JPS62114998A - エリスロマイシンａ誘導体 - Google Patents
エリスロマイシンａ誘導体Info
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- JPS62114998A JPS62114998A JP61266794A JP26679486A JPS62114998A JP S62114998 A JPS62114998 A JP S62114998A JP 61266794 A JP61266794 A JP 61266794A JP 26679486 A JP26679486 A JP 26679486A JP S62114998 A JPS62114998 A JP S62114998A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は抗菌性感染の化学療法に用いられる抗生物質に
関しそして特に高い抗菌活性を示すエリスロマイシンＡ
に基く抗生物質に関する。
関しそして特に高い抗菌活性を示すエリスロマイシンＡ
に基く抗生物質に関する。
エリスロマイシン八及び普通の誘導体は、多数のグラム
陽性病原菌に対して広く用いられそして望ましい活性を
示す。成る病原菌は、これらの医薬に対して他のものよ
り影響を受けないので、これら抗生物質の高い投与が、
重大な又は広まった感染の治療にときには必要となる。
陽性病原菌に対して広く用いられそして望ましい活性を
示す。成る病原菌は、これらの医薬に対して他のものよ
り影響を受けないので、これら抗生物質の高い投与が、
重大な又は広まった感染の治療にときには必要となる。
他の場合には、他の抗菌剤とこれらの医薬との組合わせ
が用いられなければならない。その結果、これら現在用
いられているのよりも、成る生物に対してより有力な抗
生物質についての探究が続くことになる。望ましくは、
これらの医薬は、改良された治療比（有効な治療又は予
防の投与量対有毒な投与量の比であり通常Ｅ Ｄ ５（
１／ Ｌ Ｄ ５６比として示される）を有するだろう
。
が用いられなければならない。その結果、これら現在用
いられているのよりも、成る生物に対してより有力な抗
生物質についての探究が続くことになる。望ましくは、
これらの医薬は、改良された治療比（有効な治療又は予
防の投与量対有毒な投与量の比であり通常Ｅ Ｄ ５（
１／ Ｌ Ｄ ５６比として示される）を有するだろう
。
エリスロマイシンの誘導体であシ、そしてエリスロマイ
シンＡよシも成る微生物例えばヘモフィラス・インフル
エンザ−ＩＨｅｍｏｐｈｉｌｕｓ １ｎｆｌｕｅｎｚ
ａｅ）に対してより大きな生体内及び生体外の効力を有
し、好ましくはエリスロマイシンＡのより有毒な誘導体
よりも大きい前記の効力を有する新規な化合物を提供す
るのが、本発明の目的である。
シンＡよシも成る微生物例えばヘモフィラス・インフル
エンザ−ＩＨｅｍｏｐｈｉｌｕｓ １ｎｆｌｕｅｎｚ
ａｅ）に対してより大きな生体内及び生体外の効力を有
し、好ましくはエリスロマイシンＡのより有毒な誘導体
よりも大きい前記の効力を有する新規な化合物を提供す
るのが、本発明の目的である。
本発明のこのそして他の目的は、下記の記述から一層充
分に理解されるだろう。
分に理解されるだろう。
本発明は、新規な１４−ヒドロキシ−エリスロマイシン
Ａ化合物及びその製薬上許容しうる塩及びエステルを提
供する。これらの化合物は、２′−及び／又は４〃−位
において置換又は未置換であろう。未置換の化合物は、
親のエリスロマイシン化合物と同じく、２′−及び４″
−位でヒドロキシル基を有する。置換された化合物にお
いて、一方又は両方のヒドロキシル基は、２〜２０個の
炭素原子を有する製薬上許容しうるエステル基によυ置
換される。さらに、これら化合物は、メチル又はエチル
基により６−位で置換されていてもよい。構造的には、
本発明は、式Ｃ式中Ｒは水素、メチル及びエチルから選
ばれ、そしてＲ′及びＲ“は独立してヒドロキシル又は
２〜２０個の炭素原子のアシルから選ばれる） の化合物及びその製薬上許容しうる塩を提供する。特に
好ましいのは、６−Ｏ−メチル−１４−ヒドロキシエリ
スロマイシンＡ１即ち前記の式においてＲがメチルであ
りＲ′及びＲ“がともにヒドロキシルである化合物であ
る。
Ａ化合物及びその製薬上許容しうる塩及びエステルを提
供する。これらの化合物は、２′−及び／又は４〃−位
