DE2047493A1

DE2047493A1 - Neue Antibioticakompositionen

Info

Publication number: DE2047493A1
Application number: DE19702047493
Authority: DE
Inventors: Arpad Kulcsar Gabor Dr . Soltesz Jeno Valyi Tibor Prof Dr Buzna (verstoreben), Debrecen (Ungarn)
Original assignee: Chmoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara RT, Budapest
Priority date: 1969-09-30
Filing date: 1970-09-26
Publication date: 1971-04-22
Also published as: BE756856A; FR2070099A1; IL35341A0; FR2070099B1; CA941299A; US3949077A; GB1330315A; IL35341A

Description

PATENTANWALT DR 'NG. LOTTERHOS

6000 Frankfurt (main) · Qhinoin Gyogyszer- es Vegylszeti Termlkek

Z^^ Φ** ™. lasest IT. « «*=a 1-5,

TELEGRAMME: LOMOSAPATENT

LANDESZENTRALBANK 4/951 0 (Ί / "7 / Q

POSTSCHECK-KONTO FFM. 166? / UH / 4 U J

FRANKFÜRT (MAIN), 25»September

Neue Antibioticakompositionen

Die Erfindung betrifft Antibioticakompositionen mit synergistisoh gesteigerter Wirkung und ihre Herstellung« Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf Primyoin enthaltende Antibioticakompositionen·

Es ist bekannt, dass gewisse pathogene Mikroorganismen gegenüber verschiedenen Antibiotica unterschiedliches Verhalten zeigen· Es ist weiterhin bekannt, dass gewisse Stämme einigen Antibiotica gegenüber resistent werden können.»

Untersuchungen auf dem Antibioticagebiet führten einerseits zur Entwicklung der sogenannten Breitband-(wide-spectrum)-Antibioticaj die eine höhere Aktivität als die bisher bekannten Stämme ausüben* und andererseits zur Verhinderung der Entwicklung von Hesistenz. Das Aktivitätsspektrum kann auch durch kombinierte Anwendung von mehr als einem Antibioticum, gewünschten« falls zusammen mit Ghemotherapeutica, erweitert werdest·

.Die sogenannte synergistische Wirkung ist im Zusammenhang mit Ghemotherapeutica, aber auch mit anderen biologisch aktiven Verbindungen bekannt geworden» Dies führte zur Erkenntnis, dass bei gleichzeitiger Anwendung von mehr als einer Droge die Anwesenheit der zweiten Komponente eine bedeutende Aktivitätssteigerung der Droge zur Folge hatο Die entgegengesetzte Wirkung (die sogenannte antagonistische Wirkung) ist auch bekannt«

9817/204/«

Die wechselseitige Wirkung gleichzeitig angewendeter Antibiotica, die sie aufeinander und auf verschiedene patogene Mikroorganismen ausüben, sind vor langer Zeit studiert worden^ Diese Untersuchungen zeigen unzweideutig, dass zwischen den bisher bekannten Antibiotica sowohl Synergismus als auch Antagonismus auftreten kann_o Liegt Synergismus vor, steigt die therapeutische Aktivität der Kombination bei der Behandlung verschiedener Infektionen (sogenannter Misdhinfektionen) bedeutend an₀ Dies ist vermutlich darauf zurückzuführen, dass; die Komponenten der Antibioticakombinationen den Metabolismus der Mikroorganismen gleichzeitig von mehreren Seiten angreifen, so dass der Mikroorganismus eine geringere Gfaanee hat, Resistenz gegen das antimikrobiell« Agens zu entwickeln« Ausaerdem setzt infolge der gleichzeitigen Wirkung verschiedener metabolischer Wege die bactericide Wirkung eher als der bacterio— statische Effekt ein_a

Synergismus zwischen Antibiotica kann nicht nur in/quantitati-ven Steigerung der Aktivität, sondern auch in der quali-itativen Veränderung der Aktivität in Erscheinung treten· D.h« dass gewisse Antibioticakombinationen das Wachstum von Organismen hemmen können, denen gegenüber die einzelnen Komponenten vollständig oder nahezu vollständig unwirksam sind*

Es wurde ganz allgemein gefunden, dass das Auftreten von Synergismus weder durch die absolute Konzentration der Komponenten noch durch deren Konzentrationsverhältnis wesentlich beeinflusst wir do·

Ein weiterer Vorteil der Antibioticakombinationen besteht darin, dass bei verlängerter Anwendung die Toxizität der einzelnen Komponenten in bedeutendem Masse reduziert ist, und dies kann zu einer beträchtlichen Reduktion der verabreichten effektiven Dosis der Komponenten führen«,

Dieser Gesichtspunkt kann insbesondere dann von Bedeutung sein, wenn es sich um gewisse kostspielige Kompositionen handelte

1 0 9 8 17/? η .', /,

Die Erfindung betrifft Antibioticakompositionen aus P rimycin_s oder dessen Derivaten in Mischung mit mindestens einem bekannten Antibioticum und gewünschtenfalls mit geeigneten inerten pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder BindemitteIn₀,

Die Erfindung basiert auf der Erkenntnis, dass das Antibioticum Primycin in besonderem Masse die Eigenschaft hat, die Aktivität bekannter Antibiotica zu erhöhen und in gewissen lallen sogar die Breite des Aktivitätsspektrums zu vergrössern_o

