metoclopramid oder der entsprechenden, auf die Base bezogenen Menge eines Salzes desselben im Gewichtsverhältnjs von 60 Gew.-Teilen a) zu 1 Gew.-Teilb) enthält.