DE2143369C3 - 2-Pyrrolidino-5-oxo-8-alkyl-5,8-dihydropyrido eckige Klammer auf 2,3-d eckige Klammer zu- pyrimidin-6-carbonsäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2-Pyrrolidino-5-oxo-8-alkyl-5,8-dihydropyrido eckige Klammer auf 2,3-d eckige Klammer zu- pyrimidin-6-carbonsäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2143369C3
DE2143369C3 DE2143369A DE2143369A DE2143369C3 DE 2143369 C3 DE2143369 C3 DE 2143369C3 DE 2143369 A DE2143369 A DE 2143369A DE 2143369 A DE2143369 A DE 2143369A DE 2143369 C3 DE2143369 C3 DE 2143369C3
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Shinichi Takatsuki Osaka Nakamura
Yutaka Suita Sekine
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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Description

worin R1 eine Hydroxy-, Fonnyioxy-, niedere Alkanoyloxy- oder niedere Aflgrlsulfonyloxygruppe und R eine niedere Alkylgruppe bedeutet
2. 2-(3'-Hydroxypyrrolidino)-5-oxo-8-äthyl· 5,8-dihydropyrido£23-d]pyrimidin-6-carbonsäure.
3. 2-(3'- Formyloxypyrrolidino)- 5-oxo-8-äthyI-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure.
4. 2 - (3' - Acetoxypyrrolidino) - 5 - oxo - 8 - äthyl-5,8-dü»ydropyrido£2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure.
5. 2-(3'-Methansulfonyloxypyrrolidino)-5-oxo-8 - äthyl - 5,8 - dihydropyrido[2,3 - d]pyrimidin-6-carbonsäure.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5 - Oxo - 8 - alkyl - 5,8 - dihydropyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
COOH
(H)
worin X ein Halogenatom oder eine niedere Alkylthiogruppe bedeutet und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem substituierten Pyrrolidinderivat der allgemeinen Formel
NH
(III)
worin R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 eine Hydroxygruppe bedeutet, mit Ameisensäure, einer niederen AlkancarbonsSve oder einer niederen Alkylsulfonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Säure verestert.
7. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch verträglichen Hilfsmitteln.
Gegenstand der Erfindung sind 2 - Pyrrolidino- - oxo - 8 - alkyl - 5,8 - dihydropyrido[2,3 - d]pyrimidin-
6-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel
COOH (I)
worin R1 eine Hydroxy-, Fonnyloxy-, niedere Alka-Boylox? oder niedere ABcylsutfoDyloxygruppe und R eine niedae Alkylgruppe bedeutet, an Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus einer
,5 dieser Verbindungen und pharmazeutisch verträglichen Hilfemitteln bestehen.
Unter dem Ausdruck niedere Alkylgruppe sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehenT und der Ausdruck niedere Aücanoylgruppe
μ bezeichnet Alkanoylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoff-
Ss%erfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein S-Oxo-S-alkyl-S.S-dihydropyrido-[2^-d]pyrimidin-6-carbonsäuredenvat der allgemeinen Formel
worin X ein Halogenatom oder eine niedere Alkylthiogruppe bedeutet und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem substituierten Pyrrolidinderivat der allgemeinen Formel
NH
L-/
(III)
worin Ri die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls anschließend eint erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I worin R1 eine Hydroxygruppe bedeutet, mit Ameisensäure, einer niederen Alkancarbonsäure oder einei
so niederen Alkylsulfonsäure oder einem reaktions fähigen Derivat einer solchen Säure verestert.
Werden Verbindungen der allgemeinen Formel II worin X eine niedere Alkylthiogruppe bedeutet, mi substituierten Pyrrolidinen der allgemeinen For
<J5 mel HI umgesetzt, so läßt man diese Verbindunger einige Stunden, gelöst oder suspendiert in einen geeigneten inerten Lösungsmittel, bei Atmosphären druck und bei Raumtemperatur oder unter Erhitz« miteinander reagieren. Erforderlichenfalls kann dii
te Umsetzung auch unter erhöhtem Druck ausgeführ werden. Beispielsweise können Temperaturen in Bereich von Raumtemperatur bis 160° C und Drück* im Bereich von Normaldruck bis 60 kg/cm2 Über druck angewandt werden.