において置換又は未置換であろう。未置換の化合物は、
親のエリスロマイシン化合物と同じく、２′−及び４″
−位でヒドロキシル基を有する。置換された化合物にお
いて、一方又は両方のヒドロキシル基は、２〜２０個の
炭素原子を有する製薬上許容しうるエステル基によυ置
換される。さらに、これら化合物は、メチル又はエチル
基により６−位で置換されていてもよい。構造的には、
本発明は、式Ｃ式中Ｒは水素、メチル及びエチルから選
ばれ、そしてＲ′及びＲ“は独立してヒドロキシル又は
２〜２０個の炭素原子のアシルから選ばれる） の化合物及びその製薬上許容しうる塩を提供する。特に
好ましいのは、６−Ｏ−メチル−１４−ヒドロキシエリ
スロマイシンＡ１即ち前記の式においてＲがメチルであ
りＲ′及びＲ“がともにヒドロキシルである化合物であ
る。
「薬薬上許容しうる」とは、正しい医学上の判断の範囲
内で、過度の毒性、刺戟、アレルギー性反応などなしに
ヒト及び低級動物の組織と接触して用いられるのに適し
、妥当な利益／危険比と釣９合い、そして抗菌性感染の
化学療法及び予防におけるその目的とする用途に有効で
ある、これらの塩及びエステルを意味する。
内で、過度の毒性、刺戟、アレルギー性反応などなしに
ヒト及び低級動物の組織と接触して用いられるのに適し
、妥当な利益／危険比と釣９合い、そして抗菌性感染の
化学療法及び予防におけるその目的とする用途に有効で
ある、これらの塩及びエステルを意味する。
本発明の化合物は、無機又は有機の酸から誘導された塩
の形で用いられうる。マクロライド抗生物質のよジ普通
な塩及びエステルには、ニストレード（プロピオネート
エステルのラウリルサルフェート塩）、エチルサクシネ
ート、グルセプテート（グルコヘプトネート）、ラクト
ビオネート、ステアレート及び塩酸塩の形がある。、製
薬上の技術で用いられる他の酸塩は、下記のものがある
。酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン
酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、
酪酸塩、くえん酸塩、しょうのう酸塩、カムファスルホ
ン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸
塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマ
ール酸塩、グルコン酸塩、クリセロりん酸塩、ヘミ硫酸
塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、沃化
水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸
塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレ
ンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シゅつ酸塩、パモン酸
塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フ
ェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プ
ロピオン酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩
、トシル酸塩及びウンデカン酸塩。四級化されたマクロ
ライド化合物は、一般に生体内で親化合吻よりも極めて
活性が低いが、塩基性窒素含有基は、剤例えば低級アル
キルハロゲン化物例えばメチル、エチル１．プロピル及
びブチルの塩化物、臭化物及び沃化物；ジアルキルサル
フェート例えばジメチル、ジエチル、ジブチル及びシア
ミルのサルフェート：長鎖ハロゲン化物例えばデシル、
ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物
及び沃化物：アルアルキルハロゲン化物例えばベンジル
及びフェネチルの臭化物などにより四級化されうる。水
又は油に可溶又は分散しうる生成物は、それによシ得ら
れる。
の形で用いられうる。マクロライド抗生物質のよジ普通
な塩及びエステルには、ニストレード（プロピオネート
エステルのラウリルサルフェート塩）、エチルサクシネ
ート、グルセプテート（グルコヘプトネート）、ラクト
