DE2143369A1 - Neue Pyridopyrimidincarbonsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Neue Pyridopyrimidincarbonsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number
DE2143369A1
DE2143369A1 DE19712143369 DE2143369A DE2143369A1 DE 2143369 A1 DE2143369 A1 DE 2143369A1 DE 19712143369 DE19712143369 DE 19712143369 DE 2143369 A DE2143369 A DE 2143369A DE 2143369 A1 DE2143369 A1 DE 2143369A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dihydro
pyrimidine
oxopyrido
carboxylic acid
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19712143369
Other languages
English (en)
Other versions
DE2143369C3 (de
DE2143369B2 (de
Inventor
Jun-ichi Settsu; Sekine Yutaka Suita; Osaka; Takase Yoshiyuki Amagasaki Hyogo; Nakamura Shinichi Takatsul Osaka; Matsumoto (Japan). P
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE2143369A1 publication Critical patent/DE2143369A1/de
Publication of DE2143369B2 publication Critical patent/DE2143369B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2143369C3 publication Critical patent/DE2143369C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN o 1L \ Ί RQ
DR. M. KOHLER DIPL-ING. C GERNHARDT J
TELEGRAMMErKARPATENT NUSSBAUMSTRASSE 10
W 40 668/71 - Κο/Kl - 30. August 1971 ^
Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Osaka, Japan
Neue Pyridopyrimidincarbonsäurederivate und Verfahren
zu deren Herstellung
Die Erfindung befaßt sich mit neuen Verbindungen, die antibakterielle Aktivität gegen gram-positive und gram-negative Bakterien zeigen, sowie mit einem Verfahren zu deren Herstellung.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind 2-(Substituierte Pyrrolidino)-e-niedrig-alkyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido[2,3-d]-pyrimidin-o-carbonsäurederivate entsprechend der allgemeinen Formel
000R2
9811/1790
worin R. eine Hydroxyl-, Forayloxy-, niedrige Alka-.
noyloxy-, Benzoyloxy- oder niedrige Alkylsulfonyl-
oxygruppe,
R eine niedrige Alkylgruppe und R2 ein Wasserstoff-
atom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten.
Vorstehend werden unter niedriger Alkylgruppe solche Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und unter niedrigen Alkanoylgruppen solche Alkanoylgruppen ,mit lihbds 4 Kohlenstoffatomen verstanden, . .-'Yd
Die 2-Pyrrolidino-8-niedrig-alkyl-5,8-dihydrö-5-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure ist in der britischen Patentschrift 1 129 359 beschrieben. Es wurden nun ausge- ·' dehnte Untersuchungen unternonimen, um solche Pyrido[2,3-d] pyrimidin-Verbindungen zu finden, die eine höhere antibakterielle Aktivität als die bekannte Verbindung zeigen, und dabei nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I), die den Rest R^ enthalten, eine weit höhere antibakterielle Aktivität im Vergleich zu der bekannten Verbindung, die keinen Rest R^ enthält, zeigen. Weiterhin ist die Intestinalabsorption der neuen Verbindungen ausgezeichnet, was noch dabei unterstütz^ daß die Verbindungen einen vollkommenen pharmazeutischen Effekt zeigen. Die Verbindungen besitzen auch eine verbesserte Löslichkeit in Wasser. .
Die Aufgabe der Erfindung besteht in Verbindungen der Vorstehenden Formel (I), die eine verbesserte anti·* bakterielle Aktivität und Intestinalabsorption besitzen, sowie hinsichtlich der niedrigen Toxizität zufriedenstellend sind, sowie in Verfahren zu deren Herstellung.. .
Weitere Aufgaben und Vorteile der Erfindung «rgeben
209811/1790
2U3369
sich aus den folgenden Erläuterungen. .
Nach dem vorliegenden Verfahren können die gewünschten Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, indem substituierte Pyrrolidine der. allgemeinen Formel
worin R1 eine Hydroxyl-, Formyloxy-, niedrige Alka* noyloxy-, Benzoyloxy- oder niedrige Alkylsulfonyloxygruppe bedeutet,
mit einem in 2-Stellung substituierten 8-Alkyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
-COORp
(III)
worin X ein Halogenatom oder eine niedrige Alkylthiogruppe mit 1 -bis 4 Kohlenstoffatomen, R eine niedrige Alkylgruppe und Rp ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten, umgesetzt werden.
Weiterhin können, wenn die dabei erhaltenen Verbindungen (I) eine Hydroxylgruppe als Rest R. enthalten, diese in die Verbindungen (I), welche andere Gruppen R1 enthalten, durch Veresterung derselben mit Säuren oder reaktionsfähigen Derivaten hiervon überführt werden.
