DE3051044C2 - - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Bei der klinischen Behandlung von bakteriellen Infektionen
tritt das ernste Problem auf, daß β-Lactamase-produzierende
Bakterien ständig zunehmen. Die b-Lactamasen inaktivieren
die meisten Penicilline und Cephalosporine, und es ist allgemein
bekannt, daß β-Lactamasen von sowohl grampositiven
als auch gramnegativen Bakterien in bedeutendem Umfang zur
Resistenz der Bakterien gegen β-Lactam-Antibiotika beitragen.
Es sind bereits verschiedene natürlich vorkommende β-Lactamase-Inhibitoren,
einschließlich Clavulansäure und den Olivansäuren,
beschrieben worden. In neuerer Zeit ist festgestellt
worden, daß eine Anzahl von halbsynthetischen β-Lactamverbindungen,
wie Penicillansäure-1,1-dioxid (DE-OS
28 24 535), ähnliche biologische Eigenschaften haben. Mit
weinigen Ausnahmen entfalten diese Verbindungen nur eine
schwache antibakterielle Aktivität gegen die meisten grampositiven
und gramnegativen Bakterien, sind aber starke
Inhibitoren einer umfangreichen Reihevon β-Lactamasen. In
Kombination mit ausgewählten Penicillinen und Cephalosporinen
wirkt Penicillansäure-1,1-dioxid synergistisch gegen
zahlreiche β-Lactamase-produzierende Bakterien, weil es die
Penicilline und Cephalosporine gegen eine Inaktivierung
schützt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue β-Lactamverbindungen
bereitzustellen, die insbesondere für eine enterale
Verwendung geeignet sind und in vivo eine starke Wirkung
gegen Bakterien, die β-Lactamase produzieren, entfalten.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe mit den im Anspruch 1
angegebenen β-Lactamverbindungen gelöst, die in ihrem Molekül
sowohl den Rest eines antibakteriell hochaktiven Penicillins
als auch den Rest eines starken β-Lactamase-Inhibitors
enthalten. Gegenstand der Erfindung sind auch die
Salze der neuen Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren,
nicht-toxischen Säuren sowie die im Anspruch
2 angegebenen Verfahren zur Herstellung dieser
neuen Verbindungen und das im Anspruch 3 gekennzeichnete
Arzneimittel.
Die neuen β-Lactamverbindungen und ihre nicht-toxischen,
pharmazeutisch annehmbaren Salze sind für die Behandlung
von durch Bakterien verursachten Infektionen brauchbar und
wirken vor allem stark gegen Bakterien, die β-Lactamase produzieren.
Sie stellen wertvolle Antibiotika für die Human-
und Veterinärpraxis dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen
Formel
in der A für den über die Carboxygruppe gebundenen Rest eines
β-Lactamase-Inhibitors steht, der einen β-Lactamring und eine
Carboxygruppe enthält und die Formel (II) aufweist
in der R für Brom oder Jod steht, und Salze der Verbindungen
der Formel I mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-
toxischen Säuren.
Beispiele für geeignete Säuren sind Chlorwasserstoff-(Salz-),
Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-,
Salpeter-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon-, Ameisen-, Essig-,
Propion-, Zitronen-, Wein-, Malein-, Pamoa- und p-(Dipropylsulfamyl)benzoesäure
(Probenecid).
Ferner fallen in den Rahmen der Erfindung auch
Salze mit sauren Antibiotika. In manchen Fällen
werden vorzugsweise leicht lösliche Salze verwendet, wogegen
es für andere Zwecke günstig sein kann, ein nur schwerlösliches
Salz zu benutzen, beispielsweise um eine verlängerte
Wirkung zu erreichen. Eine längere Wirkung kann insbesondere
bei Verwendung eines Salzes mit Probenecid, das
die tubuläre Ausscheidung von β-Lactamverbindungen blockiert,
erhalten werden.
