DE3043502A1 - Analoga von lincomycin und clindamycin - Google Patents
Analoga von lincomycin und clindamycinInfo
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Description
The Upjohn Company, ' Kalarnazoo, USA
17. Nov. 1980
Analoga von Lincomycin und Clindamycin
Dr. MZ/bf
11.11.1980 41 476
1 30023/0613
Analoga von Lincomycin und Clindamycin
Die Charakteristiken und die Herstellung des Antibiotikas Lincomycin sind im U.S. Patent 3,086,912 offenbart.
Clindamycin ist im U.S. Patent 3,496,163 offenbart. Diese Antibiotika sind umfassend als Medikamente, sowohl
für Menschen als auch für Tiere verwendet worden. Eine Vielzahl von Patenten ist weltweit erteilt worden, welche
diese Antibiotika und eine Vielzahl von Derivaten davon betrifft.
Lincomycin hat die folgende Strukturformel
H HO
H OH
- 21 -
130023/0613
Clindamycin hat die folgende Strukturformel
H OH
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue und nützliche Verbindungen der Formel
I '
w-orin R,, welches einfach oder mehrfach substituiert sein
kann in jeder Stellung des Pyridinringes, welche noch nicht durch Rp substituiert ist, ausgewählt ist aus der Gruppe,
bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und substituiertes Alkyl, wobei der Alkyl-Teil von eins bis einschliesslich acht
Kohlenstoffatome umfasst, und isomere Formen davon, Cycloalkyl und substituiertes Cycloalkyl, substituierter Sauerstoff,
substituierter Stickstoff, Halogen, Phenyl, und substituiertes Phenyl, -(CH2Jn-OH, -(CH2Jn-NR4R5, und isomere
- 22 -
130023/0613
2f
Formen davon, wobei η eine ganze Zahl ist von eins bis einschliesslich
acht, R. und R5 bedeuten H oder eine Alkyl-Gruppe
mit eins bis einschliesslich 8 Kohlenstoffatome, und isomere Formen davon;
Rp5 welches einfach substituiert sein kann in jeder
Stellung des Pyridinringes, welche noch nicht durch R, substituiert ist, bedeutet
0 -C-X .
und X ist die Amino-Funktion einer Verbindung, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus 7(R>Hydroxy-methyl l-thio-ά-lincosaminid,
7(S)-Hydroxy-methyl 1-thio-eC-l incosaminid,
7(S)-Halo-methyl l-thio-cC-lincosaminid, 7(R)-Halo-methyl
1-thio-ct-lincosaminid, 7(S)-Methoxy-methyl l-thio-<t-Iincosaminid,
7-Desoxy-7(S)-(methylthio)-methyl l-thio-<t-lincosaminid,
7-Desoxy-7(S)-(2-hydroxyethylthio)-methyl 1-thioct-lincosaminid
und 7-Desoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)-methyl 1-thio-ei-l incosaminid;
und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
und auf die neuen Verbindungen der Formel
- 23 130023/0613
2 ε
II
worin R, einfach oder mehrfach substituiert sein
kann am Ring, und zwar am gleichen oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen, und
R2, welches in der 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder
9-Stellung des Ringes sein kann,
und wobei R, und R2 weiter oben definiert worden
R3 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
H, CH3, C2H5, und -CH2-CH2-OH;
η ist eine ganze Zahl von eins bis einschliesslich
vier; und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
Verbindungen von spezieller Wichtigkeit entsprechen der Formel
N' Ra
- 24 -
130023/0813
III
worin R, in der 4-Stellung ist und eine Alkyl-Gruppe
von eins bis einschliesslich acht Kohlenstoffatome bedeutet, und isomere Formen davon; 0 .
R3 besitzt die weiter oben genannten Definitionen;
R2 ist in der 2- oder 3-Stellung und -ist im übirgen
weiter oben definiert;
η ist 1; und die pharmazeutisch annehmbaren Säureaddtionssalze
davon.
Wichtige Vorläufer der weiter oben erwähnten Verbindungen entsprechen der Formel
worin R, und R2den eben genannten Definitionen entsprechen.
Die Synthese der neuen Analoga, welche hier beschrieben werden, kann in beispielhafter Form wie folgt
gezeigt werden:
- 25 130023/0813
C2H
S-CH-
OH
S-CH-
Die Wellenlinien geben entweder das D-cis- oder L-cis-Isomere
an.
Ein alternatives Verfahren, welches verwendet werden kann für die Synthese der neuen Analoga, welche hier beschrieben
werden, kann in beispielhafter Form wie folgt gezeigt werden:
Q2H5
+ 7-C1-MTL
-7-Cl-MTL
- 26 -130023/0613
Die Wellenlinie gibt entweder die D-cis-, oder die L-cis-, oder die D-trans- oder die L-trans-Strukturen an.
Die L-cis-Struktur
C2H5
C2H5
S-CH;
HCl XH2O
hat sich als 5 bis 10-mal aktiver erwiesen, als Clindamycin gegenüber S. aureus und S. hemolyticus bei Versuchen mit
Laboratoriums-Mäusen.
Ein Isomeres von V kann isoliert werden aus der weiter oben erwähnten Reaktion, und es wird angenommen, dass
es sich dabei um die D-cis-Verbindung, VA, handelt. Die D-cis-Struktur ist nicht so potent als antibakterizides
Mittel wie die L-cis-Verbindung.
C2H
2n5
CH-
HC-Cl '"/-NH-CH
S-CH.
1 3 0 0 2 3 /29 6_1 3
Ebenfalls im Bereich der vorliegenden Erfindung liegen die Verbindungen der Formeln
R-,
VI
VII
worin A3 B, D und E ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend
aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel und CR,R,;
R, und R2 kommen die weiter oben erwähnten Definitionen
zu und können mit jedem Ringkohlenstoff- oder Stickstoffatom
verbunden sein;
R, kann mehrfach an jedes Ringkohlenstoffatom gebunden sein,
und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
Ferner bezieht sich diese Erfindung auf neue 2-Phosphate und 2-Palmitate, worin die Substitution an das Sauerstoffatom
in der 2-Stellung des Zucker-Ringes der weiter oben genannten Verbindungen gebunden ist.
- 28 130023/0613
Bei der Reaktion einer Aminosäure der Formel
worin R,, welches einfach oder mehrfach substituiert sein
kann in jeder Stellung des Pyridingringes, welche noch nicht substituiert ist durch
0 //
-C-OH,
ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff,
Alkyl und substituiertes Alkyl, wobei die Alkyl-Gruppen von
eins bis einschliesslich acht Kohlenstoffatome umfassen, und isomere Formen davon, Cycloalkyl und substituiertes
Cycloalkyl, substituierter Sauerstoff, substituierter Stickstoff, Halogen, Phenyl und substituiertes Phenyl;
-(CH2) -OH, -(CHp)n-NR-R55 und isomere Formen davon, wobei
η eine ganze Zahl von eins bis einschliesslich acht bedeutet, R. und R5 bedeuten H oder eine Alkyl-Gruppe von eins
bis einschliesslich acht Kohlenstoffatome, und isomere
Formen davon,
wobei jj
-C-OH
- 29 130023/0 613
3*
welches einfach substituiert sein kann in jeder Stellung des Pyridinringes, welche noch nicht durch R,
substituiert ist,
mit einer Zuckeramin-Verbindung, welche ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
7(RH!ydroxy-methyl 1-thio-ct-
lincosaminid, 7(S)-Hydroxy-methyl 1-thio-tt-l incosaminid,
7(S)-Halo-methyl l-thio-et-lincosaminid, 7(R)-Halo-methyl
l-thio-cC-lincosaminid, 7(S)-Methoxy-methyl 1-thio-a-lincosaminid,
7-Desoxy-7(S)-(methylthio)-methyl l-thio-^-lincosaminid,
7-Desoxy-7(S)-(2-hydroxyethylthio)-methyl 1-thiocC-lincosaminid
und 7-Desoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)·- methyl 1-thio-oi-lincosarninid;
werden neue und nützliche Verbindungen der Formel I erhalten.
Bei der Reaktion einer Aminosäure der Formel
0
C-OH
C-OH
R3
worin R1 und die Stellung der Substitution von //
1 -C-OH
weiter oben definiert sind;
R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
- 30 130023/0613
H, CH39 C2H5 und -CH2-CH2-OH;
η ist eine ganze Zahl von eins bis einschliesslich vier,
mit einer Zuckeramin-Verbindung, wie sie weiter oben definiert worden ist, werden neue und nützliche Verbindungen
der Formel II erhalten.
Bei der Reaktion einer Säure der Formeln
worin A, B, D und E ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend
aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel und CR,R,, wobei R, weiter oben definiert worden ist und an jedes
Ringkohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden seih kann; R, kann mehrfach an jedes Ringkohlenstoffatom gebunden
sein; // kann an jedes Ringkohlenstoff- oder Stickstoff-
-C-OH
atom gebunden sein,
mit einer Zuckeramin-Verbindung, ausgewählt aus der
- 31 130023/0613
Gruppe, wie sie weiter oben definiert worden ist, werden neue und nützliche Verbindungen der Formeln VI und VII erhalten.
MTL bedeutet Methyl 1-thio-eL-lincosaminid und entspricht
der Formel
CH3
HO-C-H H2N—CH
epi-MTL bedeutet Methyl 7(S)-7-desoxy-7-hydroxy-lthio-et-lincosaminid
und entspricht der Formel
H2N
SCH-
7-Cl-MTL bedeutet Methyl 7(S)-7-desoxy-7-chlor-lthio-Λ-Ιincosaminid
und entspricht der Formel
130023/0613
CH3 H-C-Cl
H2N-
ICH:
OH
epi-7-Cl-MTL bedeutet Methyl 7(R)-7-desoxy-7-chlor-1-thio-ei-lincosaminid
und entspricht der Formel
CH3
H2N
Cl-C-H
-4h
HO
SCH-
7(S)-Methoxy-inethyl l-thio-ot-lincosaminid kann wie
folgt dargestellt werden (Siehe auch die U.S. Patentschrift 3,702,322, Beispiel 1, Teil B-I):
- 33 -
130023/0613
CH3
H-C-O-CH3 NH2-CH
OH
S-CH-
Unter Bezugnahme auf die folgende Formel erhält man 7-Desoxy-7(S)-methylthio)-methyl 1-thio-et-l incosaminid,
wenn R CH3 bedeutet; 7-Desoxy-7(S)~(2-hydroxyethylthio)-methyl
1-thio-ci-lincosaminid erhält man, wenn in der folgenden
Formel R -CH2-CH2-OH bedeutet; und 7-Desoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)-methyl
l-thio-°£-lincosaminid erhält man, wenn R in der folgenden Formel -CH2-CH2-CH2-OH .bedeutet
(Siehe auch die U.S. Patentschrift Nr. 3,915,954, Beispiele
I5 10 und 31):
CH3 I H-C-S-R
I NH2-CH
"O1
S-CH:
OH.
-34-130023/0613
Die Hydroxy- und Halogen-Gruppen in der 7-Stellung
der oben erwähnten Formeln können wie folgt dargestellt
CH
werden: 3
SCH3
worin Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 7(R)-Hydroxy, 7(S)-Hydroxy, 7(S)-Halogen und 7(R)-Halogen.
Wenn eine Pyridinacyl-Gruppe verwendet wird, kann das resultierende Analoga reduziert werden zu einem Gemisch
der entsprechenden gesättigten Verbindungen, wobei eine davon das L-cis-Isomere darstellt. Andere Verbindungen,
welche vorhanden sein können, umfassen die L-trans-, D-cis- und D-trans-Isomeren. Im allgemeinen gilt für jede der
hier beschriebenen Verbindungen, dass die reduzierte Form antibakteriell aktiver ist als der ungesättigte Vorläufer.
Die Verwendung einer Piperidinacyl-Gruppe ergibt Analoga, welche als D-cis-, L-cis-, D-trans- und L-trans-Isomere
existieren. Auch hier wurde gefunden, dass das L-cis-Isomere
antibakteriell aktiver ist.
Das allgemeine Verfahren, welches hier Verwendung
- 35 130023/0613
findet, um die neuen Analoga herzustellen, ist das wohl
bekannte Verfahren, bei dem eine geeignete Säure mit einem geeigneten Zuckeramin verknüpft wird. (Siehe z.B. "Mixed
Carboxylic Acid Anhydride Procedure," Chemistry of The Amino Acids, Band 2, Seite 970, John Wiley and Sons, Inc..
1961.) Wenn die Säure ungesättigt ist, kann das erhaltene ungesättigte Analoga katalytisch reduziert werden unter
Standardbedingungen, um das gesättigte Analoga herzustellen. Beispielsweise kann die Reduktion durchgeführt werden
unter den folgenden Bedingungen:
H2 bei 0,340 bis 3,40 atm Katalysator: Platinoxid (PtO2)
Lösungsmittel: H2O oder H2O + MeOH oder Η£0 + EtOH
HCl: 10% Ueberschuss
Zeit: 24 bis 48 Stunden
Der hier verwendete Ausdruck Alkyl von eins bis einschliesslich acht Kohlenstoffatome, und isomere Formen
davon, umfasst die Methyl-, Ethyl, Propyl-, Butyl-, Pentyl-,
Hexyl-, Heptyl-, Octyl-Gruppe und verzweigte Kettenisomere
davon.
Substituiertes Alkyl bedeutet die oben erwähnten Alkyl-Verbindungen, bei denen eines oder mehrere der
Wasserstoffatome ersetzt worden ist durch ein Halogenatom,
- 36 130023/0613
z.B. Cl, Br, F und I, Sauerstoff, eine Hydroxyl-Gruppe, Amin (primär), Amin (sekundäres Alkyl, substituiert durch
ein Alkyl wie oben erwähnt), Amin (tertiäres Alkyl, substituiert durch ein Alkyl wie oben erwähnt), Schwefel, -SH,
und Phenyl. Beispielhaft seien die folgenden Substituenten aufgezählt: 1-Fluorethyl, 1-Chlorethyl, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl,
1-Brompropyl, 2-Iodpropyl, 1-Chlorbutyl, 4-Fluorbutyl
und 4-Chlorbutyl.