209811/1790
2H3369
Das vorliegende Verfahren wird nachfolgend mit jeweils unterschiedlichen Kombinationen der Reaktionspartner erläutert.
Eine Ausfiihrungsform des Verfahrens besteht in der Umsetzung von 2-Alkylthio-8-alkyl-5,8-dihydro-5~oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel .
(III1)
worin R, eine niedere Alkylgruppe bedeutet und
R und Rp die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen,
mit substituierten Pyrrolidinen der Formel (II).
Diese Ausfiihrungsform kann in der Praxis ausgeführt werden, indem die Verbindungen (II) und (III1) während einiger Stunden, gelöst-oder suspendiert in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, bei Atmosphärendruck und bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen umgesetzt werden. Erforderlichenfalls kann die Umsetzung auch unter erhöhtem Druck ausgeführt werden. Beispielsweise können Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis 16CH) und Drücke im Bereich von Normaldruck bis 60 kg/cm Überdruck angewandt werden.
Das Lösungsmittel wird in geeigneter Weise entsprechend der Löslichkeit der speziellen Reaktionsteilnehmer
209811/1790
2T43369
gewählt land Beispiele liierfür sind niedere Alkohole, wie Äthanol und Propanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, Halogenalkane, wie Dichloräthan und Chloroform, Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Diphenyläther, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und ähnliche Verbindungen.
Eine weitere Ausführungsform zur Herstellung der Verbindungen (I) besteht in der Umsetzung von 2-Halogen-8-alkyl-5, e-dihydro-S-oxypyrido·2· [ 2, J-d] -pyrimidIn-6-carbonsäurederivaten der Formel
.du")
worin R und Rp die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit den substituierten Pyrrolidinen der Formel
Bei dieser Ausführungsform können die gewünschten Verbindungen praktisch quantitativ erhalten werden, wenn die Verbindungen (II) und (III") in einem Lösungsmittel unter Atmosphärendruck erhitzt werden. Die Reaktionstemperatur sollte vorzugsweise im Bereich von 60 bis 160 0C liegen.
Als Lösungsmittel können die bei der ersten Ausführungsform aufgeführten mit gleich zufriedenstellenden Ergebnissen verwendet werden.
209811/1790
Die Verbindungen (I) mit einer Hydroxylgruppe als Rest R^, die bei dieser Ausführungsform erhalten werden, können in Verbindungen der später angegebenen allgemeinen Formel (VI), welche einen anderen Rest R. als eine Hydroxylgruppen enthält, gewünschtenfalls durch Veresterung derselben mit geeigneten. Säuren oder·reaktionsfähigen Derivaten hiervon überführt werden.
D.h. durch die Veresterungsreaktion der 2-(Hydroxypyrrolidino )-8-alkyl-5, 8-dihydro-5-oxopyrido~ [ 2,3-d] pyrimidin-6-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel
HO
GOOR1
(V)
worin R und Rp die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Säuren oder reaktionsfähigen Derivaten hiervon können die 2-(Substituierten Pyrrolidino)-8-alkyl-5,8-dihydro-5~oxopyrido-[ 2,3-d] -pyrimidin-ö-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel
COOR,
(VI)
worin R^ eine niedere Alkanoyl-f niedere Alkylsulfonyl-,, Formyl- oder Benzoylgruppe bedeutet und R und R« die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten werden.
209811/1790
2H3369
Bei dieser Ausführungsform kann die gewünschte Verbindung (VI) durch Umsetzung der Verbindungen (V) gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels und erforderlichenfalls eines Veresterungspromotors mit Säuren oder reaktionsfähigen Derivaten hiervon entsprechend an sich üblichen Verfahren erhalten werden. Die Umsetzung verläuft zufriedenstellend bei Raumtemperatur, jedoch kann erforderlichenfalls das System gekühlt, auf erhöhte Temperatur gebracht werden oder erhitzt werden.
Geeignete Beispiele für Säuren und reaktionsfähige Derivate derselben, die für die Veresterung der Verbindungen (V) brauchbar sind, umfassen freieorganische Säuren,wie Benzoesäure, Essigsäure, Ameisensäure und Methansulfonsäure, Halogenide derartiger organischer Säuren, wie Acetylchlorid, Benzoylchlorid oder Methansulf onylchlorid und Anhydride derartiger organischer Säuren, wie Essigsäureanhydrid oder Benzoesäureanhydrid.