ビオネート、ステアレート及び塩酸塩の形がある。、製
薬上の技術で用いられる他の酸塩は、下記のものがある
。酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン
酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、
酪酸塩、くえん酸塩、しょうのう酸塩、カムファスルホ
ン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸
塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマ
ール酸塩、グルコン酸塩、クリセロりん酸塩、ヘミ硫酸
塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、沃化
水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸
塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレ
ンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シゅつ酸塩、パモン酸
塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フ
ェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プ
ロピオン酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩
、トシル酸塩及びウンデカン酸塩。四級化されたマクロ
ライド化合物は、一般に生体内で親化合吻よりも極めて
活性が低いが、塩基性窒素含有基は、剤例えば低級アル
キルハロゲン化物例えばメチル、エチル１．プロピル及
びブチルの塩化物、臭化物及び沃化物；ジアルキルサル
フェート例えばジメチル、ジエチル、ジブチル及びシア
ミルのサルフェート：長鎖ハロゲン化物例えばデシル、
ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物
及び沃化物：アルアルキルハロゲン化物例えばベンジル
及びフェネチルの臭化物などにより四級化されうる。水
又は油に可溶又は分散しうる生成物は、それによシ得ら
れる。
本発明は、又ヒト又は低級動物の宿主に治療上有効な量
の本発明の化合物又は組成物を投与することよりなる、
このような治療を必要としているヒト又は低級動物の宿
主における、影響を及ぼす微生物による感染を治療及び
予防する方法を提供する。本発明の化合物は、所望によ
シ従来の無毒の製薬上許容しうる担体、補助剤及び媒体
を含む投与単位処方で、経口的、非経口的、吸入スプレ
ィにより、肛門内又は局所的に投与されよう。本明細書
において用いられている用語「非経口」は、皮下、静脈
内、筋肉内、動脈内そしてくも膜下の注射及び潅流の技
術を含む。
の本発明の化合物又は組成物を投与することよりなる、
このような治療を必要としているヒト又は低級動物の宿
主における、影響を及ぼす微生物による感染を治療及び
予防する方法を提供する。本発明の化合物は、所望によ
シ従来の無毒の製薬上許容しうる担体、補助剤及び媒体
を含む投与単位処方で、経口的、非経口的、吸入スプレ
ィにより、肛門内又は局所的に投与されよう。本明細書
において用いられている用語「非経口」は、皮下、静脈
内、筋肉内、動脈内そしてくも膜下の注射及び潅流の技
術を含む。
単−又は分割された投与で宿主に投与される本発明の化
合物の１日当シの全投与量は、例えば０．００１〜１Ｏ
Ｗｌｉ／９体重／日そして一層普通には０．０１〜１１
１１ｉの量であろう。
合物の１日当シの全投与量は、例えば０．００１〜１Ｏ
Ｗｌｉ／９体重／日そして一層普通には０．０１〜１１
１１ｉの量であろう。
投与単位組成物は、１日当りの投与とするために、この
ような量又はその約数を含むだろう。しかし、任意の特
定の患者に対する特定の投与量は、用いられる特定の化
合物の活性、年令、体重、一般的な体調、性、食事、投
与時間、投与のルート、排出の速度、医薬の組合わせ及
び治療されている特定の疾患の程度を含む種々のファク
ターに依存することは、理解されよう。
ような量又はその約数を含むだろう。しかし、任意の特
