SE447260B - Clindamycinanaloger - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 447 260 Kort summering av uppfinningen.

Föreliggande uppfinning avser nya och användbara föreningar med formeln : R 9331 O HC-C 4 .

N c - NH - CH H Ho o on s-ens OH. där R betecknar alkyl med 1-8 kolatomer och där våglinjer betecknar anslutning till piperidinringen i cis eller trans och D- eller L-konfiguration, samt 2-fosfatet, 2-palmitatet och farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter därav.

Speciellt avses att vâglinjefv betecknar ß-konfflmuatfix1cj1R butyl eller etyl.

Syntesen av de här beskrivna nya analogerna kan visas i exemp- lifierad form på följande sätt: 10 15 20 25 30 35 4 4 7 2 6 0 3 c,u, v* w» *" I /Q H;-c1 o H;-cl “\N gfbg + N52-CH --å -JH-{H u no 0 S-CH; s-ca, P" c,H, fß; 0 ._ #_ »W c1 u H 0 H s-cfl, nu Våglínjerna betecknar endera D-cis eller L-cis-ísomererna.

Ett alternativt förfarande som kan användas till syntes av de nya analogerna beskrives här och kan i exemplifierad form visas på följande sätt: Zflß CRHS + 7-c1-MTL-~> {:ií:]1¿$ N -7-c1-MTL H 15 20 25 30 447 260 Váglínjerna betecknar antingen D-cis-, L-cis-, D-trans- eller L-trans-strukturer.

~. Lflcis-strukturen c,n, EH; f “f“°1 -uc1 å c..Nw_cH .xuzo H H S-CH, V OH har visat sig vara t410 gånger mera aktiv än clíndamycín mot S. aureus och §¿_hemolXtícus på laboratoriemöss.

En ísomer av V kan isoleras från ovanstående reaktion och antages vara D-cis-föreningen, VA. D-cis-strukturen är inte så verksam som antíbakteríellt medel som L-cis-föreningen.

Qzfls f Ph 0 Hc-c1 0 4 I N ”c-NH-ca H Ho ou s-ca, V A OH 10 15 20 25 30 35 447 260 Detaljerad beskrivning av uppfinningen Vid reaktion mellan en aminsyra med formeln N coon där R1 utgöres av väte, alkyl med 1-8 kolatomer.

Vid reaktion med en aminosyra med formeln R1 f LN H COOH där n betecknar 1, 2, 3 eller 4, med en sockeraminförening de- finierad ovan, erhålles nya och användbara föreningar med for- meln II.

Det allmänna förfarandet som här beskrives för framställning av de nya analogerna är det välkända förfarandet där en lämplig syra kopplas med en lämplig sockeramin. ("Mixed carboxylic Acid Anhydríde Procedure", Chemistry of the Amino Acids, volym 2, sid.970, John Wiley and Sons, Inc. 1961). När syran är omät- tad kan den resulterande omättade analogen katalytískt reduce- ras under standardvillkor för framställning av den mättade ana- logen. Exempelvis kan reduktíonen genomföras under följande villkor: vätfgas vid 5 till 50 psi (uu - uno xra) Katalysator - platínaoxid (Pt02) _ Lösningsmedel - H20 eller H20 + Me0H eller H20 + Et0H HCl - 10% överskott Tid - 2N - U8 timmar 10 15 20 25 30 35 447 260 Alkyl med 1-8 kolatomer samt isomera former därav innefattar i detta sammanhang metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl; hexyl, heptyl, oktyl och isomerer med grenade kedjor.

Föreningar med fria NH2 eller OH-grupper kan erhålla dessa grupper skyddade innan de kondenseras med aminosockret. Skyd- dande av sådana grupper är välkänt. Se Protective Groups in Organic Chemistry,'J.F.W. McOmie, Plenum Publishing Co., Ltd., 1973. 3. Journal of Chemical Society 1969, 213N - Olika H-alkylerade substítuerade pyridiner (kommersiellt tillgänglig) R alkyl och grenad alkyl.

U. Journal of Chemical Society, 1969 - 93H - R R \\ '"¿> °""§ \_ __à åélíjï N NR: V R --ä CEN 10 15 20 25 30 55 447 260 Följande exempel belyser förfarande och produkter enligt uppe finningen men är icke begränsande. Alla procenttal anges som viktprocent och alla lösningsmedelsblandníngsfördelningar anges som volymer där inte annat anges.

Exempel 1 H-cis-etyl-L-pipekolinsyraamid av 7-C1-MTL f HC1 (U-57.930 E - Förening V) Del I w” Hcl w: ' °“= - / I ' / i g + 7-c1-m-> | o "Cfu N :lf-on We .f/sm* H ' ao .0 a s-ca, nu En lösning av 67 g (o,357 m1) av aninosyran - Hcl (c.A. 51, 16433, 1957) Och 71,5 g (0,71ü mol) trietylamin upplöst i 2,5 1 acetnnitrii kymes till 10°c och 147,6 e (OJSN mel) isobutylkloroformiat tillsattes i en sats. Denna blandning (lösning A) omrördes vid 10°C under 1 timme. Lösningen B fram- ställdes genom upplösning av 97,7 8(Û,357 m01) 7°C1'HTL (J, med. cnem.,12-780, 1969, BJ. Magerlein och F. Kagan) i en varm blandning av 1500 ml aceton och 1500 ml vatten.

Lösning B kyldes till 30°C och tillsattes i en sats till lös- ning A. Reaktionsblandningen omrördes vid 25°C under 18 tim- mar och acetonet och acetonitrilen avlägenades i vakuuml Den vita och mosiga återstoden avfiltrerades och det kristallina materialet uppsamlades och torkades, varvid erhölls 95 g ren- produkt. Upparbetning av filtratet (kromatografi) gav ytterf ligare 10 g produkt. Det totala utbytet var 73%- Analys: Beräknat för cnnzsclngoss: C, 50.112; H 6.22; ' N, 6,92; S 7,92; Cl 8,76. 10 15 20 25 30 35 447 260 EPhå11f2t= C 50,67; H 6,110; N 6,61:; s 7,90; c1 8,70. cHc13 ä 0 D (c 1,0) + 293 9e1_I-I_ fl czfls a : CH: / I ß _* f? iïï., / _, 2 \N -7-c1-Mn N W” C" Hcl H m u ' ou s-cx, v En blandning av 4,05 g (0,0l1 mol) av utgångsmaterialet, NO ml vatten, 60 ml metanol, 1,0 ml 371-ig HC1 och 8,0 g PtO2 - katalysator reducerades på en Parr-hydrogenator vid RHD k?a under 3 timmar . Analys av reaktionsblandningen med tunnskiktskromatografí på kiselgelplattor í ett system samman- satt av CHCL3:metanol (6:1) visade att hela mängden utgångs- material hade vandrat och att tvâ mera polära material var när- varande i ett förhållande på omkring 1:1. Reaktionsblandningen filtrerades för avlägsnande av katalysatorn och fíltratet kon- centrerades under vakuum, varvid erhölls en vit kristallin mas- sa. Denna fíltrerades och filtratet sparades. Det vita, fasta materialet, vilket var det mest polära av de tvâ produkterna, observerades vid tunnskiktskromatografi av reduktionsbland- 'ningen och omkristalliserades ur vatten , varvid den önskade produkten erhölls, U-57, 9}0E, med en smältpunkt på 222-22U°C, 10 15 20 25 §O 35 447 260 och i ett utbyte från 25 till 35$.