Die vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen,
die insbesondere für eine enterale Verwendung vorgesehen
sind und in vivo eine starke antibakterielle Wirkung entfalten
gegenüber Bakterien, die β-Lactamase produzieren,
wird dadurch erreicht, daß die Verbindungen in ein und demselben
Molekül sowohl den Rest eines antibakteriell hochaktiven
Penicillins als auch den Rest eines starken β-Lactamase-Inhibitors
enthalten, wobei die beiden Voraussetzungen
gegeben sein müssen, daß die Verbindungen vom Magen-Darm-Trakt absorbiert und während oder nach der Absorption unter
Freisetzung des Penicillins und des β-Lactamase-Inhibitors
hydrolysiert werden. Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen beide Voraussetzungen erfüllen
und daher wertvolle Vorläufer sowohl der Penicilline als
auch der β-Lactamase-Inhibitoren sind.
An Tieren und an freiwilligen Versuchspersonen durchgeführte
Versuche haben ergeben, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
vom Magen-Darm-Trakt leicht absorbiert werden. Während
oder nach der Absorption werden sie unter Freisetzung äquimolarer
Mengen der beiden in Frage stehenden Verbindungen,
nämlich des Penicillins und des β-Lactamase-Inhibitors, hydrolysiert
und haben gleichzeitig hohe Blut- und Gewebespiegel
dieser beiden Verbindungen zur Folge. Dabei werden
die Penicilline gegen eine Inaktivierung durch die β-Lactamasen
geschützt.
Durch Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird
das antibakterielle Spektrum des in Frage stehenden Penicillins
weit ausgedehnt, da nun auch β-Lactamase-produzierende
Stämme der Behandlung zugänglich sind. Wie bereits oben angegeben,
werden solche β-Lactamase-produzierenden Bakerienstämme
mit steigender Häufigkeit gefunden und stellen
in der klinischen Therapie ein ernstes Problem dar. Für solche
Zwecke sind die erfindungsgemäßen Verbindungen von
außerordentlichem Wert.
In therapeutischer Hinsicht haben die erfindungsgemäßen
Verbindungen gegenüber bloßen Kombinationen von Penicillinen
und den β-Lactamase-Inhibitoren, zu welchen sie hydrolysiert
wrden, oder gegenüber Kombinationen von oral wirksamen
Estern dieser Verbindungen eindeutige Vorteile.
Beispielsweise werden viele β-Lactamase-Inhibitoren einschließlich
Penicillansäure-1,1-dioxid vom Magen-Darm-Trakt
nur schlecht oder unregelmäßig absorbiert. Ferner werden auch
viele Penicilline, einschließlich Ampicillin und Carbenicillin,
unvollständig absorbiert. Schließlich können individuelle
Schwankungen der Absorptionsgeschwindigkeit der verschiedenen
Penicilline und β-Lactamase-Inhibitoren in vielen
Fällen dazu führen, daß die wirksamen Komponenten nicht
gleichzeitig oder nicht im optimalen Verhältnis vorhanden
sind, und zwar selbst dann nicht, wenn beide Arzneimittel
gleichzeitig verabreicht werden.
Bestimmte leicht hydrolysierbare Ester von Penicillinen und
β-Lactamase-Inhibitoren werden vom Magen-Darm-Trakt besser
absorbiert als die entsprechenden freien Säuren. Aber bei
der Hydrolyse solcher Ester im Organismus entstehen inaktive
Nebenprodukte, die zwar verhältnismäßig ungiftig sind, aber
den Organismus unnötig belasten. Ein anderer Nachteil bei
der Verwendung von Kombinationen aus leicht hydrolysierbaren
Estern von Penicillinen und β-Lactamase-Inhibitoren liegt
darin, daß die Esterreste das Molekulargewicht der Verbindungen
und infolge davon die Größe der Dosiseinheit erhöhen.
Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann die
Größe der Dosiseinheiten beträchtlich vermindert werden.
