AT403656B - Pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

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Description

AT 403 656 B
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbesserungen bei Medikamenten zur Behandlung von Gastrointestinalstörungen. Insbesondere bezieht sie sich auf die Verwendung eines zwischen Ranitidin und einem Komplex von Wismut mit einer Carbonsäure gebildeten Salzes mit Antibiotika.
In der veröffentlichten GB 2 220 937 A sind zwischen Ranitidin und einem Komplex von Wismut mit einer Carbonsäure, insbesondere Weinsäure und ganz besonders Citronensäure, gebildete Salze beschrieben und beansprucht. Ein solches Salz ist N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-2-hydroxy-l ,2,3-propantricarboxylat-wismut(3 + )-komplex, auch als Ranitidinwismutcitrat bekannt.
Die in GB 2 220 937 A geoffenbarten Salze weisen die mit Ranitidin assoziierten H2-antagonist-antisekretorischen Eigenschaften zusammen mit antibakterieller Wirksamkeit gegen Helicobacter pylori (früher Campylobacter pylori) auf. Außerdem weisen solche Salze zellschützende Eigenschaften auf und zeigen Wirksamkeit gegen die menschlichen Magenpepsine mit bevorzugter Inhibierung von Pepsin 1, einem mit Magengeschwür assoziierten Pepsinisozym. Die in GB-A-2 220 937 geoffenbarten Salze besitzen somit eine besonders vorteilhafte Kombination von Eigenschaften für die Behandlung von Gastrointestinalstörungen, insbesondere Magengeschwüre und andere Gastroduodenalzustände, wie beispielsweise Gastritis und nichtgeschwürige Dyspepsie.
In der GB 2 220 937 A wird Ranitidinwismutcitrat explizit genannt. Obwohl dort geoffenbart wird, daß die beschriebenen Salze bei der Behandlung von gastrointestinalen Störungen nützlich sind, ist kein Hinweis darauf enthalten, daß derartige Salze zusammen mit Antibiotika verabreicht werden können. Tatsächlich ist der Offenbarung der GB-A-2 220 937 nicht einmal ein Hinweis auf die Möglichkeit der kombinierten Verwendung der erfindungsgemäßen Salze zusammen mit anderen Arzneimitteln zu entnehmen.
In der EP 0 206 625 A2, WO 89/03219 A1 und EP 0 437 294 A1 werden jeweils die gemeinsame Verabreichung von wismuthältigen Mitteln und antimikrobiellen Mitteln sowie diese Mittel enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von infektiösen gastrointestinalen Störungen beschrieben. Es ist diesen Vorhalten jedoch keinerlei Hinweis darauf zu entnehmen, daß ein Mittel wie Ranitidinwismutcitrat in Kombination mit ein oder mehreren Helicobacter pylori inhibierenden Antibiotika verwendet werden kann.
Schließlich betrifft die EP 0 282 132 A2 die Verwendung eines wismuthältigen Mittels und eines H2-Antagonisten, entweder getrennt oder als Mischung in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, zur Behandlung oder Verhütung von Störungen des oberen Gastrointestinalbereichs. Der genannten EP-A2-0 282 132 ist jedoch nicht zu entnehmen, daß ein einzelnes Mittel, wie Ranitidinwismutcitrat, ebenfalls therapeutisch wirksam wäre. Weiters ist diesem Dokument nirgends zu entnehmen, daß das wismuthältige Mittel und der H2-Antagonist (nicht einmal in getrennter Form) in Kombination mit ein oder mehreren Helicobacter pylori inhibierenden Antibiotika verwendet werden können.
Die EP 0 445 743 A offenbart Komplexe und Chelate, einschließlich Wismutkomplexen und Cheiaten, von Azithromycin mit Wirksamkeit gegen Helicobacter pylori.
Es hat sich nun gezeigt, daß die antibakterielle Wirksamkeit von Ranitidinwismutcitrat gegen Helicobacter-Organismen durch gemeinsames Verabreichen der Verbindung mit einem oder mehreren Antibiotika signifikant erhöht werden kann.