Analys: Beräknat för C17H32Cl2N205S: C 45,63; H 7,21; N 6,26; S 1,17; cl 15,85 Efhällits c u5,77s H 7,“N; N 6,39; s 7,21; c1 16,17 H20 øš D (CL 1.o)æ 176° Den absoluta konfigurationen och sterokemin hos V bestämdes genom röntgenkristallografi.

U-57, 93OE provades i jämförelse med klindamycín oçh har föl- jande antimíkrobíella spektrum: Tabell I Den minsta inhiberande koncentrationen U-57, 930E och Rlinda- mycin i förhållande till aeroba bakterier.

A HIC jag/m1) _ Organišm 2§_ Klíndamycin U-57,93OE Staghzïococcus 6585 >25 >25 aureug 6086 .05 _20 6687 .02S .20 6688 >25 >ZS ssas .os~ .vä 6590 .D25 .20 6691 .l0 .20 6692 - >251 _)25 6693 .05 .78 5594 >25 >2S 6595 .10 .39 6696 _10 .39 6675 .OS .39 75 .05 .10 746 1.05 .OS 571 .20 .78 10 15 20 zs' 30 35 447 260 Staghzïocøcnus egídermïdis Stregtococcuš faecalis Stregtococcus gyogenes Stregtococcus viridans Digïucoccus Qneumoniae 1 Digïococcus gneumoniae I :_- Escherícåia coïí Proteus vu19aris Kïebsíeïla gneumoniae Salmoneïïal schuttmue11eri Pseudomcnas aeruginbsa -S70 719 3389 694 152 153 871 - 41 3213 45 _93 58 126 95 10 -20 .IÛ .IB 25 5.012 ¿.o1z so )50 6.25 )50 >50 Förfarandet vid ovanstående prcv är_följande: .39 .20 .20 5.25 5012 .os _<_.o12 _<_.o12 _9012 >so )50 >50 )50 )50 10 15 447 260 11 Den minsta inhiberande koncentrationen (MIC) av båda före- ningarna i förhållande till aeroba bakterier bestämdes med användning av standard mikroplattbuljongutspädningsmetoden.

Brain Heart Infusion (BHI - Difco) odlingsmedel användes och plattorna inkuberades vid 37°C under 20 timmar.

S. aureus UC 6685-6696 är kliniska isolat, vilka är resistenta mot ett eller flera kommersiella antibiotika.

"UC" är ett registrerat varumärke för The Upjohn Company kultursamling. Dessa kulturer kan erhållas från The Upjohn Company i Kalamazoo, Michigan, på begäran.

Tabell II Den minsta inhiberande koncentrationen av klindamycin och U-57930E i förhållande till grampositiva och gramnegativa aneoroba bakterier är 10 15 20 25 447 260 Organism Bacteroídes fragí1i$ Bacteroídes fhetaiotaomicšon Bacteroides distasonis Bactefoídes meïaninogenícus '2C1ostridíum Eerfringens C1ostridium novxi Q 12 HIC(u§/m1 UC filindamycin U-579306 _ 6513 ' 0.06 0.12 6428 0.06 0.25 6864 3.9 2.0 ßasz 7.8 15.6 6512 2.0 0.5 6518 0.12 30.03 6326 0.06 0.06 247 0.06 0.12 6509 0.06 0.12 _6329 0.06 0.12 10' 15 20 25 30 35 Cïostridium tertium Cïostridium cadameris Cïostridium sorde11¶1 C1ostri0ium _tentan1 Clostridium botuïinum Å Clostridium bifermentans Cïostridium diffíciïe Progionibacterium acnes Eubacterium 1imosum Eubacterium ïentum Actinomzces naesïundii 13 6508 6510 6505 6521 6505 6507. 6834 6857 6858 6860 6861 6564 6575 6515 6522 5920 447 7.8 59.03 2.0 _<_o.u3 o.2S' 0.50 7.8 zso 3.9 sou '3.9 0.06- (0.03 2.0 0.50 0.25 260 7.8 0.06 0.5 859.03 ¿p.oa 0.05 3.9 125 3.9 500 2.0 0.12 OQOG 2.0 1.0 0.25 10 15 20 25 30 35 447 260 14 Fusobacterium nucïeatum 6516 6324 0.06 0.12 0.06 Fusobacterium varium 6052 15.6 3.9 Fusobacterium necroghorum 6568 0.05 0.06 Pegtococcus asaccharolzticus 6214 0.50 0.25 Pegtococcus magnus 6258 0.05 Ü-05 Pegtococcus aerogenés 6319 _<_o.o3 o.o_s Pegtostregtococcus anaerobius 6321 0;12 0.12 Förfarandet vid ovanstående prov var följande: En serie tvåfaldiga utspädningar av läkemedlet framställdes i 1,0 ml volymer av Schaedler buljong och 9,0 ml smält Wilkens-Chalgren Agar Medium (HTOC) tillsattes buljongen som kompletterades med antíbiotikumet. Efter blandning med antibiotikumet slogs agarn i 100 mm x 20 mm Petri-skålar.

Sålarna tilläts stå på bänken över natten före inokuleríng.

Kulturerna ströks på Wilkens-Chalgren agar, och växte under H8 timar vid 3700 i BBL anaerob behållare. Växten från plattan skördades och en cellsuspension gjordes jämn i Schaedler-buljong med en grumlíghet på 0,5 McFar1and-standard - 8 .(10 celler/ml). Suspensionen pipetterades i hålen på en Steers replikator och appgoximativt 1-2/u liter utmatades på ytan på agarplattorna. Sedan inokulet tillâtits torka i fem minuter placerades plattorna i en BBL anaerob-behållare 10 15 20 25 30 35 447 260 15 (atmosfär på 35% kväve, 10% väte, 5% koldioxid) inkuberades vid 37°C under 72 timmar.

Den minsta inhiberade koncentrationen (MIC) avlästes som den. minsta mängd läkemedel som inhiberade tillväxt. En mycket svag filmväxtceller, eller (3 kolonier betraktades som negativt.

Wilkins-Chalgren Agar medium Fördelning av följande ingredienser och upplösning i 1000 ml destillerat vatten. pH skall vara 7,0 - 7,2.

Tryptikas 10 g Gelysat 10 g Jästextrakt 5 g Glukos 1 g Natriumklorid 5 g L-arginin-fri bas 1 g Pyru-druvsyra-natriumsalt 1 g Agar 15 g Tillsatthem och vitamin Kl lösningar för erhållande av en slut- lig koncentration av 5/ugfml hemin och 0,5 g/ml K1.

Autoklavering vid 12100 under 15 minuter aerobt.

Hemlager - 0,5 g hemin + 10 ml 1 N Na0H + 990 ml H2 Autokiavering vid 121°c under 12 minuter.