Falls die Veresterung mit den vorstehend angegebenen Säurehalogeniden ausgeführt wird, können tertiäre organische Basen, wie Pyridin, Dimethylanilin und Triäthylamin als Veresterungspromotoren verwendet werden. Falls Säureanhydride als Veresterungsmittel verwendet werden, können in gleicher Weise Pyridin, p-Toluolsulfonsäure, Bortrifluorid und dgl. als Promotoren verwendet werden, während Dicyclohexylcarbodiimid und ähnliche Verbindungen brauchbar sind, falls andere Säuren als Veresterungsmittel eingesetzt werden. Diese Säuren oder reaktionsfähigen Derivate hiervon und die Veresterungspromotoren werden in günstiger Weise in äquivalenter Menge oder etwas überschüssiger Menge zu der Verbindung (V) eingesetzt. Die Art des bei der Reaktion eingesetzten Lösungsmittels wird in geeigneter Weise entsprechend der Art
209811/1790
der Säure oderdes reaktionsfähigen Derivates hiervon und des gegebenenfalls eingesetzten Veresterungspromotors gewählt. Falls beispielsweise entweder die Säure oder das reaktionsfähige Derivat hiervon oder der Veresterungspromotor oder beide unter normalen Bedingungen flüssig sind, braucht nicht unbedingt ein Lösungsmittel eingesetzt werden, jedoch können sonst Benzol, Äther, Dioxan, Pyridin und dgl. in günstiger Weise als Lösungsmittel verwendet werden.
Der pharmazeutische Effekt und andere Aktivitäten von typischen Verbindungen gemäß der Erfindung wird mit denjenigen von.analogen Verbindungen entsprechend der britischen Patentschrift 1 129 358 und handelsüblichen Verbindungen verglichen. Die Ergebnisse sind in den späteren Tabellen I bis V zusammengefaßt. Die in diesen Tabellen angewandten Abkürzungen beziehen sich auf folgende Verbindungen:
Verbindung AT-616 :
C00H
2-(3-Hydroxypyrrolidino)-8-äthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-[2,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäure. [Beispiel 1],
209811/1790
2H3369
Verbindung AT-673 :
HCOO
_C00H
2-(3"Formyloxypyrrolidino)-8-äthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-[2,3-d]-pyrimidin-6-earbonsäure [Beispiel 4], .
Verbindung AT-93 : (Piromidinsäure)
0OH
2-Pyrrolidino-8-äthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-[2,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäure [britische Patentschrift 1 129 358J, .
Verbindung AT-89
209811/1790
-ίο- 2 H 336 9
2-Piperidino-8-äthyl-5, S-dihydro-S-oxopyrido-[2,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäure [britisehe Patentschrift 1 129 358],
Verbindung N.A. (Nalidixinsäure) ;
COOH
7-Methyl-4-oxo-1-äthyl-1 ,e-naphthyridin-3- carbonsäure [belgische Patentschrift 612 258],
In der folgenden Tabelle I sind die in.vitro erhaltenen antibakteriellen Aktivitäten der Verbindungen gegen eine Vielzahl von typischen Mikroorganismen zusammengefaßt. Die minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde nach der bekannten Serienverdünnungsmethode bestimmt.
Tabelle I
Antibakteri eile Aktivität in vitro - AT-89
Organismus AT-6.16 AT-673 AT-93 1.0
30
10
>100
E.scherichia coli
Shigella flexneri 2a
Salmonella typhimurium
Pseudomonas aeruginosa		 1
3
1
100		 0,3
3
3
30		 1
10
3
>100		 (MICs mcg/ml)
•
209611/1790
ρ co co
In Tabelle II sind die Aktivitäten der Verbindungen in vivo gegen'die Infektion mit Salmonella typhimurium bei Mäusen zusammengefasst.
Tabelle II
hfer- Verab 200 100 Dosis (ms/kg) 25 überlebend/Versuchstiere ED™ 12,5 6.3 (mg/kg)
pin- reichung 10/10 ?° , 8/10
8/10
7/10
3/10		 5/10
2/10
5/10
3/10		 3/10
Ο/ΙΟ		 12,5
17,7
415,4
=25,0 .
iLT-616
AT-673		 i.p.
p.o.
i.p.
p.o.		 10/10 9/10:
iio/io		 3/10
10/10
δ/10
9/10		 3/10
2/10		 Ο/ΙΟ -
0/10		 43,5
■46,7
iT-93 i.p.
p.o.		 5/10
4/10
Die Überlebensrate des nicht behandelten Vergleiches betrug θ/ΙΟ (überlebend/Versuchstiere)
Behandlung: zwei mal täglich während 4 Tagen, beginnend mit dem Tag der Infektion (i.p.) The Beobachtungen erfolgten während zwei Wochen nach der Infektion.
Infektionsart: i.p. Verabreichungsart: ip. und p.o.