定の患者に対する特定の投与量は、用いられる特定の化
合物の活性、年令、体重、一般的な体調、性、食事、投
与時間、投与のルート、排出の速度、医薬の組合わせ及
び治療されている特定の疾患の程度を含む種々のファク
ターに依存することは、理解されよう。
本発明は、又従来の製薬用の担体と組合わさった有効量
の本発明の化合物よシなる、単位投与形の製薬組成物を
提供する。本明細書において、用語「製薬用担体」とは
、゛固体又は液体の充填剤、希釈剤又はカプセル用材料
を意味する。製薬用担体として用いられうる材料の成る
例は、糖例えばラクトース、グルコース及びしよｓｉ：
でん粉例えばとうもろこしでん粉及びばれいしょでん粉
：セルロース及びその誘導体例えばナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、エチルセルロース及び６［セルロ
ース：粉末状トラガカント：浸芽：ゼラチン：タルク：
添加物例えばココアバター及び座薬用ワックス二油例え
ば落花生油、綿実油、サフラワー油、ごま油、オリーブ
油、とうもろこし油及び大豆油：ポリオール例えばプロ
ピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニ
トール及ヒポリエチレングリコール：エステル例えばオ
°レイン酸エチル及びラウリン酸エチル：寒天：バッフ
ァー剤例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウ
ム：アルギン酸：パイロジエンのない水：等張生理食塩
水ニリンゲル液、エチルアルコール及びりん酸塩バッフ
ァー液そして製薬上の処方に用いられる他の無毒なとも
に用いられる物質がある。湿潤剤、乳化剤及び滑沢剤例
えばナトリウムラウリルサルフェート及びステアリン酸
マグネシウムそして着色剤、離型剤、コーティング剤、
甘味料、香料及び香味料も、又処方者の望みに応じて組
成物に存在しうる。担体材料と組合わさって単一の投与
形を生成する活性成分の量は、治療される宿主及び投与
の特別な態様に応じて変化するだろう。
の本発明の化合物よシなる、単位投与形の製薬組成物を
提供する。本明細書において、用語「製薬用担体」とは
、゛固体又は液体の充填剤、希釈剤又はカプセル用材料
を意味する。製薬用担体として用いられうる材料の成る
例は、糖例えばラクトース、グルコース及びしよｓｉ：
でん粉例えばとうもろこしでん粉及びばれいしょでん粉
：セルロース及びその誘導体例えばナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、エチルセルロース及び６［セルロ
ース：粉末状トラガカント：浸芽：ゼラチン：タルク：
添加物例えばココアバター及び座薬用ワックス二油例え
ば落花生油、綿実油、サフラワー油、ごま油、オリーブ
油、とうもろこし油及び大豆油：ポリオール例えばプロ
ピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニ
トール及ヒポリエチレングリコール：エステル例えばオ
°レイン酸エチル及びラウリン酸エチル：寒天：バッフ
ァー剤例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウ
ム：アルギン酸：パイロジエンのない水：等張生理食塩
水ニリンゲル液、エチルアルコール及びりん酸塩バッフ
ァー液そして製薬上の処方に用いられる他の無毒なとも
に用いられる物質がある。湿潤剤、乳化剤及び滑沢剤例
えばナトリウムラウリルサルフェート及びステアリン酸
マグネシウムそして着色剤、離型剤、コーティング剤、
甘味料、香料及び香味料も、又処方者の望みに応じて組
成物に存在しうる。担体材料と組合わさって単一の投与
形を生成する活性成分の量は、治療される宿主及び投与
の特別な態様に応じて変化するだろう。
注射しうる製剤例えば滅菌した注射しうる水性又は油性
の懸濁液は、適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用い
て周知の技術に従って処方されよう。滅菌した注射しう
る製剤は、又無毒の非経口的に許容しうる希釈剤又は溶
媒中の滅菌した注射しうる溶液又は懸濁液、例えばＬ３
−ブタンジオール中の溶液であろう。用いられうる許容
しうる媒体及び溶媒として、水、リンゲル液（米国薬局
方）及び等張性塩化す） ＩＪウム溶液がある。さらに