Tillsats av 10 ml lagringsmedium per liter medium.

§ Vitamin K lagringsmedium - 0,05 ml vitamin Kl lösning + 20 ml 95% etanol.

Sterilfiltrering.

Tillsats av 0,2 ml lagringsmedium per liter medium.

LD5O intraperetonealt för U-57,930E var för mus 592 mšfkß- Detta värde är ett medelvärde av två separata och identiska LD bestämningar. Detta värde är approximativt 2 gånger LD50 50 10 15 20 25 30 35 -,_a 447 260 16 för Klindamycin-HCl. LD50-värdena skall tolkas så att de in- dikerar den akuta intraperitoneella toxiciteten av U-57,930E och är approximativt hälften av den hos Klíndamycin HCl.

In vivo: Musskyddsprov Organism pch väg Klindamycin U-57930A Förhållande S. aureus subkutan: 5.7(l1.2-7.8)* (< 5 _ oralt 12.3(3.8-17.3) 1-5 ca 10 §¿ hemolytikus subkutant 2.3(1.6-3.3) _25 ca 10 subkutant 3.3(2.6-|4.2) .25(o.2-o:33) 13 wait 12.3(1o.2-114.8) 2.9_(2.o-14.1) 5.2 §¿ pneumoniae ) 320 ) 320 x CD50 som mg/kg Förfarandet vid ovanstående provningar var följande: Musskgddsprovz En grupp om 10 standard laboratoriemöss (CF-1 möss) vägande 18-20 g infekterades med approximativt 100 LD50 standardiserade bakteriecellsuspensioner, vilka hållits frusna vid -170°C. Omedelbart före användningen tinades suspensíonen snabbt och utspreds pâ lämpligt sätt. Infektionen skedde på intraperitoneell väg.

Behandlingen av den infekterade gruppen började omedelbart och fortsatta en gång om dagen under Å dagar (första 2ü timmar- na period = 1). Grupper av obehandlade möss tjänade som viru- lenskontroll för kulturen.

Sju dagar efter behandlingens början obducerades de överlevan- de djuren_och den genomsnittliga skyddande dosen av antibio- tikumet beräknades på basis av mortalitetsgraden i behandlings- 447 260 17 gruppen. Den genomsnittliga skyddande dosen och dess 95- procentiga konfidensintervall beräknades i enlighet med det förfarande som Spearmen & Karber anger programmerat på en 360 digital~dator.

Föreningen V A isolerades även ur Exempel I, del II.

Detta material erhölls på följande sätt: Filtratet som sparades från del II koncentrerades till torrhet i vakuum och återstoden omvandlades till sin fria bas och kromatograferades över kiselgel med användning av CHCl5:metanol (6:1) som elueríngsmedel. På detta sätt erhölls det minst polära materialet nämnt i del II. Detta omvandlades till sitt H01 salt och omkristalliserades ur aceton och vatten.

Denna isomer tillskrevs försöksvis strukturen V A. c,H, e ca, Û “Lu ø g c/ß NL.

Ho v A s-cH, OH Epimerísering av karbonylfunktionen ansluten till piperídin- ringen i V och V A kan ske på i och för sig känt sätt. Trans- isomererna V B och V C framställdes genom dessa epimerisering- ar och isolerades på konventionellt sätt , exempelvis genom kristallisation eller kromatografi.

Cgfls v__ [O va g "í-7-c1-rfl1.

Qzfls VA vc N n Ö27-C1-MTL 10 15 20 25 30 35 447 260 18 Alternativt kan V och V A hydrolyseras, varvid erhålles ami- nosyrorna V D och V E, vilka sedan kan epímeríseras på i och för sig känt sätt till föreningarna V F och V G. Aminosyror-na V F och V G kan kopplas till någon av de ovan beskrivna linkos- aminiderna. __3 Éaffi epimeríseiíng 0 å 0 N lll; /I K. C-OH V F y¿ hydroly-9 . sering V D C=H; _ ' eri- Q -oa H V G C23; _ 0 øl, N H V h drol > sering VE D-cis-isomeren (V A) av U-57,93OE hade ett antibakteriellt spektrum när det provades på BH1 buljong som ovan beskrivits i Tabell 1. organism ' uc nu. 'Mm 5119/1111) §¿ aureus 75 250 570 1000 746 125 §¿ fecalis 594 >1°°° §¿ gyogenes 152 52-5 Lznsmriiiß. 41 52-5 s. m1 45 >1°°° 5¿ gneumoniae 53 >1Û°° §i 126 >1°°° Ps. aeruginosa 95 >1°°° 10 15 20 25 30 35 2441 19 Exempel 2 - 4-Cis-n-butyl-L-pipekolinsyraamid av 7-Cl-MTL eller U-60.970 E “H9 Cuflø /' ïflß ~\N l B H?-c1 '“°1 -7-C1- ” ' X H 0 MTL ä c_NH_cH ( ) 2 H 0 S-CH; OH (š17H3=C12N,o5s-(x)u,o; En blandning av ü.0 g (0,0093 mol) utgângsmaterial, H0 ml vat- ten, H0 ml metanol, 2 ml 37%-íg H01 och 8,0 g Pt02 katalysa- tor reducerades i en Parr-hydreringsapparat vid ett tryck av BU3 kPa under 18 timmar. Reaktionsblandningen filtrerades för avlägsnande av katalysatorn och filtratet koncentrerades under vakuum , varvid erhölls en ambrafärgad olja. Oljan upplöstes i 20 ml 2:1 lösning av CHCIB och metanol och tillräcklig mängd trietylamin tillsattes för att neutralisera det närvarande HCl. Denna lösning kromatograferades over kiselsyragel med an- vändning av ett lösningsmedelssystem sammansatt av CHCl3: metanol (2:1). Två huvudproduktfraktioner erhölls. Fraktioner- na innehållande det snabbare, rörliga materialet uppsamlades och indunstades i vakuum , varvid erhölls ett vitt, fast mate- rial, fraktion A. Fraktíoner innehållande det material,som rörde sig långsammare uppsamlades och indunstades i vakuum, varvid erhölls ett vitt, fast material, fraktion B. Fraktion B upplöstes i en liten mängd H20 och tillräcklig mängd 37% HCL tillsattes för att pH-värdet skulle bli 2. Därvid inträf- fade kristallisation. Det fasta materialet uppsamlades och kristalliserades ur H20, varvid erhölls vita kristaller av den önskade produkten, U-60,970E, med en smältpunkt på 224-226°C och ett utbyte av 25-35%.

Analys: Beräknat för C17H32Cl2N205S: C U7,99; H 7,63; N 5,89; s 6,75; tl 14,92.

C 47,97; H 7,42; N 6,23; cl 1H,87.

Erhâllet: S 6,90; 10 15 20 25 30 IW Hd 447 260 20 mxlíeon + 178° (c, 1.0) CMR analys stödde den antagna strukturen.