Die vorliegende Erfindung sieht daher gemäß einem Aspekt die Verwendung von (i) Ranitidinwismutcitrat und (ii) eines oder mehrerer Helicobacter pylori inhibierender Antibiotika bei der Herstellung von Medikamenten für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung bei der Behandlung oder Verhütung von Gastrointestinalstörungen vor.
Der hier verwendete Ausdruck "Gastrointestinalstörung " schließt eine Krankheit oder andere Störung des Gastrointestinaltraktes ein einschließlich beispielsweise einer Krankheit, die sich nicht durch die Anwesenheit von Geschwüren in der Magenschleimhaut manifestiert (z.B. Gastritis, nichtgeschwürige Dyspepsie, ösophagealer Reflux und Motilitätsstörungen des Magens), und von Magengeschwüren (z.B. Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre).
Das Ranitidinwismutcitrat wird vorzugsweise gemeinsam mit einem oder zwei Antibiotika verabreicht, aber es können in besonders schweren Fällen drei Antibiotika erforderlich sein.
Eine Vielzahl von Antibiotika kann gemäß der Erfindung verwendet werden einschließlich beispielsweise Nitroimidazolantibiotika (z.B. Tinidazol oder Metronidazol), Tetracyclinen (z.B. Tetracyclin, Doxycyclin und Minocyclin), Penicillinen (z.B. Amoxycillin, Ampicillin und Mezlocillin), Cephalosporinen (z.B. Cefachlor, Cefadroxil, Cephradin, Cefuroxim, Cefuroximaxetil, Cephalexin, Cefpodoximproxetil, Ceftazidim und Ceftria-xon), Carbopenemen (z.B. Imipenem und Meropenem), Aminoglykosiden (z.B. Paromonycin), Makrolidantibiotika (z.B. Erythromycin, Clarithromycin und Azithromycin), Lincosamidantibiotika (z.B. Clindamycin), 4-Chinolonen (z.B. Ofloxacin, Ciprofloxacin, Pefloxacin und Norfloxacin), Rifamycinen (z.B. Rifampcin), Nitrof-urantoin und Derivaten von 10-(1-Hydroxyäthyl)-11-oxo-1-azatricyclo[7,2,0,0,3,8]undec-2-en-carbonsäure, 2
AT 403 656 B beschrieben in der EP 416 953 A und der veröffentlichten WO WO92/03437 A1,
Antibiotika, die oral verabreicht werden können, werden im allgemeinen bevorzugt. Beispiele sind Metronidazol, Tetracyclin (insbesondere als Tetracyclinhydrochlorid), Amoxycillin, Cefuroximaxetii und Clarithromycin.
Bevorzugte Kombinationen sind Ranitidinwismutcitrat und Metronidazol, Ranitidinwismutcitrat und Tetracyclin; Ranitidinwismutcitrat und Cefuroximaxetii; Ranitidinwismutcitrat und Amoxycillin; Ranitidinwismutcitrat und Clarithromycin; Ranitidinwismutcitrat, Metronidazol und Amoxycillin; Ranitidinwismutcitrat, Metronidazol und Tetracyclin; und Ranitidinwismutcitrat, Tetracyclin und Clarithromycin.
Kombinationen von Ranitidinwismutcitrat und Cefuroxim und von Ranitidinwismutcitrat, Cefuroxim und Metronidazol können ebenfalls bevorzugt werden.
Besonders bevorzugte Kombinationen umfassen Ranitidinwismutcitrat gemeinsam verabreicht jeweils mit Metronidazol, Tetracyclin, Metronidazol und Amoxycillin oder Metronidazol und Tetracyclin. Solche Kombinationen zeigten eine synergistische antibakterielle Wirkung gegen Helicobacter pylori in vitro und gegen Helicobacter mustelae in vivo in Frettchen. So ergab beispielsweise in Kombinationsstudien in vivo die gemeinsame Verabreichung von Ranitidinwismutcitrat mit einem oder zwei der obigen Antibiotika eine Höhe an antibakterieller Wirksamkeit gegen Helicobacter mustelae, die besser ist als jene, die die einzelnen aktiven Bestandteile zeigen, oder im Falle der gemeinsamen Verabreichung mit zwei Antibiotika als jene, die die beiden Antibiotika miteinander zeigen.
