DE2649183A1

DE2649183A1 - 6-amidinopenicillansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2649183A1
Application number: DE19762649183
Authority: DE
Inventors: Ib Steen Vangedal
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1975-10-29
Filing date: 1976-10-28
Publication date: 1977-05-12
Also published as: JPS5257190A; FR2329287B1; GB1529448A; IE43950B1; ZA766165B; FR2329287A1; NZ182323A; IE43950L; BE847749A; AU1867376A; AU501771B2

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KlNZEBACH

D-BOOO MÜNCHEN AO. BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (089) 37 65 83 · TELEX S21S2O8 !SAR D

POSTANSCHRIFT: POSTFACH 78O, D-BOOO MÜNCHEN 43 '

München, 28. Oktober 197 6 M/17246

LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD. A/S Ballerup /Dänemark

6-Amidinopenicillansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Die, Erfindung betrifft kristalline diastereomere Formen der Verbindungen der folgenden Formel

,CH₀-CH.,

CH₂

CK₀-CH₀ ^,

^?- o-²^ '.COO-CH-OCOOCgH,.

und deren kristalline Hydrochloride.

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Wegen des in der Estergruppe vorhandenen asymmetrischen Kohlenstoff atoms, das in der vorstehenden Formel durch ein Sternchen gekennzeichnet wurde, liegen die Verbindungen der vorstehenden Formel in zwei verschiedenen diastereomeren Formen vor, die im folgenden als A und B bezeichnet werden.

Die Verbindungen der vorstehenden Formel wurden bisher lediglich als ein amorphes Produkt beschrieben, das eine Mischung der diastereomeren Formen enthielt. Diese Mischung wird zusammen mit anderen ähnlichen Estern unterschiedlicher Amidino-Penicillansäuren in der deutschen Offenlegungsschrift-2 311 I31 beschrieben. Dort wurde die Herstellung der Mischung der diastereomeren Formen beschrieben und die amorphe Mischung wird gemäß dem dortigen Beispiel 1 als ein Rückstand isoliert. Weder in der Beschreibung noch in dem Beispiel wurde Jedoch die Trennung der Mischung in die reinen diastereomeren Formen angegeben.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die kristallinen Formen der freien Basen A und B sowie ihre Hydrochloride', deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen A und/oder B entweder in der freien Form oder in Form ihrer Hydrochloride enthalten. Die Zusammensetzung kann darüberhinaus andere aktive und inaktive Bestandteile enthalten, wie im folgenden spezieller beschrieben.

Es ist bekannt, daß die Mischungen der Diastereomeren wertvolle Antibiotika darstellen. Sie werden nach oraler Verabreichung gut absorbiert und nach der Absorption wird die Estergruppe leicht durch im Organismus vorhandene Enzyme hydrolysiert, wodurch die entsprechende freie Amidino-Penicillansäure, Mecillinam, gebildet wird, die aus dem niederländischen Patent 7 016 4-35 bekannt ist, das dem britischen Patent 1 293 590 entspricht. Mecillinam stellt ein wirksames Antibiotikum dar, das besonders wertvoll zur Bekämpfung, gramnegativer Organismen, wie E. coli und Salmonellen, ist. Da die Stabilität von Verbindungen dieser Art für

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pharmazeutische Zwecke nicht zufriedenstellend ist, wenn sie amorph sind, wohingegen wie im kristallinen Zustand ein hohes Stabilitatsausmaß aufweisen, ist es für ihre praktische Verwertung von besonderer Bedeutung, sie in kristallinem Zustand zu erhalten.

Gemäß einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Verbindungen A und B in Form ihrer Hydrochloride hergestellt, dadurch, daß man ein Äquivalent Chlorwasserstoff in Propan-2-ol zu einer ätherischen Lösung der Mischung der freien Basen fügt. Der gebildete Niederschlag kristallisiert beim Stehen aus. Bei Behandlung der rohen Kristalle mit Aceton und Umkristallisieren aus Methanol-Äther oder ähnlichen Lösungsmitteln erhält man das Hydrochlorid der reinen Form A. Trocknet man die nunmehr mit der Form B als Hydrochlorid angereicherte Mutterlauge und behandelt den Rückstand mit einem Lösungsmittelpaar,' wie Methanol-Äther, Propan-2-ol-Diisopropyläther usw. oder mit Kombinationen davon, so kristallisiert die Form B in Form ihres Hydrochlorids.