Den minimala inhiberande koncentrationen (MIC) i/ug/ml av U-60,9?0E mot olika bakterier var följande: Organism §§¿ÉÉ _§šQ É. aureus 76 e0;125 570 0,25 _ __ __ 706 0,062 å; 69" 035 §¿'2yogenes_ 152 0.008 Q¿ Eneumoniae H1 0,016 . coli H5 31,2 ; Bnenmoniae 58 7,8 s, -scnøçcmueileri 126 31,2 '§§;'aëruginosa 95 ) 125 Testförfarandet beskrevs i Exempel 1.

U-60,970E testades också in vivo på standardiserade labora- toríemöss; vilka experimentellt infekterades med bakterier.

Provet genomfördes i jämförelse med U-57,930E..Fö1jande re- sultat visar att U-60,970E är signifikant mera aktivt mot D; gneumoniae I och III än U-57,930E. Mot §¿ aureus och i'S;^hemoIztious visar U-60,97OE i huvudsak samma aktivitet gem U-snszoß. 447 260 21 @æ.m-nm.~v ~fi.= ^fi=.o-fiN.ov@~.°^@w.m~|fim.Qfiv m=.@fi ^~n.=|ww.~vnH.m n=m.Q-@m.ov=:.Q ^fl~.m-mfi.nv~=.=^@w.o-~m.@v>@.° ^flm.fi~-æ@.mvwn.:H ^=.-|~m.Q«vmn.mH ^mw.n-m@.fiVm.~ ^Hw.n«ww.fivww.NWHHHm:HHHHm««:Qe=m:a4m ^fifi.~QNfl.flv=m.« Hccuammw wmfisoeswcw am H«=.mQ>mQ@-¿ Humfmawmßwln ^>~.m|m~.wv N«.æ^@@.«-mO.flv~n.fl ^fl=.fl«-@N.mv N«.@ ^mm.«.N~.@v >°.fi wß UD w=w»=« am ^@fi.n-m.fi, w«.~ mn.o ^m~.m-:N.~v m>.m ^«m.o-@~.°v @n,O nomu wßowu fl°Ewn.m »ammo ucmusxnzm »ammo _..acmu:xndw1. ¶swuw...-.- Emwcwwuo .^wx\mE fl«omnOv wow @@=flu@»wm=«wv«: í0 15 20 25 30 447 260 22 Exempel 3 - H-Cis-n-butyl-D-pípekolinsyraamid av 7-Cl-MTL eller U-61,73UE CQHQ çuflø | / f* | P __* Hc-m \\R -7-c1-MTL ~ ¿9 I z “ c-ma-cu H O _ H S-CH; OH (C17H==C1N,o=,s-(x)|4,o) Fraktion A från föregående experiment omvandlades till sitt HCl-salt på samma sätt somlbeskrevs för fraktion B. Ett utbyte av 25-35% av produkten erhölls, vars CMR- spektrum vari huvudsak identiskt med det som erhölls ur fraktion B.

'Exempel å - 2-fosfat-analoger 2-Fosfatanalogerna av föreningarna framställda enligt Exemp- len 1 -3 kan framställas på i och för sig känt sätt. Genom en uppenbar och lämplig modifikation av förfarandet som visas i amerikanska patentskriften 3,Ä87,068 erhålles nämnda före- ningar. Grundläggande vid varje förfarande är att man först måste skydda grupper, som kan påverkas av processen på i och för sig känt sätt, varefter den skyddade gruppen avlägs- nas efter fosforyleringen. 10 15 20 25 30 35 447 260 23 Exempel 5 - 2-Palmitat-analoger 2-Palmitatanalogerna av föreningarna, framställda enligt Exemplen 1"' 3kan framställas på i och för sig känt sätt.

Genom en uppenbar och lämlig modifikation av det förfarande som angives i amerikanska patentskriften 3,580,90U ken aessa erhållas. Grundläggande är att man först måste skydda grupper som pâverkas av reaktionen på i och för sig känt sätt, var- efter dessa skyddande grupper avlägsnas efter acyleringen med palmitoylklorid.

Emedan föreningarna enligt föreligqande uppfinning är aktiva mot olika grampositiva och gramnegativa mikrober 'kan de användas i olika omgivningar för att förhindra till- växt av sådana mikrober."De kan exempelvis användas som des- infektionsmedel för att inhibera §¿ aureus på tvättade och I lagrade livsmedelsutensiïier förorenade med denna bakterie.

De kan också användas som desinfektionsmedel på olika dentala och medicinska utrustningar nedsmutsade med §¿ aureus. Vidare kan föreningar enligt föreliggande uppfinning användas som bakteriostatiska sköljningar av tvättade kläder , för impreg- nering av papper och tyg, och de är också användbara för att undertrycka tillväxt av känsliga organismer vid plattprover och andra mikrobiologiska media.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning existerar i pro- tonerade eller icke-protonerad form beroende på pH-värdet hos omgivningen. När den protonerade formen avses existerar föreningarna som farmaceutiskt acceptabla syraadditionssal- ter och när den icke-protonerade formen avses, existerar före- ningarna som fria baser. De fria baserna kan omvandlas till stabila syraadditionssalter genom neutralisering av den fria basen med en lämplig syra till omkring pH-värdet 7,0 och företrädesvis till omkring PH'VäPå2t 2 till 5. Lämpliga syror för detta ändamål innefattar saltsyra, svavelsyra, fosforsy- ra, tiocyansyra, hexafluorokiselsyra, hexafluoroarsenik- syra, hexafluorofosforsyra, ättiksyra, bärnstenssyra, citron- 10 15 20 25 30 35 447 260 24 syra, mjölksyra, maleínsyra, fumarsyra, pamoinsyra, cholsyra, palmitinsyra, mucinsyra, kamfersyra, glutarsyra, glukolsyra, ftalsyra, vinsyra, laurinsyra, stearinsyra, salicylsyra, 3- fenylsalicylsyra, 5-fenylsalicylsyra, 3-metylglutarsyra, ortosulfobenzoesyra, cyklohexansulfanamidsyra, cyklopentan- propionsyra, 1,2-cyklohexandikarboxylsyra, ü-cyklohexankar- boxylsyra, oktadecenylbärnstenssyra, oktenyl-bärnstenssyra, metansulfonsyra, heliantsyra, Reineckes syra, dimetylditiokar- ' bamídsyra, hexadekylsulfaminsyra, oktadekylsulfaminsyra, sor- binsyra, monoklorättiksyra; undekylensyra, ü'-hydroxiazobensen- M-sulfonsyra, oktadekylsulfonsyra, pikrinsyra, benzoesyra, kanelsyra och liknande syror.

Syraadditionssalterna kan användas för samma ändamål som de fria baserna eller de kan utnyttjas för att förbättra dem.

Exempelvis kan de fria baserna omvandlas till ett vattenolös- ligt salt, såsom pikratet, vilket kan utsättas för reningsför- faranden, exempelvis lösningsmedelsextraktion och tvätt- ningar, kromatografi, fraktionerad vätske-vätske-extraktion och kristallisatíon och därefter användas för att regenerera den fria basen i form av en behandling med alkali eller för. att framställa ett annat salt genom dubbel omsättning. De fria baserna kan vidare omvandlas till vattenlösliga salter, såsom hydrokloriden eller sulfatet och vattenlösningen av saltet extraheras med olika med vatten icke blandbara lös- ningsmedel innan den fria basformen regenereras genom behand- ling av da1på så sätt erhållna extraheradersyralösningen el- ler omvandlas till ett annat salt genom dubbel omsättning.