Cycloalkyl bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
Substituiertes Cycloalkyl bedeutet ein Cycloalkyl, welches substituiert ist wie weiter oben erwähnt bei den
substituierten Alkyl-Gruppen. Beispielhaft seien folgende
Verbindungen erwähnt: 2-Cyclopropylethyl, 3-Cyclobutylpropyl,
4-Cyclopentylbutyl und 4-Cyclohexylbutyl.
Aromatisch bedeutet Phenyl und substituiertes Phenyl, worin eines oder mehrere Wasserstoffatome ersetzt worden
sind durch ein Halogenatom, wie weiter oben erwähnt, eine Hydroxyl-Gruppe, ein Amin (primär, sekundär und tertiär,
wobei die beiden letzteren mit Alkyl-Gruppen substituiert sind, wie weiter oben erwähnt), -SH und Phenyl. Beispielhaft seien folgende Substituenten erwähnt: p-Bromphenyl,
m-Godphenyl, o-Chlorphenyl, p-Ethylphenyl, m-Propylphenyl,
- 37 130023/0613
39 ■-■■■■■
0-Methylphenyl und p-Octylphenyl.
Wie im folgenden noch genau beschrieben wird, können die erfindungsgemässen Verbindungen phosphoriliert werden,
um 2-Phosphate zu ergeben, und die erfindungsgemässen Verbindungen
können acyliert werden, um 2-Palmitate zu ergeben, wobei beide Derivate in vivo antibakteriell aktiv
sind.
Substituierter Sauerstoff bedeutet Sauerstoff, welcher substituiert ist durch eine Alkyl-Gruppe von eins
bis einschliesslich acht Kohlenstoffatome, Aryl und substituiertes
Aryl.
Substituierter Stickstoff bedeutet Stickstoff, welcher durch eine Acyl-Gruppe von zwei bis einschliesslich
achtzehn Kohlenstoffatome, eine Monoalkyl-Gruppe von
eins bis einschliesslich acht Kohlenstoffatome und eine
Dialkyl-Gruppe substituiert ist, wobei die Alkyl-Gruppe von eins bis einschliesslich acht Kohlenstoffatome besitzt,
einschliesslich die isomeren Formen aller Acyl- und Alkyl-Gruppen.
Halogen bedeutet Chlor, Brom, Jod oder Fluor.
Beispielhaft seien folgende Quellen für Aminosäuren erwähnt, welche als Ausgangsmaterialien Verwendung finden:
1. Heterocyclic Compounds, Band 1, John Wiley and
- 38 130023/0613
Sons, Inc., 1950. Diese Stelle beschreibt die Herstellung von Halogen- und Alkyl-substituierten Aminosäuren.
2.Chem. Abstracts:
8± - 105223A-Alkyl und Cycloalkyl
81 - 152243S - Alkyl-und Halogen-substituiert
82 - 170746H - Halogen-substituiert 8E[ - 46322Q - Dihalogen -substituiert
85_ - 177258W - Dihalogen-substituiert 84 - 116928X - Dihalogen-substituiert
8j_ - 3737d - Phenyl-substituiert
78^ - 58201t -Phenyl-substituiert
76 - 12680Oy - Tetrahalogen-substituiert
82 - 11036K -Brom-substituiert
83 - 27119W -Brom-substituiert
84 - 16613X - Brom-substituiert
78 - 1234946 - Brom-substituiert
Br Cn 2 CH 2 = CH~Cn3
84 - 135488V -
0OH
CH3-O
81 - T 51951J -
COOH
- 39 -
130023/0613
Br-CH2
81 - 77809a -
N ^COOH
0-CH:
H 1 1 C;
84 - 30918G
COOH
81 - 33139C
COOH
79 - 19109V -
81 - 3737D
COOH
81 - 135964K -
NH-C-CH3
COOH
85 - 1773498 -
- 40 -
130023/0613
te
- 71865G
C2H
2Π5
COOH
- 135964K -
- 147397G -
COOH
COOH
• CH-
CH-
Cl
- Π036Κ
CH-
COOH
- Π6928Χ
Cl
CT - "N" ^COOH
C2H5-V
- 33139C
0-C2H5
OOH
- 41 -
130023/06.15
0BlGlNAt INSPECTED
76 - 126800Y
Cl" '!Γ ^COOH
C2H
205
C5H
5Π 1 -ι
79 - 115449b
N' "COOH
H-CH-
Cl
67 - 63229Κ
Cl
"N COOH CH3
68 - 104926b
CH
CH3
COOH
CH-
69 - 59048Ζ
COOH
71 - 124907Μ
Ν"
ιι'
C-OH
- 42 130023/0613
H-N-
C-OH
68 - 59465N
C-O-CH3
Diese Verbindung kann hydrolysiert werden zur Säure mit Mitteln, welche im Stand der Technik gut bekannt sind,
und die erhaltene Säure kann anschliessend reduziert werden, ebenfalls mit Mitteln, welche im Stand der Technik
bekannt sind.
86 - 106501e
Diese Verbindung kann hydrolysiert werden zur Säure mit Mitteln, welche im Stand der Technik gut bekannt sind.
Die erhaltene Säure kann anschliessend N-demethyliert
werden mit Verfahren, welche im U.S. Patent 3,583,972
offenbart sind.
- 43 -
130023/0613
69 - 67282M
CH3-N.
C-O-C2H5
CH-
Diese Verbindung kann hydrolysiert werden zur Säure mit Mitteln, welche im Stand der Technik gut bekannt sind.
CH:
90 - 70297-H-Z
CH3-
Diese Verbindung kann hydrolysiert werden zur Säure mit Mitteln, welche im Stand der Technik gut bekannt sind.
Ebenso kann eine oder beide der N-CHo-Gruppen entfernt
werden aus der erhaltenen Säure gemäss den Verfahren,
welche im U.S. Patent 3,583,972 beschrieben sind.
werden aus der erhaltenen Säure gemäss den Verfahren,
welche im U.S. Patent 3,583,972 beschrieben sind.
90- - 168488X
C-O-C,
CH3-C-H
- 44 -
130023/0613
Diese Verbindung kann hydrolysiert werden zur Säure mit Mitteln, welche im Stand der Technik gut bekannt sind.
Die erhaltene Säure kann in die nachfolgende Verbindung übergeführt werden:
0
C-OH
C-OH
mittels Verfahren, welche im U.S. Patent 3,583,972 offenbart sind.
85_ - 142995G NH.
ü - 152020$
COOH
75 - Π0156Μ
COOH
In Verbindungen, mit freien NHg--oder OH-Gruppen
müssen diese Gruppen geschützt werden, bevor diese mit dem Amino-Zucker kondensiert werden. Der Schutz von solchen
Gruppen ist im Stand der Technik gut bekannt. Vergleiche
- 45 -
130023/0613
z.B. Protectic Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie,
Plenum Publishing Co., Ltd., 1973.
3. Jour. Chem Soc. 1969 - 2134 Verschiedene H-Alkyl-substituierte Pyridine
I + R-MgX
CH2R
(im Handel erhältlich)
R = Alkyl, verzweigtes Alkyl und Cycloalkyl. 4. Jour. Chem. Soc. 1969 - 934 -
Die nachfolgenden Beispiel illustrieren das erfindungsgemässe
Verfahren und die erfindungsgemässen Produkte, wobei diese Beispiele in keiner Art und Weise als
begrenzend betrachtet werden sollen. Alle Prozentangaben sind Gew.-% und alle Lösungsmittelgemischverhältnisse entsprechen
dem Volumen. Ausnahmen sind erwähnt.
- 46 130023/0613
Beispiel 1 - 4-cis-Ethyl-L-pipecolin-säureamid von
7-C1-MTL 'HCl (U-57s930E - Verbindung V)
Teil I
C2H
2" 5
-HCl
+ 7-C7-MTL
S-CH.
Eine Lösung von 67g (0,357 Mol) der Aminosäure'HCl
(CA. 5±, 1643a, 1957) und 71,5 g (0,714 Mol) Triethylamin,
gelöst in 2,5 1 Acetonitri 1, wurde auf eine Temperatur von 1O0C abgekühlt und 47,6 g (0,354 Mol) Isobutylchloroformat
wurden aufs Mal hinzugegeben. Dieses Gemisch (Lösung A) wurde bei einer Temperatur von 1O0C während einer Stunde
gerührt. Die Lösung B wurde hergestellt durch Auflösen von 97,7 g (0,357 Mol) 7-Cl-MTL (J. Med. Chem., 12-780, 1969,
B.O. Magerlein und F. Kagan) in einem warmen Gemisch von
- 47 -
130023/0813
1500 ml Aceton und 1500 ml Wasser. Die Lösung B wurde abgekühlt
auf eine Temperatur von 3O0C und aufs Mal zur Lösung A hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei einer Temperatur
von 250C während 18 Stunden gerührt und das Aceton wie auch das Acetonitril wurden unter Vakuum entfernt. Der
weisse breiige Rückstand wurde filtriert und das kristaline Material wurde gesammelt und getrocknet, um 95 g an rei- ■
nem Produkt zu ergeben. Durch Aufarbeitung des Filtrates (Chromatographie) erhielt man weitere 10 g an Produkt. Die
Gesamtausbeute betrug 73%.
Analyse berechnet für C17H25ClN2O5S: C, 50,42;
H, 6,22; N, 6,92; S, 7,92; Cl, 8,76.
Berechnet: C, 50,67; H, 6,40; N, 6,64; S, 7,90; Cl, 8,70.
% 3 (C, 1,0) + 293°
Teil II
CH
-HCl
-HCl -XH2O
S-CH:
- 48 -
130023/0613
S(T
Ein Gemisch von 4,05 g (O5Ol Mol) Ausgangsmaterial,
40 ml Wasser, 60 ml Methanol, 1,0 ml 37%-ige HCl-Lösung
und 8,0 g PtOp-Katalysator wurde in einer Parr-Hydrierapparatur
bei einem Druck von 3,40 atm während drei Stunden reduziert. Die Analyse des Reaktionsgernisches mittels
Dünnschichtchromatographie auf Silikagel-Platten in einem Fl iessmittelsystem aus CHCKiMethanol (6:1) zeigte, dass
alles Ausgangsrnaterial verbraucht war und dass zwei weitere polare Materialien vorhanden waren in einem Verhältnis
von etwa 1:1. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wurde
unter Vakuum konzentriert, um einen weissen kristalinen Brei zu ergeben. Dieser wurde fiItriert,und das Filtrat
wurde aufbewahrt. Der weisse Festkörper, welcher dem polarsten der beiden Produkte entsprach, welche mittels Dünnschicht des Reduktionsgeniisches beobachtet wurden, wurde
aus Wasser umkristallisiert, um das gewünschte Produkt, U-57,930E, Smp. 222-224°, in einer Ausbeute von 25 bis
35% zu ergeben.
Analyse berechnet für ci7H32C12N2°5: C' 45>63;
H, 7,21; N, 6,26; S, 7,17; Cl, 15,85.
Gefunden: C, 45,77; H, 7,44; N, 6,39; S, 7,21; Cl, 16,17.
- 49 130 0 23/0613
D (C9 1,0) + 176°.
Die absolute Konfiguration und die Stereochemie von V wurde mittels Röntgenkristallographie ermittelt.
U-57,930E geprüft im Vergleich mit Clindamycin, zeigt das folgende antimikrobielle Spektrum auf:
Die minimale Inhibitorkonzentration (MIC) von U-57.930E und Clindamycin versus aerobischen Bakterien.
MIC (wq/πΊ)
| Organismus | UC | Cl i η da myei π | .05 | >25 | .05 | >25 | .10 | U-577 | 930E |
| Staphylococcus | 6635 | >25 | .025 | .025 | .10 | >25 | |||
| aureus | 6686 | .10 | .05 ■ | .20 | |||||
| 6637 | >25·. | .05 | .20 | ||||||
| 6638 | .05 | £.05 | >25 | ||||||
| 6639 | .20 | .78 | |||||||
| 6690 | .20 | ||||||||
| 6691 | .20 | ||||||||
| 6692 | >25 | ||||||||
| 6693 | .78 | ||||||||
| 6694 | >25 | ||||||||
| 6695 | .39 | ||||||||
| 6696 | .39 | ||||||||
| 6675 | .39 | ||||||||
| 76 | .10 | ||||||||
| 746 | .05 | ||||||||
| 571 | ,78 |
- 50 -
130023/0613
Staphylococcus
epi dermi di s
570
719
3389
| 3043502 | |
| 20 | .39 |
| ΪΟ | .20 |
| 10 | .20 |
Streptococcus
faecal is
faecal is
694 25
6.25
Streptococcus
pyogenes
152 <-012
<.O12
vin'dans
153 871 £.012 <. 01 2
.05 <.O12
pneumom'ae _I_
<.O12
<.O12
pneumom'ae II 3213
<.O12
<.O12
Eschen* chi a coli
50
>50
Proteus vulaaris
>50
>50
pneumoni ae
6.25
>50
schottmuell en" 126
Pseudomonas
aeruqinosa
aeruqinosa
>50
>50
>50
>50
- 51 1 30023/0613
53 ■■■■'
Das Verfahren für den oben erwähnten Test ist das folgende:
Die minimale Inhibitorkonzentration (MIC) von beiden Verbindungen versus aerobischen Bakterien wurde bestimmt
unter Verwendung des Standardrnikroplattenährlösungs-Verfahrens. Das sogenannte "Brain Heart Infusion" (BHI Difco)-Nährmedium
wurde.verwendet und die Platten wurden inkubiert bei einer Temperatur von 370C während 20 Stunden.
S^ aureus UC 6685-6696 sind klinische Absonderungen,
welche resistent sind gegenüber einem oder mehreren im Handel erhältlichen Antibiotika.
"UC" ist eine Schutzmarke der The Upjohn Company Kultur-Hinterlegung. Diese Kulturen können auf Anfrage hin
von The Upjohn Company in Kalamazoo, Michigan, erhalten werden.
Die minimale Inhibitorkonzentration von Clindamycin und U-57930E versus Gram-positive und Gram-negative anaerobische
Bakterien.