Tabelle III
Wirksamkeit gegen.Infektion mit Staphylococcus aureus Nr. 10 bei Mäusen
[Verbindung Verab"
reichung		 Dosis (me;/kg) (überlebend/Versuchstiere) 2000 1000 ' 400 200 3D50(mg/kg)
ÄT-616
A.T-673		 i.p.
p.o.
i.p.		 9/10 6/10
6/10
9/10		 3/10
1/10
2/10		 =400
=1000
=300.
A.T-93
S.A.		 i.p.
p.o.
i.p.
p.o.		 0/10
1/10
0/10		 0/10
1/10
o/io*
0/10		 0/10*
O/1O		 1/10 > 2000
>.2OOO
>250
>2000
Toxizität
Behandlung: Die angegebene Dosis wurde unmittelbar nach der Infektion und 6 Stunden danach verabreicht. Die ..Versuchsmäuse wurden 7 Tage nach der Verabreichung beobachtet. ";
Infektionsart: i.p. Verabreichungsart: i-.p. und p.o.
2U3369
TabelleIV
Oraler Effekt auf die Aufsteigende Niereninfektion mit Escherichia coil bei Kaninchen
Verbin
dung		 Dosis
(mg/kg/Tag)		 bakteri
eller Be
fund der ;
Niere		 Hemmung
der In
fektion ΐ
A.T-6.16 6,25
3,13
1,56
0,78		 0/4*
0/6
0/2
t3/3		 100**
100
100 \
0 )
A.T-93
u.a. 		6,25
3,13
1,56
12,5
6,25
3,13		 0/3 *
0/5
2/3
0/3
3/4
2/2		 100**
10.0 ;
33
100
25
0
anbehandelt Vergleich 8/8 O
•*Anzahl der Kaninchen mit bakterieninfizierter Niere/ Anzahl der untersuchten Kaninchen
1/173U
Tabelle V
Akute Toxizität·bei Mäusen
Verbindung Dosis i.p. p.o.
Ä.T-616 1g/kg 5/5 5/5
kT-93 :
Kf.A.		 1g/kg
1g/kg		 4/5
0/5		 3/5
5/5
(überlebend/Versuchstiere)
Die untersuchung erfolgte am 7. Tage nach der Verabreichung.
Der Unterschied zwischen den erfindungsgemäßen Verbindungen und den Vergleichsverbindungen hinsichtlich der Konzentration in der Urinausscheidung nach oraler Verabreichung ist in der beiliegenden Zeichnung .dargestellt. Aus der graphischen Darstellung ergibt es sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgezeichnete Intestinalabsorption zeigen. Sie können in sehr hohen Konzentrationen absorbiert werden, die zur Ausbildung einer hohen antibakterielllen Aktivität im Körper geeignet sind.
Die klinische Dosierung der Verbindungen der Formel (I) hängt vom Körpergewicht, dem Alter und der Verabreichungsart ab, liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von .100 mg bis 3g/Tag, vorzugsweise 300 ml bis 2 g/Tag. . -
2QS811/1790
2H3369
Die Verbindungen der Formel (I) können als l Medikamente, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, -welche die Verbindungen im Gemisch mit organischen oder anorganischen festen oder,flüssigen pharmazeutischen Hilfsmitteln enthalten, verwendet werden und sind für enterale, parenterale oder lokale Verabreichung,geeignet. Geeignete Hilfsmittel sind Substanzen, die mit den Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Gummis, Propylenglykolj Polyalkylenglykole und andere bekannte medizinische Hilfsmittel. Die pharmazeutischen Präparate können beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Salben, Cremen oder Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen,Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsmittel, beispielsweise Konservierungsmittel, Stabilisiermittel, Benetzungsmittel oder Emulgiermittel, Salze für die Regulierung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten. Weiterhin können sie andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden hergestellt. "
Die pharmazeutischen Massen gemäß der Erfindung sind wertvoll nicht nur als antibakterielle Mittel gegen Mikroorganismen-Infektionen bei Menschen, sondern auch als Heilmittel für Haustiere und Geflügel.
Anschließend werden einige Ausführungsformen der Erfindung anhand der folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Herstellung der 2-(3-Hydroxypyrrolidino)-8-äthyl-5,e-dihydro-S-oxopyrido-[2,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäure
209811/1790
2H3369
COOH
(a) 2,6 g 2-Methylthio-8-äthyl-5,8--dihydro-5-oxopyrido-[2,3-d]-pyrimidin-5-carbonsäure wurden zu 40 ml . Dimethylformamid zugegeben und hierzu weiterhin 1,5 g 3-Hydroxypyrrolidin zugefügt. Nach einer Umsetzung von 3,5 Stunden bei 110 0C unter Erhitzen wurde das System abgekühlt und der erhaltene kristalline Niederschlag filtriert und mit Äthanol gewaschen« Dabei wurden 2/10 g Kristalle erhalten. Getrennt wurde die Mutterlauge eingeengt und der erhaltene kristalline Peststoff mit Äthanol gewaschen, welcher 0,78 g wog. -
Die kristallinen Produkte wurden vereinigt und auf einem Dimethylformamid-Äthanol-Gemisch umkristallisiert. Dabei wurden 2,74 g farblose feine nadelartige Kristalle der gewünschten Verbindung erhalten; Schmelzpunkt 281 bis 282 0C (Zersetzung).