6s Das Lösungsmittel wird entsprechend der Lös lichkeit der Reaktionsteilnehmer gewählt. Beispiel· hierfür sind niedere Alkohole, wie Äthanol und Pro panol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzo
Yjqsxä Toluol, Halogenalkane, wie Dichloräthan und lroform, Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan DhphenySther, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, öUOamid und ähnliche Verbindungen. Vbid d
Bei der Umsetzung von Verbindungen der allge-Ütieinen Formel II, worin X ein Halogenatom bedeuarit Verbindungen der allgemenen Formel III die gewünschten Verbindungen der allge-Ipieinen Formel I praktisch quantitativ erhalten wer- |§eo. wenn die Ausgangsstoffe in einem Lösungsmittel Bter Atmosphärendruck erhitzt werden. Die Reaksollte vorzugsweise im Bereich von 0 bis 160° C liegen.
Als Lösungsmittel können die bei der ersten Ausf tjführungsform aufgeführten mit gleich zufriedenstellenden Ergebnissen verwendet werden. F Die gegebenenfalls anschließende Veresterung der !^erbindungen der allgemeinen Formel I mit einer pgydroxygruppe als Rest R1 kann in Anwesenheit Heines Lösungsmittels und erforderlichenfalls eines Veresterungskatalysators nach an sich üblichen Verfahren erhalten werden. Die Umsetzung verläuft zufriedenstellend bei Raumtemperatur, jedoch kann erforderlichenfalls gekühlt, auf erhöhte Temperatur erwärmt oder erhitzt werden.
Geeignete Beispiele für Säuren und reaktionsfähige Derivate derselben, die für die Veresterung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 brauchbar sind, sind Essigsäure, Ameisensäure und Methansulfonsäure, Halogenide dieser Säuren, wie Acetylchlorid. oder Methansulfonylchlorid und Anhydride dieser Säuren, wie Essigsäureanhydrid.
Falls die Veresterung mit Säurehalogeniden ausgeführt wird, können tertiäre organische Basen, wie Pyridin, Dimethylanilin und Triäthylamin, als Veresterungsbeschleuniger verwendet werden. Falls Säureanhydride als Veresterungsmittel verwendet werden, können Pyridin, p-Toluolsulfonsäure und Bortrifluorid als Beschleuniger verwendet werden, während Dicyclohexylcarbodiimid und ähnliche Verbindungen brauchbar sind, falls Säuren als Veresterungsmittel eingesetzt werden. Die Säuren oder ihre reaktionsfähigen Derivate und die Veresterungsbev ileuniger werden in günstiger Weise in äquivalenter Menge oder etwas überschüssiger Menge zu der Verbindung der allgemeinen Formel I eingesetzt. Die Art des bei der Reaktion eingesetzten Lösungsmittels wird in geeigneter Weise entsprechend der Art der Säure oder ihres reaktionsfähigen Derivats und des gegebenenfalls eingesetzten Veresterungsbeschleunigers gewählt Falls beispielsweise entweder die Säure oder ihr reaktionsfähiges Derivat oder der Veresterungsbeschleuniger oder beide unter
normalen Bedingungen flüssig sind, braucht nicht unbedingt ein Lösungsmittel eingesetzt werden, jedoch können Benzol, Äther, Dioxan oder Pyridin als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I be-
sitzen eine höhere antibakterieUe Aktivität als bekannte Verbindungen, ausgezeichnete Intestinalabsorptiom und eine verbesserte Löslichkeit in Wasser. Der pharmazeutische Effekt und andere Aktivitäten von typischen Verbindungen der Erfindung
>5 wurden mit denjenigen von analogen Verbindungen der britischen Patentschrift 1 129 358 und handelsüblichen Verbmdungen verglichen. Die Ergebnisse sind in den Tabellen I bis V zusammengefaßt. Als Vergleichssubstanzen wurden 2-Pyrrolidino-
*> 5 - oxo · 8 - äthyl - 5,8 - dihydropyrido[23 - d]pyrimidin-6-carbonsäure (britische Patentschrift 1 129 358) (A), 2 - Piperidino - 5 - oxo - 8 - äthyl - 5,8 - dihydropyrido-[2,3 - d]pyrimidin - 6 - carbonsäure (britische Patentschrift 1 129 358) (B) und l-Äthyl-o-oxo-T-methyl-
2S 1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (belgische Patentschrift 612258) (C) verwendet
In der folgenden Tabelle I sind in vitro erhaltenen antibakteriellen Aktivitäten von zwei erfindungsgemäßen und zwei bekannten Verbindungen gegen
verschiedene Mikroorganismen zusammengefaßt. Die minimale Hemmkonzentration (MIC: mcg/ml) wurde nach der bekannten Serienverdünnungsmethode be
stimmt.