Gemäß einer zweiten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens stellt man die Hydrochloride der Verbindungen A und B durch Auflösen der freien Base in Äther, anschließende Zugabe von kaltem Wasser und Einstellen des pH-Werts mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure auf 3*0» her. Die Mischung der amorphen Hydrochloride erhält man durch Gefriertrocknung der wässrigen Phase. Das kristalline Hydrochlorid der Verbindung A isoliert man durch Behandeln der amorphen Mischung mit Aceton. Die nunmehr mit der Komponente B angereicherte Mutterlauge wird getrocknet und mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat behandelt. Die freigesetzte Base reinigt man durch Filtrieren (z.B. an Sepha-

dex ^) und wandelt sie anschließend in das Hydrochlorid um. Durch Behandeln des Hydrochlorids mit kaltem Äthylacetat erhält man das kristalline Hydrochlorid der Komponente B.

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Aus den Hydrochloriden lassen sich die freien Basen A und B durch. Neutralisieren einer wässrigen Lösung der Hydrochloride mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydrogencarbonat, herstellen. Beim Stehen kristallisiert die freie 3ase der Form A bzw. B und kann in üblicher Weise isoliert werden.

Die Herstellung des Ausgangsmaterials, d.h. der Mischung der freien Basen, kann in üblicher Weise, nach einer der in der deutschen Offenlegungsschrift 2 511 131 beschriebenen Methoden erfolgen. Die im vorliegenden Falle verwendete Methode wird in den folgenden Beispielen genauer beschrieben.

Einen weiteren Gegenstand der Erfindung stellt die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen bzw. von Arzneimitteln dar, die zur Behandlung von Infektionserkrankungen formuliert werden und als therapeutisch wirksamen Bestandteil die Formen A und/oder B oder deren Hydrochloride vermischt mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und Hilfsmitteln enthalten. Die Zusammensetzung kann darüberhinaus andere therapeutisch aktive Bestandteile zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen enthalten.

Unter derartigen anderen therapeutisch aktiven Bestandteilen kann man insbesondere die bekannten oral wirksamen Penicilline und Cephalosporine, sowie deren oral wirksame Ester nennen.

In den Zusammensetzungen kann der Anteil an therapeutisch aktivem Material zur Trägersubstanz und zu den Hilfsmitteln von 1 bis 99 % variieren. Die Zusammensetzungen können entweder zu pharmazeutischen Formen zur Präsentierung, wie Tabletten, Pillen öden Dragees, verarbeitet werden oder können in medizinische Behälter, wie Kapseln und, falls es sich um Suspensionen handelt, in Flaschen gefüllt werden. Die Gesamtmenge an aktiven Bestandteilen in den Zusammensetzungen liegt vorzugsweise im Bereich von 10 bis 90 % der Zusammensetzung in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Form. Pharmazeutische organische oder anorganische

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feste oder flüssige Träger, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können zur Bereitung der Zusammensetzung verwendet werden. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und öle, Gummiarten, Polyalkylenglykol oder andere bekannte Träger für Arzneimittel sind alle als Trägermaterial! en geeignet. Darüberhinaus können die Zusammensetzungen weitere pharmazeutisch aktive Bestandteile enthalten, die in geeigneter Weise zusammen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Infektionserkrankungen verabreicht werden können, wie andere geeignete antibakterielle Mittel, wie Sulfonamide,» Trimethoprim und dergleichen.

Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet die Auswahl einer Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen und einer Dosiseinheitsform, die derart verabreicht werden kann, daß die gewünschte Aktivität erzielt wird, ohne daß gleichzeitig Nebenwirkungen auftreten.

Der Ausdruck "Dosiseinheit" bedeutet eine Einheit, d.h. eine einzelne Dosis, die an einen Patienten verabreicht werden kann und die bequem gehandhabt und verpackt als physikalisch stabile Dosiseinheit verbleibt und entweder das aktive Material als solches oder eine Mischung davon mit einem festen pharmazeutischen Träger enthält.

In vorausgehenden klinischen Untersuchungen hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als einziger aktiver Bestandteil zweckmäßig in Dosiseinheitsformen verabreicht werden, die nicht weniger als 0,025 bis 1 g und vorzugsweise 0,05 bis .0,5 g Substanz enthalten.