- 52 1 30023/0613
| Organismus | 6513 |
| Bacteroides | 6428 6864 6862 |
| fragil is | 6512 |
| Bacteroides | - |
| thetaiotaomicron | 6518 |
| Bacteroides | |
| distasonis | 6326 |
| Bacteroi des | |
| rnel am" nogenicus | 247 |
| Clostridium | 6509 |
| perfringens | 6329 |
| Clostridium | 6508 |
| novyi B Clostridium |
|
| tertium | 6510 |
| Clostridium | |
| cadaveris | |
HIC(»g/ml
Clindamycin U-57930E
| 0.06 | 0. | 12 |
| 0.06 | 0. | 25 |
| 3.9 | 2. | 0 |
| 7.8 | 15. | 6 |
2.0
0.12
0.06
0,06
0,06
0,06
0.06
7.8
<0.03
<0.03
0.5 <0.03 0.06
0.12 0.12.
0.12
7.8 0.06
- 53 -
1 30023/0613
Clostridium sordelli i
6505 2.0
0.5
Clostridium tentani
6521 <0.03
<0.03
Clostridium botulinum A
6506 0.25
<0.03
bi fermentans
6507 0.50
0.06
Cl ostri diumdifficile
| 6834 | 7 | .8 | 3.9 |
| 6857 | 250 | 125 | |
| 6858 | 3 | .9" | 3.9 |
| 6860 | 500 | 500 | |
| 6861 | 3 | .9 | 2.0 |
acnes 6564
6575 0.06 <0.03
0.12 0.06
Eubacterium 1imosum
6515 2.0
2.0
Eubacterium 1entum
6522 0.50
1.0
Acti nomyces
naeslundii
5920 0.25
0.25
- 54 -
130023/0613
Fusobacterium
| nucleatum | 6516 |
| Fusobacterium | 6324 |
| van" um | 6052 |
| Fusobacterium | • |
| necrophorum | 6568 |
| Peptococcus | |
| asaccharolyticus | 6214 |
| Peptococcus | |
| magnus | 6258 |
| Peptococcu-5 | |
| aerogenes | 5319 |
| PeptostreDtococcus | |
| anaerobius | 6321 |
0*12
0.06
0.06
15.6
0.06
0.50
0.06
<0.03
0.12
0.12 0.06
3.9
0.06
0.25
0.06
0.06
0.12
Das Verfahren für den obigen Test ist das folgende: Serienmässige zweifache Verdünnungen der Droge wurden hergestellt
in 1,0 ml Volumen von Schaedlers Nährmedium und
9,0 ml von geschmolzenem (470C) WiIkens-Chalgren Agar
- 55 -
1 30023/0613
Medium, siehe weiter unten, wurden hinzugefügt zum antibiotisch-ergänzten
Nährmedium. Nach dem Mischen mit dem Antibiotikum wurde der Agar in 100 mm χ 20 mm Petri-Schalen
geleert. Die Schalen wurden auf der Bank über Nacht bis zur Inokulation stehen gelassen.
Die Kulturen wurden auf Wilkens-Chalgren Agar gestrichen
und während 48 Stunden bei einer Temperatur von 370C in einem BBL anaeroben Standgefäss wachsen gelassen.
Der Wachstum auf der Platte wurde eingeholt,und eine Zeil-Suspension
wurde hergestellt in einem Schaedler Nährmedium,
um die Trübung eines 0,5 McFarland Standards (10 Zellen/
ml) zu egalisieren. Die Suspension wurde pipetiert in die Wände eines Steers-Replikators, und ungefähr 1 - 2 μ\
wurden auf die Oberfläche der Agar-Platten gegeben. Nachdem man das Inokulum während einigen Minuten trocknen
Hess, wurden die Platten in ein BBL anaerobes Standgefäss (Atmosphäre bestehend aus 85% N, 10% H, 5% COp) gestellt
und bei einer Temperatur von 370C während 72 Stunden inkubiert.
Die minimale Inhibitorkonzentration (MIC) entspricht der kleinsten Menge der Droge, welche das Wachstum
hindert. Ein sehr schwacher Film an Wachstum oder weniger als drei Kolonien wird als negativ betrachtet.
- 56 130023/0613
5«
Man stelle die folgenden Bestandteile bereit und löse sie in 1000 ml destilliertem Wasser. Der pH-Wert sollte
7,0 bis 7,2 betragen.
Trypticase 10 g
Gelysate 10 g
Hefe Extrakt 5 g
Glucose 1 g
NaCl 5 g
L-Arginin-freie Base 1 g
Brenztraubensäure-Natrium-Salz 1 g Agar 15 g
Man füge Harn- und +Vitamin K,-Lösungen hinzu, um die schlussendlichen Konzentrationen von 5 jig/ml Hämin und
0,5 g/ml K, zu ergeben.
Aerobische Autoklavenbehandlung bei einer Temperatur von 1210C während 15 Minuten.
Häm-Bestand - 0,5 g Hämin + 10 ml 1 N NaOH + 990 ml
Autoklavenbehandlung· bei einer Temperatur von 121 C während 12 Minuten.
Man füge 10 ml an Vorrat pro Liter an Medium hinzu. + Vitamin K-Bestand - 0,05 ml Vit. Kj-Lösung + 20 ml
- 57 130023/0613
95%-iger Ethanol.
Filtersterilisation.
Man füge 0s2 ml an Vorrat pro Liter an Medium hinzu.
Es wurde gefunden, dass die I.P. LD50 von U-57.930E
in der Maus 592 mg/kg betrug. Dieser VJert ist das resultierende Mittel von zwei separaten und identischen LD50-Bestimmungen.
Dieser Wert ist ungefähr das Zweifache des LD50- Wertes für Clindamycin-HCl. Der LD5Q-Wert sollte · ·
interpretiert werden als Hinweis,, dass die akute I.P. Toxizität
von U-57,930E ungefähr die Hälfte dessen ist für
Clindamycin-HCl.
Organismus und
Lz. aureus -
Subcut. 5.7(4.2-7.8)* <<5 -
Oral 12.3(8.8-17.3) 1-5 ca.10
S.
hemolyti cus
Subcut. 2.3(1.6-3.3) .25 ■ ca.10
Subcut. 3.3(2.6-4.2) ' .25(0.2-0.33) 13
Oral 12.3(10.2-14.8) 2.9 (2.0-4.1)
KL pneumoniae
>320 . >320
*CD50 in mg/kg
- 58 130023/0613
6cr-
Das Verfahren für den obenstehenden Test war das folgende:
Maus-Schutz-Teste: Gruppen von 10 Standardlaboratoriums-Mäusen
(CF-I Maus), welche je 18 bis 20 g wogen, wurden mit ungefähr 100 LDj-0-Dosen von standardisierten
Bakterienzellsuspensionen infiziert, welche gefroren gehalten wurden bei einer Temperatur von -170 C. Unmittelbar vor dem
Gebrauch wurden die Suspensionen rasch aufgetaut und richtig verdünnt. Die Infektion erfolgte via intraperitonealem
Wege.
Die Behandlung der infizierten Gruppen begann unmittelbar und wurde einmal pro Tag während vier Tagen fortgesetzt
(die ersten 24 Stunden entsprechen der Periode 1). Gruppen von unbehandelten infizierten Mäusen dienten als
Virulenz-Kontrollen für die Kultur.
Sieben Tage nachdem mit der Behandlungs-Kost begonnen worden war, wurden die überlebenden Tiere getötet
und die mittlere Schutzdosis des Antibiotikas wurde bestimmt, berechnet auf der Basis der Sterblichkeitsraten
in den Behandlungsgruppen. Die mittlere Schutzdosis und deren 95%-iges Zuversichts-Interva'll wurde berechnet, entsprechend
dem Verfahren von Spearmen & Karber, welches in einem 360 Digital-Computer programmiert ist.
- 59 130023/0613
Ebenfalls aus Beispiel I, Teil II, ist die Verbindung VA isoliert. Dieses Material wurde wie folgt erhalten:
Das Filtrat, welches aus Teil II stammte, wurde unter Vakuum bis zur Trocke eingeengt und der Rückstand
wurde in die freie Base übergeführt und über Silikagel chromatographiert unter Verwendung von CHCl.,:Methanol
(6:1) als Eluierungslösungsmittelgemisch. Auf diese Art und Weise wurde das am wenigsten polare Material erhalten,
welches in Teil II erwähnt worden war. Es wurde in das entsprechende HCl-SaIz übergeführt und aus Aceton und
Wasser umkristallisiert. Diesem Isomeren wird versuchsweise die Struktur 5A zugeschrieben.
ψ*
Epimerisierung der Carbony1-Funktion, welche an
den Piperidinring von V und VA gebunden ist, kann erzielt
- 60 130023/0613
werden mittels Methoden, welche dem Fachmann gut bekannt sind. Diese trans-Isomeren VB und VC, welche mittels diesen
Epimerisationen hergestellt wurden, können isoliert werden mit herkömmlichen Verfahren, wie beispielsweise Kristallisation
oder Chromatographie.
C2H5
V Epimerisierung , ,
V B
C2H
VA Epimerisierung,
N-v. ff j} C-7-C1-MTI
Alternativ können die Verbindungen V und VA hydrolysiert werden, um die Aminosäuren VD und VE zu ergeben,
welche dann epimerisiert werden können mit Hilfe von Verfahren, welche dem Fachmann bekannt sind, um die Produkte
VF und VG zu ergeben. Die Aminosäuren VF und VG können mit jedem weiter oben beschriebenen Lincosaminid gekuppelt
werden.
- 61 -
130Ü23/0613
C2H5
C2H
ans
VA Hydrolyse^
Epimerisierung ..
V D
jf ""Im
Hydrolyse>
Epimerisierung
VE
V G
Das D-cis-Isomere (VA) von U-57.930E hat ein antibakterielles Spektrum, welches auf einer BHl-Nährlösung
geprüft wurde, welche weiter oben in Tabelle 1 beschrieben worden ist.
UC No
| Organismus | aureus | ae |
| S. | fecali s | ae |
| S. | pyoqenes | el 1eri |
| S. | pneumoni | . aeruqinosa |
| D. | col i pneumoni |
|
| JL K. |
schottmu | |
| S. | ||
| Ps | ||
570
746
694
152
126
| MIC Ug | /ml) |
| 250 | |
| 1000 | |
| 125 | |
| >1000 | |
| 62. | 5 . |
| 62. | 5 |
| >1000 | |
| >1000 | |
| >1000 | |
| >1000 |
- 62 130023/0613
Beispiel 2 - Weitere Analoga von 7-Cl-MtL Gemäss den Verfahren aus Beispiel 1, aber unter
Ersatz der Aminosäure mit den folgenden Aminosäuren, wurden die entsprechenden neuen antibakteriell aktiven Analoga
hergestellt als freie Basen oder als Säureadditionssalze. Die letzteren können hergestellt werden mit Hilfe von
Methoden, welche dem Fachmann gut bekannt sind.
Aminosäure
Analoga
U-45,863
U-46,138
U-46,137
U-46,337 (Rasches Isomer auf dem DC. MeOHrCHCl3 95:5.
Durchführung auf Silikagel-Platten)
- 63 -
130023/0613
Ii
C-OH
U-46,465
(Langsames Isomer auf DC.)
C-OH U-46,699 (Lamgsames Isomer auf Dc, hergestellt aus U-46,465)
H5C
S <-2
C2H
2Π5
Il
C-OH U-45,655
U-45,652
C2H
2Π5
C2H
-OH
-oH U-46,701
U-60,481
- 64 -
130023/0613
-OH
U-44,469
U-45,657
Gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der Aminosäure durch die nachfolgend
genannten Aminosäuren und durch Ersetzen von 7-Cl-MTL
durch MTL (J. Am. Chem. Soc, £^9_-2448, 1967 W. Schroeder,
B. Bannister und H. Hoeksema) wurden die entsprechenden neuen antibakteriell aktiven Analoga hergestellt:
Aminosäure
Analoga
U-46,136
U-46,136
- 65 -
130023/0613
U-45,653
U-60,493 (Rasches Isomer auf DC.)
U-60,492 (Langsames Isomer auf DC.)
Gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der Aminosäure durch die nachfolgenden
Aminosäuren und unter Verwendung von epi-MTL (J. Chem. Soc. Perkin I 1974, Seite 360B, Bannister)anstelle von 7-C1-MTL
wurden die entsprechenden neuen antibakteriell aktiven Analoga hergestellt.
- 66 -
130023/0613
Aminosäure
Analoga
U-46,135
U-,45,659
C2H
2Π5
Verbindung A Verbindung B
Beispiel 5 - Analoga von epi-7-Cl-MTL
Gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der Aminosäure durch die nachfolgenden
Aminosäuren und unter Verwendung von epi-7-Cl-MTL anstelle
- 67 -
130023/0613
von 7-Cl-MTL wurden die entsprechenden neuen antibakteriell
aktiven Analoga hergestellt:
Aminosäure
-OH
Analoga
Verbindung C
C2H,
-OH
Verbindung D
-OK
C2H
2ns
-OH
Verbindung E Verbindung F
- 68 -
13002 3/0613
?ir -:.--.■ ■■■.:■■■.:■
Epi-7-C1-MTL kann hergestellt werden gemäss dem
Verfahren, welches für die Herstellung von 7-Cl-MTL verwendet wird, mit der Ausnahme, dass das Ausgangsmaterial
epi-MTL ist anstelle von MTL.
Die chemische und physikalische Charakterisierung der meisten Verbindungen aus den Beispielen 2-5 sieht
folgendermassen aus:
U-45,863 1 47.80 5.62 7.44 8.51 9.41 CHCl3
2 47.76 5.54 7.35 8.76 9.34 +286° 96-100°
U-46,138 1 47.80 5.62 7.44 8.51 9.41
2 47.30 5.74 6.91 8.51 9.44
2 47.30 5.74 6.91 8.51 9.44
U-46,137 1 47.80 5.52 7.44 8.51 9.41 EtOH
2 47.58 5.74 7.56 8.53 9.49 +216° 189-190°
U-46,136 1 50.26 6.19 7.82 8.95 MeOH
2 49.16 5.86 8.01 9.15 +194° 199-201°
U-46,135 1 50.26 6.19 7.82 8.95 MeOH
2 50.50 6.19 7.98 9.27 +269° 97-100° .
