CH626623A5 - - Google Patents

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CH626623A5
CH626623A5 CH780177A CH780177A CH626623A5 CH 626623 A5 CH626623 A5 CH 626623A5 CH 780177 A CH780177 A CH 780177A CH 780177 A CH780177 A CH 780177A CH 626623 A5 CH626623 A5 CH 626623A5
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CH
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amino
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CH780177A
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Harry Ferres
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Beecham Group Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

626 623
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines Penicillinesters der Formel I
3-(2'-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonylamino ist.
- CH
f
X
- CONH
(I)
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes desselben, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und eine Ci-6-Alkylgruppe oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, Z ein gegebenenfalls substituiertes, lineares oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes, zweiwertiges Kohlenwasserstoffradikal, X Wasserstoff, Amino, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Alkylphenoxy-carbonyl oder Indanyl, R Phenyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert ist, Phenoxy, das gegebenenfalls durch Ci-6-Alkoxy, 2- oder 3-Thienyl, Pyridyl, Tetra-zolyl substituiert ist, oder die Gruppe R-CHX Phenyl oder Naphthyl, die gegebenenfalls durch Ci-6-Alkoxy substituiert sind, oder Isoxazolyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Ci-6-Alkyl oder durch gegebenenfalls Halogen enthaltendes Phenyl substituiert ist, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel V
R - CH - CONH I
X
oder ein reaktives, veresterbares Derivat derselben umgesetzt wird mit einer Verbindung der Formel VI
Die Erfindung bezieht sich auf ß-Lactamantibiotika und insbesondere auf eine Klasse von Penicillinestern, die verbes-l« serte pharmacokinetische Eigenschaften haben und die zu dem antibakteriell aktiven Penicillin hydrolysiert werden. Einzelne Verbindungen dieser Klasse sind für Veterinärzwecke geeignet, z.B. zur Behandlung von Mastitis beim Vieh und/oder als therapeutische Mittel für Geflügel und Tiere, einschliesslich ls des Menschen, einige Verbindungen werden bei oraler Verabreichung im Blutstrom absorbiert.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Penicillinesters der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes desselben:
20
25
HO.
R!-N
R2
yj
(VI)
oder einem reaktiven veresterbaren Derivat derselben.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Z zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen an das sie gebunden ist, einen 6gliedrigen Ring bildet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 beide Methyl sind.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Seitenkettengruppe R-CHX-CONH-Phenylacetamido, 2-Amino-phenyl-acetamido, 2-Amino-p-hydroxy-phenyl-acetamido, 2,6-Dimethoxybenzamido oder
R - CH I
X
(I)
- CONH
35
worin R1 und R2 diselben oder verschieden sind und eine Ci-6-Alkylgruppe oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen 40 Ring bilden, Z einen gegebenenfalls substituierten, linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, X Wasserstoff, Amino, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Alkylphenoxycarbonyl oder Indanyl, R Phenyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder 45 Halogen substituiert ist, Phenoxy, das gegebenenfalls durch Ci-6-Alkoxy, 2- oder 3-Thienyl, Pyridyl, Tetrazolyl substituiert ist, oder die Gruppe R-CHX Phenyl oder Naphthyl, die gegebenenfalls durch Ci-i6-Alkoxy substituiert sind, oder Isoxazolyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Ci-6-Alkyl oder durch so gegebenenfalls Halogen enthaltendes Phenyl substituiert ist, bedeuten.
Säureadditionssalze der Verbindung der Formel I können am Stickstoffatom, am Esterrest oder am Stickstoffatom, wenn X Amino ist, gebildet werden. Geeignete Säureadditionssalze 55 sind beispielsweise anorganische Salze wie das Sulfat, Nitrat, Phosphat und Borat, Hydrohalogeniden wie das Hydrochlorid, Hydrobromid und Hydrojodid und organische Säureadditionssalze wie das Acetat, Oxalat, Tartrat, Maleat, Citrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat und 60 Trifluoracetat.