Förutom den antibakteriella användningen som ovan visats, kan de fria baserna användas som buffertar eller antacida medel. Tiocyansyraadditionssaltet är, när det kondenseras med formaldehyd under bildning av ett hartsmaterial, använd- bart som hackinhibitor enligt amerikanska patentskrifterna 2,H25,320 och 2,606,155. De fria baserna är också lämpliga bärare för toxiska syror, exempelvis kan kiselsyrasalt- additionssaltet användas som malsäkrande medel 1 enlighet med amerikanska patentskrifterna 1,915,33u Och 2,075,359 10 15 20 25 30 35 4 4 v 25 och hexafluoroarseniksyrasaltet och hexafluorofosforsyrasal- tet är användbara som parasiticider i enlighet med amerikans- ka patentskrifterna 3,122,5}6 och 3,122,552_ Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är användbara som antibakteriella medel i lämpliga kompositioner. Dessa kompositioner presenteras företrädesvis för administration till människor och djur i lämpliga enhetsdosformer, som tabletter, kapslar, piller, pülver, granuler, sterila paren- terala lösningar eller suspensioner och orala lösningar el- ler suspensioner och olje-vattenemulsioner innehållande lämpliga mängder aktiv förening i form av den fria basen eller dess farmakologiskt acceptabla salter.

För oral administration kan antingen flytande eller fasta enhetsdosformer framställas. För framställning av fasta kom- positioner, såsom tabletter, blandas den huvudsakliga akti- va ingrediensen med konventionella ingredienser såsom talk, magnesiumstearat, dikalciumfosfat, magnesium-aluminiumsilikat, kalcíumsulfat, stärkelse, laktos, akacia, metylcellulosa och funktionellt liknande material som farmaceutiska utspädnings- medel eller bärare. Tabletterna kan lamineras eller på annat sätt förenas för att tillhandahålla en dosform som ger för- delen av förlängd eller fördröjd verkan eller förutbestämda efter varandra insättande verkningar av innesluten medicin.

Exempelvis kan tabletterna bestå av en inre dos och en yttre doskomponent, varvid den senare föreligger i form av ett skikt över den tidigare. De två komponenterna kan separeras genom enteriskt skikt, vilket tjänar att motstå sönderbrytning i maegen och möjliggör att den inre komponenten passerar intakt in i duodenum eller senare frigöres. Ett antal material kan användas för sådana enteriska skikt eller beläggningar, var- vid materialen innefattar ett antal polymera syror eller bland- ningar av polymera syror med sådana material som shellack, cetylalkohol, cellulosaacetatftalat, styren-maleinsyrasam- polymerer och liknande. Alternativt kan de två komponent- systemen utnyttjas för framställning av tabletter innehållan- de två eller flera icke-blandbara aktiva ingredienser. Keks kan framställas på samma sätt som tabletter och skiljer sig 10 15 20 25 30 35 _ 40 447 260 26 endast genom form och inneslutning av sackaros och andra söt- ningsmedel och smakämnen. I sin enklaste utformning, kapslar liksom tabletter, framställda genom blandning av föreningar- na med en beredning av ett inert farmaceutiskt utspädnings- medel och fyllning och blandning i hårda gelatinkapslar av lämplig storlek. I andra utföringsformer framställes kapslar genom att hårda gelatinkapslar fylles med polymera syror be- lagda pärlor innehållande den aktiva föreningen. Mjuka gela- tinkapslar framställes genom maskinell inkapsling av en upp- slamning av den aktiva föreningen med en acceptabel vegeta- bilisk olja, lätt flytande petrolatum eller annan inert olja.

Flytande enhetsdosformer for oral administration, såsom siraper, elixirer och suspensioner kan framställas. Den vat- tenlösliga formen av den aktiva föreningen kan upplösas i en vattenhaltig bärare tillsammans med socker, aromatiska smakämnen och konserveringsmedel för bildning av sirap.

Ett elixir framställt genom användning av en hydro-alkohol- isk (etanol)bärare med lämpliga sötningsämnen som sackaros tillsammans med ett aromatiskt smakämne. Suspensioner kan framställas i olöslig form med en sirapbärare med'hjälp av ett suspensionsmedel som akacia, tragant, metylcellulosa och liknande.

Lokala liniment kan framställas genom dispersion av aktiva föreningar i lämpliga linimentbaser, såsom petrolat, lano- lin, polyetylenglykoler, blandningar därav och liknande.

Företrädesvis finfördelas föreningen med hjälp av en kolloid- kvarn med utnyttjande av lätt flytande petrolatum som fin- fördelningsmedel för dispersionen i linimentbasen. Lokala krämer och lotioner framställes genom dispersion av förening- en i en oljefas före emulgering av oljefasen i vatten.

För parenteral administration framställes flytande enhetsdos- former med användning av den aktiva föreningen och en steril bärare, varvid vatten föredrages. Den aktiva föreñíñgen, be- roende på form och använd koncentration, kan antingen sus- penderas eller upplösas i bäraren. Vid framställning av lös- 10 15 20 25 30 35 40 447 260 27 ningar kan en vattenlöslig form av den aktiva föreningen lösas i vatten för injektion och sterilfiltreras före påfyll- ning i lämpliga behållare eller ampuller och försegling.

Företrädesvis kan tillsatsmedel som lokalanestetika, kon- serveringsmedel och buffertar lösas i bäraren. För att för- bättra stabiliteten av kompositionen kan denna frysas efter pâfyllningen i behållare och vatten avlägsnas i vakuum.

Det torra lyofiliserade pulvret kan sedan förseglas i en behållare och en medföljande behållare med injektionsvatten kan tillföras för att rekonstruera pulvret före användning.

Parenterala suspensioner framställes i huvudsak på samma sätt med undantag av att den aktiva föreningen suspenderas i bäraren i stället.för att upplösas och steriliseringen icke kan ske genom filtrering. Den aktiva föreningen kan ste- riliseras genom att utsättas för etylenoxid innan den suspen- deras i en steril bärare. Företrädesvis införes ett ytaktivt medel eller vätmedel i kompositionen för att underlätta jämn fördelning av den aktiva föreningen.

Uttrycket enhetsdosform användes i beskrivningen för fysi- kaliskt åtskilda enheter lämpliga som enhetsdoser för humana och animala patienter, var och en innehållande en förutbe- stämd mängd aktivt material beräknat för att ge den önskade terapeutiska effekten i förening med de nödvändiga farmaceu- tiska utspädningsmedlen eller bärarna. Beskrivningen av nya enhetsdosformer enligt föreliggande uppfinning orsakas av direkt beroende av (a) de unika egenskaperna hos det aktiva materialet och den speciella terapeutiska effekt som skall uppnås och (b) begränsningarna hos teknikens ståndpunkt för att blanda sådana aktiva material fför terapeutisk använd- ning på människor och djur, vilket visas i detalj i förelig- gande beskrivning och vilka anses utgöra en del av uppfin- ningen. Exempel pä lämpliga enhetsdosformer i enlighet med föreliggande uppfinning är tabletter, kapslar, piller, dragë- er , suppositorier,pulverförpackningar, granuler, keks, teskedsvis, matskedsvis, droppvis, ampuller , skilda multip- ler av något av föregående och andra former som här beskri- V68.