Ferner wird die Absorption solcher Ester normalerweise nicht
gleichzeitig erfolgen, selbst wenn die Verbindungen dem Patienten
gleichzeitig verabfolgt werden. Z. B. wird der Pivaloyloxymethylester
von Ampicillin sehr rasch absorbiert, wogegen
der schwerlösliche Pivaloyloxymethylester des β-Lactamase-Inhibitors
Penicillansäure-1,1-dioxid viel langsamer
absorbiert wird.
Alle diese Nachteile werden bei Verwendung der erfindungsgemäßen
Verbindungen vermieden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in an sich bekannter
Weise nach verschiedenen Verfahren erhalten.
Gemäß einer Methode a) wird eine Verbindung der allgemeinen
Formel
in der A wie oben definiert ist und B für
eine Azidogruppe oder eine geschützte Aminogruppe
steht, für z. B. eine Benzyloxycarbonylamino-,
Triphenylmethylamino-, 1-Methoxycarbonylpropen-1-yl-amino-
oder 1-N,N-Dimethylaminocarbonylpropen-
2-yl-aminogruppe oder
für ähnliche bekannte
geschützte Aminogruppen einer Hydrogenolyse
oder Hydrolyse unterworfen, je nachdem, welche Bedeutungen
A und B haben.
Diese Umsetzungen werden in einem Gemisch aus einem organischen
Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Tetrahydrofuran,
und Wasser in einem Verhältnis von 3 : 1 bis 1 : 3,
vorzugsweise 1 : 1, bei Temperaturen von 0 bis 30°C durchgeführt.
Bedeutet B eine Azidogruppe oder eine andere
Gruppe, die durch Hydrogenolyse in eine Aminogruppe
überführt werden kann, kann z. B. Palladium
auf Kohle als Katalysator verwendet werden; steht B
für eine hydrolysierbare Gruppe, so kann die Umsetzung
durch eine Säure, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-,
Schwefel- oder p-Toluolsulfonsäure, katalysiert werden.
Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (III)
können dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel
in der B wie oben definiert ist und X für eine
entfernbare Gruppe, wie ein Halogenatom, steht, mit einer
Verbindung der Formel A-M, in der A die oben angeführte
Bedeutung hat und M ein Kation, wie Na⁺, K⁺, ein Ammoniumion,
ein Tri- oder Tetraalkylammonium, z. B. Tetrabutylammonium,
ist, umsetzt.
Diese Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, beispielsweise
in Dimethylformamid, Ethylacetat, Dichlormethan, Aceton
oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, während einer ausreichenden
Zeitspanne und bei einer zur vollständigen Durchführung
der gewünschten Reaktion angemessenen Temperatur,
üblicherweise bei 0 bis 60°C, durchgeführt.
Eine andere Methode zur Herstellung der Zwischenverbindungen
der allgemeinen Formel (III) umfaßt eine erste Stsufe, in
der eine Verbindung der Formel A-M mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel (VII) zu einer Zwischenverbindung der
allgemeinen Formel (VIII) umgesetzt wird:
Y-CH₂-X (VII)
A-CH₂-X (VIII)
wobei in diesen Formeln X wie oben definiert ist und
Y ein Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy-,
Chlorsulfonyloxy- oder α-Halogenalkoxy-Sulfonyloxygruppe
darstellt und eine besser abspaltbare bzw.
sich entfernende Gruppe ist als X.
Diese Umsetzung wird auf die gleiche Weise wie dies für die
Herstellung der bekannten Verbindungen der Formel (VI) beschrieben
ist, durchgeführt und erfolgt in einem Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid, Ethylacetat, Dichlormethan,
Aceton oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, gewöhnlich bei
einer Temperatur von 0 bis 60°C.
In einer zweiten Stufe wird die Zwischenverbindung der allgemeinen
Formel (VIII) dann mit einem Penicillinderivat der
allgemeinen Formel
in der B und M wie oben definiert sind, zur Zwischenverbindung
der Formel (III) umgesetzt. Gewünschtenfalls kann der
Substituent X in der Verbindung der Formel (VIII) vorher
duch eine besser entfernbare Gruppe ersetzt werden.