Primycin ist ein Antibioticum, das durch Kultivierung eines Micromonospora galerienses-Stammes produziert wird (vgl· britische Patentschrift 1 159 568)_e Es kann auch in Form seiner Derivate eingesetzt werden*

en

Als weitere Komponenten der Antibioticakompsition^emäss Erfindung können alle bekannten Antibiotica, die bei gleichzeitiger Verabreichung mit Primycin Synergismus zeigen, verwendet werden_o Eine grosse Anzahl bekannter Antibiotica hat sich für diesen Zweck als nützlich erwiesen_o Einige Beispiele für Antibiotica, die synergistische Wirkungen mit Primycin ausüben, sind die Tetracycline, wie Tetracyclin* Oxytetracyclin, Chlortetracyclin₉ Desmethy!tetracyclin oder Neomycin, Antibiotica vom Peptidtyp, z»Bc Viomycin, Streptomycin, halbsynthetische Penicilline, wie Oxacillin, Methicillin, Ampicillin usw·, und deren Derivate©

Das Konzentrationsverhältnis der aktiven Ingredienzien kann innerhalb weiter Grenzen schwanken« Vorzugsweise werden 5-50 Gew»% Primycin — berechnet auf den Antibioticagesamtgehalt der Kompositionen -> benutzt. Unterhalb von 5 Gew_e% ist die synergistische Wirkung ziemlich niedrige Dagegen oberhalb von 5o % wird die synergistische Wirkung im allgemeinen mit Erhöhung des Primycingehalts nicht vergrössert«

Die Kompositionen können gewünschtenfalls weitere therapeutisch aktive Komponenten, insbesondere Ohemotherapeutica, wie Sulfonamide, Dichlorhydroxychinaldine uswo_s enthalten*

ORIGINAL

■ 2CU74 93

Die Antibioticakombinationen gemäss Erfindung können gewünschtenfalls geeignete inerte pharmazeutisch verträgliche Träger und/ oder Bindemittel enthaltene Als Träger können diejenigen, die gewöhnlich in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden₉ wie Stärke, Taloum, Magne siuniw/carbonat, Magnesiums te ar at, GaI-ciumcarbonat etc«»? benutzt werden,, Die Kompositionen gemäss Erfindung können auch andere Additive, wie Füller, Desintegrie— rungs^ittel, Gleitmittel etc₀, enthaltene

Die Kompositionen gemäss Erfindung können in feste (z.B₀ Tabletten, Pillen, ^überzogene Pillen, Suppositorien, Kapseln), halbjf, feste (ζ·Β, Salben) oder flüssige (z«B_o injizierbare Präparate, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) Endformen.übergeführt werdeno Die Kompositionen können oral, parenteral oder rektal appIiziert werden_o ■

Die Antibioticakompositionen gemäss Erfindung können auch in der Veterinärmedizin benutzt werden_o Die Kompositionen gemäss Erfindung eignen sich insbesondere zxir Behandlung von Masti-fcis» Sie können oral oder topisch angewendet werdeno Bei oraler Anwendung können die Kompositionen in Form von Pulvermischungeii, Suspen£io««ien oder Salben vorliegen» Die Pulvermischungen können ausser den aktiven Ingredienzien geeignete inerte Träger, »vie Zucker, Stärke etc«>, enthaltene Man kann auch die Pulvernd,— ™ schung aus den aktiven Ingredienzien dem Viehfutter einverleiben» Suspensionen werden insbesondere zur Behandlung von Saugetieren (sucking animals) verwendete Zur Herstellung dieser Suspensionen werden zweckmässig die aktiven Ingredienzien in Honig suspendierte Zur Herstellung der Salben können die aktiven Ingredienzien gleichmässig in übliche Salbengrundlagen, wie Petroleum, Gelee etc», eingearbeitet werden©

Die für die topische Anwendung vorgesehenen Kompositionen der Erfindung liegen vorzugsweise in Form von Salben, Wasser— oder Oelemulsionen, Wasser- oder Oelsuspensionen, Wundpudern, Aerosolen, Sprays oder Kapseln voro

ORIGINAL INSFiCTED

-■■■■■— 1 f)9 8 i 7 / :^j Π t, L₁

Eine "bevorzugte Komposition gemäss Erfindung umfasst gleiche Anteile an Primycin, Neomycin oder deren Salze und Oxytetra- oder eines seiner Salze«

Die Dosierung der Antibioticakompositionen gemäss Erfindung kann innerhalb weiter Bereiche schwanken» Sie hängt immer von den Erfordernissen der gegebenen Situation, der Natar der Infektion^ dem Zustand des Patienten etc« ab_o In der Veterinärmedizin können tägliche Dosen von etwa 4 mg bis etwa j5o mg pro kg Körpergewicht verabreicht werdenj Jedoch ebenso können wesentlich niedrigere oder höhere Dosen gegeben werdeno

Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Herstellung der Antibioticakompositionen mit synergistischer Wirkung, wonach Primycin oder eines seiner Derivate mit mindestens einem bekannten Antibioticum, das eine synergistische Wirkung zu zeigen vermag, wenn es zusammen mit Primycin und gewünschtenfalls mit einem geeigneten inerten pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Bindemitteln verabreicht wird, vermischt wirdojbie Derivate von Primycin und den Antibiotica, die gemäss Erfindung verwendet werden können, sind diejenigen, die weiter oben angegeben sind»