Förutom administration av den aktiva föreningen som huvud- 10 15 20 25 30 35 447 260 28 aktiv ingrediens i kompositionerna för behandling av här beskrivna tillstånd, kan nämnda föreningar inblandas med andra typer av föreningar för erhållande av fördelaktiga 5 kombinationer av egenskaper. Sådana kombinationer innefattar den aktiva föreningen med antibiotika, såsom spektinomycin, kloramfenicol, noïobiocin, dihydronovobiocin, tetracykliner (t.ex. tetracyklin, oxitetracyklin och klortetracyklin); penicilliner, erytromycin, kanamycin, streptomycin, neomy- cin, polymyxin, bacitracin, nystatin, filipin, fumagillin och endomycin för att bredda det bakteriella spektrum hos kompositionen och för erhållande av synergistisk verkan mot speciella bakterier ; steroider med anti-inflammatoriska aktivitet som hydrokortíson, prednisolon, 6°&-metylpredni- solon, 600-fluoroprednisolon och liknande; analgetiska såsom acetylsalicylsyra, natriumsalicylat (acetylsalicyl- syra)-anhydrid, N-acetyl-p-aminofenyl och salicylamid; anti- histaminer, såsom klorfeniramin-maleat, difenylhydramin, prometazin, pyratiazin och liknande; sulfapreparat, såsom sulfadiazin, sulfametazin, sulfameraáin,sulfacetamid, sulfadimetyloxazol, sulfametiazol och liknande; antifungi- ala medel, såsom undekylensyra, natriumpropionat, salicyl- anilid, natriumkaprylat och hexetidin samt vitaminer.

Doserna av de aktiva föreningarna för behandling beror på administrationsväg, ålder, vikt och tillstånd hos patien- ten och den speciella sjukdom som skall behandlas. Dossche- ma på från omkring 15 till 500 mg,1-U gånger dagligen (var sjätte timme) innefattar' det effektiva området för behand- ling av de flesta tillstånd, för vilka kompositionerna är effektiva. För barn beräknas doserna på basis av 15-30 mglkgl dag vid administrering var sjätte timme.

Den aktiva föreningen blandas med en lämplig farmaceutisk bärare i enhetsdosform för praktisk och effektiv admini- stration. Vid föredragna utföringsformer enligt föreliggan- de uppfinning innehåller ennetsdosen föreningarna i 15, 30, 50, 125, 250 och 500 mg mängder för systemisk behandling Qch vid 0,25, 0,5 , 1,2 och 5 I-iga mängder för lokal behand- ling och 5-65 viktprocent/volym för parenteral behandling. 10 15 20 25 30 35 447 260 29 Doserna av kompositionerna innehållande den aktiva förening- en och en eller flera andra aktiva ingredienser bestämmes med hänvisning till vanliga doser av sådana ingredienser.

Följande exempel belyser de mest fördelaktiga kompositioner- na enligt sökandens uppfattning.

Exemplen använder U-57,930E eller U-60,970E som aktiva före- ningar, men det är uppenbart att dessa endast utgör ett exem- pel bland alla de aktiva föreningarna enligt föreliggande uppfinning. För att skilja dem från tidigare exempel benäm- nes exemplen "kompositionsexempel".

Kompositionsexempel 1 Kapslar. 1000 hårda gelatinkapslar för oral användning i två stycken, var och en innehållande 250 mg U~57,930E eller U-60,970E framställes ur följande typer och mängder av material: G.

U-57,930E eller U-60,970E 250 Majsstärkelse 100 Talk 75 Magnesiumstearat 25 Materialen blandas noggrant och ínkapslas sedan på vanligt sätt.

Föregående kapslar är användbara för systemisk behandling av infektioner på vuxna människor genom oralzadministration med en kapsel var fjärde timme.

Med användning av ovanstående förfarande kunde kapslar på liknande sätt framställas innehållande U-57,930E eller u-6o,97oE i mängder på 15, 30, 50, 125 och 500 ms serwm att i stället använda 15, 30, 50» 125 °°h 500 B av 10 15 20 25 30 35 447 260 30 U-57,Q30E eller U-6Û,97ÛE i Stället för 250 g använt Ovan, Kompositionsexempel 2 Kapslar. 1000 hårda gelatinkapslar för oral användning i tvâ stycken, var och en innehållande 200 mg U-57,930E eller U-60,970E och 250 mg tetracyklinhydroklorid framställdes ur följande typer och mängder ingredienser: G.

U-57,930E eller U-60-970E 200 Tetracyklinhydroklorid 250 Talk 75 Magnesiumstearat 25 Ingredienserna blandades noggrant och inkapslades på vanligt sätt.

Föregående kapslar är användbara för systemisk behandling av infektioner av vuxna människor genom oral administration av 1 kapsel var sjätte timme.

Med användning av ovanstående förfarande kan kapslar på liknande sätt framställas innehållande U-57,930E eller U-60,970E var och en av följande antibiotika i stället för tetracyklin genom att ersätta de 250 grammen med andra anti- biotika: kloramfenikol, oxitetracyklin, klortetracyklin, fumagillin, erytromycin, streptomycin, dihydronovobiocin och novobiocin. När en penicillin, såsom kalium-penióillin G skall användas i stället för tetracyklin utnyttjas 250,000 enheter per kapsel.

Sådana kombinationer av produkter är användbara vid systemisk behandling av blandade infektioner hos vuxna människor ge- nom oral administration av 1 kapsel var sjätte timme. 10 15 20 25 50' 35 447 260 31 Komgositionsexempel 3 Tabletter. 1000 tabletter för oral användning var och en innehållande 500 mg U-57,93OE eller U-60,970E framställdes typer och mängder av material: av följande G.

U-57,930 eller _U-60,970E 5oo Laktos 125 Majsstärkelse _ a6§ Magnesiumstearat 25 Lätt flytande petrolatum 3 Ingredienserna blandades noggrant och granulerades. Grann- laten sönderbröts genom att de tvingades genom ett antal siktar med síkttalet 16. De resulterande granulerna slogs sedan till tabletter, varvid varje tablett innehöll 500 mg U-57,9}OE eller U-60,970E.

Nämnda tabletter är användbara för systemisk behandling av infektioner hos vuxna människor genom oral administration med 1 tablett var fjärde timme.

Med användning av ovanstående förfarande men med undantag för reduktion av mängderna U-57,930E eller U-60,970E till 250 g kunde tabletter innehållande 250 mg U-57,930E çller Ur50,9YOE framställas. _ 'Kompositionsexempel U Tabletter. ' 1000 orala tabletter, var och en innehållande 250 mg U-57,930E eller U-60,970E och en total mängd av 250 mg 10 15 20 25 300 35 447 260 32 (83,3 mg vardera) sulfadíazin, sulfamerazin och sulfameta- zin framställdes ur följande typer och mängder av material: G.