Tabelle I
Antibakterielle Aktivität in vitro
Organismus
40
Escherichia coli
Shigella flexneri 2 a ....
Salmonella typhimurium
Pseudomonas
aeruginosa
Verbindungen nach Beispiel L I 3 1 A 1 B
3
1
100
0,3
30
10 3
>100
In Tabelle II sind die Aktivitäten verschiedener Verbindungen in vivo gegen die Infektion mit Salmonella typhimurium bei Mäusen zusammengefaßt.
Verbindung Verab 200
nach
Beispiel 		reichung
1 i.p.
p.o.
2 i.p.
p.o.
3 i.p.
p.o.
V.\ 4 i.p.
p.o.
Tabelle II 25 12,5 6.3 ED,„
8 10 5/10 3/10 (mg/kg)
100 Dosis (mg/kg) 8.10 2,10 0/10 12.5
10/10 50 5/10 17,7
3/10 7/10 <26,8
10/10 7/10 5/10 <21,8
10/10 9/10 3/10 3/10 = 15,4
10/10 5/10 =25,0
8/10 3/10 2/10 <28,7
9/10 <35,4
10/10 8/10
5/10
Fortsetzung
Verbindung
nach
Beispiel 		Verab
reichung		 200 !00 Dosis (
50		 mg/kg)
25		 12,5 6,3 ED50
(mg/kg)
i.p.
po.		 10/10 9/10
10/10		 5/10
4/10		 3/10
2/10		 0/10
0/10		 43,5
46,7
Die Uberiebensrate des nicht behandelten Vergleichs betrug 0/10 (überlebend/Versuchstiere). Behandlung: zweimal täglich während 4 Tagen, beginnend mit dem Tag der Infektion (i.p.). Die Beobachtungen erfolgten während 2 Wochen nach der Infektion. Infektionsart: i.p.
Verabreichungsart: i.p. und p.o.
Tabelle III Wirksamkeit gegen Infektion mit Staphylococcus aureus Nr. 10 bei Mäusen
Verbindung
nach Beispiel 		Verabreichung 2000 Dosis (mg/kg)
(überlebend/Versuch stiere)		 400 200 '■ ED50 (mg/kg)
1000 6/10 3/10
1 Lp. 6/10 1/10 = 400
p.o. 9/10 2/10 = 1000
3 i.p. 0/10 9/10 =300
A i.p. 1/10 0/10 >2000
p.o. 1/10 0/10») 1/10 >2000
C i.p. 0/10 0/10·) 0/10 >250
p.o. 0/10 >2000
*) Toxizität.
Behandlung: Die angegebene Dosis wurde unmittelbar nach der Infektion und 6 Stunden danach verabreicht. Die Versuchsniäuse wurden 7 Tage nach der Verabreichung beobachtet.
Infektionsart: Lp.
Verabreichungsart: Lp. und p.o.
Tabelle IV
Oraler Effekt auf die aufsteigende Niereninfektion mit Escherichia coli bei Kaninchen
Tabelle V
Akute Toxizität bei Mäusen
Verbindung Dosis Bakterieller
Befund der
Niere		 Hemmung
der Infektion
(mg/kgTag)
Beispiel ί <U5 0/4*) 100·*)
3,13 0/6 100
146 0/2 100
0,78 3/3 0
6^5 0/3·) 100·*)
A 3,13 0/5 100
1,56 23 33
123 0 3 100
C 6,25 3/4 25
3,13 2/2 0
Unbehanddt Vergleich 8/8 0
Verbindung Dosis i.p. p.o.
nach (g/kg)
Beispiel 1 5/5 5/5
1 1 5/5 5/5
2 1 5/5 5/5
3 1 5/5 5/5
4 1 4/5 5/5
A 1 0/5 5/5
C (überlebend getestet)
·( Anzahl 4er Kaninchen «ail haktcrienmfiziertcr Niere Anzahl
der uui€i suchten Kttiiuiclieii.