Die Herstellung der Kompositionen gemäss Erfindung kann nach Methoden durchgeführt werden, die in der pharmazeutischen Industrie bekannt sind«, So kann das Primycin oder eines seiner Derivate mit dem weiteren Antibioticum und mit geeigneten inerten Trägern und/oder anderen Additiven und/oder Bindemitteln vermischt werden_o Als Träger, Additive und Bindemittel können diejenigen benutzt werden, die weiter oben angegeben sind»

Die Antibioticakompositionen gemäss Erfindung üben synergists— sehe Wirkung gegenüber einer Anzahl von pathogenen Mikroorganis-K.en, wie Bacillus subtilis, E.coli, sensitive und polyresistente Stephyloccccus-3tämme₉ Mycobacterium tuberculosis, Candida albic-'jns etc«, aus»

Die biologisch^. Aktivität der Antibiofcieakompositionen der Erfindung zeigen die folge'nd'eh Teste»

1 (J ü H j 7 / V fi Z₁ /,

,ac 2 Ü A 7 Λ 9 3

Jest 1. ( .

Kombination von Neomycin und Primycin

Wie Tabelle 1 zeigt, kann ein pobenzierender Synergismus beobachtet werden«

Gegenüber Bacillus subtilis ist Neomycin in einer Dosis von 2,5 μg/ccm und Primycin in einer Dosiä von ο,5 Ug/ccm wirksam» Bei Anwendung der Kombination beträgt die minimale effektive Dosis o_t25 μg/ccm + 0,25 ^g/ccm_o

Gegenüber Staphylococcus 2o9 P zeigen Neomycin und Primycin Hemmwirkung in einer Konzentration von 0,5 ug/ccm bzw«, ο,25 y.g/ ecm« Bei Verabreichung der Kombination wird' die Hemmwirkung in einer Konzentration von o,o5 μg/ccm + o,o5 ug/ccm erreicht»

Gegenüber dem FungistamnL Candida albicans sind Neomycin und Primycin in einer Konzentration von I00 μg/ccm bzw_o 2o μg/ccm wirksam· Die aktive Konzentration der Kombination beläuft sich auf 1o μg/ccm + Io μg/ccmo

Test 2

Kombination von Qjqytetracyclj.n und Primycin

Tabelle 2 zeigt, dass gegenüber Bacillus subtilis die minimale fc aktive Konzentration der beiden einzelnen Komponenten für Jede o,5 μg/ccm beträgt» Bei Verabreichung der Kombination kann diese Wirkung mit Konzentrationen von o,125 μ^σοπι + ο,125 μ^οοιιι. erreicht werden_o

Das Wachstum von E.coli wird durch Oxytetracyclin in einer Konzentration von I00 μg/ccm gehemmte Primycin erwies sich als unwirksamo Die minimale Hemmwirkkonzentration der Kombination beläuft sich auf 5o μg/ccm + 50 μg/ccmo

Gegenüber Staphylococcus 2o9 P zeigen Oxytetracyclin und Primycin Hemmwirkung in einer Konzentration von ο,5 μg/ccm_β bzwo 0,25 μg/ccmo Die Heaiiiikonzentration der Kombination beläuft sich auf o_t125 μg/cem * 0^125 μg/ccm_o

ORIGINAL fNSPECTSD

} 0 9 a ι 7 / ? η ζ, /,

Tabelle2 zeigt, dass bei der Kombination von Primycin und Oxytetracyclin ein potenzierender Synergismus vorhanden ist·

Test j

Kombination von Viomycin und Primycin

Tabelle 3 zeigt, dass gegenüber Staphylococcus 2o9 P Viomycin und Primycin in Konzentrationen von 5 Ug/ccm bzw* 0,25 μ§/οοπι wirksam sind« Die effektive Konzentration der Kombination belauft sich auf o_s125 y.g/ccm + o,125

Gegenüber Candida albieans erweist sich Viomycin als unwirksam, und die minimale effektive Konzentration an Primycin beläuft sich auf 2o μίξ/οοπι« Die Kombination erwies sich als effektiv in einer Konzentration von 1o ng/ccm + 1o ]ig/cci£U

Es ist augenscheinlich, dass die Kombination von Primycin und Viomycin eine potenzierende synergistische Wirkung ausübt*

Test 4-

Kombination von Streptomycin und Primycin

Tabelle 4- zeigt, dass Streptomycin und Primycin gegenüber Bacil— lus subtilis in minimalen Konzentrationen von o_s25 μg/ccm bzw« °s5 ug/ccm aktiv sind_o Die effektive Konzentration der Kombination belauft sich auf 0,125 μg/ccm + o,125 ng/ccm©

Gegenüber E»coli <>λλλ ist Streptomycin in einer Konzentration von I00 μ^οοηι aktiv, während Primycin keine Hemmwirkung auf diesen Mikroorganismus ausübt« Die Kombination ist in einer Dosis von 25 ug/ccrn + 25 μ&/οοια wirksam»

Gegenüber Candida albiieans sind Streptomycin und Primycin wirksam in einer Konzentration von I00 μg/ccm bzw«. 2o μg/ccm_β Die Wirkkonzentration der Kombination beläuft sich auf 12,5 μg/ccm + 12,5

Diese Ergebnisse zeigen, dass die Kombination von Streptomycin und Primycin eine potenzierende synergistische Wirkung ausübt«