I U-57,930E eller U-60,970E 250 Sulfadiazin 83,3 Sulfamerazin 83,3 Sulfametazin 83,3 Laktos 50 Majsstärkelse 50 Kalciumstearat 25 Lätt flytande petrolatum 5 Ingredienserna blandades noggrant och slogs. De bildade grannlaten bröts ner genom att de pressades genom en sikt med sikttalet 16. De resulterande granulaten pressades se- dan till tabletter, var och en innehållande 250 mg U-57,930i eller U-60,970E och totalt 250 mg (B3,3 mg vardera) av sul- fadíazin,_sulfamerazin och sulfametaàin.

Föregående tabletter år användbara för systemisk behandling av infektioner genom oral administration av 4 tabletter först och sedan 1 tablett var sjätte timme.

För behandling av urininfektioner ersättes de tredubbla snlfapreparaten företrädesvis med 250 g sulfametyltíadia- zol eller 250 g sulfacetamid.

Oral sirap. 1000 ml vattensuspension för oral användning , vardera in- nehållande 5 m1 , § g totalt sulfa och 250 ms U-57,930E eller U-60,970E framställda ur följande typer och mängder av ingredienser: 10 15 20 25 30 35 447 260 33 G.

U-57,930E eller U-60,970E 50 Sulfadiazin 33,3 Sulfamerazin 33,3 Sulfametazin 33,3 Citronsyra 2 Bensoesyra 1 Sackaros 700 Dragant 5 Citronolja 2 ml 5 dejoniserat vatten,upp till 1000 ml.

Citronsyran, bensoesyran , sackarosen, draganten och citron- -oljan disperas i tillräcklig mängd vatten för att ge 850 ml lösning. U-57,930E eller U-60,970E och finpulvriserat_sulfa- preparat omröres i sirapen till dess de blev jämnt fördelade.

Tillräcklig mängd vatten tillsattes för att uppnå 1000 ml.

Kompositionen framställd på detta sätt är användbar för systemisk behandling av pneumonia på vuxna människor med en dos av 1 tesked U gånger dagligen.

Kdmpositionsexempel 6 Parenteral lösning.

En steril vattenlösning för intramuskulär användning, inne-H hållande i 1 mm 200 mg U-57,930E eller U-60,970E framställdes från följande typer och mängder av material: G.

U'57,93ÛE eller U-60,970E 200 Lidokainnydroklorid 4 Metylparaben 2,5 Vatten för injektion upp till 1000 ml. 10 15 20 25 30 35 447 260 34 Ingredienserna upplöstes i vatten och lösningen sterili- serades genom filtrering. Den sterila lösningen fylldes i behållare och behållarna förseglades.

Kompositionsexempel 7 Parentera1'lösning En steril vattenlösning för intramuskulär användning innehål- lande en i 1 ml 200 mg U-57,93OE eller U-60,97OE och H00 mg spektinomycínsulfat framställdes ur följande typer och mängder av ingredienser: G.

U-57,930E eller U-60,97oE zoo Spektinomycinsulfat 400 Laktos S0 Vatten för injektion upp till 1000 ml.

U-5Y;930E_eller U-60,970E, spektínomycinsulfat och laktos upplöstes i vatten och lösningen steriliserades genom filt- rering. Den sterila lösningen fylldes aceptiskt i mängder på 2 ml i sterila behållare och frystes. Vattnet avlägsnades i högvakuum och behâllarnas innehåll av lyofiliserat pulver förseglades. Just före användningen sattes sterilt vatten till behållaren för att ge 2 ml steril lösning. 'kempösitiönsexémpel 8 Lokalt liniment. 1000 g av ett 0,25%-igt liniment framställdes ur följande typer och mängder av ingredienser: g. u-57,93oE eller U-6o,97oE 2,5 Zínkoxid 50' Kalamin 50 Flytande petrolatum (tungt) 250 Ullfett 200 10 15 20 25 30 35 447 260 35 Vit petrolatum till 1000 g.

Den vita petrolatum och ullfettet smältes och 100 g flytan- de petrolatum tillsattes. U-57,93OE eller U-60,970E, zinkoxid och kalamin tillsattes till den återstående mängden flytande petrolatum och blandningen maldes till dess pulvret var fullständigt finfördelat och jämnt fördelat. Den pulver- formiga blandningen omrördes i den vita petrolatumblandning- en och omröringen fortsatte till dess linimentet stelnade.

Föregående liniment är användbart för lokal behandling av huden på däggdjur vid infektioner.

Föregående komposition kan framställas genom uteslutande av zinkoxid och kalamin.

Om ovanstående förfarande följes kan på liknande sätt användascbt framställda linimentet innehållande U-57,930E eller U-60,970E i mängder på 0,5, 1, 2 och 5 1 mängd genom utbyte av de @van_anväñda 2,5 g mot 5, 10, 20 och 50 g U-57,930E eller U-60,97oE. l'Komposítionsexempelc9 Kräm 1000 g vaginalkräm framställdes ur följande typer och in- gredienser: G.

U-57,93oE eller U-6o,970E 50 Tegacid Regular 1 150 Spermaceti 100 Propylenglykol 50 Polysorbat 80 _ 5 Metylparaben 1 10 15 20 25 30 35 447 260 36 Dejoniserat vatten till 1000 g. 1 Självemulgerande glycerylmonostearat från Goldschmidt Chemical Corporation, New York, N.Y.

Tegaciden och spermacetioljan smältes tillsammans vid en tem- peratur av 70-80°C. Metylparabenen upplöstes i ungefär 500 g vatten och propylenglykolen, Polysorbate 80 och U-57,930E eller U-60,970E tillsattes i sin tur och hölls vid en temperatur av 75-B0°C. Metylparabenblandningen tillsattes långsamt till Tegaciden och psermacetismältan under konstant omröring. Tíllsatsen fortsattes under åtminstone 30 minuter med konstant omröring till dess temperaturen sjunkit till U0~H5°C. pH-värdet hos den slutliga krämen justerades till 3,5 genom införande av 2,5 g citronsyra och 0,2 g dibasiskt natriumfosfat upplöst i omkring 50 g vatten. Slutligen till- sattes tillräckligt med vatten för att uppnå den slutliga vikten 1000 g och preparatet omrördes för att bibehålla homo- genitet till dess den kallnat och stelnat. fr., Föregående komposition är användbar för behandling av vaginal- infektioner på människa.

" Kompositionsexempel 10 Liniment, oftalmiskt. 1000 g av ettoftalmiskt liniment innehållande 0,51 U-57,930E eller U-60,970E framställdes ur följande typer och mängder ingredienser: . G.

U-57,93oE eller U-6o,97oE 5 Bacitracin 12,2 Polymyxin B sulfat (10,000 enheter/mg) 'fi 1 Flytande petrolatum 250 10 15 20 25 30 35 447 260 37 G.

Ullfett 200 Vitt petrolatum till 1000 g.