Ein bevorzugtes Säureadditionssalz ist das Hydrojodid. Beispiele von geeigneten Alkylgruppen für R1 und R2 sind Methyl, Äthyl, n- und iso-Propyl und n-, iso-, sek.- und tert-Butyl. Bevorzugt sind R1 und R2 dieselben und zwar beide 65 Methyl- oder Äthylgruppen. Wenn R1 und R2 einen heterocy-clischen Ring bilden, enthalten sie vorzugsweise eine Alkylen-kette, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochen ist. Geeignete Ringe sind die folgenden:
"O' "O- o
.n
^ O worin R5 Wasserstoff oder Alkyl ist.
Die zweiwertige Gruppe Z kann beispielsweise eine C2-C5-Alkylen- oder Alkenylgruppe sein, die gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy oder Halogen substituiert ist. Beispiele von Z sind Propylen, Butylen, Propenylen, Buteny-len und Butadienylen. Die Gruppe Z bildet bevorzugt zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden ist, einen 6-gliedrigen Ring.
Beispiele der Seitenkettengruppe R-CHX-CONH- sind 2-oder 3-Thienylacetamido, 4-Pyridylacetamido, 2-Amino-p-hydroxyphenylacetamido, l-Tetrazolylacetamido, 2,6-Dimethoxybenzamido, 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolyl-carbonylamino, 3-(2',6/-DichIorphenyl)-5-methyl-4-iso-xazolylcarbonylamino, 3-(2/-Chlor-6'-fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonylamino, 2-Carboxyphenyl-acetamido, 2-Phenoxycarbonylphenylacetamido, 2-Carboxy-thien-2-ylacetamido.
Bevorzugt ist die Gruppe R-CHX-COHN-Phenylacetamido, 2-Aminophenylacetamido, 2-Amino-p-hydroxyphenylacetamido, 2,6-Dimethoxybenzamido oder 3-(2/-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-carbonylamino.
Spezielle Verbindungen, die unter die Formel I fallen, sind die folgenden:
2-N,N-Dimethylaminocyclohexanyl-benzylamido-penicillanat • hydrojodid;
2-N,N-Dimethylaminocyclohexanyl-2,6-dimethoxy-benzamido-penicillanat-hydrojodid; 2-N,N-Dimethylaminocyclohexanyl-3-(2/-chlorphenyl)-5-methylisoxazolyl-4-carboxamido-penicillanat • hydrojodid.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel V
R - CK - CONH I
X
(V)
oder ein reaktives, veresterbares Derivat derselben umgesetzt wird mit einer Verbindung der Formel VI
HO
/
,h~n
LJ
(vi)
R!-N
R2
oder einem reaktiven veresterbaren Derivat derselben.
Mit der obigen Bezeichnung «reaktives veresterbares Derivat» hinsichtlich der Verbindungen V und VI sind Derivate von V und VI gemeint, die miteinander eine Kondensationsre-
626 623
aktion eingehen, wobei eine Esterbindung der folgenden Formel gebildet wird:
Z5
-c:
T)
10
15
'CH—x
1 J
RMM
R2
Aus der Literatur sind verschiedene Veresterungsverfahren unter Verwendung von mehreren verschiedenen Kombinationen von reaktiven veresterbaren Derivaten bekannt. Bei-20 spielsweise kann die oben definierte Veresterung durchgeführt werden durch Umsetzung eines aktivierten Esters der Verbindung der Formel V mit dem Alkohol VI. Bevorzugte aktivierte Estergruppen sind gemischte Anhydride, und andere aktivierte Estergruppen sind Säurehalogenide, beispielsweise das Säure-25 chlorid und das reaktive Zwischenprodukt, das sich aus einem Carbodiimid oder Carbonyldiimidazol bildet.
Andererseits kann die Verbindung V oder ein Salz derselben, vorzugsweise das Natrium-, Kalium- oder Triäthylammo-niumsalz umgesetzt werden mit einem Halogenid, Alkylsulfo-30 nyl (d.h. Methansulfonyl) oder Arylsulfonyl (d.h. p-Toluolsul-fonyl) Ester einer Verbindung der Formel VI.