Das Ranitidinwismutcitrat und das oder die Antibiotika werden vorzugsweise in Form von getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen für gleichzeitige und/oder aufeinanderfolgende Verwendung gemeinsam verabreicht. Andererseits können das Ranitidinwismutcitrat und das oder die Antibiotika als einzige pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verwendung, die wirksame Anteile der aktiven Bestandteile enthält, verabreicht werden.
So sieht gemäß einem weiteren Aspekt die Erfindung ein Produkt enthaltend (i) Ranitidinwismutcitrat und (ii) ein oder mehrere Helicobacter pylori inhibierende Antibiotika als Kombinationspräparat für gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung bei der Behandlung oder Verhütung von Gastrointestinalstörungen vor.
Wenn das Ranitidinwismutcitrat und das oder die Antibiotika als getrennte Präparate verabreicht werden, kann jedes der Antibiotika zweckmäßigerweise auf bekannte Weise und/oder kommerziell für die betreffenden Verbindungen vorgesehen sein. Die Verabreichung sowohl des Ranitidinwismutcitrats als auch des oder der Antibiotika auf oralem Weg wird bevorzugt, obwohl das oder die Antibiotika, wenn geeignet, auch auf anderem Weg gegeben werden können, beispielsweise parenteral (z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan).
Das Ranitidinwismutcitrat kann zweckmäßigerweise als Tabletten (einschließlich kaubarer Tabletten), Kapseln (entweder vom harten oder vom weichen Typ) oder als flüssiges Präparat, wie beispielsweise in den GB 2 220 937 A und 2 248 185 A beschrieben, formuliert sein. Tabletten werden im allgemeinen bevorzugt.
Wie oben angegeben, können Ranitidinwismutcitrat und das oder die Antibiotika als eine einzige pharmazeutische Zusammensetzung für orale Verwendung verabreicht werden. So sieht gemäß einem weiteren Aspekt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung für die orale Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin vor die Ranitidinwismutcitrat und ein oder mehrere Helicobacter pylori inhibierende Antibiotika umfaßt. Solche Zusammensetzungen können auf herkömmliche Weise unter Verwendung weiterer pharmazeutisch annehmbarer Träger oder Exzipienten, je nach Bedarf, formuliert werden. So kann die Zusammensetzung auf herkömmliche Weise mit weiteren Trägern oder Exzipienten, wie Bindemitteln (z.B. vorgelatinierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylzellulose), Füllstoffen (z.B. Laktose, mikrokristalline Zellulose oder Calciumhydrogenphosphat), Gleitmitteln (z.B. Ma-gnesiumstearat, Talk oder Kieselerde), Desintegriermitteln (z.B. Stärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Netzmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat) hergestellt werden. Ein alkalisches Salz der in GB 2 248 185 A beschriebenen Art kann zugesetzt werden, um die Zersetzungsgeschwindigkeit und/oder die Lösung der Zusammensetzung zu verbessern. Tabletten können durch wohlbekannte Verfahren beschichtet werden. Die Präparate können je nach Bedarf auch Geschmacks-, Färb- und/oder Süßstoffe enthalten.