Derartige Dosiseinheiten verabreicht man zweckmäßig ein- bis viermal täglich in geeigneten Intervallen, wobei jedoch jeweils die Vorschriften des Arztes und der Zustand des Patienten zu beachten sind. Dementsprechend beträgt die tägliche Dosis 0,025 bis 4,0 g

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der erfindungsgemäßen Verbindungen als einziger aktiver Bestandteil und vorzugsweise 0,2 bis 2 g pro Tag.

Eine derartige tägliche Dosis Jcann oral auch in Form einer wäss-

vOG.er Losung·
rigen oder öligen Suspension^ der erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht werden, wobei hierzu zweckmäßigerweise eine therapeutische Zusammensetzung, wie vorstehend beschrieben, verwendet wird, die 10 bis 50 mg einer derartigen Verbindung pro ml des flüssigen Vehikels enthält.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung liegt.in der Schaffung einer therapeutischen Zusammensetzung in Dosiseinheitsform, die neben einer Verbindung gemäß der Erfindung eine der vorstehend erwähnten antibiotisch wirksamen Substanzen enthält, die zu einer synergistischen Wirkung führt.

Geeignete Penicilline in einer derartigen synergistischen Mischung können bekannte natürliche biosynthetische und halbsynthetische Penicilline sein und sind insbesondere Penicilline zur oralen Verabreichung, wie Phenoxymethylpenicillin, Ampicillin, Amoxycillin, Epicillin usw., sowie oral aktive Cephalosproine, wie Cephalexin, Cephradin usw., oder leicht hydrolysierbare Ester davon, wie Pivampicillin,' Bacampicillin und Talampicillin.

Die erfindungsgemäße synergistische Zusammensetzung kann in jeglicher pharmazeutischer Form zur Verabreichung, wie Tabletten, Pillen, Dragees oder Suppositorien, präsentiert werden oder kann die Zusammensetzung in medizinische Behälter, wie Kapseln und, sofern es sich um Suspensionen handelt, in Flaschen, Tuben.oder ähnliche Behälter abgefüllt werden.

In derartigen erfindungsgemäßen synergistischen Zusammensetzungen liegt die erfindungsgemäße Verbindung in einer Menge von 20 bis 80 %, berechnet auf der Basis der Gesamtmenge an antibiotisch wirksamen Komponenten", in der Form ihrer freien Säuren, die die

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synergistische Mischung bilden, vor.

Bei der Behandlung von Patienten, die an Infektionserkrankungen leiden, werden die erfindungsgemäßen synergistischen Zusammensetzungen zweckmäßig in täglichen Dosierungen von 0,2 bis 4- g je nach der Menge der erfindungsgemäßen Verbindung plus dem anderen infrage kommenden antibiotischen Derivat, berechnet als freie Säuren, die jedoch als solche oder als Salze oder leicht hydrolysierbare Ester davon vorliegen, verabreicht.

Dementsprechend wird die tägliche Dosis in Form von Dosiseinheiten, z.B. Tabletten, von denen 1 bis 2 Stück zwei- bis viermal täglich gegeben werden, verabreicht.

Derartige Dosiseinheiten können erfindungsgemäß insgesamt 0,1 bis 0,8 g der erfindungsgemäßen Verbindung und des infrage kommenden anderen antibiotischen Derivats, berechnet als freie Säuren, jedoch vorliegend in Form der Salze oder der leicht hydrolysierbaren Ester davon, enthalten.

Es versteht sich jedoch, daß die adäquate Dosierung und die Häufigkeit der Verabreichung je nach dem Zustand des Patienten und dem Charakter der Infektion variiert und vom medizinischen Praktiker bestimmt werden kann.

Darüberhinaus kann erfindungsgemäß die Dosiseinheit in Form von Tabletten vorliegen, deren innerer Kern einen oder mehrere der aktiven Bestandteile mit den notwendigen pharmazeutischen Hilfsmitteln enthält, wohingegen der äußere Kern den anderen aktiven Bestandteil bzw. die anderen aktiven Bestandteile zusammen mit entsprechenden Hilfsmitteln enrr-ält. Ks können auch Doppeltabletten geschaffen werden, in denen die Hälften, die jeweilige(n) Komponente(n) unter reiinsruriEren enthalten, bei denen keine Wechselwirkung zwischen den Bestandteilen erfolgen kann.