··) Prozent
Die Untersuchung erfolgte am 7. Tage nach de Verabreichung. Der Unterschied zwischen dea erfindungsgemäßei
SS Verbindungen and dea Vergierchsverbindungen hi» sichtlich der Konzentration in der Urinausscheidonj each oraler Verabreichang ist in der Zeichnung dar gestellt Aus der graphischen Darstellung ergibt e sich, daß die erfindangsjgemäflen Verbindungen es»
«o ausgezeichnete Intestmalabsorption zeigen. Sie kön aen in sehr hohen Konzentrationen absorbiert wer den, die zur Ausbildung einer koben antibakterieHei Aktivität im Körper geeignet sind.
Die klinische Dosierung der Verbindungen de
*S allgemeinen Formell hängt vom Körpergewicht dem Alter and der Verabreictiangsart ab. Hegt jedod on allgemeinen hu Bereich von 100 mg bis 3 g/Tag vorzugsweise 300 mg ins 2 ρ Tag.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Medikamente, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, welche die Verbindungen im Gemisch mit organischen oder anorganischen festen oder flüssigen pharmazeutischen Hilfsmitteln enthalten, verwendet werden und sind für enterale, parenteral oder lokale Verabreichungen geeignet. Geeignete Hilfsmittel sind Substanzen, die mit den Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Gummis, Propylenglykol, Polyalkylenglykole und andere bekannte medizinische Hilfsmittel. Die pharmazeutischen Präparate können beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Salben, Cremen oder Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Letztere können sterilisiert sein und/oder Hilfsmittel, beispielsweise Konservierungsmittel, Stabilisiermittel, Benetzungsmittel oder Emulgiermittel, Salze für die Regulierung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden hergestellt.
Die pharmazeutischen Massen gemäß der Erfindung sind wertvoll nicht nur als antibakterielle Mittel gegen Mikroorganismen-Infektionen bei Mensehen, sondern auch als Heilmittel für Haustiere und Geflügel.
Anschließend wird die Erfindung an Hand der
folgenden Beispiele erläutert.
30
Beispiel 1
2-(3'-Hydroxypyrrolidino)-5-oxo-8-äthyl-5.8-dihydropyrido[2.3-d]pynmidin-6-cat honsäure amid ergab 1,34 g der gewünschten Verbindung als farblose nadelartige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 281 bis 282° C (Zersetzung).
Beispiel 2
2-(3'-Acetoxypyrrolidino)-5-oxo-8-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure
COOH
35
40
HO-'—
C2H,
a) 2,6 g 2-Mcthylthio-5-oxo-8-äthyI-5,8-dihydiopyrido[2,3 - d]pyrimidin - 6 - carbonsäure wurden zu 40 ml Dimethylformamid zugegeben und hierzu 1.5 g · 3-Hydroxypyrrolidin zugefügt. Nach der Umsetzung während 3,5 Stunden bei 1100C unter Erhitzen wurde abgekühlt und der erhaltene kristalline Niederschlag filtriert und mit Äthanol gewaschen Dabei wurden 2,10 g Kristalk erhalten. Die Mutterlauge wurde eingeengt und der erhaltene kristalline feste Stoff (0,78 g) mit Äthanol gewaschen.
Die kristallinen Produkte wurden vereinigt und aus einem Dtmethylformamid-Äthanol-Gemisch umkristallisiert. Dabei wurden 2,74 g farblose feine nadelartige Kristalle der gewünschten Verbindung erhalten; Schmelzpunkt 281 bis 282°C (Zersetzung).
b) 1,27 g 2 - Chlor - 5 - oxo - 8 - äthyl - 5.8 - dihydropvrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure wurden zu 20 ml Dimethylformamid zugesetzt und hierzu 0.735 g 3-Hydroxypyrrolidin zugefügt. Es wurde 4 Stunden bei UOC unter Erhitzen umgesetzt, worauf das Dimethylformamid unter verringertem Drude abdestilliert wurde. Nach Zusatz von Wasser zu dem »5 Rückstand wurde der gebildete kristalline Niederschlag abfiUriert und mit Äthanol gewaschen. Die Umkristallisation des Produktes aus Dimethylform-CH3COO
a) 2.6 g 2-Methylthio-5-oxo-8-äthyl-5,8-dihydropyridof2,3 - d]pyrimidin - 6 - carbonsäure und 1,48 g 3-Acetyloxypyrrolidin wurden mit 60 ml Äthanol vermischt und in einem geschlossenen Rohr bei 125° C 8 Stunden umgesetzt. Anschließend wurde gekühlt und die ausgefällten Kristalle abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Die Umkristallisation des Produktes aus einem Dimethylformamid-Äthanol-Gemisch ergab 3,02 g der gewünschten Verbindung als farblose nadelartige feine Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 232° C.