Die Zusammensetzungen können gemäß in der pharmazeutischen Industrie wohlbekannten herkömmlichen Techniken hergestellt werden. So können beispielsweise das Ranitidinwismutcitrat und das oder die Antibiotika, wenn gewünscht, zusammen mit geeigneten Exzipienten gemischt werden. Tabletten können beispielsweise durch direktes Komprimieren einer solchen Mischung hergestellt werden. Kapseln können hergestellt werden, indem die Mischung zusammen mit geeigneten Exzipienten unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine in Gelatinekapseln gefüllt wird. 3
AT 403 656 B
Wenn Ranitidinwismutcitrat und das oder die Antibiotika als eine einzige pharmazeutische Zusammensetzung für orale Verwendung verabreicht werden, ist die Zusammensetzung vorzugsweise in Form einer Kapsel oder insbesondere einer Tablette.
Pharmazeutische Zusammensetzungen mit niedriger Packungsdichte, die ein lösliches wismuthaltiges pharmazeutisches Mittel, einschließlich Ranitidinwismutcitrat, und gegebenenfalls auch ein Helicobacter pylori inhibierendes Antibiotikum enthalten, wurden vor kurzem in W092/11849 A1 beschrieben. So sieht gemäß einem weiteren Aspekt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verwendung vor, die Ranitidinwismutcitrat und ein oder mehrere Helicobacter pylori inhibierende Antibiotika umfaßt, wobei die Packungsdichte der Zusammensetzung nicht weniger als 1 g/ml beträgt.
Die Zusammensetzungen zur Verwendung gemäß der Erfindung können, wenn gewünscht, in einer Packung oder Abgabevorrichtung angeboten werden, die ein oder mehrere die aktiven Bestandteile enthaltende Einheitsdosierungsformen enthalten kann. Die Packung kann beispielsweise eine Metall- oder Kunststoffolie aufweisen, wie eine Blisterpackung. Wenn das Ranitidinwismutcitrat und das oder die Antibiotika zur Verabreichung als separate Zusammensetzungen bestimmt sind, können diese beispielsweise in Form einer Mehrfach (z.B. Doppel)-packung sein.
So sieht gemäß einem weiteren Aspekt die vorliegende Erfindung eine Mehrbehalterpackung zur Verwendung bei der Behandlung oder Verhütung von Gastrointestinalstörungen vor, wobei einer der Behälter Ranitidinwismutcitrat und der oder die anderen ein Helicobacter pylori inhibierendes Antibitiokum enthalten.
Die Dosen, mit welchen das Ranitidinwismutcitrat und das oder die Antibiotika dem Menschen (ungefähr 70 kg Körpermasse) verabreicht werden können, hängen vom Verabreichungsweg des Antibiotikums und von der Natur und Schwere des zu behandelnden Zustandes ab. Es ist auch klar, daß es in Abhängigkeit vom Alter und der Masse des Patienten notwendig sein kann, routinemäßige Änderungen der Dosierung vorzunehmen.
Eine vorgeschlagene Dosierung von Ranitidinwismutcitrat zur Verwendung gemäß der Erfindung beträgt 150 mg bis 1,5 g, vorzugsweise 200 bis 800 mg, pro Einheitsdosis. Die Einheitsdosis kann beispielsweise 1- bis 4-mal am Tag verabreicht werden.
Das oder die Antibiotika können zweckmäßigerweise in Dosen innerhalb des üblichen Dosierungsbereiches verabreicht werden, in dem die Verbindung(en) therapeutisch wirksam ist (sind), oder bei Bedarf in höheren Dosen. Das oder die Antibiotika können nach Bedarf ein- oder mehrmals täglich genommen werden.
Die Verabreichung des oder der Helicobacter pylori inhibierenden Antibiotika und von Ranitidinwismutcitrat kann entweder gleichzeitig oder nicht gleichzeitig erfolgen. Der hier verwendete Ausdruck "gleichzeitige Verabreichung" bedeutet, daß die Mittel jeweils innerhalb von 24 Stunden gegeben werden, während "nicht gleichzeitige Verabreichung" bedeutet, daß die Mittel im einem Abstand von mehr als 24 Stunden gegeben werden. Wenn die Mittel gleichzeitig verabreicht werden, kann es bevorzugt sein, die Mittel jeweils innerhalb von etwa 1 Stunde oder bevorzugter innerhalb von jeweils etwa 5 Minuten zu verabreichen.