^{1 f)} ^Sbi ^; ' ■'' ^! ^:Jl ORIGINAL INSPECTED

-«ΜΙ

Test 5

Kombination von Oxacylün trad Primycin

Tabelle 5 zeigt, dass diese Kombination ebenfalls eine potenzierende Synergistische Wirkung ausübt» Gegenüber Bacillus subtilis sind Oxacyllin und Primycin aktiv in einer Konzentration von 1,o μg/ccm bzw» o,5 Ug/ccm· Bei gleichzeitiger Verabreichung belauft sich die Wirkkonzentration auf o,25 μg/ccm + o,25 μg/ccm₀

Test 6

Kombination von Neomycin« Oxytetracyclin und Primycin

ρ Tabelle 6 zeigt, dass die ausgesprochene potenzierende synergistische Wirkung auch beobachtet werden kann, wenn die Kombination drei Komponenten umfasst_o

Gegenüber Bacillus subtilis sind Neomycin, Oxytetracyclin und Primycin in einer Konzentration von 2,5 μδ/οοπι, ο,5 μg/ccm bzw« °»5 μg/ccm wirksam· Die Wirkkonzentration der Kombination belauft sich auf 0,166 μg/ccm + o,166 μg/ccm + o,166 μg/ccm♦

Gegenüber E.öoli O_xJ^ sind Neomycin und Oxytetracyclin wirksam in einer Dosis von 25 μg/ccm bzw₀ 1oo μg/ccm_β Primycin ist unwirksam» Die Wirkkonzentration der Kombination beläuft sich -auf 16,6 μ^οσία + 16,6 μg/ccm + 16,6 μg/ccmo

Gegenüber Staphylococcus 2o9 P sind Neomycin, Oxytetracyclin und Primycin wirksam in Konzentrationen von o,5 μg/ccm, o,5 μg/ccm bzwe o,25 μg/ccmc Die Wirkkonzentration der Kombination beläuft sich auf o,o83. μg/ccm + o,83 μg/ccm + o,o83 pg/ccm*

Gegenüber Candida albicans sind Neomycin, Oxytetracyclin und Primycin wirksam in einer Konzentration von 1oo μ£/οοηι, 1oo μg/ccm bzw« 2o μg/ccm_β Die Hemmleojitsen1»ration der Kombination betrug, wie gefunden wurde, 8,3 μg/ccm + 8,3 μg/ccm + 8,3

i Ü 9 8 1 7 / 2 O k U

2Ü47493

«9-

Test 7

Kombination von Candicidin und Primycin

Tabelle 7 zeigt, dass gegenüber ^rocandida albicans ein polyresistenter iungistamm, Candicidin und Primycin in Konzentrationen von o,o5 μg/ccm bzwo 5o μg/ccm wirksam sind«. Die Wirkkonzentraction der Kombination belauft sieb, auf o,o1 pg/ccm + 25 μg/ccm« Die potenzierende synergistische Wirkung ist auch, in diesem Fall erwiesen«

Test 8 bis 1o

Die synergistische Wirkung der Kombinationen von Primycin, Neomycin und Oxy tetracyclin; von Primycin und Oxytetracyelin bzw_o von Primycin und Neomycin wird durch Tabellen 8 bis 13 substantiierto Hieraus ist ersichtlich, dass die effektive Konzentration der Kombinationen bedeutend niedriger als die der einzelnen Komponenten ist«

In den Tabellen sind folgende Definitionen benutzt worden:

tf kein Bakterienwachstum + schwaches Bakterienwachstum ++ Mittleres Bakterienwachstum +++ starkes Bakterienwachstum

Die untersten Reihen der Tabellen 8-1J zeigen die minimale effektive Konzentration der Antibiotica·

i'abellen 1-6 betreffen Untersuchungsergebnisse mit Krankheitserregern des Menschen;

Tabellen 7-^3 betreffen Untersuchungsergebnisse mit Krankheitsex-regern der Tiere«

10 981 7/2-(H

-Ιο-

Tabelle 1 Tabelle 2

Neomycin + Prisycin \ Oxytetracyclin + Priiny-

Konzentration (γ)	Besub- tilis	Staph« 2o9 P	Cande albic a	B. sub— tills	E* coli 111	cxn
5o + 5o	"Sl	0	0	"Sl	0	Staphο 2o9 P
25 + 25	"Sl	"Sl	"Sl	"SL	+++	.0
12,5 + 12,5	0	TS.	0	0	+++	* 0.
1o + 1o	0	TSl	0	0	+++	TS.
5 + 5 .	0	0	+++	0	+++	TS.
2,5 + 2,5	TSl	"Sl	+++	0	+++	"si
1,25 +1,25	0	"Sl	+++	"Sl	+++	"SL
o,5 + o,5	0	TS.	+++	0	+++	0
o,25 + o,25	0	TS.	+++		+++	0
o,125 + o,125	++	"SL	+++	"Sl	+++	0
o,o5 + o,o5	+++	TS.	+++	+++	+++	0
Kontrolle	+++	+++	+++	+++	+++	++
						+++
IVf"i τι i inP1 f* alrhivfi Konzentration (						==3BBXBSB
Antibio ticum	2,5	0,5	1oo	0,5	1oo
Primycin	o,5	Qg5	2o	o,5	<1oo	o,5
					0,25