U-46.337A 1 42.96 6.73 6.68 7.65 16.91 EtOH
2 42.73 6.86 6.52 7.73 16.68 +206° 220-30°
U-46,465E 1 47.05 7.11 7.32 8.38 9.26 EtOH
2 46.63 7.37 7,12 8.47 9.33 +231° 180-3°
- 69 130023/0613
U-46.699E 1 44.34 6.98 6.47 7.40 16.36 H2O
2 44.79 7.24 6.25 7.36 16.42 +172° 229-234°
U-45,656 1 50.42 6.22 6.92 7.92 8.76 CHCl3
" 2 50.85 6.39 6.72 7.54 8.93 +250° - .
U-45,652 1 50.42 6.22 6.92 7.92. 8.76 CHCl3
2 51.03 6.40 6.65 7.56 8.02 +273°
U-45,653 1 52.83 6.78 7.25 8.30 - KeOH
2 53.83 7.08 7.39 8.14 - +203°
U-45,659 1 52.83 6.78 7.25 8.30 - CHCl3
2 52.77 6.70 7.34 8.55 - +295
U-46.701A 1 46.85 7.43 6.07 6.95 15.37
2 -
U-44.469E 1 44.06 6.96 6.05 6.92 15.30
2 44.83 6.68 6.07 6.72 15.49
U-45,657 1 43.80 4.90 6.81 7.80 17.24 MeOH
2 43.52 4.93 6.82 7.82 17.41 +181° 105-130°
1 - berechnet
2 - gefunden
- 70 -
130 0 23/0613
Beispiel 6 - Fusarinsäureamid von 7-Chlor-MTL
+7-Cl-MTL
C-OH
S-CH-
(U-55,581)
Gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren,
aber unter Ersatz der Aminosäure durch Fusarinsäure wurde die Verbindung U-55,581 erhalten.
Analyse berechnet für C19H29ClN2O5S: C, 52,70;
H, 6,75; N, 6,47; S, 7,41; Cl, 8,19.
Gefunden; C, 52,15; H, 6,65; N, 6,36; S, 7,21;
Cl, 7,94.
Beispiel 7 - 4-cis-n-Butyl-L-pipecolinsäureamid von
7-Cl-MTL oder U-60,970E
- 71 -
1 30023/0613
C -7 -Cl -KiL
'HCl -(X)H2O
S-CH3 . OH
(C17H32Cl2N2O5S-(X)H2O)
Ein Gemisch von 4,0 g (0,0093 Mol) Ausgangsmaterial,
40 ml Wasser, 40 ml Methanol, 2 ml 37%-ige HCl-Lösung und
8,0 g PtOp-Katalysator wurde in einer Parr-Hydrierapparatur
bei einem Druck von 3,40 atm während 18 Stunden reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um den Katalysator
zu entfernen, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, um ein Amberoel zu ergeben. Das OeI wurde in 20 ml eines
2:1-Gemisches von CHCl3 und Methanol gelöst und genügend
Triethylamin wurde hinzugefügt, um die vorhandene HCl zu neutralisieren. Diese Lösung wurde anschliessend über
Silikagel chromatographiert unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems,
welches aus CHCK-.Methanol (2:1) bestand.
Zwei Hauptproduktfraktionen wurden erhalten. Die Fraktionen, welche das rascher wandernde Material enthielten,
- 72 -
130 0 23/0613
wurden zusammengeleert und unter Vakuum eingeengt, wobei
ein weisser Festkörper erhalten wurde und als Fraktion A bezeichnet wurde. Die Fraktionen, welche das langsamer
wandernde Material enthielten, wurden ebenfalls zusammengeleert und unter Vakuum eingeengt, um einen weissen Fest
körper zu ergeben, der als Fraktion B bezeichnet wurde. Die Fraktion B wurde in einer kleinen Menge Wasser gelöst
und genügend 37%-ige HCl wurde hinzugegeben, um einen pH-Wert von 2 zu ergeben. Darauf trat eine Kristallisation
ein. Der Festkörper wurde gesammelt und aus Wasser umkristallisiert, wobei weise Kristalle des gewünschten Produktes
U-60.970E mit einem Schmelzpunkt von 224 - 2240C
in einer Ausbeute von 25 - 35% erhalten wurden.
Analyse berechnet für C17H32Cl2N2O5S: C, 47,99;
H, 7,63; N, 5,89; S, 6,75; Cl, 14,92.
Berechnet: C, 47,97; H, 7,42; N, 6,23; S, 6,90; Cl, 14,87.
OH + 178o (C) 1#0)
Die CMR-Analyse bestätigt die vorgeschlagene Struk tur.
Die minimale Inhibitorkonzentration (MIC) in pg/ml
- 73 130 0 23/0613
von U-60,970E gegenüber verschiedenen Bakterien sieht
folgendermassen aus:
| Organismus | aureus | UC# | MIC |
| S. | faecal i s | 76 | 0.125 |
| S. | pyogenes pneumoniae |
570 746 694 |
0.25 0.062 0.25 |
| ii D. |
coli pneumoniae |
152 41 |
0.008 0.016 |
| L. K. |
schottmuelleri | 45 58 |
31.2 7.8 |
| S. | . aeruginosa | 126 | 31.2 |
| Ps | 95 | >125 |
Das Prüfungsverfahren ist dasselbe, wie es in
Beispiel I beschrieben ist.
U-60,970E wurde auch in vivo in Standardlaboratoriums-Mäusen
geprüft, welche experimentell infiziert wurden mit Bakterien. Der Test wurde durchgeführt im Vergleich mit
U-57,930E. Die nachfolgenden Resultate zeigen, dass U-60,970E in vivo signifikant aktiver gegenüber D. pneumoniae
I und III als U-60,970E ist. Gegenüber S^1 aureus und S1^
hemolyticus zeigt U-60,970E im wesentlichen die gleiche
Aktivität wie U-57,930E.
- 74 -
130023/0613
ORIGINAL UNSPECTED
| Mittlere Schutz-Dosis (CD50 in mg/kg) | U-60,970E.HCl | |
| Organismus Stamm S. hemolyticus C203 S. aureus UC 76 D. pneumoniae I FeI ton I D. pneumoniae III MPI III |
11-57,930E-HCl | Subkutan Oral 0.35 2.18 (1.5-3.16) 1.32 (1.05-1.66) 8.12 (6.75-9.77) 0.67 (0.52-0.86) 4.42 (3.15-6.21) 0.44 (0.36-0.54) 3.13 (2.26-4.32) 0.29 (0,21-0.41) 4.12 (2.93-5.81) |
| Subkutan Oral 0.38 (0.28-0.51) 3.79 (2.74-5.29) 1.07 (0.72-1.59) 8.12 (5.78-11.41) 1.54 (1.12-2.11) 15.39 (10.57-22.4) 2.68 (1.88-3.81) 14.36 (9.68-21.31) 2.5 (1.69-3.69) 16.49 (10.51-25.88) |
Beispiel 8 - 4-cis-n-Butyl-D-pipecolinsäureamid
von 7-Cl-MTL oder U-61.734E
C-7-C1-MTL
"N- vC-NH-CH
H
OH
S-CH-
OH (C17H32ClN2O5S-(X)H2O)
Fraktion Ä aus dem vorhergehenden Experiment wurde in das HCl-SaIz übergeführt in der gleichen Art und Weise,
wie für Fraktion B beschrieben. In 25 - 35%-iger Ausbeute wurde ein Produkt erhalten, dessen CMR-Spektrum im wesentlichen
identisch war, mit jenem aus Fraktion B.
Beispiel 9 - Herstellung einer Verbindung, in welcher der Aminosäure-Teil ein Heteroatom in einem 5-gliedrigen Ring enthält
- 76 -
13 0023/0613
Hydrolyse
-0-C2H5
CH3-N
CH;
CH
SCH.
+ 7-CI-MTL
Der Aminosäureester (siehe CA. 5^ - 67282M) kann
zur freien Säure hydrolysiert werden mittels Verfahren, welche dem Fachmann gut bekannt sind (Es kann sowohl die
saure wie auch die basische Hydrolyse verwendet werden). Dieses Produkt kann in der Form des HCl-Salzes oder des
Zwitterions erhalten werden. Die Kupplung der Aminosäure "HCl mit 7-Cl-MTL kann in der gleichen Art und Weise bewerkstelligt
werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit dem Unterschied, dass 67,7 g (0,357 Mol) Aminosäure verwendet
werden. Nach'dem Aufarbeiten, wie in Beispiel Γ beschrieben,
kann das rohe Produkt gereinigt werden durch
- 77 -
130 0 23/0613
Chromatographie über Silikagel, und die Produktfraktionen können vereinigt und in das HCl-SaIz übergeführt werden.
Beispiel 10 - Herstellung einer Verbindung, in welcher der Aminosäure-Teil ein Heteroatom in einem 6-gliedrigen Ring enthält
Hydrolyse
Cl
Cl
S-CH-
7-Cl-MTL
Der Aminosäureester (siehe CA. 6Q^ - 59465N) kann
zur freien Säure hydrolysiert werden mittels Verfahren, welche dem Fachmann gut bekannt sind (Es kann sowohl die
- 78 -
1 30023/0613
saure wie auch die basische Hydrolyse verwendet werden). Dieses Produkt kann in der Form des HCl-Salzes oder des
Zwitterions erhalten werden. Die Kupplung der Aminosäure "HCl mit 7-Cl-MTL kann in der gleichen Art und Weise bewerkstelligt
werden, wiein Beispiel 1 beschrieben, mit dem Unterschied, dass 103,6 g (0,357 Mol) Aminosäure verwendet
werden. Nach dem Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, kann das rohe Produkt gereinigt werden durch
Chromatographie über Silikagel, und die Produktfraktionen können vereinigt und in das HCl-SaIz übergeführt werden.
Die 2-Phosphat-Analoga der Verbindungen, welche in den Beispielen 1 - 10 hergestellt worden sind, können hergestellt
werden mit Verfahren, welche dem Fachmann gut bekannt sind. Durch eine offensichtliche zweckmässige Modifikation
kann jenes Verfahren verwendet werden, welches im U.S. Patent 3,487,068 offenbart ist. Im Prinzip beinhaltet
jedes Verfahren zuerst den Schutz von angreifbaren Gruppen mit Methoden, welche dem Fachmann gut bekannt sind, und
anschliessend werden diese Schutzgruppen nach erfolgter Phosphorylierung wieder entfernt.
- 79 -
130023/0613
Beispiel 12 - 2-Palmitat-Analoga
Die 2-Palmitat-Analoga der Verbindungen, welche in den Beispielen 1 - 10 hergestellt worden sind, können
mit Verfahren, welche dem Fachmann gut bekannt sind, hergestellt werden. Durch eine offensichtliche zweckmässige
Modifikation kann das Verfahren verwendet werden, welches im U.S. Patent 3,580,904 offenbart ist. Im Prinzip beinhaltet
jedes Verfahren zuerst den Schutz von angreifbaren Gruppen mit Verfahren, welche dem Fachmann gut bekannt
sind, und anschliessend werden diese Schutzgruppen nach erfolgter Acylierung mit Palmitoylchlorid wieder entfernt.
Die minimale Inhibitorkonzentration (MIC) einer repräsentativen Zahl von Verbindungen, welche gemäss den
Beispielen 2 - 8 hergestellt worden sind, wird nachstehend aufgeführt. Das Testverfahren ist jenes, welches weiter
oben beschrieben worden ist.
- 80 -
-Si;..
1 30023/0613
ORIGINAL INSPECTED
| S. aureus UC 76 | 45,656 | U | 45,652 R ώ-Χ |
-Nummer und Struktur | 45,659 R 'Q3-Z |
46,701 CH3 |
44,469 CH2 fill |
45,657 | |
| ■ | S. aureus UC 570 | 62.5 | 1000 | 45,653 R |
>1000. | 62.5 | UII 250 |
125 | |
| S. aureus UC 746 | 62.5 | >Ί000 | >1000 | >1000 | 125 | 250 | 250 | ||
| S. heniolyticus UC 152 | 62.5 | 1000 | >1000 | 1000 | 625 | >1000 | 250 | ||
| St. faecal 1s UC 694 | 3.9 | 500 | >1000 | 500 | - | 31.3 | 7.8 ' | ||
| S. lutea UC 130 | 1000 | >1000 | >1000 | >1000 | 500 | 1000 | >1000 | ||
| :E, coll UC 45 | >1000 | 1000 | |||||||
| P. vulgaris UC 93 | >1000 | >1000 | >1000 | >1000 | >1000 | >1000 | |||
| K. pneumoniae UC 58 | >1000 | >1000 | >10Ö0 | >1000 | >1000 | >1000 | >1000 | ||
| S. schottmuelleri UC 126 | 1000 | 500 | >1000 | 1000 | >1000 | >1000 | >1000 | ||
| Ps. aeruqinosa UC 95 | 1000 | >1000 | >1000 | >1000 | >1000 | >1000 | >1000 | ||
| D. pneumoniae UC 41 | >1000 | >1000 | >1000 | 1000 | >1000 | >1000 | >1000 | ||
| - | 500 | >1000 | 500 | - | 31.3 | • - | |||
| >1000 |
VJ
■1-7-
Cl-MTL
| 0 | 0 |
| Il | |
| Y=U-MTL | Z=C-epi-MTL |
R=C2H5-
| S. aureus UC 76 | 45,863 | U-Nummer und Struktur | 46,138 | 46,137 | 46,136 | 46,135 ir z |
0 0 U " X = C-7-C1-MTL Y * C-MTL 0 Il Z = C-epi-MTL |
46,337 ^L |
46,465 α |
* | 46,699 | |
| S. aureus UC 570 | 62.5 | >1000 | >1000 | >1000 | 1000 | 3.9 | >1000 | 3.9 | ||||
| S. aureus UC 746 | >1000 | >1000 | >1000 | 1000 | 31.2 | 1000 | 7.8 | |||||
| S. hemolyticus UC 152 | >1000 | >1000 | >1000 | 1000 | 3.9 | 500 | 7.8 | |||||
| St. faecal is UC 694 | 2.0 | Qual. | 1000 | 1000 | 1000 | 250 | C 1.0 | 1000 | 3.9 | |||
| >1000 | Assay | >1000 | >1000 | >1000 | >1000 | 3.9 | >1000 | 15.6 | ||||
| 3oo: | E. coli UC 45 | Inactiv( | < 1.0 | |||||||||
|
>3/0613
- 82 - |
P. vulqaris UC 93 | >1000 | vs. | 1000 | >1000 | >1000 | >1000 | Rasches Langsames Isomer Isomer auf DC. auf DC. |
1000 | |||
| K. pneumoniae UC 58 | >1000 | S. lute« | >1000 | >1000 | >1000 | >1000 | 1000 | |||||
| S. schottmuelleri UC 126 | >1000 | 1000 | >1000 | >1000 | >1000 | 250 | ||||||
| Ps. aeruginosa UC 95 | >1000 | 1000 | >1000 | >1000 | >1000 | >1000 | ||||||
| D. pneumoniae UC 41 | >1000 | 1000 | >1000 | >1000 | >1000 | >1000 | ||||||
| • | 62.5 | 500 | >1000 | >1000 | 250 | < 1.0 | ||||||
| N-Methyl vom lang samen O) Isomer ο |
cn σ ro
MIC in meg/ml U- Nummer und Struktur
| / | S. aureus UC 76 | U-60,493 CjXv |
U-60,492 ςχ/ |
U-60,481 Vx |
| S. aureus UC 570 | 1000 | 1000 | 2.0 | |
| S. aureus UC 746 | 1000 | >1000 | 3.9 | |
| S. hemolyticus UC 152 | 250 | 250 | 2.0 | |
| St. faecal is UC 694 | 7.8 | 15.6 | >1.0 | |
| S. lutea UC 130 | 1000 | >1000 | 31.2 . | |
| E. coli UC 45 | ||||
| P. vulgaris UC 93 | >1000 | >1000 | 500 | |
| K. pneumoniae UC 58 | >1000 | >1000 | 1000 | |
| S. Schottmuelleri UC 126 | >1000 | >1000 | 250 | |
| Ps. aeruginosa UC 95 | >1000 | >1000 | 1000 | |
| 0. pneumoniae UC 41 | >1000 | >1000 | >1000 | |
| 15.6 | 31.2 | - | ||
| Rasches Isomer auf DC. 0 Il X=C-7 R=C2H |
Langsames Isomer auf DC. -Cl-MTL' 5 |
IR & NMR in Ordnung 0 Il Y=C-MTL |
Weil die Verbindungen der vorliegenden Erfindung aktiv sind gegenüber verschiedenen Gram-positiven und Gramnegativen Mikroben, können sie in verschiedensten Umgebungen
- 83 130023/0613
verwendet werden zur Bekämpfung solcher Mikroben. Beispielsweise können sie verwendet werden als. Desinfektionsmittel
zur Bekämpfung von S^ aureus bei gewaschenen und gestappelten
Nahrungsutensilien, welche mit diesem Bakterium kontaminiert
sind. Sie können auch als Desinfektionsmittel bei verschiedenen dentalen und medizinischen Ausrüstungsgegenständen
verwendet werden, welche mit S^ aureus kontaminiert
sind. Ferner können die erfindungsgemässen Verbindungen als
bakteriostatische Spülwasser für gewaschene Kleider und für die Imprägnierung von Papieren und Geweben verwendet werden.