滅菌した固定油魅溶媒又は懸濁媒体として従来通シに用
いられる。この目的のため、合成及び半合成のモノ−、
ジー又はトリーグリセリドを含む任意の刺戟性の低い固
定油が、用いられよう。
の懸濁液は、適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用い
て周知の技術に従って処方されよう。滅菌した注射しう
る製剤は、又無毒の非経口的に許容しうる希釈剤又は溶
媒中の滅菌した注射しうる溶液又は懸濁液、例えばＬ３
−ブタンジオール中の溶液であろう。用いられうる許容
しうる媒体及び溶媒として、水、リンゲル液（米国薬局
方）及び等張性塩化す） ＩＪウム溶液がある。さらに
滅菌した固定油魅溶媒又は懸濁媒体として従来通シに用
いられる。この目的のため、合成及び半合成のモノ−、
ジー又はトリーグリセリドを含む任意の刺戟性の低い固
定油が、用いられよう。
さらに、脂肪酸例えばオレイン酸が、注射剤の製造に用
いられる。
いられる。
肛門内の投与用の展剤は、適当な無刺戟性の助剤例えば
ココアバター又はポリエチレングリコール（常温で固体
であるが肛門内温度で液体でありそれ故肛門内で融解し
そして薬剤を放出する）と薬剤とを混合することにより
、製造されうる。
ココアバター又はポリエチレングリコール（常温で固体
であるが肛門内温度で液体でありそれ故肛門内で融解し
そして薬剤を放出する）と薬剤とを混合することにより
、製造されうる。
経口投与用の固体の投与の形は、カプセル、錠剤、ピル
、粉末、ソフト・カプセル、顆粒を含む。このような固
体の投与の形において、活性化合物は、少くとも１種の
不活性希釈剤例えばしよ糖、ラクトース又はでん粉と混
合されるだろう。このような投与の形は、又通常の実際
の投与におけるように、不活性希釈剤以外の追加の物質
例えば打鏝用滑沢剤並に他の打錠用助剤例えばステアリ
ン酸マグネシウム及び微結晶セルロースよりなる。カプ
セル、錠剤及びピルの場合、投与の形は又バッファー剤
よりなる。錠剤及びピルは、さらに腸溶性及び他の徐放
性のコーティングにより製造される。
、粉末、ソフト・カプセル、顆粒を含む。このような固
体の投与の形において、活性化合物は、少くとも１種の
不活性希釈剤例えばしよ糖、ラクトース又はでん粉と混
合されるだろう。このような投与の形は、又通常の実際
の投与におけるように、不活性希釈剤以外の追加の物質
例えば打鏝用滑沢剤並に他の打錠用助剤例えばステアリ
ン酸マグネシウム及び微結晶セルロースよりなる。カプ
セル、錠剤及びピルの場合、投与の形は又バッファー剤
よりなる。錠剤及びピルは、さらに腸溶性及び他の徐放
性のコーティングにより製造される。
経口投与用の液体の投与の形は、当業者が通常用いる不
活性希釈剤例えば水全含む製薬上許容しうるエマルジョ
ン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含むだろ
う。このような組成物は、又助剤例えば湿■剤、乳化及
び懸濁剤、甘味剤、香味料及び香料よりなる。
活性希釈剤例えば水全含む製薬上許容しうるエマルジョ
ン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含むだろ
う。このような組成物は、又助剤例えば湿■剤、乳化及
び懸濁剤、甘味剤、香味料及び香料よりなる。
本明細書における抗生物質又は組成物の「投与」という
用語は、感染又は感染の可能性のある部位への化合物及
び組成物の局所的適用とともに、その筋肉内、静脈内、
腹腔内又は皮下の注射及び連続的静脈内ｌ精流及び経口
投与による如き全身的な使用を含む。
用語は、感染又は感染の可能性のある部位への化合物及
び組成物の局所的適用とともに、その筋肉内、静脈内、
腹腔内又は皮下の注射及び連続的静脈内ｌ精流及び経口
投与による如き全身的な使用を含む。
本明細書における抗生物質の［−治療上有効な量」によ
シ、任意の医学的治療に適用しうる妥当な利益／危険比
で、影響のある細菌性又は他の微生物による感染を治療
又は予防するのに充分な量の化合物を意味する。勿論、
本発明における組成物の１日当シの全使用量は、正当な
医学上の判断の範囲内で、診療する医者により決められ
よう。本発明の抗生物質の有効な量は、処置される特別
な微生物、感染の程度、治療の期間、用いられる特定の
化合物、エステル又は塩、患者の年令及び体重そして医
学上周知の同様なファクターにより変化しよう。一般に