De fasta ingredienserna finfördelades med hjälp av en luft- finfürdelningsapparat och sattes till den ljusa, flytande petrolatum. Blandningen fick passera genom en kolloidkvarn till jämn fördelning av de mikroniserade partiklarna. Ull- fettet och det vita petrolatum smältes tillsammans, filtre- rades och temperaturen justerades till 45-SOOC. Den flytande petrolatumuppslamningen tillsattes och linimentet omrördes till dess det stelnat. Lämpliga liniment packades i oftalmis- ka tuber på 3,9 g.

Ovannämnda liniment är användbart för pàförande på ögonen vid lokala infektioner på människa och djur.

Företrädesvis kan föregående komposition innehålla 5 g (0,5 1) metylprednisolon för behandling av inflammation och alternativt bacitracin och polymyxin B sulfat kan uteslutas. 'kompositionsexempel 11 Ögon-öron-droppar 1000 ml av en steril vattenlösning för användning i öga eller öra, innehållande 10 mg U-57,930E eller U-50,970E Och 5 må metylprednisolon i varje ml framställdes ur följande typer och mängder ingredienser: ' G.

U-57,9}0E eller U-50,Q70E ' 10 Metylprednisolon-natriumfosfat 5 Natriumcitrat 3,5 Natriumvätesulfit 1 Polyetylenglykol 4000 120 Myristyl-lf-pikoliniumklorid 0,2 10 15 20 25 30 så 447 260 38 G. ïolyvinylpyrrolidon 1 Dejoniserat vatten till 1000 ml Ingredienserna upplöstes i vatten och den resulterande lösningen steriliserades genom filtrering. Lösningen fylldes aseptiskt på sterila droppbehållare.

Kompositíonerna användbara för lokal behandling av inflamma- tioner och infektioner i öga och öra liksom andra känsliga vävnader i djurkroppen användes.

'Komposítionsexempel 12 Drageer. 10.000 drageer framställdes ur följande typer och mängder av~ingredienser: G.

U-57,950E eller U-60,970E 100 Neomycinsulfat 50 Polymyxin B sulfat (1o,oon enheter/mg) 1 Etylaminobenzoat 50 Kalciumstearat 150 Pulvriserat sackaros till 5.000 g.

Det pulvriserade materialet blandades noggrant och slogs sedan till halvgrams drageer på vanligt sätt'för framställ- ning av pressade tabletter.

Drageerna hålles i munnen beh tillåtes upplösa sig lång- samt för åstadkommande av behandling i mun och svalg hos människa. 10 15 20 25 30 35 447 260 39 Komposítionsexempel 13 Supposítorier, rektala. 1000 suppositoríer , var och en vägande 2,5 g och innehål- lande 100 ms U-57,930E eller U.6o,97oE framscänaes ur föl- jande typer och mängder av ingredienser: G.

U-57,9}0E eller U-60,970E 100 Polymíxin B sulfat (10,000 enheter/mg) 1,25 Metylprednisolon 1 Etylamínobenzoat ' 75 Zínkoxid 62,6 Propylenglykol 162,5 Polyetylenglykol 4000 upp till 2.500 g.

U-57,930E eller U-60,970E, polymyxin B sulfat, metylpred- nisolon, etylaminobenzoat och zínkoxid tillsattes till propylenglykolen och blandningen omrördes till dess pulvren var fínfördelade och jämnt fördelade. Polyetylenglykol HOOO smältes och propylenglykoldispersionen tillsattes långsamt under omröring. Suspensionen slogs sedan í okylda formar vid UOOC.

Komposítionen tilläts kallna och stelna och avlägsnades sedan från formen och varje supposítorium folíeförpackades.

Komoositionsexempel 1U Mastítis-liniment. 1000 g av ett liniment för behandling av mastitis hos mjölkdjur framställdes ur följande typer och mängder av ingredienser: 10 15 20 25 30 35 447 260 40 G.

U-67,930E eller U-60,970E 25 Metylprednisolonacetat 0,5 Ljust flytande petrolatum 300 Klorobutanol, vattenfri 5 Polysorbat 80 V - 5 2% aluminiummonostearat- kokosnötoljegel N00 vitt petrolatum till 1000 g.

U-57,93OE eller U-60,970E och metylprednisolonacetatet maldes tillsammans med ljust flytande petrolatum till dess en finfördelad och jämn fördelning erhölls. Klorbutanolen, polysorbat 80, kokosnötsoljagel och vitt petrolatum upphet- tades till 5000 för bildning av en smälta och den flytande petrolatumdispersionen inrördes. Därefter fortsattes om- röringen och dispersionen tilläts kallna (och stelna) till -rumstemperatur och fylldes i lämpliga mastitis-sprutor in- nehâllande doser på 10 g.

Komposítionsexempel 15 Djurföda. 1000 g av en födoämnesblandning framställdes från följande typer och mängder av ingredienser: G.

U-57,95oE eller U_-6o,97oE 10 ~ Sojabönmjöl N00 Fiskmjöl 1400 Vetegroddolja 50 Durramelass 1U0 Ingredíenserna blandades tillsammans och pressades till pellets. Kompositionen kan användas som foder till labora- toriedjur , dvs. råtta, möss, marsvin och hamstrar för profylax under transport. 10 15 20 447 260 41 För andra djur, såsom höns, t.ex. kycklingar, ankgr, kall koner och gäss kan kompositionen tillsättas normala djur- foder i en mängd beräknat att ge den önskade dosen av U-57,930E eller U-60-970E.

Komposítionsexempel 16 Förfarandet enligt vart och ett av föregående kompositions- exempel 1-15 följdes för varje antibakteriell, aktiv före- ning enligt föreliggande uppfinning och ersattes med en ekvivalent aktiv mängd i stället för U-57,930E eller U-60,970E, vilka i exemplen visat sig ha terapeutiska egen- skaper.

På liknande sätt kunde var och en av de ovanstående fria bas- föreningarna användas i form av ett farmaceutiskt (eller farmakologiskt ) acceptabelt syraadditionssalt , t.ex. hydro- kloriden, sulfatet, nitratet, fosfatet, citratet, laktatet, acetatet, tartratet och succinatet.

Vidare kan 2-fosfatet ochïeller 2-palmitatet av var och en av ovanstående antibakteriellt aktiva föreningar enligt upp- finningen utbytas mot den aktiva ingrediensen för att ge kompositioner med terapeutiska egenskaper.

Claims (4)

10 15 20 25 30 35 447 260 Patentkrav

1. Förening med formeln R // -~ N c - NH - CH H Ho o OH S-CH3 OH där R betecknar alkyl med 1-8 kolatomer och där våglinjer betecknar anslutning till piperidinringen i cis eller trans och D- eller L-konfiguration, samt 2-fosfatet, 2-palmitatet och farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter därav.

2. Förening enligt kraü 1, k ä n n e t e c k n a d av att den har formeln R CH . 3 O HC-Cl /l I N H HO 0 OH S-CH3 OH där R betecknar alkyl med 1-8 kolatomer, innefattande 2-fosfatet, 2-palmitatet och farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter därav.

3. Förening enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a d av A5 447 260 att R betecknar butyl.

4. Förening enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a d av att R betecknar etyl.