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M/1724-6 ' - ΈΤ-

/ο

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.

BeisT)iel 1

A - 1'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-benzylpenicillinat

38 g (0,1 Mol) einer Mischung von Kaliumbenzylpenicillinat, 20 g (0,13 Mol) 1-Chlordiäthylcarbonat, 1,5 g Natriumhydrogencarbonat, 3 g Kaliumiodid, 10 ml Wasser und 250 ml Aceton wurden 16 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit 150 ml Wasser und 250 ml Äther behandelt. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die organische Schicht getrocknet. Das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, es wurden 300 ml Petroläther bzw. Leichtpetroleum zugesetzt und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdekantiert und das zurückbleibende Öl im Vakuum getrocknet, wobei man 32 g 1'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-benzylpenicillinat als semikristalline Masse erhielt.

B - 1'-Athoxycarbonyloxyathyl-S-aminopenicillanat

30,5 g (0,15 Mol) Phosphorpentachlorid wurden in 24-5 ml trockenem Chloroform durch gelindes Erwärmen auf 4-0 C gelöst. Nach dem Kühlen auf 20⁰C wurden 36 g (0,28 Mol) Chinolin unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wurde auf -15 C gekühlt und eine Lösung von 4-5 g (0,1 Mol) 1'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-benzylpenicillinat in 50 ml trockenem Chloroform wurde während 10 bis 15 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur bei -15 bis ^2°C gehalten wurde. Es v:urde weitere 10 Minuten gerührt, wonach 87 ml eisgekühltes Propan-1-ol wahrend ?C-.~5 Minuten zugesetzt wurden, wobei die-Temperatur bei -^5 bis -12 C gehalten wurde. Nach 15-minütigem Rühren bei dieser Temperatur wurden ^70 ml einer eisgekühlten 20 %-igen liatriumchloridlösuns: -nährend 4- Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur unter -5°C srehalren wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 5CC ml Äther verdünnt und anschließend mit 5 Portionen von -"evreils 'CC rl eisgekühltem Wasser extrahiert.

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M/17246 -V-

Die vereinten wässrigen Extrakte wurden bei O⁰C mit Natriumhydrogencarbonat nach. Zusatz von 250 ml Äther neutralisiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. 250 ml Petroläther bzw. Leichtpetroleum wurden zugesetzt und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdekantiert und der Rückstand im Vakuum getrocknet, wobei man 22 g 1 '-Äthoxycarbonyloxyäthyl-6-a.minopenicillanat als viskoses öl erhielt.

Das Produkt enthielt eine geringe Menge an Chinolin, die durch Filtration an Sephadex LH 20 unter Anwendung einer Lösungsmittelmischung von Chloroform-Hexan (65:35) entfernt wurde.

C - 1'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-6-(hexahydro-1H-azepin-yl)-methylenaminopenicillanat

Eine Lösung von 33 S (0,1 Mol) 1'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-ö-aminopenicillanat in 330 ml Äther wurde auf -25°C gekühlt und 15*5 ml (0,11 Mol) Triäthylamin wurden unter Rühren zugesetzt. 28 g (0,11 Mol) des Dimethylsulfatkomplexes von N-Formylhexamethylenimin, gelöst in 25 ml Chloroform, wurden während 5 Minuten zugefügt und die Mischung konnte sich auf O⁰C erwärmen, wonach bei dieser Temperatur eine weitere Stunde gerührt wurde. 200 ml Wasser wurden zugesetzt und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. 400 ml frisches Wasser wurden zugesetzt und der pH-Wert mit verdünnter Phosphorsäure bei O⁰C auf 3,5 eingestellt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit 100 ml Äther gewaschen und mit Natriumhydrogencarbonat bei O⁰C nach Zusatz von 200 ml Äther neutralisiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei man eine Mischung von 27 g der beiden Diastereomeren 1'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-ö-ihexahydro-IH-azepin-iyl)-methylenaminopenicillanate als viskoses öl erhielt (27g; /''/p 172° (C « 1, CHCl_x)).