、本発明による治療の方法は、約２５０１Ｗ〜約ｔｏ６
ｏｑのマルチプル投与物又は好ましくは単一の投与物で
、１日当り本発明のエリスロノライド化合物の約１００
η〜約５，０００ａｒ（好ましくは５００−２，０００
ｖ）を、このような治療を必要とする患者に投与するこ
とよりなる。
シ、任意の医学的治療に適用しうる妥当な利益／危険比
で、影響のある細菌性又は他の微生物による感染を治療
又は予防するのに充分な量の化合物を意味する。勿論、
本発明における組成物の１日当シの全使用量は、正当な
医学上の判断の範囲内で、診療する医者により決められ
よう。本発明の抗生物質の有効な量は、処置される特別
な微生物、感染の程度、治療の期間、用いられる特定の
化合物、エステル又は塩、患者の年令及び体重そして医
学上周知の同様なファクターにより変化しよう。一般に
、本発明による治療の方法は、約２５０１Ｗ〜約ｔｏ６
ｏｑのマルチプル投与物又は好ましくは単一の投与物で
、１日当り本発明のエリスロノライド化合物の約１００
η〜約５，０００ａｒ（好ましくは５００−２，０００
ｖ）を、このような治療を必要とする患者に投与するこ
とよりなる。
下記の実施例は、本発明の化合物及び組成物の合成及び
使用を説明するが、それを制限することを目的としてい
ない。
使用を説明するが、それを制限することを目的としてい
ない。
実施例１
６−０−＃＃−１４−ヒドロキシエリスロマイシンＡ本
化合物は、下記の方法にょシ単離された。
化合物は、下記の方法にょシ単離された。
６−０−メチルエリスロマイシンＡを投与された被験者
の集められたヒトの尿の４ゴサンプルを、８ｍｌの４多
重炭酸ナトリウム溶液によシ希釈し、得られた混合物＊
４ｍｌのベンゼンにより抽出した。ベンゼン抽出物をｔ
ｔｃのプレートに適用し、それをそれぞれ８．５ ：
１．０ ： ０．５ ： ０．２の比のＣＨ３： ＣＨ
３ＣＮ ： ＭｅＯＨ： ｇｉＮＨ４０Ｈの混合物より
なる溶媒系により展開した。ｔｔｃプレートを風乾し、
０．２〜０．３のＲｆを有するゾーンをプレートからが
きとり、メタノール性アンモニアにより抽出した。メタ
ノールを濾過し蒸発させて、質量スペクトル及びプロト
ンＮＭＲスペクトルのデータにより測定される１４−ヒ
ドロキシ−６−０−メチ−ルエリスロマイシンＡｆｔ＠
７ｔ。
の集められたヒトの尿の４ゴサンプルを、８ｍｌの４多
重炭酸ナトリウム溶液によシ希釈し、得られた混合物＊
４ｍｌのベンゼンにより抽出した。ベンゼン抽出物をｔ
ｔｃのプレートに適用し、それをそれぞれ８．５ ：
１．０ ： ０．５ ： ０．２の比のＣＨ３： ＣＨ
３ＣＮ ： ＭｅＯＨ： ｇｉＮＨ４０Ｈの混合物より
なる溶媒系により展開した。ｔｔｃプレートを風乾し、
０．２〜０．３のＲｆを有するゾーンをプレートからが
きとり、メタノール性アンモニアにより抽出した。メタ
ノールを濾過し蒸発させて、質量スペクトル及びプロト
ンＮＭＲスペクトルのデータにより測定される１４−ヒ
ドロキシ−６−０−メチ−ルエリスロマイシンＡｆｔ＠
７ｔ。
Ｍ／Ｚ： （Ｍ＋Ｉ（）”＝７６４
”Ｈ−ＮＭＲ： Ｈ１３４，９８ｐｐｍ （ダブレット
）１５ＣＨｓ １．１２ＰＰＭ（ダブレット）Ｈ１４４
，１６ｐｐｍ（カルチットのタブレット）実施例２ 抗菌性テスト ６−０−メチルエリスロマイシンＡ及び１４−ヒドロキ
シ−６−０−メチルエリスロマイシンに対する８様の異
った属及び糧の細菌の感受性を、寒天拡散法の原理を用
いて、生体外で測定した。細菌の対数フェーズの培養物
を、寒天プレートの表面に植付けた。すぐ後で、マイク
ロカップを寒天に切り込み、そして１０ｏμｆ／ｍｌｏ
？１１度のテスト化合物１０μｔを満した。プレートを
１８時間３５℃で培養し、そして成長抑制ゾーンを測定
した。結果を表に示す。
）１５ＣＨｓ １．１２ＰＰＭ（ダブレット）Ｈ１４４
，１６ｐｐｍ（カルチットのタブレット）実施例２ 抗菌性テスト ６−０−メチルエリスロマイシンＡ及び１４−ヒドロキ
シ−６−０−メチルエリスロマイシンに対する８様の異
った属及び糧の細菌の感受性を、寒天拡散法の原理を用
いて、生体外で測定した。細菌の対数フェーズの培養物
を、寒天プレートの表面に植付けた。すぐ後で、マイク
ロカップを寒天に切り込み、そして１０ｏμｆ／ｍｌｏ
？１１度のテスト化合物１０μｔを満した。プレートを
１８時間３５℃で培養し、そして成長抑制ゾーンを測定
した。結果を表に示す。