b) 1,48 g 2 - Chlor - 5 - oxo - 8 - äthyl - 5.8 - dihydropyrido[2,3 - d]pyrimidin - 6 - carbonsäure wurden zu 40 ml Dimethylformamid zugesetzt und hierzu 1.48 g 3-Acetyloxypyrrolidin zugegeben. Nach einer Umsetzung von 4 Stunden bei 1100C wurde das Dimethylformamid unter verringertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von Wasser zu dem Rückstand wurden die ausgefällten Kristalle abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Bei der Umkristallisation des Produktes aus Dimethylformamid wurden 2,9 g der gewünschten Verbindung als farblose feine nadelartige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 232° C erhalten.
c) Ein Gemisch aus 1,0 g 2-(3'-Hydroxypyrrolidino)-5 - oxo -8 - äthyl - 5.8 - dihydropyrido[2.3 - d]pyrimidin-6-carbonsäure, 2 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml wasserfreiem Pyridin wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Überschuß an Essigsäureanhydrid und Pyridin wurde dann unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Dimethylformamid umkristallisiert. Dabei wurden 0.37 g dei gewünschten Verbindung in Form farbloser nadel artiger feiner Kristalle mit einem Schmelzpunkt voi 230 bis 232 C erhalten.
Beispiel 3
2Λ 3 - KormyloxypvTTolidino)-5-oxo-8-äthyl-5.8-dihydropyrido(i3-d]pyrimidin-6-carbonsäure
HCOO
j -1-
I Il Γ
C2H,
V-COOH
a) Durch Umsetzung von 2,6 g 2-MethyUhio-5-ox< 8-äthyl- 5.8 -dihydropyridof 2J-d]pyrimidin-6-carboi
509638/15
säure und 1,3 g 3-Formyloxy-pyrrolidin in gleicher Weise wie im Beispiel la) wurden 2,9 g der gewünschten Verbindung in Form farbloser feiner nadellager Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 231 bis 232° C erhalten.
b) 2 - Chlor - 5 - oxo - 8 - äthyl - 5,8 - dihydropyrido-[2,3-d]pyrirnidin-6-carbonsäure (2,54 g) und 3-Formyloxypyrrolidin (1,3 g) wurden als Ausgangsmaterialien entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 1 b) verwendet. Dabei wurden 3,15 g der gewünschten Verbindung als farblose nadelartige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 231 bis 232° C erhalten.
c) Zu 1,0 g 2 - (3' - Hydroxypyrrolidino) - 5 - oxo-8-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbon- säure wurden 5,0 ml Ameisensäure zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Dann wurden 20 ml Wasser zu der Reaktionsflüssigkeit zugegeben und darauf die ausgefällten Kristalle abfiltriert. Umkristallisation des Niederschlags aus Äthanol ergab 0,75 g der gewünschten Verbindung in Form farbloser feiner nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 231 bis 232° C.
Beispiel 4
2-(3-Methansulfonyloxypyrrolidino)-5-oxo-8-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure
COOH
CH3SO2O
matische Kristalle erhalten, Schmelzpunkt 207 bis 209° C.
b) 2 - Chlor - 5 - oxo - 8 - äthyl - 5,8 - dihydropyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure (2,54 g) und 3-Methansulfohyloxypyrrolidin (1,4 g) wurden als Ausgangsmaterialien beim Verfahren gemäß Beispiel Ib) verwendet. Dabei wurden 2,9 g der gewünschten Verbindung als hellgelbe prismatische Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 2090C erhalten.
c) Zu 1,0g 2-(3'-Hydroxypyrrolidino)-5-oxo-8-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure wurden 3 ml Methansulfonylchlorid zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reagens aus dem System unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus einer großen Menge Aceton umkristallisiert. Dabei wurden 0,54 g der gewünschten Verbindung als hellgelbe prismatische Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 209° C erhalten.