109817/2 0 44

	Tabelle J	Cy)	I 0,25	Cando	Tabelle M-	E,	Cand«	Tabelle 5
		Antibioticum 5	albi-		coil	albi«
jvonz en ur a uion (γ)		Primycin	cans		111	c ans	Oxacyllin +
	Viomycin +	0		TSl	0	Primycin
	Primycin	TSl		0	0	J« sub-
	Stapho	0	Streptomycin +	+++	"Sl	;ilis
	2o9 P	0	Primycin	+++	+++
5ο + 5ο		+++	Bosub«	+++	*++	0
25 + 25	0	+++	tilis	+++	+++	0
12,5 + 12,5	0	+++		+++	+++	"Sl
1ο + 1ο	0	+++	0	+++	+++	0
5+5	0	+++	0	+++	+++	"Si
2,5 + 2,5	0	+++	0	+++	+++	0
1,25 + 1,25	0	+++	0	+++	+++	"Sl
°»5 + ο,5	0	+++	TSl	+++	+++	0
ο,25 + ο,25	0		0		= ==» = «=■!	0
ο,125 + ο,125	0		TSl			+++
ο,ο5 + ο,ο5	0	<1oo	0	loo	loo	*++
Kontrolle	+++	2o	0	<1oo	2o	+++
+++
Minimale aktive I	++
Konzentration	++	1
	o,5

o,25
o,5

10 9 8 17/2044

«12**

Tabelle 6 Primycin + Neomycin + Oxytetracyclin

Konzentration

Cy)

B· subbills

E₀ οοIi 111

Staph
2ο9 F

Candida

55.5 + 55,5 + 55,5

16.6 + 16,6 + 16,6

8,5 + 8,5 + 8,5
■ 6,6 + 6,6 + 6,6

5,5 + 5,5 + 5,5

1,66 + 1,66 + 1,66

o,85 + o,85 + o,85

o,55 + o»55 + o,55

ο,166 + ο,166 + ο,166

ο,ο85 + ο,ο85 + ο,ο85
ο,ο55 + ο,ο55 + ο,ο55

Kontrolle

Minimale
aktive
Konzentration

(Y)

Neomycin
Primycin

0	0	0
0	TSl
0	++	0
0	+++	+++
0	+++	+++
0	+++	+++
0	+++	+++
0	+++	+++
0	+++	+++
	+++	+++

2,5 o,5 o,5

1po

<1oo

o,5	loo
o,5	loo
0,25	2o

Konzentration (γ/ccm)

Tabelle 7

Inkubations- Konzen^radauer tion(γ/ccm)

Candicidin +
Primycin

48 h

o,o5
o,o5
o,o5
o,o5

25

1o

0 0

Kontrolle

Candiaktive eidin
Konzen-

o,o5

Inkuba- Konzo Inkubations- (γ/ tionsdauer ecm) dauer

Candicidin +
Primycin

η

CandieMin+ Primyclni

o,o2 + 5o o,o2 + 25 o,o2 + 1o o,o2 + 5

Kontrolle

5o ο, o1 o,o1 o,o1 o«o1

25

1©

Kontrolle

50

O,o5

10981 7/2IH

Tabelle 8

P r i

y c ι η

Strepto- Strep-b- Strepto- Strepto- Strepto** Strepto·* Bacterium- Bacteriumcoccus coccus coccus coccus coccus coccus flora aus flora aus aequi ^ ubaris ubaris agalac- agalac- dysgalac*- Exkremen- der

2_m 4'^₁ Ua?. Ί _ *ΐ££_§- ^i⁸¹?- _ Ϊ-Β -.«_ ZäS^Sä——.

24h 48h 24h 48h

Sauer	24h	48h	24h	48h	24h	48h	24h	48h	24h	48h	24h	4SI
_*. 1oo	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0 ■	0	0
S 50	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
oo 25	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
^ 1o	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
μ 5	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
	0	0	0	0	TSl	0	0	0	0	0	0	0
•fr· 3	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
2	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
1	0	0	0	+++	0	+++	+++	+++	0	0	0	0
o,75	0	0	+++	+++	+++	+++	+++	+++	0	0	0	0
o,5	0	++'	+++	+++	+++	+++	+++	+++	0	0	0	0

0 0

	-P
	cd
φ	Ή
Ά	H Pt
φ	CQ
■3	5
Bi	ο
	§
	φ

I cd a co d

B 2 -rl

•Η cd bO U' * φ cd £> +> h

QOH cd H φ PQ <H ¹Cl

g to ι

•H cd φ

Φ cd φ φ •Ρ Fi

cd ι—ι

pq «hi

• i

ο cd

-P MH

Pi d cd

Φ ϋ bO φ

U O ta cd

+3 O fcrd

CQ O>Ö -P

-P

CQ

Pi

43

CQ

+3

Pt Φ (H 4» CQ

OQ OKD

0 cd

O r-i φ

O cd cd O bO-H O cd

ca or

rj cd

υ cd cd

O hO-H

ο cd 4^s

ta to

P* Ή O Fi < O CD ΟΛ

O Pi

43 tO CQ - "H

o Fj ι ο cd

43 O₁Q CQ O 2

Q)