６−０−）チルエリスロマイシンＡは、ストレプ・ニュ
ーモニア（５ｔｒｅｐ、ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、スト
レプ°ピオゲネス（５ｔｒｅｐ、ｐｙｏｇｅｎｅｓ ）
、ストレプ・７エカリス（５ｔｒｅｐ、 ｆａｅｃａｌ
ｉｓ ）、スタフ・アウレウス（Ｓｔａｐｈ。
ーモニア（５ｔｒｅｐ、ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、スト
レプ°ピオゲネス（５ｔｒｅｐ、ｐｙｏｇｅｎｅｓ ）
、ストレプ・７エカリス（５ｔｒｅｐ、 ｆａｅｃａｌ
ｉｓ ）、スタフ・アウレウス（Ｓｔａｐｈ。
ａｕｒｅｕｓ ）及びパクト・フラギリス（Ｂａｃｔ、
ｆｒａｇｉｌｉｓ）に対して、１４−ヒドロキシ誘導
体よシやや活性があった。
ｆｒａｇｉｌｉｓ）に対して、１４−ヒドロキシ誘導
体よシやや活性があった。
しかし、１４−ヒドロキシ−６−〇−メチルエリスロマ
イシンＡは、イー・コ！Ｊ （Ｅ、 ｃｏｌｉ ）及ヒ
ビーニス・エルギノサ（Ｐｓ、 ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ
）に対して、期化合物と同じ活性を有し、さらにエッ
チ・インフルエンザ（Ｈ。
イシンＡは、イー・コ！Ｊ （Ｅ、 ｃｏｌｉ ）及ヒ
ビーニス・エルギノサ（Ｐｓ、 ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ
）に対して、期化合物と同じ活性を有し、さらにエッ
チ・インフルエンザ（Ｈ。
１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ ）に対して一層活性があった。
２褌の化合物を、それぞれ約１０ｓｕ＋ｔ１％してマイ
クロカップｆ装置＜ことにより、組合わされた活性をテ
ストした。２種の化合物の間に、拮抗活性は兇られなか
った。２棟の化合物は、すべての微生物に対して追加の
又はより良い活性を示した。
クロカップｆ装置＜ことにより、組合わされた活性をテ
ストした。２種の化合物の間に、拮抗活性は兇られなか
った。２棟の化合物は、すべての微生物に対して追加の
又はより良い活性を示した。
６−０−メチル １４−０Ｈ−６−
エス・ニューモニア（Ｓ、ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）
２７ ２０．５ＭＸ６３５ ニス・ピオゲネス（Ｓ、ｐｙｏｇｅｎｅｓ）９３０
１０ ８ニス・フェカリスＩｓ、 ｆａｅｃ
ａｌｉｓ）７３６Ｆ １７．５ １５ニス・ア
ウレウス（Ｓ、ａｕｒｅｕｓ）６５３８Ｐ ２１
１８イー・コリ（Ｅ、ｃｏｌｉ）ジュール（Ｊ
ｕｈｌ ） ５．５ ５．５ピーニス エ
ルゲノサ ４．５ ４．
２５（Ｐｓ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）５００７エツチ・
インフルエンザ １０ １２
ＩＨ，ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）ＣＭＸ７４７Ｃ実施例３ １４−ヒドロキシ−６−０−メチルエリスロマイシンＡ
の合成 表題化合物は、６−０−メチルエリスロマイシンＡと肝
ホモジネートとを混合し、そして２４〜４８時間３７℃
で混合物をインキュベートすることにより、酵素的発酵
により合成される。好ましくは、細胞培養又は新しい死
体からのヒトの肝細胞ホモジネートが用いられる。又、
低級動物からの肝ホモジネートを用いられるが、ラット
の肝ホモジネートは、この転換を行うのに、比較的不活
性であることが確められた。従って、他の動物からのも
のが用いられるべきである。化合物は、次に混合物のＦ
液から単離され、そして実施例１で用いた方法によ１稍
製される。
２７ ２０．５ＭＸ６３５ ニス・ピオゲネス（Ｓ、ｐｙｏｇｅｎｅｓ）９３０
１０ ８ニス・フェカリスＩｓ、 ｆａｅｃ
ａｌｉｓ）７３６Ｆ １７．５ １５ニス・ア
ウレウス（Ｓ、ａｕｒｅｕｓ）６５３８Ｐ ２１
１８イー・コリ（Ｅ、ｃｏｌｉ）ジュール（Ｊ
ｕｈｌ ） ５．５ ５．５ピーニス エ
ルゲノサ ４．５ ４．
２５（Ｐｓ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）５００７エツチ・
インフルエンザ １０ １２