Die Dauer der Verabreichung der Mittel variiert während der gleichzeitigen oder nicht gleichzeitigen Verabreichung entsprechend der zu behandelnden spezifischen gastrointestinalen Störung. Ein typisches System wäre es, Ranitidinwismutcitrat 4 bis 8 Wochen zu verabreichen und während dieses Zeitraumes 1 bis 2 Wochen ein oder mehrere Antibiotika zu verabreichen.
Wie oben angegeben, haben bestimmte Kombinationen von Ranitidinwismutcitrat mit Antibiotika eine synergistische Wirkung in vitro gegen Helicobacter pylori und in vivo gegen Helicobacter mustelae gezeigt.
Synergismusmethodologie in vitro
Synergismus wurde in Abhängigkeit von der Tötungsrate gemessen, die in bakteriziden Mindestkonzentrationen (MBC's) unter Verwendung einer 2-dimensionalen Mikrotiter-"Schachbrettmethode" (M.C. Beren-baum, The Journal of Infectious Diseases, 137(2), 122-130, 1978) gemessen wurde. Das "Schachbrett” wurde durch serielles Verdünnen von Mittel A vor Zusatz zu den Platten hergestellt. Mittel B wurde dann in den A enthaltenden Vertiefungen auf ein Endvolumen von 50 ul verdünnt. Jede Vertiefung wurde dann mit 50 ul in Brühe kultiviertem H.pylori angeimpft und die Platten wurden bei 37 *C inkubiert. Die Platten werden dann nach 24, 48 und 72 Proben auf H.pylori-Wachstum unter Anwendung einer Bestimmungsskala von 0 bis 6 geprüft. Dann wurden mittlere fraktionierte Inhibierungskonzentrationen (FIC's) aus 2-dimensionalen Isobologrammen bestimmt. Ein mittlerer FIC-lndex von weniger als 1 - Synergismus (A. McLaren und S.R. McDowell, Irish Journal of Medical Science, 5th Workshop on Gastroduodenal Pathology and Helicobacter pylori, S. 98 (1922)). 4
AT 403 656 B
Um Synergismus zu bestätigen, wurden anschließend Zeit-Tötungsstudien unter Verwendung der scheinbar wirksamen Kombinationen in 3 ml-Brühenkulturen durchgeführt. FIC-Index * FICa + FlCß, wobei
MBCa in Anwesenheit von B FXCa = --------------------------- und MBCa
MBCb in Anwesenheit von A ficb MBCß
Synergismusmethodologie in vivo
Mit H.mustelae natürlich kolonisierte Frettchen wurden jeweils mit Ranitidinwismutcitrat (24 mg/kg), Amoxycillin und Metronidazol (10 mg/kg bzw. 20 mg/kg) oder der Kombination aller drei Mittel behandelt. Die Verbindungen wurden dreimal täglich während 28 Tagen gegeben mit Ausnahme des Metronidazols (nur Tag 0 bis 9). Die scheinbare Kolonisationsfrequenz wurde aus gastrischen antralen Biopsien festgestellt, die durch Endoskopie vor, während und nach der Therapiephase erhalten wurden. Eine kulturpositive Biopsie bedeutet, daß die Verbindung noch kolonisiert ist.
Ergebnisse
In vitro zeigte die Kombination von Ranitidinwismutcitrat mit Tetracyclin, Metronidazol, Amoxycillin oder Cefuroxim eine synergistische Wirkung. Tatsächlich ergab die Kombination von Ranitidinwismutcitrat mit Tetracyclin oder Metronidazol einen mittleren FIC-lndex < 0,5.