Eine andere Ausführungsform dieser Verfahrensweise umfaßt
eine erste Stufe, in der eine Verbindung der Formel A-M mit
einem 6-Aminopenicillansäureester der allgemeinen Formel (X)
oder einem Derivat desselben mit einer geschützten Aminogruppe,
z. B. einem Trialkylsilylderivat, zu einer Verbindung
der allgemeinen Formel (XI) umgesetzt wird:
wobei in diesen Formeln A und X wie oben definiert sind.
Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel, wie
Dimethylformamid, und bei einer Temperatur von 0 bis 30°C
durchgeführt.
Die Zwischenverbindungen der Formel (XI) können auch durch
Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure oder einem Salz oder
einem Amino-geschützten Derivat derselben mit einer Verbindung
der Formel (VIII) hergestellt werden.
In einer zweiten Verfahrensstufe bzw. Methode b) wird eine
Verbindung der Formel (XI) oder ein Trialkylsilylderivat
dieser Verbindung mit einem reaktionsfähigen Derivat einer
Säure der allgemeinen Formel
in der B′ die oben für B angegebene
Bedeutung oder die Bedeutung NH₃⁺ Hal- hat, umgesetzt.
Die reaktionsfähigen Derivate können beispielsweise
ein Säurehalogenid, wie ein Säurechlorid oder Säurebromid,
ein Säureanhydrid, ein gemischtes Anhydrid mit einer Alkylkohlensäure,
einer Carbonsäure, einer anorgnischen Säure
oder einer Sulfonsäure, oder ein Rest, der durch Umsetzung
der freien Säure der Formel (XII) mit einem Carbodiimid, einem
N,N′-Carbonyl-diimidazol oder einer ähnlich wirkenden Verbindung
erhalten wird, sein. Die Reaktion kann in einem organischen
Lösungsmittel oder einem Gemisch eines solchen mit
Wasser bei niedriger oder wenig erhöhter Temperatur durchgeführt
werden. Geeignete Lösungsmittel sind Dichlormethan,
Chloroform, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid,
Ether, Dioxan und andere inerte Lösungsmitel.
Gemäß einer weiteren Methode c) werden die Verbindungen der
Formel (I)
direkt in einem einstufigen Verfahren hergestellt, indem ein
Salz von Ampicillin,
das der allgemeinen Formel
entspricht, mit einer Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt
wird, wobei in diesen Formeln M, A und X wie
oben definiert sind und X vorzugsweise für ein Iodatom steht.
Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, wie
Ethylacetat, Dichlormethan, Chloroform oder Dimethylformamid
bei einere Temperatur von 0 bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur,
durchgeführt.
Die Ausgangs- oder Zwischenverbindungen der Formeln (III),
(VIII) und (XI) sind neue Verbindungen. Die Herstellung von
Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) wird in der
gleichrangigen Anmeldung P 30 50 895.3-44 und in der gleichrangigen
DE-OS 30 05 164 beschrieben.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln (VI), (VII), (IX) und
(X) sind bekannt oder können mit Hilfe von Verfahren erhalten
werden, die jenen für die Herstellung von ähnlichen bekannten
Verbindungen analog sind.
Die Verbindungen der Formel (I) können auf übliche Weise gereinigt
und isoliert und entweder als solche oder in Form
eines Salzes erhalten werden. Werden sie in manchen Fällen
in Form der diastereomeren Gemische erhalten, so können diese
unter Anwendung bekannter Verfahren, z. B. durch Chromatographieren,
getrennt werden.