(b) 1,27 g 2-Chlor~8-äthylr5,8-dihydro~5~oxypyrido-[2,3-d]~pyrimidin-6-carbonsäure wurden zu 20 ml Dimethylformamid zugesetzt und hierzu weiterhin 0,735 g 3-HydrQxypyrrolidin zugefügt. Es wurde 4 Stunden bei 110 0C unter Erhitzen umgesetzt, worauf das Dimethylformamid aus dem System unter verringertem Druck abdestilliert wurde. Nach Zusatz von ¥asser zu dem Rückstand wurde der gebildete kristalline Niederschlag abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Die Umkristallisation des Produktes aus Dimethylformamid ergab 1,34 g der gewünschten Ver-
209811/1790
bindung als farblose nadelartige Kristalle.
Beispiel 2
Herstellung von 2-(3-Acetyloxypyrrölidino)-S* äthyl-§>8-dihydro-5-oxopyrido-[2,3-d] carbonsäure.
GHxCOO
(a) 2,6 g 2-Methylthio-8-ätyhl-5*8-dihy€rö~5-oxopy^ido-[2,^-dj-pyrimidin-ö-carbonsäure und 1,48 g 3-Äcetyloxypyrrolidin vmrden mit 60 ml-Äthanol vermischt und in einem geschlossenen Rohr bei 125 0G während 8 Stunden umgesetzt. Anschließend wurde das System geiiühlt und die ausgefällten Kristalle abfiltriert und mit Äthanol gewaschen._Die Ümkristallisation des Produktes aus einem Dimethylformamid-Äthanöl-Öemisch ergab, 3,02 g der gewtinsehten Verbindung als farblose nadelartige feine Kristalle mit einem iSchmelgpunkt
von 230 bis 232 6C*
(b) 1,48 g a-Chlor-S-äthyl-SiS-dihydrö-Seöxöpyrido-[2v3-d]-pyriraidin-6-carbonßäure wurden zu" 4ö ml Dimethyl-» formamid zugesetzt und hierzu v/eiterhiri 1,48 g 3-Acetyloxypyrrolidiii zugegeben. Nach einer Umsetzung vöö 4-Stunden bei 110 0S wurde das Dimethylf ormaiaid aus dem
IS -
2 H 3363
System unter verringertem Druck aladestllllert. Each Zugabe von Wasser zu dem Rückstand wurden die ausgefällten Erlstalle sü£ilt£iert und mit Äthanol gewaschen* Bei der ümkristalllsatlon des Produktes äis Dimethyl·* formamid wurden 2,9 g der gewünschten Verbindung eis farblose feine nadelartige Kristalle erhalten.
(c) Ein Gemisch aus 1*0 g 2-.C3"iHydroxypyrrolidlno)·* 8-äthyl-5 j8-dihydro-5-öxöpyrido* Ϊ 2 f 3-d J-pyrimidin-6*. cärbonsäurey 2 ml Issigsäureänhydrid und 2 ml wassör'* ffeiem Pyrldin wurde während 4 Stünden Bei Raumtemperatui* geröhrt. Der tJberschuss an Essigsäuröanhydrld und Pyrldin vnirde dann unter verringertem Druck afedöstllliert und der Rückstand aus Dimäthylformamid'umkristallisiert. Dabei wurden 0*37 g der gewünschten Verbindung in Form färbloser nadelartiger föiner Kristalle erhalten*
Beispiel 3
Herstellung von E-(3-BenzoyliiyrrolIdinG;)^8-athyl*5*Ö-dihydrO-5-oxopyrido-[2,3-*d] -pyl*imIdIn-6-Gärbonsäure
GO(M-
COÖ
Ca-.}' Bei der Umsetzung uftd Behandlung von §,β g
imd 2>t g 3
llditt In gleicher lifeise wie in IeIspiel ί (stj wurdeft 3*5 g^ dei* gewüiistshten Verbindung, als farMöge
- 19 - 2Η3369
flockenartige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 2410C erhalten.