Die Reaktion a) wird im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Wenn die Seitenkettengruppe der Verbindung V eine reak-35 tive Gruppe enthält, wie beispielsweise eine freie Aminogruppe, Hydroxyl- oder Carboxygruppe, wird diese Gruppe bevorzugt vor der Veresterung geschützt. Diese Schutzgruppen müssen -wieder abspaltbar sein durch ausreichend milde Verfahren, die eine Zerstörung des Moleküls an der Estergruppe 40 oder dem ß-Lactamring vermeiden.
Hydroxygruppen können durch allgemein bekannte Verfahren geschützt werden, beispielsweise durch Verätherung oder Acylierung und eine Carboxygruppe kann durch Veresterung geschützt werden.
45 Beispiele von geschützten Aminogruppen sind die protoni-sierte Aminogruppe (NH+3) die nach der Acylierung umgewandelt werden kann in die freie Aminogruppe durch einfache Neutralisation, die Benzyloxy-carbonylaminogruppe oder substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe, die anschlies-50 send durch katalytische Hydrierung in die NHî-Gruppe umgewandelt werden, und verschiedene andere Gruppen, die nach der Acylierung durch milde, saure Hydrolyse wieder in die Aminogruppe überführt werden, wie beispielsweise die p-Butoxycarbonylgruppe, die durch Behandlung mit Trifluores-55 sigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder p-ToluolsuIfonsäure entfernt werden kann.
Ein anderes Beispiel einer geschützten Aminogruppe, die anschliessend durch milde, saure Hydrolyse wieder in die NH2-Gruppe überführt werden kann, sind Gruppen der Formel VI
60
65
R
I
(VII)
Rc k
B
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worin Ra Alkyl, Aralkyl oder Aryl, Rb eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, oder Aryloxygruppe und Rc ein Wasserstoffatom oder Alkyl, Aralkyl oder Aryl oder Rc zusammen mit entweder Ra oder Rb einen Kohlenwasserstoffring schliesst, bedeutet.
Ein Beispiel einer geschützten Aminogruppe, die nach der N-Acylierung wieder in die NHî-Gruppe umgewandelt werden kann, ist die Azidogruppe. In diesem Fall kann die endgültige Umwandlung in die NEb-Gruppe entweder durch katalytische Hydrierung oder elektrolytische Reduktion durchgeführt werden.
Andererseits kann die Aminogruppe durch eine Nitro-gruppe blockiert werden, die später durch Reduktion in die Aminogruppe überführt wird. Andere Aminoschutzgruppen sind das ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonylaminoradikal, das durch Reduktion mit Zink in Essigsäure entfernt werden kann.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten antibiotischen Verbindungen können zur Anwendung beim Menschen oder in der Veterinärmedizin in jeder geeigneten Weise formuliert werden, in Analogie zu anderen Antibiotika.
Die Präparate können für eine orale, topische oder parenterale Anwendung formuliert werden. Sie können in Form von Tabletten, Kapseln, Pudern, als Granulat, Pastillen, Cremes oder flüssigen Zubereitungen, wie oralen, sterilen oder parenteralen Lösungen oder Suspensionen.
Tabletten oder Kapseln für die orale Anwendung können in Dosierungseinheiten vorliegen, und können übliche Exzipien-tien enthalten, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Acacia, Gelatine, Sorbitol, Tragacanth oder Polyvinylpyrolidon; Füllmittel wie beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Kalziumphosphat, Sorbitol oder Glycerin; Tablettierungsmittel, z.B. Magnesium-stearat, Talk, Polyäthylenglycol oder Siliciumdioxid; Disinte-grierungsmittel, z.B. Kartoffelstärke; oder annehmbare Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können nach bekannten Verfahren überzogen sein, gemäss der üblichen pharmazeutischen Praxis. Orale flüssige Zubereitungen können beispielsweise in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixiers vorliegen oder können als ein trockenes Produkt zur Aufschlämmung mit Wasser oder anderen geeigneten Mitteln vor dem Gebrauch formuliert werden. Derartige flüssige Zubereitungen können übliche Additive enthalten, wie Suspendierungsmittel, z.B. Sorbitol, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, Hydro-xyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat-gel oder hydrierte essbare Fette, Emulgierungsmittel, z.B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Acacia; nicht-wässrige Trägerstoffe (die auch essbare Öle einschliessen können), z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester wie Glycerin, Propylenglykol oder Äthylalkohol; Schutzmittel, z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure und gewünschtenfalls übliche Geschmacks- oder Farbstoffe.