I

ο ca

4» IQ -H

P₁ PJ -H P

Φ O ρ» >·,

U O σ*»ρ

■PO Φ cd CQ O

O O

<Μ

fr

-si

+ + TSi + +

TSl TSl TSl +1

% X i i

i t

Ta, TSl

TSl TSl TSl TSl TSl TSl

ί ί X

ί ί ί

IJfII

I ί ί ί ί

ί i

O ΙΛ O UV O' IiS ^l «Λ

O IS IT» (M Γ · ··

T*' ■- JN UN CM

UN £N U\

£N \ V τ

ο ο «Γ ο M

109817/2OU

Tabelle Λο Oxytetracyclin HGl

	μ ecm	Strepto coccus aequi (atypisch)	46 h	Strepto coccus uberis 2	8h	Strepto coccus uberis 4	0	Strepto^ coccus agalac— tiae 1	48h	Strepto coccus agalac— tiae .6	48h	Strepto- Bacterium- coccus flora aus dysgalac- Exkremen- tiae ten	48h 24h 48h	Bacterium- flora aus' der Vagina
		24h	0	24h 4	0	24h 48h	0	24h	0	24h	0	24h	0 +++ +++	24h 48h
	ioo	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0 +44 +++	+++ +++
CD	5o	0	0	0	0	0	0	0	0	• 0	0	0	0 +++ +++	+++ +++
CO	<5*	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0 _{+++ +++}	+++ +++
	1o	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0 +++ +++	+++ +++
KJ	5	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0 ₊₊₊ 4-++	+++ +++
CD	4	0	0	0	0	0	+	0	4	0	0	0	0 _{+++ +++}	+++ +44
	3	0	0	0	++	0	•44	0	4+4	0	0	0	0 ₊₊₊ +++	4++ +++
	2	0	0	0	·++	0	•44	+ .	444	0	0	0	+ _{+++ +++}	_{+++ +++}
	1	0	0	++ 4	++		•44	44	44+	0	0	0	++ _{+++ +++}	+++ +++
	o,75	0	+4	+++ 4	++	++ 4	•44 .4.4.	.444	444	0	0	0	■ ++ +++ +++	+++ +++
	o,5	0	+++	+++ 4	·++ ..1.4»	+4·+ 4	•44	4-44	III	0	++	IM	44+ +++ 4++	+++ +++
	o,25		III	•1**1· ■!■ ·±	"¹TT '++	4++ 4	444	III	0	III		üi m in	III ⁺⁺I
	Eon« trolle	III		++4 4	III	₊:+	IZ	III III

2047Λ93

Tabelle 11 Primycin + Ne omyc insuIf at

Streptoco aequi	ecus 2 _	Streptococcus uberis 2	24h48h	Streptococcus uberis 4	24h 48h	Streptococcus agalactiae 1	24h 48h
Pr Neo us/ us/ ecm ecm	24h 48h.	Pr Neo us/ us/ ecm ecm	0- 0 0 0 0 0. 0 0 0 ++ 0 +++ 0 +++	Pr Neo US/ ug/ com ecm	0 0 0 + 0 +++ 0 +++ 0 +++ 0 +++	Pr Neo us/ us/ com ecm	0 0 0 0 0 0 0/+++
o,75 1o o,5 1,5 o,5 o,5	0 0 0 0 0 ++	2 1oo if 1oo 1 5o o,5 1oo o,5 5o 1 25 o,5 25		2 5o 1 25 1 2o 1 1o o,5 25 o,5 2o o,5 1o		2 1oo 1oo o,5 1oo o,5 5o	f++ +++
Kon trolle			0 (3		0 0
Neo- ijycin 1o	0 0	1oo us/ ecm	0 0	75 US/ ecm	0 0		5 0
Primy cin o,75 iig/ccm	0 0	2 US/ com	2 US/ ecm	2 US/ ecm ^J

1098 17/204/.

20A7493

Fortsetzung Tabelle 11 Primycin 4· Ue omyc insulf at

Streptococcus

24n 48h

Kon

+++ +++

0 0

Streptococcus

24h 48h

Bacteriumflora

I,

Exkremen-

0 ++

Bacteriumflora

Vagina

L 48h

agalactiae 6

trolle

dysgalactiae

aus

(

Neoi'24-h 48L·

++ ++4

aus <

2413

Pr ETeo

Neo

mycin 0 0
β& o.75ug/ccaiL

Pr Neo

Pr

Ug/

++ +++

Pr

Ug/ Ug/

0 0

Primy

ug/ ug/

0 0

Ug/

ecm

+++ +++

Ug/

0

οecm ecm

++ +++

cin

ecm ecm

0 0^;/

com

loo

ι ecm

0

o,2^o,75

+++ +++

0,85

o,5 o,7i

0 0

loo

5o

loo

0

o,1 0,5

+++ +++

0,25 o,5

+++ +++

5o

25

1po

0

o,1 o,25

+++ +++

0^ 0,25

25

1o

50

0

ο,φ ο,5

o,1 o,1

1o

VJl

+++ +++

25

0

ο,φ 0,25

5

_f ,

5o

0

25

0

+++ +++

1o

+++

■++

0 0

0

μ£/οοΐ)ΐ

0 0

Ug/

0*5

μ5/οοπι

ler ^Ί

BFeo

Ug/

ecm

25

1o

5

Io

'ecm

109817/20ΑΛ

Tabelle 13.