(b) a,54 g 2-ChIOr-S-MtIIyI-S, S-dihydro-S-oxopyrido-[2,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäure wurden zu 40 ml Dimethylformamid zugegeben und hierzu"2,2 g 3-Benzolyloxypyrrolidin zugesetzt, worauf anschließend bei 1200C während 4 Stunden unter Erhitzen umgesetzt wurde. Anschließend wurde das System in gleicher Weise wie bei Beispiel (b) behandelt und 3»4 g des gewünschten Produktes als farblose, flockenartige Kristalle erhalten. ;„ .
(c) 0,6 g Benzoesäureanliydrid wurden zu 1,0 g 2-(3-Hydroxypyrrolidino)-8-äthyl-5,e-dihydro-S-oxopyrido-[2,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäure zugesetzt und zusammen während 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das System wurde dann gekühlt und der Niederschlag abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die Umkristallisation der erhaltenen Kristalle aus Äthylalkohol ergab 0,67 g der gewünschten Verbindung in Form von farblosen feinen flockenartigen Kristallen.
Beispiel 4
Herstellung von 2-.(3-Formyloxypyrrolidino)-8-äthyl-5,8-dihydro-5-öxopyrido-[2,3-d]-pyrimidin-6-carbo nsäure
COOH HCOO
20981 1/1790
~ 20 -
(a) "Durch Umsetzung und Behandlung von 2,6 g 2-Methylthio-8-äthyl-5,8-dIhydro-5-oxopyrldo-.[2,3-d] -pyriinidin-6-carbonsäure und 1,3 g 3-Formyloxy-pyrrolidin in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (ä) wurden 2,9 g der gewünschten Verbindung in Form -farbloser feiner nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 231 bis 2320G erhalten.
(b) 2-Chlor-8-äthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-[2,3-djpyrimidin-G-carbonsäure (2,54 g) und 3-Formyloxypyrrolidin (1,3 g) wurden als Ausgangsmaterialien entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 1 (b) verwendet. Dabei wurden 3,15 g der gewünschten Verbindung als farblose nadelartige Kristalle erhalten. · ·
(c) Zu 1,0 g 2-(3-Hydroxypyrrolidino)-8-äthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-[2,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäure wurden 5>0 ml Ameisensäure zugesetzt und während 30 Minuten auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Dann wurden 20 ml Wasser zu der Reaktionsflüssigkeit zugegeben und darauf die ausgefällten Kristalle abfiltriert» Umkiristallisation des Niederschlags aus Äthanol ergab 0,75 g der gewünschten Verbindung in Form farbloser feiner nadelartiger Kristalle.
Beispiel 5
Herstellung von 2-(3-Methansulfonyloxypyrrolidino)-8- . äthyl5,8-dihydro-5-oxopyrido~[2,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäure
COOlI
20981 1/1790
214336S
(a) Bei der Umsetzung und Behandlung von 2,6 g 2-Methylthio-8-äthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-[2,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäure und 1,4g 3iMethansulfonyloxypyrrolidin in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (a) ■wurden 1,6 g der gewünschten Verbindung als hellgelbe prismatische Kristalle erhalten, Schmelupunkt 207 bis 2090C.
(b) 2-Chlor-8-äthyl-5,e-dihydro-S-oxopyrido-[2,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäure (2,54 g) und 3-Methansulfonyloxypyrrolidin (1,4 g) wurden als Ausgangsmaterialien beim Verfahren gemäß Beispiel 1 (b) verwendet. Dabei wurden 2,9 g der gewünschten Verbindung als hellgelte prismatische Kristalle erhalten.
(c) Zu 1,0 g 2-(3-Hydroxypyrrolidino)-8-äthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-[2,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäure· wurden 3 ml Methansulfonylchlorid zugesetzt und während 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reagens aus dem System unter verringertem Druck.abdestilliert und der Rückstand aus; einer großen Menge Aceton umkristallisiert. Dabei wurden 0,54 g der gewünschten Verbindung als hellgelbe prismatische Kristalle erhalten.
Beispiel 6
2,-(3-Hydroxypyrrolidino)-8-äthyl~5,8-dihydro-5-oxopyrido-[2,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäure 250 g. Stärke . . 54 g mikrokristalline Cellulose - 90 g Talk 6g
209011/1790
2H3369
Die vorstehenden Bestandteile wurden vermischt, granuliert und zu Tabletten in üblicher Weise geformt. Dadurch wurden 1000 medizinische Tabletten jeweils mit einem Gewicht von 400 mg erhalten.
Beispiel 7~
2-( 3-Hydroxypyr rolidino.) -8-äthyl-5,8-dihydro-
5-oxopyrido-[2,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäure 250 g
Stärke 60 g
Lactose 40 g
Die vorstehenden Bestandteile wurden vermischt und granuliert und in 1000 Kapseln gemäß üblicher Praxis eingefüllt.