In vivo erwies sich die Kombination von Ranitidinwismutcitrat mit Metronidazol und Amoxycillin jeweils dem Ranitidinwismutcitrat allein oder den Antibiotika allein überlegen und führte dazu, daß 2/6 Infektionen ausgerottet waren. Die Gruppen Ranitidinwismutcitrat oder Antibiotikum allein führten nicht zur Ausrottung, zeigten aber gute Unterdrückung. Die Entfernung von Metronidazol aus dem System nach 10 Tagen Dosierung ergab einen Infektionsrückfall am Tag 28, insbesondere in der Metronidazol/Amoxycillingruppe.
Das folgende Beispiel veranschaulicht eine Ranitidinwismutcitrat als aktiven Bestandteil enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung mit einem oder mehreren Antibiotika, die auf herkömmliche Weise formuliert sind.
Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien, wie Hydroxypropylmethylcellulose, unter Verwendung von Standardtechniken filmbeschichtet sein.
Beispiel mg/Tablette Aktiver Bestandteil 200,0 400,0 800,0 Wasserfreies Natriumcarbonat USNF 19,0 25,0 46,0 Mikrokristalline Cellulose Ph.Eur. 149,6 60,0 46,0 Polyvinylpyrrolidon 7,6 10,0 18,4 Magnesiumstearat Ph. Eur. 3,8 5,0 9,2 Kompressionsmasse 380,0 500,0 919,6
Der aktive Bestandteil, Natriumcarbonat und mikrokristalline Cellulose wurden zusammengemischt, unter Verwendung einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Isopropylalkohol granuliert, und getrocknet. Das 5

Claims (15)

  1. AT 403 656 B Granulat wurde mit Magnesiumstearat gemischt und unter Verwendung geeigneter Stanzmaschinen zu Tabletten gepreßt. Patentansprüche 1. Verwendung von (i) Ranitidinwismutcitrat und (ii) eines oder mehrerer Helicobacter pylori inhibierender Antibiotika bei der Herstellung von Medikamenten zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Behandlung oder Verhütung von Gastrointestinalstörungen.
  2. 2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen (i) und (ii) als getrennte Zusammensetzungen für die Verwendung vorliegen.
  3. 3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (ii) ein oder mehrere Antibiotika ausgewählt aus Metronidazol, Tetracyclin, Amoxycillin, Cefuroximaxetil und Clarithromycin ist.
  4. 4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (ii) Metronidazol und Amoxycillin, Metronidazol und Tetracyclin oder Tetracyclin und Clarithromycin ist.
  5. 5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (ii) Cefuroxim oder Cefuroxim und Metronidazol ist.
  6. 6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen (i) und (ii) in für die orale Verabreichung geeigneten Formen vorliegen.
  7. 7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet daß die Verbindung (i) als Tablette formuliert ist.
  8. 8. Produkt enthaltend die Verbindungen (i) und (ii), wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Kombinationspräparat für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung bei der Behandlung oder Verhütung von Gastrointestinalstörungen ist.
  9. 9. Produkt gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (ii) wie in einem der Ansprüche 3 bis 5 definiert ist.
  10. 10. Produkt gemäß Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen (i) und (ii) wie in Anspruch 6 oder 7 definiert formuliert sind.
  11. 11. Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verwendung, dadurch gekennzeichnet, daß sie sowohl eine Verbindung (i) als auch eine Verbindung (ii), wie in Anspruch 1 definiert, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten umfaßt.
  12. 12. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Pak-kungsdichte der Zusammensetzung nicht weniger als 1 g/ml beträgt.
  13. 13. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (ii) wie in einem der Ansprüche 3 bis 5 definiert ist.
  14. 14. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Tablette formuliert ist.
  15. 15. Mehrbehälterpackung zur Verwendung bei der Behandlung oder Verhütung von Gastrointestinalstörungen, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Behälter die Verbindung (i) und der oder die anderen die Verbindung (ii), wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert, enthalten. 6
AT0186692A 1991-09-20 1992-09-18 Pharmazeutische zusammensetzung AT403656B (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919120131A GB9120131D0 (en) 1991-09-20 1991-09-20 Medicaments

Publications (2)

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