Ein Arzneimittel, das für die Behandlung von Infektionskrankheiten
in der Human- und Verterinärpraxis brauchbar und für
eine enterale oder parenterale Anwendung geeignet ist, enthält
als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Patentanspruch
1 zusammen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen
Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
Der Gehalt an Wirkstoff kann 1 bis 95 Gew.-% betragen. Das
Arzneimittel kann in den verschiedenen pharmazeutischen Verabreichungsformen,
wie Tabletten, Pillen, Drag´es, Suppositorien,
Kapseln, Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe,
Suspensionen und als nicht-wässerige Salbe bereitgestellt
werden. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische,
oganische oder anorganische, feste oder flüssige
Träger und/oder Hilfsstoffe sind Gelatine, Lactose, Stärke,
Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und
Öle, Gummen, Polyalkylenglykol und Puffer. Eine Suspension
für orale Behandlung kann 10 bis 100 mg Wirkstoff je ml des
Trägers enthalten. Die Dosiseinheit für Erwachsene enthält
zweckmäßigeweise nicht weniger als 50 mg und bis zu 2500 mg,
vorzugsweise 100 bis 1000 mg Wirkstoff, gerechnet als Verbindung
der Formel I. Als "Dosiseinheit" wird eine einheitliche,
d. h einzige Dosis bezeichnet, die einem Patienten
verabreicht und leicht gehandhabt und verpackt werden kann
und als physikalisch stabile Einheitsdosis vorliegt.
Die tägliche Dosis beträgt vorzugsweise 0,25 bis 15 g Verbindung
der Formel I oder die äquivalente Menge eines ihrer
Salze der oben definierten Art und kann zweckmäßig in mehrere
Einzeldosen geteilt sein. Diese Dosis entspricht einer
Menge von 3 bis 200 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht des erwachsenen
Patienten pro Tag.
Für eine kontinuierliche Behandlung von Patienten, die an
Inektionskrankheiten leiden, stellen Tabletten oder Kapseln,
gewünschtenfalls in Form von Mischungen mit verzögerter
Wirkstoffabgabe, die geeignete Form des Arzneimittels
dar.
In der Veterinärpraxis kann das Arzneimittel vorzugsweise
in Form von Dosiseinheiten mit einem Gehalt von 50 mg bis
zu 25 g Verbindung der Formel I oder einer entsprechenden
Menge eines ihrer Salze verwendet werden.
Für die Behandlung von Erkrankungen der Brustdrüsen, insbesondere
der Rindermastitis, kann der antibakterielle Wirkstoff
auf intramammalen Weg in flüssiger oder halbflüssiger
Form, z. B. als Salbe, oder zusammen mit einem im wesentlichen
wasserunlöslichen und ölunlöslichen Bindemittel als
Granulat verabreicht werden.
Eine Lösung aus 1,41 g (5 mmol) Chlormethylpenicillanat-1,1-
dioxid in 25 ml Dimethylformamid wurde mit 2,46 g (5 mmol)
Kalium-6-[N-(benzyloxycarbonyl]-D-α-amino-α-(p-hyroxyphenyl)-
acetamido]-penicillanat versetzt und das Gemisch 18 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit 100 ml Ethylacetat
wurde viermal mit je 25 ml Wasser gewaschen, die organische
Schicht getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das
zurückbleibende Öl wurde durch Trockensäulenchromatographie
über Silicagel (Ethylacetat-Petrolether 8 : 2) gereinigt und
ergab die gewünschte Verbindung in Form eines gelblichen Öls.
Wenn als Ausgangsmaterial anstelle des Chlormethylestes der
entsprechende Iodmethylester in äquivalenter Mene eingesetzt
wurde, war die erforderliche Reaktionszeit wesentlich kürzer.