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D - Das Hydrochlorid der "Verbindung A wurde durch Zusatz eines Äquivalents von HCl in Propan-2-ol zu einer ätherischen Lösung der Mischung der freien Basen hergestellt. Die gebildete Ausfällung wurde beim Stehen teilweise kristallin. Die Kristalle wurden durch Behandeln des rohen Hydrochlorids mit Aceton isoliert. Die Reinigung erfolgte durch Umkristallisieren aus Methanol-Äther. Die nunmehr mit der Komponente 3.HCl angereicherte Mutterlauge wurde getrocknet und der Rückstand mit einem Lösungsmittelpaar, wie Methanol-Äther, Propan-2-ol-Diisopropyläther usw. oder Kombinationen davon, behandelt, wodurch die Komponente B.HCl kristallisierte.

Die freien Basen, Komponente A und Komponente B, wurden durch Neutralisieren einer wässrigen Lösung des Ausgangshydrochlorids mit einer geeigneten Base, wie Hatriumhydrogencarbonat, hergestellt. Beim Stehen kristallisierten die freien Basen und konnten durch Filtrieren isoliert werden. Beide Verbindungen zeigten schlecht definierte Schmelzpunkte unter Zersetzung. Die /^/_D Werte (C = 1, CHCl_x) waren +143° bzw. 198°.

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Tabelle I

NMR-Spektren der Diastereomeren von 1'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-e-ihexahydro-IH-azepinyl)-methylenaminopenicillanat

CH

O (O CD

CH — _CH ' 2 2

N-CH = N-C β

r ι

O r=*£ N ί C — C-O-CH-O-C-O-CH₀-CH,

H ü CH₃ .0

LÖGunpsmittel

TFIS-Standard, 6 -Maßstab ppm.

3 H

5 H

6 H

0-CH₂-CH,

0-CH₀-CIU
c. 2.

H
-O-C-0
CH_x

Lösungsmittel: CDCl,, TMS-Standard, δ -Maßstab ppm.

4,'45 s

5,59 m (2H)

4,21 q
J-7,5

%30 t
J»7,5

6,75 q
J=5,5

Komp. A

4,52 s

5,33 d
J-4,5

4,78 dd
J=4,5
J»1

3,84 q
J=7 .

0,88 t
J=7

6,83 q

Komp. A,HCl

4,48 s

5,59 m (2H)

4,23 q
J=7

1,30 t ! 6,78 q
J»7 j J=5,5

Komp. B

4,54 s

5,34 d
J-4,5

4,78 dd
J=4,5
J«1

3,87 q
J~7

0,90 t
J-7

6,90 q
J»5,5

Komp. B₁HCl

O^

—3 O CO OO

Lösungsmittel:

Tabelle I (Fortsetzung)

, TMS-Standard, δ-Maßstab ppm.

	A	H I O-G-0 -2.	22 d	S	CH^	CH I GH	2 2 ^ CHp	~^CE?s /	,6 m	-GH=N
Komp.	B	1,	18 d 5,5	1 1	,52 s ,58 s	1,	1-1,8 m	2,4-3	,6 m	7,42 breite Linie
Komp.	1, J-	1,48 breites s		1-1,8 m	2,4-3	7,42 breite Linie

Lösungsmittel: CDCl,, TMS-Standard, S -Maßstab ppm

A

,HCl

1,
J»

56 d
5,5

1
1

!70

CQ CQ

1

,5-2

,2

m

3

,5-4

,0

m

7,83
breites

s

HCl

S

Komp.

B

,HCl

1,
J=

37 d
5,5

1
1

,60
,70

S
S

1

,5-2

,2

m

3

,5-4

,0

7,84
breites

S

11,83
breites

S

Komp.

11,5
breites

m/1 7246 Beis-piel 2

Die Stufe D des Beispiels 1 konnte auch auf folgende Weise durchgeführt werden:

Die Mischung der beiden Diastereomeren 1'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-6-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenaminopenicillanate wurde in Äther gelöst, kaltes Wasser wurde zugesetzt und der pH-Wert wurde mit 1 η-Chlorwasserstoffsäure auf 3,0 eingestellt. Durch Gefriertrocknung der wässrigen Phase erhielt man die Hydrochloride als farbloses amorphes Pulver (29 g, A'/^° + 183° (C =1, H_?0)).