Ferner sind diese Verbindungen auch nützlich für Unterdrükkung des Wachstums von empfindlichen Organismen bei Plattenanalysen
und anderen mikrobiologischen Medien.
Die Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung existieren sowohl in der protonierten als auch in der nicht
protonierten From gemäss dem pH-Wert der Umgebung. Wenn die protonierte Form beabsichtigt ist, liegen die Verbindungen
als pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze vor, und wenn die nicht protonierte Form beabsichtigt ist, liegen .
die Verbindungen als freie Basen vor. Die freien Basen können in stabile Säureadditionssalze übergeführt werden durch
Neutralisieren der freien Base mit einer geeigneten Säure bei einem ungefähren pH-Wert von 7,0 und vorteilhaft bei
- 84 1 30023/0813
einem pH-Wert von etwa 2 bis 6. Geeignete Säuren für diesen Zweck sind beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Thiocyansäure, Fluorkieselsäure, Hexafluorarsensäure, Hexafluorphosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure,
Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Pamosäure, Cholsäure,
Palmitinsäure, Schleimsäure, Kampfersäure, Glutarsäure,
Glycolsäure, Phthalsäure, Weinsäure, Lau.rinsäure, Stearinsäure, Salicylsäure, 3-Phenylcalicylsäure, 5-Phenylsalicylsäure,
3-Methylglutarsäure, Orthosulfobenzoesäure,
Cyclohexansulfamsäure, Cyclopentanpropionsäure, 1,2-Cyclohexandicarbonsäure,
4-Cyclohexancarbonsäure, Octadecenylsuccinsäure, Octenylsuccinsäure, Methansulfonsäure, Helianthinsäure,"Reinecke1s"-Säure,
Dimethy ld!thiocarbaminsäure,
Hexadecylsulfaminsäure, Octadecylsulfaminsäure, Sorbinsäure,
Monochloressigsäure, Undecylensäure, 4'-Hydroxyazobenzol-4-sulfonsäure,
Octadecylschwefelsäure, Picrinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure und ähnliche Säuren.
Die Säureadditionssalze können für den gleichen Zweck verwendet werden wie die freien Basen,oder sie können
zur Aufwertung derselben verwendet werden. Beispielsweise kann die freie Base in ein wasserunlösliches Salz übergeführt
werden, wie etwa das Picrat, welches den Reinigungsverfahren unterworfen werden kann, beispielsweise Lösungs-
- 85 130023/0613
mittelextraktionen und Waschvorgänge, Chromatographie, fraktionierte
Flüssig-Flüssigextrakti'onen, und Kristallisation, und anschliessend wird dieses verwendet zur Regenerierung
der freien.Base durch Behandlung mit Alkali oder um ein anderes Salz durch eine Metathese herzustellen. Andererseits
kann die freie Base in ein wasserlösliches Salz übergeführt werden, wie etwa das Hydrochlorid oder Sulfat, und die
wässrige Lösung des Salzes kann mit verschiedenen mit Wasser unmischbaren Lösungsmitteln extrahiert werden, bevor die
freie Base durch Behandlung der so extrahierten Säurelösung regeneriert wird, oder bevor diese in ein anderes Salz
durch eine Metathese übergeführt wird.
Zusätzlich zu den antibakteriellen Verwendungen, welche weiter oben beschrieben worden sind, können die freien Basen
als Puffer oder als Säure-neutralisierende Mittel verwendet
werden. Das Thiocyansäureadditionssalz, wenn es mit Formaldehyd kondensiert ist, bildet Harz-artige Materialien, welche
Verwendung finden als Pökel-Inhibitoren entsprechend den U.S. Patenten Nrn. 2,425,320 und 2,606,155. Die freien Basen
sind ebenfalls gute Trägermaterialien für toxische Säuren.
Beispielsweise sind die Fluorkieselsäureadditionssalze verwendbar als Mottenschutzmittel, entsprechend den U.S. Patenten
Nrn. 1,915,334 und 2,075,359. Die Hexafluorarsen-
- 86 130023/0613
und Hexafluorphosphorsäureadditionssalze sind verwendbar
als Parasiten-tötende Mittel entsprechend den U.S. Patenten Nrn. 3,122,536 und 3,122,552.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind verwendbar als antibakterielle Mittel in geeigneten Zusammensetzungen.
Diese Zusammensetzungen sind vorzugsweise zubereitet für die Verabreichung an Menschen und
Tiere in Einheitsdorsierungsformen, wie etwa Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, Granulate, sterile parenterale
Lösungen oder Suspensionen, und orale Lösungen oder Suspensionen, und Oel-Wasseremulsionen, welche geeignete Mengen
an aktiver Verbindung in der Form der freien Base oder in der Form der pharmakologisch annehmbaren Salze enthalten.
Für die orale Verabreichung können sowohl feste als auch flüssige Einheitdosierungsformen hergestellt werden.
Für die Herstellung fester Zusammensetzungen, wie etwa Tabletten, wird der aktive Hauptbestandteil mit herkömmlichen
Bestandteilen, wie etwa Talk, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilicat, Calciumsulfat,
Stärke, Lactose, Akazie, Methylzellulose, und funktionell ähnlichen Materialien als pharmazeutische Verdünnungsoder Trägermaterialien vermischt. Die Tabletten können
laminiert oder anderswie zusammengesetzt werden, um eine
- 87 130023/0613
Dosierungsform zu ergeben, welche den Vorteil einer verlängerten oder aufgeschobenen Wirkung aufweist oder eine
vorausbestimmte sukzessive Wirkung des eingeschlossenen Medikamentes aufweist. Beispielsweise kann eine Tablette
eine innere Dosierungs- und eine äussere Dosierungskomponente umfassen, wobei letztere in der Form eines Umschlages
über der ersteren liegt. Die beiden Komponenten können durch eine enterische Schicht voneinander getrennt sein,
welche dazu dient, die Zersetzung im Magen zu verhindern, und dadurch wird der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den ■
Zwölffingerdarm zu gelangen oder verzögert freigegeben zu werden. Eine Vielzahl von Materialien kann verwendet werden für solche enterische Schichten oder Ueberzüge, wobei
solche Materialien eine Vielzahl von polymeren Säuren oder Gemischen von polymeren Säuren mit solchen Materialien umfassen,
wie etwa Schellack, Cetylalkohol, Zelluloseacetatphthalat, Styrolmaleinsäurecopolymer und ähnliches. Alternativ
kann das 2-Komponentensystem dazu verwendet werden, um Tabletten herzustellen, welche zwei oder mehr unverträgliche
aktive Bestandteile enthalten. Waffeln werden in der gleichen Art und Weise hergestellt wie Tabletten; wobei
der einzige Unterschied darin liegt, dass die Form anders ist und ferner noch Sukrose oder andere Süssmittel und
- 88 130023/0613
Geschmacksstoffe enthalten sind. In der einfachsten Ausführungsform
werden Kapseln, wie Tabletten, hergestellt durch Mischen der Verbindung der Formulierung mit einem
inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel, gefolgt vom Abfüllen des Gemisches in eine harte Gelatinekapsel von
geeigneter Grosse. Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Kapseln hergestellt durch Füllen der harten Gelatinekapseln
von mit polymerer Säure überzogenen Kügelchen, welche die aktive Verbindung enthalten. Weiche Gelatinekapseln
werden durch maschinelle Einkapselung eines Breies der aktiven Verbindung zusammen mit einem annehmbaren
pflanzlichen OeI, einem leichten flüssigen Petrolatum oder einem anderen inerten OeI hergestellt.
Flüssige Einheitsdosierungsformen für die orale Verabreichung, wie etwa Sirupe, Elixiere und Suspensionen,
können ebenfalls hergestellt werden. Die wasserlöslichen Formen der aktiven Verbindung können gelöst werden in einem
wässrigen Trägermaterial zusammen mit Zucker, aromatischen Geschmacksmitteln und Konservierungsmitteln, um einen Sirup
zu bilden. Ein Elixier kann hergestellt werden durch Verwendung eines hydroalkoholischen Trägermaterials (Ethanol)
mit geeigneten Süssmitteln, wie etwa Sukrose, zusammen mit
einem aromatischen Geschmacksmittel. Suspensionen können
- 89 130023/0613
hergestellt werden von unlöslichen Formen mit einem Sirupartigen Trägermaterial, und zwar mit Hilfe eines Suspendierungsmittels
wie etwa Akazie, Tragant, Methylzellulose und ähnliches.
Salben für die lokale Anwendung können hergestellt werden durch Dispergieren der aktiven Verbindung in einem
geeigneten Salbenbasismaterial, wie etwa Petrolatum, Lanolin, Polyethylenglycole, Gemische davon und ähnliches.
Vorteilhafterweise wird die Verbindung fein zerteilt mit Hilfe einer kolloidalen Mühle unter Verwendung von leichtem
flüssigen Petrolatum als Pulverisierungsmittel, bevor diese im Salbenbasismaterial dispergiert wird. Cremen für die
lokale Anwendung und Lotionen können hergestellt werden durch Dispergieren der Verbindung in der Oelphase, vorgängig
der Emulsionsbildung der Oelphase in Wasser.
Für die parenterale Verabreichung können flüssige Einheitsdosierungsformen hergestellt werden unter Verwendung
der aktiven Verbindung und eines sterilen Trägermaterials, wobei Wasser bevorzugt ist. Die aktive Verbindung,
abhängig von der Form und der verwendeten Konzentration, kann entweder suspendiert oder gelöst sein im Trägermaterial.
Bei der Herstellung von Lösungen kann eine wasserlösliche Form der aktiven Verbindung in Wasser gelöst werden
- 90 130023/0613
η ■'■■'■■■■' -'■■■■■■■"■ ■'■'■
für die Injektion und sterile Filtrierung, bevor diese in ein geeignetes Glasfläschen oder eine Ampulle abgefüllt
und verschlossen wird. Vorteilhafte Hilfsstoffe, wie etwa lokale Anästhetika,.Konservierungsmittel und Puffermittel,
können im Trägermaterial gelöst werden. Um die Stabilität zu vergrössern, kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen
in Glasfläschen gefroren werden, und das Wasser kann unter Vakuum entfernt werden. Das trockene, gefriergetrocknete
Pulver kann anschliessend in Glasfläschen abgeschlossen werden, und ein begleitendes Glasfläschen mit Wasser für
die Injektion wird beigestellt, damit das Pulver vor der Anwendung neu aufgebaut werden kann. Parenterale Suspensionen
werden im wesentlichen in der gleichen Art und Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass die aktive Verbindung
im Trägermaterial suspendiert wird, anstatt dass sie gelöst wird, und die Sterilisation kann nicht durch eine
Filtration bewerkstelligt werden. Die aktive Verbindung kann sterilisiert werden durch Einwirkung von Ethylenoxid
vor der Suspendierung des sterilen Trägermaterials. Vorteilhafterweise werden Oberflächen-aktive Mittel oder
Benetzungsmittel in die Zusammensetzung beigegeben, um die einheitliche Verteilung der aktiven Verbindung zu vereinfachen.