	OTC με/ ecm	με	24h	Primycin	+ Da	Pr με/ ecm	OTC με/ ecm	24h	I	tracj	L HCl	OTC με/ ecm	24h	48h	Streptococcus igalactiae 1	24h	48h
	1	Primycin o,75 με/ ecm	0	Streptococcus uberis 2	2	3	0	48h		Streptococcus aberis 4	3	0	0	Pr OTC με/ με/ ^J ^? til C? v^jjil fe	0	0
	ο,75	0	48h	1	2	0	0	Pr με/ ecm	2	0	TSl	2 4	0	"Si.
Streptococcus aequi	ο,5	"Sl	0	1	1	"Sl	0	2	1	0	TSl	1 3	0	0
Pr με/ ecm	0,2=	0	0	o,5	o,5	++	+	1	2	0	0	1 2	«^	+
o,75			0				+++	1	1	0	0	1 1	0
o,75			++					o,5	o*5	**	⁺⁺	o,5 2	*	*+"**
o,5	Kontrolle	+++				+++		o,5			₊₊₊	0,5 1	f++
0,25	o,75	ι		3με/	ecm	0	₊₊₊	o,5	'ecm	0	0		0	0
	ι	++		ecm	0	0		'ecm	0	0	4μg/ccm	. TSL J	0
		0		¹Sl	3με/		2pg/ecm
	I	2με/

109817/20 4

Fortsetzung Tabelle 12

Primycin + Oxytetracyclin HGl

StHptOCOCCUS agalactiae "Pr

ecm

24h 48h

Streptococcus Bacteriumf loral Bacteriumf lora

dy_sgalaetiae_ _ «^aHS E3dcrementai{ aus^der Vagina Pr OTG ^O/IV ^Ji°™ ι

με/ με/

ecm ecm 24h 48h! Pr OTG

με/ -με/

ecm ecm

24h 48h

Pr OTG

με/ με/

ecm ecm

24h 48h

o,25 o,5 o,1 o,25

o,o5 o,o5

Kontrolle

0

o,5 2,5 o,25

0 0 0 +

o,25 o,25 1oo 1oo 5o 25 1o

1oo 1oo 5o 25 1o

5
1

5 1

f++ 0

0TG
o,5

ecm

Primycin

0,25 με/ ecm

0

2 με/ ecm

0

0 0V o,5

0

109817/2O

«2ο-

Tabelle 13

Primycin +, Neomycinsmlfat + Oxytetracyclin HQl

Streptococcus aequi	24h 48h	Streptococcus überis 2	^	1oo μβ/οοϋΐ	24h 48h	Streptococcus uberis 4	24h 48h	Streptococcus agalactiae 1	3 24;i48h
Pr Neo OTO ]ig/com.	"Sl "Sl "Si "Si "Si "Si "Si^-Si	Pr Neo OTO μg/ccm		3 με/ ecm	0 0 0 0 0 0 0 0	Pr Neo OTO μg/ccIll	0 0 0 0 0 0 0 0 0 0	Pr 0T( μg/ccm	0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
o,75 1o 1 o,5 7,5 o,5 o,5 o,5 o,25 o,25		2 1oo 3 1 j 1oo 2 1 1oo * o,5 5o o,5	l·++ +++	2 5o 3 1 25 2 1 1 0,5 2o o,5 o,5 1o o,5	ί	2 1oo 4 1 ι 1oo 3 1 1oo 2 1 5o 1 o,5 5o 1	+++++
Kon trolle	0 0	0 0		0 0		0 0
Pr o,75 μβ/οοψ	"Si I 1	0 0		0 0	2μg/ccm
Neo 1o	0 0 '	0 ν 0	75	0 0		0 0
OTO o,75 μg/ccm	3 μg/ ecm	Wee.

109817/2

Fortsetzung Tabelle 13 Primyoin + Meomycinsulfat + Oxytetracyolia HGl

Streptococcus
agalactiae 6

241

Kontrolle
j.

Φ

ι 48h

Streptococcus
dysgalactiae

24

h 48h

Baoteriumflora
aus,Exkrementen

24

3

h 48h

Bacteriumflora
aus der Vagina

2

25 μg/
ecm

Φ

I

I
4h 48h

Pr
He ο
OTG

Φ

Pr o,25
μg/ccm

Φ

Pr
Keo
OTG
ug/ccm

Φ

Pr
ITe ο
OTQ
ug/ccm

Φ

+++

Φ

Pr
OTC
ug/ccm

Φ

o,25
o,75
o,f

Φ

Ueo o,75
/ig/ecm

Φ

ο,5
ο,75
2,5

Φ

1oo
1oo
1oo

Φ

i·++

++

1oo
25
1oo

Φ

*o,5

Φ

OTG o,5

Φ

ο,25
ο,5
1

Φ

5o
5o
5o

Φ

ι L++

₊₊

1oo
1o
1oo

Φ

*o,25

Φ
₉1

ο,25
ο,25
ο,5

Φ
25

⁺

25
25
25

L₊

+++

5 ο
1Q
5o

0

Φ

b,o5
O

Φ

₊₊

ο,25
ο,25
ο,!

±

to+
1

+++

25+
25

Φ

Φ*

o,o5

°'o,1

5
5
5

+++

1o
1o
1o

Φ

2,5
2,5
2,5

+++

5
5
5

+++

+^J

■+ +++

+++

1
1
1 +"
1

+++

Φ
_

Φ

o,5
μg/ccm

Φ

-

Φ

o,75
/ig/ccm

Φ

2 Hg/
ecm

109817/2044

Beispiel 1.