Die Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe der oben hergestellten
Verbindung wurde durch Hydrieren bei Atmosphärendruck folgendermaßen
entfernt:
Eine Lösung aus 2,85 mmol Verbindung gemäß A in 25 ml Ethylacetat
wurde in einem Dreihals-Kolben, der mit einem Gaseinlaß-
und Gasauslaßrohr, einer Glas-Kalomel-Kombinationselektrode
und einer von einer automatischen Titriereinrichtung
gesteuerten Bürette ausgestattet war, mit 20 ml Wasser und
1,77 g eines 10% Palladium auf Kohle-Katalysators versetzt,
und das System mit Stickstoff gespült. Dann wurde unter
Rühren ein Wasserstoffstrom durch die Suspension geleitet,
wobei in der wässerigen Phase durch Zusatz von 0,5 n Salzsäure
mit Hilfe der automatischen Titriereinrichtung der pH-
Wert bei 2,5 gehalten wurde. Sobald der Verbrauch an Säure
aufgehört hatte, wurde der Kolben mit Stickstoff gespült,
bis der gesamte Wasserstoff entfernt war und der Katalysator
abfiltriert. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und
gefriergetrocknet und ergab die gewünschte Titelverbindung
als farbloses, amorphes Produkt.
Es wurde wie im Referenzbeispiel gearbeitet und, ausgehend von Chlormethyl-6β-brompenicillanat
und Triethylammonium-6-[N-(1-N,N-
dimethylaminocarbonylpropen-2-yl)-D-α-amino-α-phenylacetamido]-penicillanat,
6b-Brompenicillanoyloxymethyl-6-[N-
(1-N,N-dimethylaminocarbonylpropen-2-yl)-D-α-amino-α-phenylacetamido]-penicillanat
erhalten.
Die Schutzgruppe dieser Zwischenverbindung wurde durch säurekatalysierte
Hydrolyse, pH-Wert etwa 3, in einem 1 : 1-Gemisch
aus Ethylacetat und Wasser entfernt und nach Abtrennen und
Gefriertrocknen der wäßrigen Phase wurde die Titelverbindung
als amorphes Produkt erhalten.
Eine Lösung aus 0,82 g (1,4 mmol) Tetrabutylammonium-6-(D-α-
amino-α-phenylacetamido)-penicillanat in einem Gemisch aus
2,8 ml Ethylacetat und 1,4 ml Dichlormethan wurde unter Rühren
mit einer Lösung aus 0,60 g (1,4 mmol) Iodmethyl-6β-brompenicillanat
in 5,6 ml Ethylacetat versetzt. Nachdem bei Raumtemperatur
einige Minuten gerührt worden war, begann kristallines
Tetrabutylammoniumiodid auszufallen. Das Dichlormethan wurde
unter vermindertem Druck entfernt, und die Kristalle wurden
abfiltriert und zweimal mit je 2,5 ml Ethylacetat gewaschen.
Das Filtrat wurde mit 5 ml Wasser gewaschen, die organische
Phase mit 10 ml frischem Wasser versetzt und der pH-Wert der
wässerigen Phase durch Zusatz von 1 n Salzsäure unter Rühren auf
3,1 eingestellt. Dann wurde die wässerige Phase abgetrennt und
gefriergetrocknet und ergab die gewünschte Verbindung in Form
eines farblosen Schaums.
Das NMR-Spektrum (D₂O) zeigte Signale bei δ = 1,34 (s, 3H;
2-CH₃), 1,36 (s, 3H; 2-CH₃), 1,43 (s, 3H; 2-CH₃), 1,58 (s, 3H;
2-CH₃), 4,54 (s, 1H; 3-H), 4,75 (s, 1H; 3-H), 5,24 (s, 1H; CHNH₂),
5,46-5,62 (m, 4H; 5-H und 6-H), 5,88 (bs, 2H; OCH₂O) und 7,47
(s, 5H; arom. CH) ppm.
Es wurde wie in Beispiel 2 verfahren und, ausgehend von Iodmethyl-
6β-iodpenicillanat, die Titelverbindung in Form eines farblosen
Schaums erhalten.