- 91 130023/0613
Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform", wie er in der Beschreibung und in den Patentansprüchen verwendet
wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, welche geeignet sind als einheitliche Dosierungen für
Menschen und Tiere, wobei jede Einheit eine vorausbestimmte Menge an aktivem Material enthält, welches so berechnet
wurde, dass dieses den gewünschten therapeutischen Effekt ■ in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittelbegleitstoff
oder Trägermaterial bewirkt. Die Spezifikationen der neuen Einheitsdosierungsformen
der vorliegenden Erfindung werden bestimmt und sind direkt abhängig davon, von (a) den einzigartigen Charakteristiken
des aktiven Materials und dem zu erreichenden speziellen therapeutischen Effekt, und (b) den eigenen Begrenzungen
beim Zusammensetzen von solchen aktiven Materialien für die therapeutische Verwendung beim Menschen und bei den
Tieren, wie es hier im Detail beschrieben wird, wobei dies das Charakteristische der hier vorliegenden Erfindung
ist. Beispiele von geeigneten Einheitsdosierungsformen in Übereinstimmung mit dieser Erfindung sind Tabletten,
Kapseln, Pillen, Pastillen, Suppositorien, Pulverpakete, Granulate, Waffeln, Arzneikapseln, Teelöffelweise, Suppenlöffelweise,
Tropfenweise, Ampullen, Glasflaschen,
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getrennte Mehrfache von jeder der vorstehend genannten Form, und weitere Formen, wie sie hier beschrieben sind.
Zusätzlich zur Verabreichung der aktiven Komponente als aktiver Hauptbestandteil von Zusammensetzungen für die
Behandlung von Zuständen, wie sie hier beschrieben sind, kann die genannte Verbindung mit anderen Typen von Verbin- .
düngen vermischt werden, um vorteilhafte Kombinationen von Eigenschaften zu erhalten. Solche Kombinationen umfassen
die aktive Verbindung mit Antibiotika, wie etwa Spectinomycin, Chloramphenicol, Novobiocin, Dihydronovobiocin, Tetracycline
(z.B. Tetracyclin, Oxytetracyclin und Chlortetracyclin), Penicillin, Erythromycin, Kanamycin, Streptomycin,
Neomycin, Polymyxin, Bacitracin, Nystatin, Filipin, Fumagillin und Endomycin, um das bakterielle Spektrum der Zu- ·
sammensetzung zu erweitern und für die synergistische Wirkung gegenüber speziellen Bakterien; Steroide mit Entzündungs-hemmender
Wirkung, wie etwa Hydrocortison, Prednisolon, 6a.-Methylprednisolon, 6«-Fluorprednisolon und ähnliches;
Analgetika, wie etwa Aspirin, Natriumsalicylat (Acetylsalicylsäure)-Anhydrid, N-Acetyl-p-aminophenyl und
Salicylamid; Antihistamine, wie etwa Chlorpheniramin-maleat, Diphenylhydramin, Promethazin, Pyrathiazin und ähnliches;
"Sulfa"-Verbindungen, wie etwa Sulfadiazin, Sulfamethazin,
- 93 130023/0613
SuIfamerazin-sulfacetamid, Sulfadimethyloxazol, Sulfamethiozol
und ähnliches; Antifungizide, wie etwa Undecylensäure, Natriumpropionat, Salicylanilid, Natriumcaprylat,
und Hexetidin; und die Vitamine.
Die Dosierung der aktiven Verbindung für die Behandlung hängt vom Wege der Verabreichung, dem Alter, dem Gewicht,
und dem Zustand des Patienten ab; ferner ist auch die speziell zu behandelnde Krankheit ausschlaggebend.
Eine Dosierungsmenge von etwa 15 - 500 mg bei ein- bis viermaliger täglicher Verabreichung (alle sechs Stunden)
umfasst den effektiven Bereich für die Behandlung der meisten Zustände, für welche diese Zusammensetzungen wirksam
sind. Für Kinder ist die Dosis auf der Basis von 15 - 30 mg/kg/Tag berechnet und soll alle sechs Stunden verabreicht
werden.
Die aktive Verbindung ist vorzugsweise mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial in der Einheitsdosierungsform
vermischt für eine einfache und wirksame Verabreichung. Bei den bevorzugten Ausführungsformen der
hier vorliegenden Erfindung enthalten die Dosierungseinheiten'die Verbindung in Mengen von: 15, 30, 50, 125, 250·
und 500 mg für die systemische Behandlung, in Mengen von: 0,25, 0,5, -1, 2 und 5% für die lokale oder begrenzte Be-
- 94 - . 130023/0613
handlung, und in Mengen von 5 bis 65% w/v für die parenterale
Behandlung. Die Dosierung von Zusammensetzungen, welche die aktive Verbindung und einen oder mehrere weitere
aktive Bestandteile enthalten, wird bestimmt mit Bezug auf die übliche Dosierung von jedem dieser Bestandteile.
Die nachfolgenden Beispiele sind illustrativ und werden vom Erfinder als die beste Art für die Ausführung
der vorliegenden Erfindung betrachtet, jedoch sind diese Beispiele in keiner Art und Weise begrenzend aufzufassen.
In den Beispielen werden als aktive Verbindungen die Verbindungen U-57,930E oder U-60,970E verwendet, doch
sei darauf hingewiesen, dass dies nur beispielshaft für die anderen weiteren Verbindungen der hier vorliegenden
Erfindung geschieht. Zur Unterscheidung der vorgängigen Beispiele werden die nachfolgenden Beispiele als Zusammensetzungs-Beispiele
bezeichnet.
Kapseln
1000 Stück 2-teilige harte Gelatinekapseln für die
orale Anwendung, wobei jede Kapsel 250 mg an U-57,930E oder U-60,970E enthielt, wurden aus den folgenden Arten und Mengen
an Materialien hergestellt:
- 95 -
130023/0613
| Gramm | 3043502 | |
| 250 | ||
| U-57.930E oder U-60.970E | 100 | |
| Kornstärke | 75 | |
| Talk | 25. | |
| Magnesiumstearat | ||
Die Materialien wurden gut vermischt und anschliessend in der üblichen Art eingekapselt. Die so hergestellten
Kapseln sind verwendbar für die systemische Behandlung von Infektionen bei erwachsenen Menschen mittels oraler Verabreichung einer Kapsel pro vier Stunden. .
Unter Verwendung des weiter oben stehenden Verfahrens wurden analog Kapseln hergestellt, welche die Verbindungen
U-57,930E oder U-60,970E in Mengen von 15, 30, 50, 125 und 500 mg enthielten. Dabei wurden die weiter oben
genannte Menge von 250 g ersetzt durch die Mengen von 15, 30, 50, 125 und 500 g der Verbindungen U-57,930E oder
U-60,970E.
Kapseln
1000 Stück 2-teilige harte Gelatinekapseln für die orale Anwendung, wobei jede Kapsel 200 mg an U-57,930E oder
U-60,970E und 250 mg Tetracyclin-hydrochlorid enthielt,
wurden aus den folgenden Arten und Mengen an Bestandteilen
- 96 130023/0613
hergestellt:
Gramm
U-57,930E oder U-60,970E 200 Tetracyclin-hydrochlorid 250
Talk 75
Magnesiumstearat 25
Die Bestandteile wurden gut miteinander vermischt und anschliessend in üblicher Weise eingekapselt. Die oben
genannten Kapseln sind verwendbar für die systemische Behandlung von Infektionen bei erwachsenen Menschen mittels
oraler Verabreichung einer Kapsel alle sechs Stunden.
Unter Verwendung des obenstehenden Verfahrens können analog Kapseln hergestellt werden, welche die Verbindungen
U-57,930E oder U-60,970E und je die folgenden Antibiotika anstelle von Tetracyclin enthalten,durch Ersatz der 250 g
Tetracyclin durch eines der nachfolgenden Antibiotika: Chloramphenicol, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Fumagillin,
Erythromycin, Streptomycin, Dihydronovobiocin und Novobiocin. Wenn ein Penicillin, wie etwa Kaliumpenicillin
G, verwendet wird anstelle von Tetracyclin, so werden 2501OOO
Einheiten pro Kapsel verwendet.
Solche Kombinationsprodukte sind wertvoll für die systemische Behandlung von gemischten Infektionen in erwachsenen
Menschen mittels oraler Verabreichung einer Kapsel
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ORIGINAL INSPECTED
alle sechs Stunden.
Tabletten
1000 Stück Tabletten für die orale Anwendung, wobei jede Tablette 500 mg an U-57.930E oder U-60,970E enthielt,
wurden aus den folgenden Arten und Mengen an Materialien hergestellt:
Gramm
U-57,930E oder U-60.970E 500
Lactose 125
Kornstärke 65
Magnesiumstearat 25
Leichtes flüssiges Petrolatum 3.
Die Bestandteile wurden gut miteinander vermischt und zerhackt. Die Teile wurden zerkleinert, indem sie durch
ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,19 mm gepresst wurden. Die erhaltenen Körner wurden anschliessend
in Tabletten zusammengepresst, wobei jede Tablette 500 mg an U-57.930E oder U-60.970E enthielt.
Die oben genannten Tabletten sind verwendbar für die systemische Behandlung von Infektionen in erwachsenen
Menschen mittels oraler Verabreichung einer Tablette alle vier Stunden.
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Unter Verwendung des oben stehenden Verfahrens, aber unter Reduktion der Menge an U-57,930E oder U-60,970E auf
250 g, können Tabletten hergestellt werden, welche 250 mg an U-57.930E oder U-60.970E enthalten.
Tabletten
1000 Stück Tabletten für die orale Anwendung, wobei jede Tablette 250 mg an U-57,930E oder U-60.970E und total
250 mg (je 83,3 mg) an Sulfadiazin, Sulfamerazin und Sulfamethazin
enthielt, wurden aus den folgenden Arten und Mengen an Materialien hergestellt:
Gramm
U-57,930E oder U-60,970E 250
Sulfadiazin 83,3
Sulfamerazin 83,3
Sulfamethazin 83,3
Lactose 50
Kornstärke 50
Calciumstearat 25
Leichtes flüssiges Petrolatum 5.
Die Bestandteile wurden gut vermischt und zerhackt. Die Teile wurden zerkleinert, indem sie durch ein Sieb mit
einer lichten Maschenweite von 1,19 mm gepresst wurden.
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Die erhaltenen Körner wurden anschliessend in Tabletten
gepresst, wobei jede Tablette 250 mg an U-579930E oder U-60.970E und eine totale Menge von 250 mg (je 83,3 mg)
an Sulfadiazin, SuIfarnerazin und SuIfamethazin enthielt.
Die oben erwähnten Tabletten sind wertvoll für die systemische Behandlung von Infektionen durch orale Verabreichung von zuerst vier Tabletten und anschliessend einer
Tablette alle sechs Stunden.
Für die Behandlung von urinären Infektionen können die drei "Sulfas" in der oben stehenden Formulierung vorteilhafterweise
ersetzt werden durch 250 g Sulfamethylthiadiazol oder 250 g SuIfacetamid.
Oraler Sirup
1000 ecm einer wässrigen Suspension für die orale
Anwendung, wobei je 5 ecm dieser Suspension total 1/2 g an "Sulfas" und 250 mg an U-57,930E oder U-60.970E enthielten,
wurden aus den folgenden Arten und Mengen von Bestandteilen hergestellt:
Gramm
U-57,930 oder U-60,970E 50
Sulfadiazin 33,3
Sulfamerazin 33,3
- 100 130023/0613
Sulfamethazin . 33,3
Zitronensäure 2
Benzoesäure 1
Sukrose . 700
Tragant 5
Zitronenoel 2 ecm
Deionisiertes Wasser, in Ergänzung auf 1000 ecm.
Die Zitronensäure, die Benzoesäure, die Sukrose, das Tragant und das Zitronenoel wurden in genügend Wasser
dispergiert, um 850 ecm an Lösung zu ergeben. Die Verbindungen U-57,930E oder U-60,970E und fein gepulverte "Sulfas"
wurden in den Sirup eingerührt, bis sie darin einheitlich verteilt waren. Genügend Wasser wurde hinzugegeben, bis
eine Menge von 1000 ecm erreicht war.
Die so hergestellte Zusammensetzung ist verwendbar bei der systemischen Behandlung von Lungenentzündung bei
erwachsenen Menschen, und zwar in einer Dosis von einem Teelöffel bei vier Mal täglicher Verabreichung.
Parenterale Lösung
Eine sterile wässrige Lösung für die intramuskuläre Anwendung, wobei 1 ecm 200 mg an U-57,930E oder U-60,970E
enthielt, wurde aus den folgenden Arten und Mengen an
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Materialien hergestellt: Gramm
U-57,930E oder U-60,970E 200 Lidocainhydrochlorid 4
Methylparaben 2,5
VJasser für die Injektion, in Ergänzung auf 1000 ecm.
Die Bestandteile wurden in Wasser gelöst und die Lösung wurde durch eine Filtration sterilisiert. Die sterile
Lösung wurde in Glasflaschen abgefüllt, und diese Glasfläschen
wurden abgeschlossen.
Zusammensetzungs-Seispiel 7 Parenterale Herstellung
Eine sterile wässrige Lösung für die intramuskuläre Anwendung, wobei 1 ecm 200 mg an U-57,930E oder U-60.970E und ■
400 mg an Spectinomycin-sulfat enthielt, wurde aus den
folgenden Arten und Mengen an Bestandteilen hergestellt:
Gramm
U-57,930E oder U-60.970E 200
Spectinomycin-sulfat 400
Laktose 50
Wasser für die Injektion, in Ergänzung auf 1000 ecm.
Die Verbindungen U-57,930E oder U-60,970E, das Spectinomycin-sulfat und die Laktose wurden in Wasser gelöst,
und diese Lösung wurde durch eine Filtration sterili-
- 102 130023/0613
siert. Die sterile Lösung, in der Menge von 2 ecm, wurde
aseptisch in sterile Glasfläschen abgefüllt und eingefroren. Das Wasser wurde unter Hoch-Vakuum entfernt und die
Glasfläschen enthielten das gefrier-getrocknete Pulver und wurden abgeschlossen. Unmittelbar vor der Verwendung wird
genügend steriles Wasser für die Injektion von 2 ecm Lösungins Glasfläschen gegeben.
Salbe für lokale Anwendung
1000 g an 0,25%-iger Salbe wurden hergestellt aus
den folgenden Arten und Mengen an Bestandteilen:
Gramm
U-57.930E oder U-60,970E 2,5
Zinkoxid 50
Calamin 50
Flüssiges Petrolatum (schwer) 250
Wollfett 200
Weisses Petrolatum, in Ergänzung auf 1000 g.
Das weisse Petrolatum und das Wollfett wurden geschmolzen und 100 g an flüssigem Petrolatum wurden hinzugefügt.