Die amorphe Mischung der beiden diastereomeren Hydrochloride wurde in 100 ml kaltem Aceton gelöst und die Kristallisation wurde durch Kratzen eingeleitet. ITach 2-stündigem Rühren bei O⁰C wurden die Kristalle abfiltriert (10 g) und aus Methanol-Äther unter Bildung des reinen Hydrochlorids der Komponente A als farblose Kristalle vom F = 166° (Zers.), /*/|⁰ + 168° (C = 1, H₂O), umkristallisiert.

Das Acetonfiltrat wurde rasch im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in kaltem Wasser gelöst und mit (festem) Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die freigesetzte Base wurde mit Äther extrahiert und durch Filtrieren an Sephadex LH 20 (Lösungsmittel: Chloroform-Hexan, 65:35) gereinigt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde die zurückbleibende Base wie vorstehend erwähnt in ihr Hydrochlorid umgewandelt (12 g).

Dieses Hydrochlorid, das nunmehr mit der Komponente B angereichert war, wurde in Äthylacetat gelöst und es wurde eine Kristallisation und Reinigung wie vorstehend beschrieben durchgeführt, wobei man das reine Hydrochlorid der Komponente B vom F = 164°C (Zers.) /*/ß° + 195° (C = 1, H₃O) erhielt.

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Beispiel 3

Herstellung von 1 '-Athoxycarbonyloxyathyl-e-ZChexahydro-IH-azepin-1-yl)-methylenamino/-penicillanathydroclilorid, Form A, enthaltenden Tabletten

Bestandteile: 1' -Äthoxycarbonyloxyäthyl-e-Z'Chexahydro-IH-

azepin-1-yl)-methylenamino./-penicillanat-

hydrochlorid, Form A, F = 160⁰C (Zers.)

frjZO ₊ ₂₁₃o ( c ₌ ^ CHCi₃) 350 g

Polyvinylpyrrolidon 10 g

Maisstärke " 40 g

Magnesiumstearat 4- g

Der 1'-Äthoxycarbonyloxyäthylester wurde durch, ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,0 mm gesiebt. Das Pulver wurde anschließend mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in 150 ml eines Lösungsmittels aus einem Teil Äthanol (96 %) und 19 Teilen Aceton benetzt. Die feuchte Masse wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,0 mm geführt und anschließend bei 30⁰C in flachen Schalen oder einer geeigneten' Trocknungseinrichtung, beispielsweise einer ''Fluidbett"- bzw. Wirbelschichtbett-Trocknungsvorrichtung getrocknet.

Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurden die Granulate durch ein Sieb mit einer lichten Kaschenweite von 0,7 mm gesiebt und schließlich mit der Maisstärke und dem Magnesiumstearat vermischt.

Das Granulat wurde zu Tabletten von 0,40 g Gewicht unter Anwendung von Stanzen und Formen von 12 mm Durchmesser unter Bildung von "¹OOO Tabletten gepreßt, die jeweils 0,35 6 1'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-6-/~( hexahydro -" H-azepin-1-yl) -methyl enamino/ -penicillanathydrochlorid, A-Form, enthielten.

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Beispiel 4

Es wurden Kapseln, die jeweils 0,150 g 1 '-Äthoxycarbonyloxyäthyl-6-/(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino/-penicillanathydrochlorid, Ä-Form, und 0,175 g 1'-Athoxycarbonyloxyäthyl-^-aminobenzylpenicillanathydrochlorid enthielten, auf folgende Weise hergestellt:

Bestandteile:

1'-Athoxycarbonyloxyathyl-o-ZChexahydro-

1H-azepin-1-yl)-methylenaminoZ-penicilla-

nathydrochlorid, A-Form · 15Ο g

1'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-tf-aminobenzylpenicillanathydrochlorid 175 g

Polyvinylpyrrolidon 20 g

Magnesiumstearat 4 g

Das 1' -Äthoxycarbonyloxyäthyl-6-/'(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methy-1enamino/-penicillanathydroChlorid und das 1'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-oi-aminobenzylpenicillanathydrochlorid wurden vermischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm (20 mesh US Standard) geleitet. Nach dem erneuten Vermischen wurde das resultierende Pulver mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in 150 ml Isopropanol befeuchtet. Die befeuchtete Mischung wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm (20 mesh US Standard) granuliert und anschließend bei 30⁰C getrocknet. Für die Trocknung kann ein üblicher Trockenofen mit Böden oder eine andere Trockenvorrichtung verwendet werden, die beispielsweise nach dem Wirbelschichtbettprinzip funktioniert.