Beispiel 5
2-(3 '-Hydroxypy rrolidino)-5-oxo-
8-äthyl-5,8-dihydropyrido-
[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure .. 250 g
2S Stärke 54 g
Mikrokristalline Cellulose 90 g
Talk 6 g
Die vorstehenden Bestandteile wurden vermischt, granuliert und zu Tabletten in üblicher Weise geformt. Dadurch wurden 1000 medizinische Tabletten jeweils mit einem Gewicht von 400 mg erhalten.
35
C2H5
a) Bei der Umsetzung von 2,6 g 2-Methylthio-5 - oxo - 8 - äthyl - 5,8 - dihydropyrido[2,3 - d]pyrimidin-6-carbonsäure und 1,4 g 3-Methansulfonyloxypyrrolidin in gleicher Weite wie im Beispiel la) wurden 1,6 g der gewünschten Verbindung als hellgelbe pris-
Beispiel 6
2-(3'-Hydroxypyrrolidino)-5-oxo-
8-äthyl-5,8-dihydropyrido-
[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure .. 250 s
Stärke 60 g
Lactose 40 g
Die vorstehenden Bestandteile wurden vermischt und granuliert und in 1000 Kapseln gemäß üblicher Praxis eingefüllt.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    t. 2-
    yy
    |ρ[ - djpyriiuidin - 6 - carbonsäurederivate der allgemeinen Formel
    COOH
DE2143369A 1970-08-29 1971-08-30 2-Pyrrolidino-5-oxo-8-alkyl-5,8-dihydropyrido eckige Klammer auf 2,3-d eckige Klammer zu- pyrimidin-6-carbonsäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2143369C3 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2194420B1 (de) * 1972-08-02 1975-10-17 Bellon Labor Sa Roger
JPS5336478B2 (de) * 1972-08-14 1978-10-03
US4129737A (en) * 1972-08-02 1978-12-12 Laboratoire Roger Bellon Process for the preparation of an 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidine-6-carboxylic acid
US4034094A (en) * 1972-08-02 1977-07-05 Laboratoire Roger Bellow 8-Alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidine-6-carboxylic acids for treating urinary tract infections
US3962443A (en) * 1972-08-14 1976-06-08 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial pharmaceutical compositions and processes for preparation thereof
JPS5058095A (de) * 1973-09-26 1975-05-20
US3992380A (en) * 1975-03-03 1976-11-16 Sterling Drug Inc. 5,8-Dihydro-5-oxo-2-(4-or 3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acids and esters
JPS5312889A (en) * 1976-07-22 1978-02-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd P-aminobenzylpiperazine dervatives
US4218458A (en) * 1978-06-23 1980-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
DE2903850A1 (de) * 1979-02-01 1980-08-07 Bayer Ag 2-amino-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8- dihydro-pyrido eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu -pyrimidin-6-carnonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihrer verwendung als antibakterielle mittel
US4233446A (en) * 1979-10-29 1980-11-11 American Home Products Corporation 5-Chloro-7,8-dihydro-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives
US4432981A (en) * 1982-11-05 1984-02-21 Sterling Drug Inc. 2-(Pyridinyl or hydroxyphenyl)-8-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-ones
US7196200B2 (en) * 2004-01-21 2007-03-27 Abbott Laboratories Antibacterial compounds
FR3126500B1 (fr) 2021-08-27 2023-07-21 Psa Automobiles Sa Procédé de détection de l’emballement thermique d’une batterie éléctrique
FR3134480A1 (fr) 2022-04-06 2023-10-13 Psa Automobiles Sa Systeme de recharge pour vehicule automobile sans placage de lithium, procede et vehicule sur la base d’un tel systeme
FR3135351B1 (fr) 2022-05-06 2024-03-22 Psa Automobiles Sa Systeme d’evaluation de puissance thermique de batterie de vehicule automobile, procede et programme sur la base d’un tel systeme

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3320257A (en) * 1965-04-12 1967-05-16 Sterling Drug Inc Pyrido[2, 3-d]pyrimidines, pyrido[3, 2-d]pyrimidines, and intermediates and process therefor

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