Die Verbindung U-57,930E oder U-60,970E, Zinkoxid und Calamin wurden hinzugegeben zum übriggebliebenen flüssigen
Petrolatum, und das Gemisch wurde gerührt, bis die
- 103 -
130023/0613
Pulver fein verteilt und einheitlich dispergiert waren.
Das Pulvergemisch wurde in das weisse Petrolatum-Gemisch eingerührt, und die Rührung wurde fortgesetzt, bis die
Salbe erstarrte.
Die obenerwähnte Salbe wird zweckmässig angewendet
für die lokale Behandlung von Infektionen auf der Haut von Säugetieren.
Die oben erwähnte Zusammensetzung kann auch hergestellt werden unter Weglassen des Zinkoxides und Calamins.
Gemäss dem oben beschriebenen Verfahren können analog Salben hergestellt werden, welche die Verbindungen U-57,930E
oder U-60,970E in einer Menge von 0,5, 1, 2 und 5% enthalten, indem die Mengen von 5, 10, 20 und 50 g an U-57,930E
oder U-60,970E anstelle der oben erwähnten 2,5 g verwendet werden.
Cröme
1000 g Vaginal-Creme wurden hergestellt aus den folgenden
Arten und Mengen an Bestandteilen:
Gramm
U-57.930E oder U-60.970E 50
Tegacid Normal1 150
Spermaceti 100
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Propylen-glycol 50
Polysorbat 80 5
Methylparaben 1
Deionisiertes Wasser, in Ergänzung auf 1000 g. Selbst-emulgierendes Glyceryl-monostearat, erhältich bei
Goldschmidt Chemical Corporation, New York, N.Y..
Das Tegacid und Spermaceti wurden zusammen geschmolzen bei einer Temperatur von 7O0C - 8O0C. Das Methylparaben
wurde in etwa 500 g Wasser gelöst und das Propylenglycol, Polysorbat 80 und U-57,930E oder U-60,970E wurden der
Reihe nach hinzugegeben, wobei eine Temperatur von 75 80 C aufrechterhalten wurde. Das Methylparaben-Gemisch wurde
langsam zur Tegacid- und Spermaceti-Schmelze gegeben unter fortwährendem Rühren. Die Hinzugabe wurde fortgeführt
während wenigstens 30 Minuten unter kontinuierlichem Umrühren, bis die Temperatur auf 40 - 450C gesunken war.
Der pH-Wert der schlussendlichen Creme wurde auf 3,5 eingestellt,
indem 2,5 g Zitronensäure und 0,2 g dibasisches Natrium-phosphat, in etwa 50 g Wasser gelöst, hinzugegeben wurden.
Schlussendlich wurde genügend Wasser hinzugegeben, um das Endgewicht von 1000 g zu erhalten, und die Zubereitung wurde gerührt,
um die Homogenität aufrechtzuerhalten, bis das Präparat abgekühlt und ausgehärtet war. Die obenerwähnte Zu-
- 105 1 30023/0613
/ιοτ-
setzung ist anwendbar für die Behandlung von vaginalen Infektionen
beim Menschen.
Augensalbe
1000 g Augensalbe, welche 0,5% U-57,930E oder
U-60.970E enthielt, wurden aus den folgenden Arten und
Mengen an Bestandteilen hergestellt:
Gramm
U-57,930E oder U-609970E 5
Bacitracin 12,2
Polymyxin-B-sulfat (101OOO
Einheiten/mg) 1
Leichtes flüssiges Petrolatum 250
Wollfett 200
Weisses Petrolatum, in Ergänzung auf 1000 g.
Die festen Bestandteile wurden fein zerteilt mit Hilfe einer Luft-Feinstmahlvorrichtung und zum leichten
flüssigen Petrolatum hinzugegeben. Das Gemisch wurde durch eine colloidale Mühle gegeben, um die fein zerteilten Teilchen
einheitlich zu verteilen. Das Wollfett und das weisse Petrolatum wurden zusammen geschmolzen, filtriert, und die
Temperatur wurde auf 45 - 5O0C eingestellt. Der flüssige
Petrolatum-Brei wurde hinzugegeben, und die Salbe wurde
- 106 130023/0613
bis zur Erstarrung gerührt. Gegebenenfalls kann die Salbe in ein 3,55 ecm (ldram) Augenröhrchen abgefüllt werden.
Die oben erwähnte Salbe kann nützlich angewendet werden für die Behandlung von Augen mit lokaler Infektion
sowohl beim Menschen als auch bei Tieren.
Vorteilhafterweise kann die oben erwähnte Zusammensetzung
5 g (0,5%) Methylprednisolon enthalten für die Behandlung von Entzündungen,und gegebenenfalls kann das
Bacitracin und Polymyxin-B-sulfat weggelassen werden.
Augen-Ohren-Tropfen
1000 ecm einer sterilen wässrigen Lösung für Augenoder
Ohren-Anwendung, wobei jeder ecm 10 mg an U-57,930E oder U-60,970E und 5 mg Methylprednisolon enthielt, wurden
hergestellt aus den folgenden Arten und Mengen an Bestandteilen:
Gramm
U-57.930E oder U-60,970E " 10 Methylprednisol-phosphat-Natrium 5
Natriumeitrat 4,5
Natriumbisulf it I
Polyethylen-glycol 4000 120
Myristyl-y-picolin-chlorid 0,2
- 107 -
130023/0613
Polyvinylpyrrolidon 1
Deionisiertes Wasser, in Ergänzung auf 1000 ecm.
Die Bestandteile wurden in Wasser gelöst,und die erhaltene Lösung wurde mittels Filtration sterilisiert.
Die Lösung wurde aseptisch in sterile Tropf-Behälter abgefüllt.
Die so hergestellte Zusammensetzung kann nützlich angewendet werden bei der lokalen Behandlung von Entzündungen
und Infektionen der Augen und Ohren, wie auch bei anderen sensitiven Geweben des tierischen Körpers.
Pastillen
101OOO Pastillen wurden hergestellt aus den folgenden
Arten und Mengen an Bestandteilen:
| Gramm | |
| U-57,930E oder U-60,970E | 100 |
| Neomycin-sulfat | 50 |
| Polymyxin-B-sulfat (10Ό00 | |
| Einheiten/mg) | 1 |
| Ethyl-aminobenzoat | 50 |
| Calcium-stearat | 150 |
Pulverisierte Sukrose, in Ergänzung auf 5000 g.
Die gepulverten Materialien wurden gut vermischt und
- 108 13 0 0 2 3/0613
änschliessend in 0,5 g schwere Pastillen gepresst, und
zwar gemäss den üblichen Techniken für die Herstellung von gepressten Tabletten.
Die Pastillen können im Mund gehalten werden und können sich so langsam auflösen, um eine Behandlung des
Mundes und des Rachens von Menschen zu gewährleisten. Zusammensetzungs-Beispiel 13
Rectale Suppositorien
1000 Suppositorien, wobei jede 2,5 g wog und 100 mg an U-57,930E oder U-60,970E enthielt, wurden aus den folgenden
Arten und Mengen an Bestandteilen hergestellt:
Gramm
U-574930E oder U-60,970E 100
Polymyxin-B-sulfat (IQ1OOO
Einheiten/mg) 1,25
Methylprednisolon 1
Ethyl-aminobenzoat 75
Zinkoxid 62,5
Propylen-glycol 162,5
Polyethylen-glycol 4'00O, in Ergänzung auf 2'500 g.
Die Verbindungen U-57,930E oder U-60.970E, Polymyxin-B-sulfat,
Methylprednisolon, Ethyl-aminobenzoat und Zinkoxid wurden zum Propylen-glycol gegeben, und das Gemisch
- 109 1 30023/0613
ήΑΛ
wurde gemahlen, bis die Pulver fein verteilt und einheitlich dispergiert waren. Der Polyethylen-glycol 4000 wurde
geschmolzen, und die Propylen-glycol-Dispersion wurde langsam unter Rühren hinzugegeben. Die Suspension wurde in
ungekühlte Formen bei einer Temperatur von 4O0C geleert.
Man Hess die Zusammensetzung abkühlen und fest werden, und anschliessend wurde sie aus der Form entfernt,
und jedes Suppositorium wurde in eine Folie eingewickelt.
Die oben erwähnten Suppositorien können rektal für die lokale Behandlung von Entzündungen und Infektionen eingeführt
werden.
Gegebenenfalls kann die oben erwähnte Zusammensetzung hergestellt werden unter Weglassen des Steroides.
Brustdrüsenentzündungs-Salbe
1000 g einer Salbe für die Behandlung einer Brustdrüsenentzündung
beim Milch-Rindvieh wurden aus den folgenden Arten und Mengen an Bestandteilen hergestellt:
Gramm
U-57.930E oder U-60,970E 25
Methylprednisolon-acetat 0,5
Leichtes flüssiges Petrolatum 300
Wasserfreies Chlorbutanol 5
- 110 130023/0613
Polysorbat 80 5
2% Aluminiummonostearat-Erdnussoel-Gel
400
Weisses Petrolatum, in Ergänzung auf 1000 g. Die Verbindungen U-57,930 E oder U-60,970E und
Methylprednisolon-acetat wurden gemahlen mit dem leichten flüssigen Petrolatum, bis diese fein verteilt und einheitlich
dispergiert waren. Das Chlorbutanol, das Polysorbat 80, das Erdnussoel-Gel und das weisse Petrolatum wurden auf
eine Temperatur von 48,9 C erwärmt, um eine Schmelze zu bilden, und die flüssige Petrolatum-Dispersion wurde eingerührt.
Unter fortgesetztem Rühren wurde die Dispersion unter Erstarrung auf Raumtemperatur abgekühlt, wonach diese
in einer Menge von 10 g in wegwerfbare Spritzen für die Behandlung von Brustdrüsenentzündungen abgefüllt wurden.
Zusammensetzungs-Beispiel 15
Tierfutter
Tierfutter
1000 g eines Futtermittelgemisches wurde hergestellt aus den folgenden Arten und Mengen an Bestandteilen:
Gramm
U-57,930E oder U-60,970E 10
Sojabohnenmehl 400
Fischmehl 400
- 111 130023/06 1 3
Weizenkeimoel 50
Sorghum-Molasse 140.
Die Bestandteile wurden miteinander gemischt und in Kügelchen gepresst. Die Zusammensetzung kann an Laboratoriums-Tiere,
wie z.B. Ratten, Mäuse, Meerschweinchen und Hamster, als Prophylaxe während des Versandes verfüttert
werden.
Für andere Tiere, wie etwa Geflügel, z.B. Hühner, Enten, Truthennen und Gänse, kann die Zusammensetzung
zum gewöhnlichen Tierfutter beigegeben werden in einer Menge, welche so berechnet ist, dass diese die gewünschte
Dosis an Verbindungen U-57,930E oder U-60,970E ausmacht.
Gemäss den Verfahren für jedes der vorher erwähnten Zusammensetzungs-Beispiele 1 bis einschliesslich 15 kann
jede antibakteriell aktive Verbindung gemäss der vorliegenden Erfindung in einer äquivalenten Menge verwendet werden, anstelle
der Verbindungen U-57,930E oder U-60,970E, welche in den Beispielen verwendet wurden, um therapeutische Eigenschaften
zur Verfügung zu stellen.
Analog kann jede der oben erwähnten freien Basen verwendet werden in der Form eines pharmazeutischen oder pharmakologischen
annehmbaren Säureadditionssalzes, z.B.
- 112 130023/0613
Hydrochloric!, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Citrat, Lactat, Acetat, Tartrat und Succinat.
Ferner kann das 2-Phosphat und/oder 2-Palmitat von
jeder der oben erwähnten antibakteriell aktiven erfindungsgemässen
Verbindung substituiert werden als aktiver Bestandteil, um Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen,
welche therapeutische Eigenschaften besitzen.
- 113 -
130 0 23/0613
Claims (36)
- PATENTANSPRÜCHEworin R,, welches einfach oder mehrfach substituiert sein kann in jeder Stellung des Pyridinringes, welche noch nicht durch Rp substituiert ist, ausgewählt ist aus der.Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und substituiertes Alkyl, wobei der Alkyl-Teil von eins bis einschliesslich acht Kohlenstoffatome umfasst, und isomere Formen davon, Cycloalkyl und substituiertes Cycloalkyl, substituierter Sauerstoff, substituierter Stickstoff, Halogen, Phenyl, und substituiertes Phenyl, -(CHg)n-OH, -(CH2)n-NR4R5, und isomere Formen davon, wobei η eine ganze Zahl ist von eins bis ein-, schliesslich acht, R4 und R5 bedeuten H oder eine Alkyl-Gruppe mit eins bis einschliesslich 8 Kohlenstoffatome, und isomere Formen davon;R2J welches einfach substituiert sein kann in jeder Stellung des Pyridinringes, welche noch nicht durch R, substituiert ist, bedeutet0
ti
-C-XDr. MZ/bf"■"·1980 130023/0613 41 476und X ist die Arnino-Funktion einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 7(R>Hydroxy-methyl 1-thio-et-1 incosaminid, 7(S)-Hydroxy-methyl 1-thio-eC-lincosaminid, 7(S)-Halo-methyl l-thio-cC-lincosaminid, 7(R)-Halo-methyl 1-thio-cC-lincosaminid, 7(S)-Methoxy-methyl l-thio-ot-lincosaminid, 7-Desoxy-7(S)-(methylthio)-methyl l-thio-«C-I incosaminid, 7-Desoxy-7(S)-(2-hydroxyethylthio)-methyl 1-thio- «C-lincosaminid und 7-Desoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)--methyl l-thio-oC-lincosaminid; die 2-Phosphate und die 2-Palmitate; und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon. - 2. Eine Verbindung der Formelworin R1 und R2, welche in der 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Stellung des Ringes sein können, in Anspruch definiert worden sind;Rg ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, CH3, C2H5, und -CH2-CH2-OH; worin η eine ganze Zahl von eins bis einschliesslich vier ist; die 2-Phosphate und die 2-Palmitate; und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.130023/0613
- 3. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekenn-, zeichnet, dass R, in der 4-Stellung ist und eine Alkyl-Gruppe von eins bis einschliesslich acht Kohlenstoffatome und die isomeren Formen davon bedeutet; R2 ist in der 2- oder 3-Position; und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditonssalze davon.