Es wurde eine IJulvermischung der folgenden Zusammensetzung durch

Vermischen der Komponenten:

Primycin 1o g

Neomycinsulfat 1o g

Oxytetracyclin-Dihydrat 1o g

Zucker 7o g

hergestellt und die erhaltene Mischung Viehfutter einverleibt« Die angegebene Dosis eignet sich für die Behandlung von 5o Schweinen von je 18 bis 2o kg.

Beispiel 2

Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, jedoch die Komponenten in

folgenden Mengen verwendet:

Primycin 3»54- g

Neomycinsulfat 3 »33 g

Oxytetracyclin-Dihydrat 3*33 g

Zucker 9o g.

Beispiel 3 ·

Es wurde eine Salbe folgender Zusammensetzung hergestellt:

Primycin ο,34- g

Neomycinsulfat o_t33 g

Oxytetracyclin-Dihydrat o_t33 g Petrolatum (petroleum jelly) 99 g

Beispiel 4	o»5 S
Eine Pulvermischung aus	o,5 g
Primycin	ο »5 g
Neomycinsulfat	Weise verka
Oxytetracyclin-Dihydrat
wurde in an sich bekannter	o»2 g
Beispiel 5	o_f2 g
Primycin	o»2 g
Neomycinsulfat	o_too5 g
Oxytetracycliii-Dihydrat
Prednisolon

10 9 817/2044

werden in 1o ecm Wasser gelöst und die Lösung in Kuheuter inji«-» zierte

Beispiel 6

Zur Herstellung von Tabletten der folgenden Zusammensetzung wer**

den die Ingredienzien in den weiter unten angegebenen Mengen miteinander vermischt:

Primycin ο,Ίοο g

Qxytetracyclin-Hydrochlorid o,1oo g

Neomycinsulfat o,1oo g

Methy!cellulose o_to25 g

Luviskol VA 64 o_so1o g

Lactose o,o9o g

Kartoffelstärke o_so55 g

Magnesiumstearat o₈oo6 g

Talcum o_to1o g

Aeroail 972 o_soo4 g

o,5oo g

Die so erhaltenen Tabletten können in der Humanmedizin verwendet werden«, Bei erwachsenen Patienten kann die Dosis 1—2 Tabletten dreimal täglich betragen· Kinder können 1 Tablette pro Tag erhalt en_fr

Beispiel 7

Es wurde eine Salbe folgender Zusammensetzung hergestellt:

Primycin 1_so g

Oxy te tr acydlin-Hydr ο chlorid 1,o g

Neomyeinsulfat 1,o g

Gera alba 5sο g

Paraffinum solidum 5»o g

Paraffinum liquidum 59«ο g

Adeps lanae 6₉o g

Vaselinuia. f lavum 42,ο g

1oo,o g

1 0 9 8 1 7 / 2 0

Beispiel 8

Es wurde ein Pulver (dusting powder) folgender Zusammensetzung hergestellt:

Primycin 1_ro g

Oxyietracyclin-Hydrochlorid 1,o g " ,

Neomycinsulfat 1,0 g

Magnesiumcarbonat 1o,o g

Talcum 87,o g

1oo,o g

Beispiel 9

■k Es wurde ein Aerosolspray durch Vermischen von Λ % Primycin, Λ °/o Oxytetraöyclin-Hydrochlorid und 1 % Neomycinsulfat mit einem filmbildner (Platubol) vermischt und die erhaltene Mischung einem wasserfreien Träger einverleibt»

10 98 r//?ri/u

Claims

-25*- Patentansprüche

1) Antibioticakompositionen mit synergistisch gesteigerter Aktivität, die das Antibioticum. Primycin oder eines seiner Derivate und mindestens ein weiteres Antibioticum enthalten«.

2) Kompositionen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als weiteres Antibioticum neomycin oder eines seiner Deriva·* te enthalten«

3) Kompositionen gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie als weiteres Antibioticum ;!Eetracycline oder deren Derivate , vorzugsweise Oxytetracyclin ader, dessen Derivate,

enthalten«. — ,

4) Kompositionen gemäss Anspruch 1,2 oder 3» dadurch gekenn*·- zeichnet, dass sie als weiteres Antibioticum Antibiotiea vom Peptidtyp oder deren Derivate, insbesondere Viomycin oder dessen Derivate, enthalten«

5) Kompositionen gemäss Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie als weiteres Antibioticum Desoxystreptamine oder deren Derivate, vorzugsweise Streptomycin oder dessen Derivate, enthalten«

6) Kompositionen gemäss Anspruch 1, 2, 3, 4· oder 5» dadurch ge-kennzeichnet, dass sie als weiteres Antibioticum Penicilline, halbsynthetische Penicilline oder deren Derivate, vorzugsweise Oxacyllin oder dessen Derivate, enthalten«

7) Kompositionen gemäss Anspruch. 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Primycingehalt 5~5o Gew.%, auf den Gesamtgatibiöticumgehalt bezogen, beträgt«

8) Kompositionen gemäss Anspruch 1, 2, 3» 4, 5» 6 oder 7» c gekennzeichnet, durch einen Gehalt an inerten, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder anderen

Additiven·

109817/204-4