Das NMR-Spektrum (D₂O) zeigte Signale bei δ = 1,33 (s, 3H;
2-CH₃), 1,38 (s, 3H; 2-CH₃), 1,45 (s, 3H; 2-CH₃), 1,60 (s, 3H;
2-CH₃), 4,56 (s, 1H; 3-H), 4,74 (s, 1H; 3-H), 5,22 (s, 1H;
CHNH₂), 5,3-5,7 (m, 4H; 5-H und 6-H), 5,92 (bs, 2H; OCH₂O) und
7,49 (s, 5H; arom. CH) ppm.
Die therapeutische Wirksamkeit der Vorläuferdrogen (verbundenen
Ester)
- (A) 6β-Brompenicillanoyloxymethyl-6-(D-α-amino-α- phenylacetamido)penicillanat, sowie
- (B) 6β-Iodpenicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-α-phenylacetamido)penicillanat
gegen experimentelle Infektion in Mäusen wurde mit der der
bloßen Kombinationen von
- (C) Pivampicillin + 6b-Brompenicillansäure sowie
- (D) Bacampicillin + 6β-Iodpenicillansäure
in einem festen molaren 1 : 1-Verhältnis verglichen. Sowohl die
Testverbindungen (A und B) als auch die Referenzkombinationen
(C und D) enthalten die gleichen äquimolaren Mengen der jeweils
biologisch aktiven Komponenten, nämlich des Antiobiotikums
(Ampicillin) und des β-Lactamase-Inhibors (6β-Brom- oder
6β-Iodpenicillansäure).
Die experimentellen Infektionen der Mäuse wurden mit verschiedenen
β-Lactamase-bildenden, Ampicillin-resistenten Bakterienisolaten
induziert. Die Mäuse wurden intraperitonal mit einem
infektiösen Inoculum herausgefordert, daß in unbehandelten Vergleichstieren
innerhalb von 24 h zu einer Mortalität von nahezu
100% führte. Unmittelbar nach der Infektion und eine Stunde
später wurden jeweils Gruppen von 5 Mäusen oral mit jeder Formulierung
in 5 verschiedenen Dosen behandelt. Nach einem zweiwöchigen
Beobachtungszeitraum wurde die prozentuale Überlebensrate
bestimmt. Auf Basis von wenigstens zwei Experimenten für
jede Infektion wurde die Dosis mit 50%iger Schutzwirkung PD₅₀
berechnet und in mg Ampicillin plus mg Inhibitor pro kg Körpergewicht
für die Gesamtdosis berechnet und ausgedrückt.
Claims (3)
1. Antibiotisch wirksame β-Lactamverbindungen der allgemeinen
Formel (I)
in der A für den über die Carboxygruppe gebundenen Rest eines
β-Lactamase-Inhibitors
der Formel (II) steht,
in der R Brom oder Jod bedeutet, und Salze der Verbindungen der
Formel I mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen
Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der A wie in Anspruch 1 definiert ist, und B für eine Azidogruppe oder eine geschützte Aminogruppe steht, in Abhängigkeit von der Bedeutung von B einer katalytischen Hydrogenolyse oder Hydrolyse unterwirft, oder
- b) einen 6-Aminopenicillinsäureester der allgemeinen Formel in der A wie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein Trialkylsilylderivat dieses Esters mit einem reaktionsfähigen Derivat eine Säure der allgemeinen Formel in der R¹ die oben angeführte Bedeutung hat und B′ die oben für B angegebene Bedeutung hat oder für NH₃⁺, Hal- steht, umsetzt, oder
- c) ein Aminopenicillin der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der FormelA-CH₂-X (VIII)in denen A wie oben definiert ist, M für ein Kation steht und X ein Halogenatom oder eine ähnliche austretenden Gruppe darstellt, umsetzt und die entstandene Verbindung der Formel I als solche oder in Form eines Salzes der in Anspruch 1 definierten Art isoliert.
3. Antibakterielles Mittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch
1 zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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1980
- 1980-02-12 DE DE19803051044 patent/DE3051044C2/de not_active Expired
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