203311/1790

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    worin R^ eine Hydroxyl-, Formyloxy-, niedere Alkanoyloxy-, Benzoyloxy- oder niedrige Alkylsulfonyloxygruppe,
    R eine niedrige Alkylgruppe und
    R.2 ein ¥asserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten.
    2. 2-(Substituierte Pyrrolidino)-8-niedrig-alkyl-
    5,8-dihydro-5-oxopyrido-[2,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäure-
    derivate der allgemeinen Formel
    'GOOH'
    E1
    vrorin R und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeu tungen besitzen.
    20981 1/1790
    3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R^ eine Hydroxylgruppe und R eine niedere Alkylgruppe bedeuten.
    • 4. 2-(3-Hydroxypyrrolidino)-8-äthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-[2,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäure.
    5. 2-(3-Formyloxypyrrolidino)-8-äthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-[2,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäure.
    6. 2-(3-Acetoyloxypyrrolidino)-8-äthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-[2,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäure.
    7. 2-(3-Benzoyloxypyrrolidino)~8-äthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-[2,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäure.
    8. 2-(3-Methansulfonyloxypyrrolidino)-8-äthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-[2,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäure. ·
    9. Verfahren zur Herstellung von 2- (Substituiert.-Pyrrolidino)-8~niedrig-alkyl-5,ß-dihydro-5-oxopyrido-[2,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel
    COOR ·
    worin R. eine Hydroxi^l-, Pormyloxy-, niedrige Alkanoyloxy-, Benzoyloxy-oder niedrige Alkylsulfonyloxygruppej
    R eine niedrige Alkylgruppe und Rp ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, daß ein in 2-Stellung substitu-
    0 98 11/17 9
    - .25 -
    iertes 8-Alkyl-5,8-dihydro~5-oxopyrido-[2,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
    - v 0 -
    worin X ein Halogenatom oder eine niedrige Alkylthiogrüppe bedeutet und R und Rp die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, :. mit einem substituierten Pyrrolidin der allgemeinen Formel
    worin R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird.
    10. Verfahren zur Herstellung von 2-(Substituiert Pyrrolidino)-8-alkyl-5j^-dihydro-5-oxopyrido-[2,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel
    worin R eine niedere Alkylgruppe, Rg ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe
    209811/1790
    "2β" 2Η3369
    und R, eine Pormyl-, niedrige AlkanöyJ.-, Benzoyl- oder Alkylsulfonylgruppe bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-(Hydroxypyrrolidino)-8-alkyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido-[ 2,3-d] -pyrimidin-ö-carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
    fr:
    COOR2
    f.
    worin R und R^ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
    mit einer Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat hiervon verestert wird.
    11. Verfahren zur Herstellung von antibakteriell wirksamen medizinischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8 mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsmittel versetzt werden.
    12. Antibakteriell wirksame medizinische Mittel, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
    COOH
    worin R, R1 und R2 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 9 besitzen, und.einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsmittel.
    209811/1790
DE2143369A 1970-08-29 1971-08-30 2-Pyrrolidino-5-oxo-8-alkyl-5,8-dihydropyrido eckige Klammer auf 2,3-d eckige Klammer zu- pyrimidin-6-carbonsäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2143369C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP45075812A JPS4837279B1 (de) 1970-08-29 1970-08-29
US17443171A 1971-08-24 1971-08-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2143369A1 true DE2143369A1 (de) 1972-03-09
DE2143369B2 DE2143369B2 (de) 1975-02-06
DE2143369C3 DE2143369C3 (de) 1975-09-18

Family

ID=26416964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2143369A Expired DE2143369C3 (de) 1970-08-29 1971-08-30 2-Pyrrolidino-5-oxo-8-alkyl-5,8-dihydropyrido eckige Klammer auf 2,3-d eckige Klammer zu- pyrimidin-6-carbonsäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Country Status (10)

Country Link
US (1) US3770742A (de)
JP (1) JPS4837279B1 (de)
BE (1) BE771879A (de)
CA (1) CA983030A (de)
CH (1) CH589650A5 (de)
DE (1) DE2143369C3 (de)
DK (1) DK138424B (de)
FR (1) FR2103618B1 (de)
GB (1) GB1315608A (de)
NL (1) NL7111827A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5058095A (de) * 1973-09-26 1975-05-20

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2194420B1 (de) * 1972-08-02 1975-10-17 Bellon Labor Sa Roger
JPS5336478B2 (de) * 1972-08-14 1978-10-03
US4129737A (en) * 1972-08-02 1978-12-12 Laboratoire Roger Bellon Process for the preparation of an 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidine-6-carboxylic acid