Suppositorien können übliche Grundstoffe, z.B. Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.
Für die parenterale Verabreichung werden flüssige Dosierungseinheiten unter Verwendung der Verbindung und einem sterilen Träger, vorzugsweise Wasser, hergestellt. Die Verbindung kann in Abhängigkeit von dem Trägerstoff und der angewandten Konzentration entweder suspendiert oder gelöst werden. Zur Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in einem für die Injektion geeignetem Wasser gelöst werden und wird dann vor dem Einfüllen in geeignete Ampullen filtriert und sterilisiert und sodann versiegelt. Vorteilhafterweise können in dem Trägerstoff weitere Mittel wir lokale Anästhe-tika, Schutzmittel und Puffer gelöst werden. Um die Stabilität zu erhöhen, kann die Zubereitung vor dem Einfüllen in die Ampulle eingefroren und das Wasser im Vakuum entfernt werden. Das trocken lyophylisierte Pulver wird dann in der Ampulle versiegelt und eine weitere Ampulle zur Injektion kann beigefügt werden um die Flüssigkeit vor Gebrauch herzustellen. Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen in derselben Weise hergestellt mit der Ausnahme, dass die Verbindung in dem Trägerstoff suspendiert wird anstelle einer Lösung und dass die Sterilisation nicht durch Filtration erfolgen kann. Die Verbindung kann durch Einwirkung von Äthy-lenoxd vor dem Suspendieren in den sterilen Träger sterilisiert werden. Um eine gleichmässige Verteilung der Verbindung zu erleichtern, wird vorteilhafterweise ein oberflächenaktives oder Netzmittel zugefügt.
Die Zubereitungen können ab 0,1 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 60 Gew.-%, der Aktivsubstanz enthalten, abhängig von der Art der Verabreichung. Liegt das Präparat in einer Dosierungseinheit vor, so sollte jede Einheit etwa 50 bis 500 mg der aktiven Subtanz enthalten. Die Dosierung für den Erwachsenen liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 100 bis 3000 mg pro Tag, z.B. 1500 mg pro Tag, in Abhängigkeit von der Art und der Häufigkeit der Verabreichung.
Die Ester der Formel I können das einzige therapeutische Mittel in der Zubereitung sein oder es kann eine Kombination mit anderen Antibiotika vorliegen. Vorteilhafterweise enthält das Präparat auch eine Verbindung der Formel XI oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester derselben:
•worin B Wasserstoff oder Hydroxyl ist.
Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel XI die Clavulansäure der Formel XII oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester derselben:
Die Herstellung dieser Verbindungen ist beschrieben in den belgischen Patenten Nr. 827 926, 836 652 und in der deutschen DOS Nr. 2 616 088.
Es wird daraufhingewiesen, dass die Seitenkette der Ester der Formel I eine oder mehrere potentiell asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten kann. Das erfindungsgemässe Verfahren schliesst daher alle möglichen Epimeren von Verbindungen der Formel I und Mischungen derselben ein.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von einigen Verbindungen.