- 4. Eine Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R, in der 4-Stellung ist und eine Alkyl-Gruppe von eins bis einschliesslich acht Kohlenstoffatome und isomere Formen davon bedeutet; und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
- 5. Eine Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie der FormelCHentspricht, worin R,, welches einfach oder mehrfach substi tuiert sein kann in der 3-, 4-, 5-, 7-, 8- oder 9-Stellung des Ringes, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus130023/0613Wasserstoff, Alkyl und substituiertes Alkyl, wobei der
Alkyl-Teil von eins bis einschliesslich acht Kohlenstoffatome umfasst, und isomere Formen davon, Cyclolalkyl und substituiertes Cycloalkyl, substituierter Sauerstoff, substituierter Stickstoff, Halogen, Phenyl, und substituiertes Phenyl, -(CH2) -OH, ~(CH2^n~NR4R5 Und isomere Formen davon, wobei η eine ganze Zahl von eins bis einschliesslich acht bedeutet, R4 und R5 bedeuten Wasserstoff oder
Alkyl von eins bis einschliesslich acht Kohlenstoffatome, und isomere Formen davon; R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, CH3, C2H5, und -CH2-CH2-OH; η ist eine
ganze Zahl von eins bis einschliesslich vier, Y ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 7(R)-Hydroxy, 7(S)-Hydroxy, 7(S)-HaIo, 7(R)-HaIo, 7(S)-Methoxy, 7(S)-(Methylthio), 7(S)-(2-Hydroxyethyl-thio), und 7(S)-(3-Hydroxypropylthio); und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon. - 6. Eine Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 7(R)-Hydroxy und 7(S)-HaIo.
- 7. Eine Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass 7(S)-HaIo 7(S)-Chlor bedeutet.
- 8. Eine Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekenn-130023/0613zeichnet, dass Y 7(S)HaIo bedeutet; R1 ist eine Alkyl-Gruppe von eins bis einschliesslich acht Kohlenstoffatome, und isomere Formen davon, und R3- bedeutet Wasserstoff.
- 9. Eine Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass Y 7(S)-HaIo bedeutet; R, ist C2H5; und R3 bedeutet Wasserstoff.
- 10. Eine Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass Y 7(S)-HaIo bedeutet; R, ist G«Hg; und R3 bedeutet Wasserstoff.
- 11. Eine Verbindung nach jedem der Ansprüche 8, oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass 7(S)-HaIo 7(S)Chlor bedeutet.
- 12. Eine Verbindung der FormelC3H5i-CH3OHund die pharmazeutisch annehmbaren, Säureadditionssalze davon.
- 13. Eine Verbindung der Formel130023/0613S-Oi3und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzedavon.
- 14. Eine Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R, und R3 Wasserstoff bedeuten und Y die Bedeutung hat von 7(S)-HaIo.
- 15. Eine Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R, Wasserstoff ist, R3 bedeutet CH3 und Y hat die Bedeutung von 7(S)-HaIo.
- 16. Eine Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R,, welches sich in der 5-Stellung befindet, Ethyl bedeutet, R3 ist Methyl und Y hat die Bedeutung von 7(S)-HaIo.
- 17. Eine Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R,, welches sich in der 5-Stellung befindet, Ethyl bedeutet, R3 ist H, und Y hat die Bedeutung von 7(S)-HaIo.
- 18. Eine Verbindung nach Anspruch 5, dadurch ge-130023/0613kennzeichnet, dass R, Wasserstoff bedeutet, R3 ist -CH2-CH2-OH,und Y hat die Bedeutung von 7(S)-HaIo.
- 19. Eine Verbindung nach jedem der Ansprüche 14, 15, 16, 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass Y die Bedeutung hat von 7(S)~Chlor.
- 20. Eine Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R, und R~ Wasserstoff bedeuten, und Y hat die Bedeutung von 7(R)-Hydroxy.
- 21. Eine Verbindung nach Anspruch 5, dadurch ge- . kennzeichnet, dass R, und R3 Wasserstoff bedeuten, und Y hat die Bedeutung von 7(S)-Hydroxy.
- 22. Eine Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R,, welches sich in der 4-Stellung be-· findet, Ethyl bedeutet, R3 ist Wasserstoff, und Y hat die Bedeutung von 7(S)-Hydroxy.
- 23. Eine Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R, und R3 Wasserstoff bedeuten, und Y · hat die Bedeutung von 7(R)-HaIo.
- 24. Eine Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R,, welches sich in der 4-Stellung. be-, findet, Ethyl bedeutet, R3 ist Wasserstoff, und Y hat die Bedeutung von 7(R)-HaIo.
- 25. Eine Verbindung nach jedem der Ansprüche 23 oder130023/061324, dadurch gekennzeichnet, dass Y die Bedeutung hat von 7(R)-Chlor.
- 26. Eine Verbindung der FormelC2H3N C-Xworin X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus7(R>Hydroxy-methyl 1-thio-cC-1 incosaminid, 7(S)-Hydroxy-methyl 1-thio-eC-l incosaminid, 7(S)-Halo-methyl 1-thio-cC-l incosaminid, 7(R)-Halo-methyl 1-thio-eC-lincosaminid, 7(S}-Methoxy-methyl 1-thio-ct-lincosaminid, 7-Desoxy-7(S)-(methylthio)-methyl l-thio-«C-l incosaminid, 7-Desoxy-7(S)-(2-hydroxyethylthio)-methyl 1-thioflt-lincosaminid und 7-Desoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)--methyl 1-thio-ct-lincosaminid; die 2-Phosphate und die 2-Palmitate; und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
- 27. Eine Verbindung der Formel130023/0613C2H2nsworin X in Anspruch 26 definiert ist; die 2-Phosphate und die 2-Palmitate; und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
- 28. Eine Verbindung der FormelC2H5worin X in Anspruch 26 definiert ist; die 2-Phosphate und die 2-Palmitate; und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditonssalze davon.
- 29. Eine Verbindung nach jedem der Ansprüche 26, 27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass Halo Chlor bedeutet,
- 30. Eine Verbindung der Formel130023/0613worin A, B und E ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel und CR,R,; R, und Rp sind in Anspruch 1 definiert und können an jedes Ringkohlenstoffatom oder Stickstoffatom gebunden sein; R, kann mehrfach an jedes Ringkohlenstoffatom gebunden sein, und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
- 31. Eine Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass sie der FormelCH3ι π o HfclCH3-NJhentspricht, und die pharmazeutisch annehmbaren Säure-- 10 -130023/061330435G2addititonssalze davon.
- 32. Eine Verbindung der FormelE,-B-worin A,B, D und E ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel und CR1R1; R1 und R2 sind in Anspruch 1 definiert, und können an jedes Ringkohlenstoffatom oder Stickstoffatom gebunden sein; R1 kann mehrfach an jedes Ringkohlenstoffatom gebunden sein, die 2-Phosphate und die 2-Palmitate, und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditonssalze davon.
- 33. Eine Verbindung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formelentspricht, und die pharmazeutisch annehmbaren Säure-- 11 -130 0 23/0813additionssalze davon.
- 34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formelworin R,, welches einfach oder mehrfach substituiert sein kann in jeder Stellung des Pyridinringes, welche noch nicht durch R2 substituiert ist, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und substituiertes Alkyl, wob.ei der Alkyl-Teil von eins bis einschliessl ich acht Kohlenstoffatome umfasst, und isomere Formen davon, Cycloalkyl und substituiertes Cycloalkyl, substituierter Sauerstoff, substituierter Stickstoff, Halogen, Phenyl, und substituiertes Phenyl, -(CH2)n-0H, -(CHp)-NR4R5, und isomere Formen davon, wobei η eine ganze Zahl ist von eins bis einschliesslich acht, R4 und R5 bedeuten H oder eine Alkyl-Gruppe mit eins bis einschliesslich 8 Kohlenstoffatome, und isomere Formen davon;R2, welches einfach substituiert in jeder Stellung des Pyridinringes sein kann, welche noch nicht durch R, substituiert ist, bedeutet- 12 -130023/0 8134BIl
-C-Xund X ist die Amino-Funktion einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 7(R)-Hydroxy-methyi 1-thio-ctlincosaminid, 7(S)-Hydroxy-methyl 1-thio-et-lincosaminid, 7(S)-Halo-methyl l-thio-ct-lincosaminid, 7(R)-Halo-methyl 1-thio-oC-lincosaminid, 7(S)-Methoxy-methyl l-thio-ct-lincos· atninid, 7-Desoxy-7(S)-(methylthio)-methyl l-thio-«C-I incosaminid, 7-Desoxy-7(S)-(2-hydroxyethylthio)-methyl 1-thioflt-lincosaminid und 7-Desoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)-methyl 1-thio-it-l incosarninid,dadurch gekennzeichnet, dass eine Aminosäure der Formelworin R, obige Bedeutung hat; und 0 kann einfach sub--C-OH stituiert sein in jeder Stellung des Pyfidinringes, welchenoch nicht durch R, substituiert ist,mit einer Zuckeramin-Verbindung, welche ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus- 13 -130023/06137(RRiydroxy-methyl l-thio-«C-lincosaminid, 7(S)-Hydroxy-methyl l-thio-et-lincosaminid, 7(5)-Halo-methyl l-thio-cC-lincosaminid, 7(R)-Halo-methyl l-thio-cC-lincosaminid, 7(S)-Methoxy-methyl 1-thio-a-lincosaminid, 7-Desoxy-7(S)-(methylthio)-methyl 1-thio-it-lincosaminid, 7-Desoxy-7(S)-(2-hydroxyethylthio)-methyl 1-thio- «t-lincosaminid und 7-Desoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)-methyl l-thio-ct-lincosaminid zur Reaktion gebracht wird. - 35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formelworin R, und Rp, welche einfach oder mehrfach substituiert sein können in der 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Stellung des Ringes, ausgewählt sind aus der Gruppe,bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und substituiertes Alkyl, wobei der Alkyl-Teil von eins bis einschliesslich acht Kohl en stoff atome umfasst, und isomere Formen davon, Cycloalkyl und substituiertes Cycloalkyl, substituierter Sauerstoff, sub stituierter Stickstoff, Halogen, Phenyl, und substituier-- 14 130023/0613tes Phenyl, -(CHg)n-OH, -(CHg)n-NR4R5 und isomere Formen davon, wobei η eine ganze Zahl von eins bis einschliesslich acht bedeutet, R4 und R5 bedeuten Wasserstoff oder Alkyl von eins bis einschliesslich acht Kohlenstoffatome, und isomere Formen davon;R2, welches einfach substituiert sein kann in jeder Stellung des Pyridinringes, welche noch nicht durch R, substituiert ist, bedeutet0 I-C-Xund X ist die Amino-Funktion einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 7(R>Hydroxy-methyl 1-thio-et·- lincosaminid, 7(S)-Hydroxy-methyl 1-thio-et-lincosaminid, 7(S)-Halo-methyl l-thio-eC-lincosaminid, 7(R)-Halo-methyl l-thio-cC-lincosaminid, 7(S)-Methoxy-methyl l-thio-ct-lincosaminid, 7-Desoxy-7(S)-(methylthio)-methyl 1-thio-«*.-lincosaminid, 7-Desoxy-7(S)-(2-hydroxyethylthio)-methyl 1-thio- «C-lincosaminid und 7-Desoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)-methyl 1-thio-oi-lincosarninid;R3 ist ausgewählt aus der .Gruppe, bestehend aus H, CH3, C2H5, und -CH2-CH2-OH;η ist eine ganze Zahl von eins bis einschliesslich- 15 -130023/0613vier,dadurch gekennzeichnet, dass eine Aminosäure der FormelC-OHworin R1 obige Bedeutung hat; und 0 kann einfach sub--C-OH stituiert sein in jeder Stellung des Pyridinringes, welchenoch nicht durch R1 substituiert ist, R3 weiter oben definiert ist,mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 7(RHlydroxy-methyl l-thio-«C-lincosaminid, 7(S)-Hydroxy-methyl l-thio-eC-lincosaminid,7(S)-Halo-methyl l-thio-cC-lincosaminid, 7(R)-Halo-methyl l-thio-oC-lincosaminid, 7(S)-Methoxy-methyl l-thio-a-lincosarninid, 7-Desoxy-7(S)-(methylthio)-methyl l-thio-*C-l incosaminid, 7-Desoxy-7(S)-(2-hydroxyethylthio)-methyl. 1-thioeC-1 incosaminid und 7-Desoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)·- methyl 1-thio-ä-1 incosarninid zur Reaktion gebracht wird.
- 36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der- 16 130023/0 613FormelC3H-CH-dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formelworin R1 Ethyl bedeutet, und X die Bedeutung hat von 7(S)-Chlor-methyl l-thio-cc-lincosaminid, katalytisch reduziert wird.37. Eine therapeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Menschen und Tieren, welche von einem krankheitsverursachenden Mikroparasiten. befallen sind, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Bakterien. Coccidien und Mycoplasmen, dadurch gekennzeichnet, dass- 17 -130023/0 613diese in einer Einheitsdosierungsform von etwa 15 bis etwa 500 mg einer Verbindung der Formelworin R, und R? in Anspruch 1 definiert sind;R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, CH3, C2H55 und -CH2-CH2-OH;. η ist eine ganze Zahl von eins bis einschliesslich vier; die 2-Phosphate; oder die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon,als wesentlichen aktiven Bestandteil in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägermaterial umfasst.38. Zusammensetzung nach Anspruch 37, geeignet für die parenterale Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte pharmazeutische Trägermaterial ein steriles Trägermaterial ist und die genannte Verbindung in einer Konzentration von etwa 5 bis etwa 65 Gewichtsvolumen- % der Zusammensetzung vorhanden ist.39. Zusammensetzung nach Anspruch 37, dadurch ge-- 18 130023/0613kennzeichnet, dass die genannte Verbindung der FormelC2H5CH3HC-ClC-NH-CHentspricht.40. Zusammensetzung nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Verbindung der FormelCH5 — Cn• OHentspricht.4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel_ 19 -130023/0613S-CH3dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formelworin R, Butyl bedeutet, und X die Bedeutung hat von 7(S)-Chlor-methyl 1-thio-ct-l incosaminid, katalytisch reduziert wird.- 20 -1 30023/0613
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