US4034094A (en) * 1972-08-02 1977-07-05 Laboratoire Roger Bellow 8-Alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidine-6-carboxylic acids for treating urinary tract infections
US3962443A (en) * 1972-08-14 1976-06-08 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial pharmaceutical compositions and processes for preparation thereof
US3992380A (en) * 1975-03-03 1976-11-16 Sterling Drug Inc. 5,8-Dihydro-5-oxo-2-(4-or 3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acids and esters
JPS5312889A (en) * 1976-07-22 1978-02-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd P-aminobenzylpiperazine dervatives
US4267179A (en) * 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
DE2903850A1 (de) * 1979-02-01 1980-08-07 Bayer Ag 2-amino-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8- dihydro-pyrido eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu -pyrimidin-6-carnonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihrer verwendung als antibakterielle mittel
US4233446A (en) * 1979-10-29 1980-11-11 American Home Products Corporation 5-Chloro-7,8-dihydro-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives
US4432981A (en) * 1982-11-05 1984-02-21 Sterling Drug Inc. 2-(Pyridinyl or hydroxyphenyl)-8-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-ones
US7196200B2 (en) * 2004-01-21 2007-03-27 Abbott Laboratories Antibacterial compounds
FR3126500B1 (fr) 2021-08-27 2023-07-21 Psa Automobiles Sa Procédé de détection de l’emballement thermique d’une batterie éléctrique
FR3134480A1 (fr) 2022-04-06 2023-10-13 Psa Automobiles Sa Systeme de recharge pour vehicule automobile sans placage de lithium, procede et vehicule sur la base d’un tel systeme
FR3135351B1 (fr) 2022-05-06 2024-03-22 Psa Automobiles Sa Systeme d’evaluation de puissance thermique de batterie de vehicule automobile, procede et programme sur la base d’un tel systeme

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3320257A (en) * 1965-04-12 1967-05-16 Sterling Drug Inc Pyrido[2, 3-d]pyrimidines, pyrido[3, 2-d]pyrimidines, and intermediates and process therefor

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5058095A (de) * 1973-09-26 1975-05-20

Also Published As

Publication number Publication date
JPS4837279B1 (de) 1973-11-09
DK138424B (da) 1978-09-04
DE2143369C3 (de) 1975-09-18
DK138424C (de) 1979-02-12
CA983030A (en) 1976-02-03
BE771879A (fr) 1971-12-31
US3770742A (en) 1973-11-06
NL7111827A (de) 1972-03-02
DE2143369B2 (de) 1975-02-06
FR2103618A1 (de) 1972-04-14
FR2103618B1 (de) 1975-08-01
CH589650A5 (de) 1977-07-15
GB1315608A (en) 1973-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3120460C2 (de)
DE3005164C2 (de) 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-α-amino-α-phenylacetamido)-penicillanat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltendes Arzneimittel
DE3650492T2 (de) Therapeutische Nukleoside
DE2143369A1 (de) Neue Pyridopyrimidincarbonsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE3231255C2 (de)
DE2141634C3 (de) Neue Isoindolinderivate, ihre Herstellung und Zusammensetzungen, die sie enthalten
DE3043502A1 (de) Analoga von lincomycin und clindamycin
DE2502296C2 (de) 1-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl- und 1-N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl-substituierte 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2251559C2 (de) 5,6-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2035573A1 (de) Neue Imidazolderivate, ihre Herstellung und die sie enthaltenden medizinischen Zu sammensetzungen
DE1943781A1 (de) Erythromycylamin und Verfahren zu seiner Herstellung
DE1804983A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporansaeurederivaten
DE2361159B2 (de) 3'-Desoxy-neamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE68928127T2 (de) 2'-Methylidenpyrimidinnukleosidverbindungen, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1445446A1 (de) Benzylpenicillin-Derivat und Verfahren zur Herstellung
DE2121648B2 (de) Monoacetate der Antibiotica SF-837 und SF 83 7-A tief 2
EP0313935A2 (de) Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
DE1242619B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Nikotionsaeureestern
DE68920304T2 (de) 5-substituierte uridinderivate und zwischenprodukte.
DE2043817C3 (de) 1,4-Dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)-derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Bekämpfung antibakterieller Erkrankungen
DE2215999C3 (de)
DE2835987A1 (de) 3-amino-17a-aza-d-homo-5 alpha -androstanderivate und quaternaere salze davon sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE2011885C3 (de) 1,4-Dihydro-3-carboxy-cyclopentano (h)-chinolon-(4)-derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung
EP0432309B1 (de) Neue Zuckerderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE2135191C3 (de) 3',4'-Didesoxykanamycin B, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
8339 Ceased/non-payment of the annual fee