Allgemeines Verfahren zur Synthetisierung von allen Penicillinestern der Beispiele 1 bis 3 Das Penicillinsalz (0,01M) wurde in trockenem Methylendi-chlorid (75 ml) bei -10 bis -15°C gelöst und mit Isobutylchlor-formiat (1,36 g, 0,01M) und 2 bis 3 Tropfen Pyridin behandelt. Nachdem 20 Minuten bei -10 bis —15°C gerührt wurde, wurde die Reaktionsmischung auf -20°C abgekühlt und filtriert. Es wurde der Aminoalkohol (0,01M) in Methylendi-chlorid (25 ml) zu dem Filtrat zugefügt und die Temperatur während der Zugabe auf -10°C gehalten. Das Rühren wurde ohne äussere Kühlung 2 bis 3 Stunden fortgesetzt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde das restliche öl in Äthyl-acetat (100 ml) gelöst und mit Wasser (2 X100 ml) gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
4
5
10
is
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2s
30
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getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Hydrojodidsalz des Penicillinesters wurde hergestellt durch Auflösen der freien Base des Öls in Essigsäure (ca. 2 ml) und Wasser (10 bis 15 ml) bei 0°C und Behandeln mit einer Lösung von Natrium-jodid (2,0 g) in Wasser (1 ml). Nachdem 15 Minuten bei 0°C gerührt wurde, wurde das ausgefällte Gummi mit Wasser gewaschen und in Methylendichlorid (10 bis 15 ml) gelöst,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, ungefähr auf ein Fünftel seines Volumens eingeengt und zu wasserfreiem Diäthyläther unter Rühren bei 0°C zugefügt, wobei das Produkt als weisses amorphes Hydrojodidsalz ausfällt.
Beispiel 1
2-N,N-Dimethylaminocyclohexanyl-benzylamido-penicillanat ■ Hydrojodid Skala: 0,01M. Ausbeute: 2,71 g; 46%. vmax (KBr) 3400 (br.), 1778,1742,1663,1510,1300,1255,1202 und 1184 cm-1, ô(CD3)2SO: 1,48 (s) und 1,63 (s) (gem-Dime-thyle), 1,0-2,3 (CHz)^ 2,75 (d) (NMez), 3,58 (Ph Ofe), 4,48 (s) und 4,77 (s) (C3 Protonäquimolare Mischung der Isomeren) 5,4-5,7 (m) (ß-Lactame), 7,30 (m) (C6Hs), 8,85 (d) (CONH), Biochromatogramm (B/E/W) Rf 0,74.
Beispiel 2
2-N,N-Dimethylaminocyclohexanyl-2,6-dimethoxy-benzamido-penicillanat • Hydrojodid Skala: 0,01M. Ausbeute: 2,78 g; 44%. vmax (KBr) 3400 s (br.), 1775,1738, 1660,1592,1470,1252und 1104cm-1, ô(CDCb) 1,62 (s) und 1,73 (s) (gem-Dimethyle) 1,0-2,7 (CH2)4,2,89 (s) (NMe2), 7,85 (s) (2 X OMe), 4,69 (s) und 5,29 (s) (C3 Proton-äquimolare Mischung der Isomeren), 5,6-6,1 (m) (ß-Lactame) 6,61 (d) und 7,34 (m) (G5H3), 8,6 (br.) 10 (CONH), Biochromatogramm (B/E/W) Rf 0,83.
Beispiel 3
2-N,N-Dimethylaminocyclohexanyl-3-(2'-chlorphenyl)-5-methyl-isoxazolyl-4-carboxamido-penicillanat • Hydrojodid ls Skala: 0,01M. Ausbeute: 2,82 g; 37 %. Schmelzpunkt 142 bis 144°C (Zers), (Gefunden: C = 48,2; H = 4,9; N = 8,1; S = 5,1%. C27H34CIIN4O5S erfordert C = 47,1; H = 5,0; N = 8,1; S = 4,7%), vmax (KBr) 3400 (br.), 1780,1743,1665, 1598,1505,1202 und 1187 cm"1, ô(Œ>3)2SO 1,46 (s) und 20 1,53 (s) (gem-Dimethyle) 1,0-2,3 (4XCH2), 8,67 (s) (CHs), 8,69 (s) (N[CH3]2), 3,0-4,0 (2 X CH), 4,35 (s) und 4,67 (s) (C3 Proton-äquimolare Mischung der Isomeren), 5,4-5,8 (ß-Lactame), 7,57 (m) (C6H4), 8,45 (d) (CONH), Biochromatogramm (B/E/W) Rf 0,74.
b
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