Nach dem Trocknen wurde das Granulat durch ein Sieb mit einer lichten Maschenv/eite von 0,68 rqm (25 mesh US Standard) geführt und schlie31ich mit dem Kagnesiumstearat vermischt.

Das fertiggestellte Granulat wurde in Hartgelatinekapseln Nr. 0 gefüllt, so da.3 .jede Kapsel 0,?^9 g Granulat enthielt, und die

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M/1724-6 - Ver-

A?

vorstehenden Bestandteile 1000 Kapseln entsprachen.

Beispiel 5

Es wurde eine oral zu verabreichende Suspension gemäß der folgenden Formulierung hergestellt:

1'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-G-hexahydro-IH-

azepin-i-(yl)-methylenaminopenicillanat

Form A + B (1:1) 8g

Natriumbenzoat 0,5 g

Natriumchlorid 1 g

geschmackgebende Mittel 5 g

Aerosil 0,3 g

Alkalisalze von Polysaccharidsulfaten 2,0 g

Sucrose bzw. Saccharose ad 100 g

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Claims

Patentansprüche

Diastereomere Form A des Hydrochlorids der Verbindung der allgemeinen Formel I

CH„
I ² CH₂ N-Ch N^- H Γ ^ClI3 H-OCOOC₂H -CH₂ ^ I k ^COO-C

gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von 166 C (Zers.), einen /W^ -Wert von +168° (C = 1, H₂O) und ein NMR-Spektrum, aufgenommen in CDCl,, mit TMS als Standard mit folgenden δ Werten in ppm: 4,45 _S; ?,59 m (2H); 4,21 q (J = 7,5); 1,30 t (J =7,5); 6,75 q (J = 5,5); 1,56 d (J - 5,5); 1,57 s, 1,70 s; 1,5-2,2 m; 3,5-4,0 m; 7,83 (breites s); 11,83 (breites s);
2. Diastereomere Form B des Hydrochlorids der Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von 164°C (Zers.), einen Wert für Μ/ψ von +195° (C = 1, HpO) und ein NMR-Spektrum, aufgenommen in CDCl,, mit TMS als Standard mit den -5-Werten in ppm: 4,48 s; 5,59 m (2H); 4,23 q (J = 7); 1,30 t (J = 7); 6,78 q (J - 5,5); 1,57 d (J = 5,5); 1,60 s, 1,70 s; 1,5-2,2 m; 3,5-4,0 m; 7,84 (breites s); 11,5 (breites s).
3. Diastereomere Form A der Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen foJ-n -Wert von +143 (C « 1, CHCl-) und ein KKR-Spektrum, aufgenommen in CgDg, mit TMS als Standard mit den S -Werten in ppm: 4,52 s; 5,33 d (J = 4,5); 4,78 dd (J = -,5, J = "); 3,84 q (J = 7); 0,88 t (J - 7); 6,83 q (J = 5); 1,22 d (J = 5); 1,52 s, 1,58 s; 1,1-1,8 m; 2,4-3,6 m; 7,42 (breite Linie).

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M/1724-6 - ¹SS- -
4-, Diastereomere Form B der Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen /*·/™ -Wert von +198°
(C = 1, CHClO und ein NMR-Spektrum, aufgenommen in CgDg, mit TMS als Standard, mit den <S -Weiten in ppm: 4·, 54- s; 5,34- d
(J = 4,5); 4-,78 dd (J = 4-,5, J = 1); 3,87 q (J = 7); 0,90 t (J = 7); 6,90 q (J = 5,5); 1,18 d (J = 5,5); 1,4-8 (breites s); 1,1-1,8 m; ?,4--3,6 m; 7,4-2 (breite Linie).
5· Verfahren zur Herstellung der diastereomeren Formen A und B der Formel I sowie deren Hydrochloride gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man aus
einer Mischung der Formen A und B die Hydrochloride bildet, aus der erhaltenen Mischung die Komponente B mit Aceton extrahiert und gegebenenfalls aus den Hydrochloriden die freien Basen A und B durch Neutralisieren freisetzt.
6. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4- als Wirkstoff in einem üblichen pharmazeutischen Träger und gegebenenfalls übliche Formulierungsmxttel und/oder übliche Arzneimittelzusätze.
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