ＩＨ，ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）ＣＭＸ７４７Ｃ実施例３ １４−ヒドロキシ−６−０−メチルエリスロマイシンＡ
の合成 表題化合物は、６−０−メチルエリスロマイシンＡと肝
ホモジネートとを混合し、そして２４〜４８時間３７℃
で混合物をインキュベートすることにより、酵素的発酵
により合成される。好ましくは、細胞培養又は新しい死
体からのヒトの肝細胞ホモジネートが用いられる。又、
低級動物からの肝ホモジネートを用いられるが、ラット
の肝ホモジネートは、この転換を行うのに、比較的不活
性であることが確められた。従って、他の動物からのも
のが用いられるべきである。化合物は、次に混合物のＦ
液から単離され、そして実施例１で用いた方法によ１稍
製される。
Claims (4)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素、メチル及びエチルから選ばれそしてＲ
′及びＲ″は独立してヒドロキシル又は２〜２０個の炭
素原子のアシル基から選ばれる） の化合物及びその製薬上許容しうる塩。 - （２）Ｒがメチルである特許請求の範囲第（１）項記載
の化合物。 - （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素、メチル及びエチルから選ばれそしてＲ
′及びＲ″は独立してヒドロキシル又は２〜２０個の炭
素原子のアシル基から選ばれる） の化合物又はその製薬上許容しうる塩の治療上有効な量
と製薬用の担体とからなる単位投与形の製薬組成物。 - （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素、メチル及びエチルから選ばれそしてＲ
′及びＲ″は独立してヒドロキシル又は２〜２０個の炭
素原子のアシル基から選ばれる） の化合物又はその製薬上許容しうる塩を有効成分とする
ヒト及び低級動物の細菌性及び他の微生物の感染の治療
及び予防剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/797,315 US4672056A (en) | 1985-11-12 | 1985-11-12 | Erythromycin A derivatives and method of use |
| US797315 | 1991-11-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62114998A true JPS62114998A (ja) | 1987-05-26 |
| JPH07110874B2 JPH07110874B2 (ja) | 1995-11-29 |
Family
ID=25170485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61266794A Expired - Lifetime JPH07110874B2 (ja) | 1985-11-12 | 1986-11-11 | エリスロマイシンａ誘導体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4672056A (ja) |
| EP (1) | EP0222186B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07110874B2 (ja) |
| CA (1) | CA1266447A (ja) |
| DE (1) | DE3677466D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06174481A (ja) * | 1992-12-02 | 1994-06-24 | Hitachi Cable Ltd | バーコード表示体、並びにそれを利用した情報出力装置、ナビゲーション装置及び地図情報検索システム |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4833236A (en) * | 1986-05-02 | 1989-05-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin derivatives |
| JPH0633312B2 (ja) * | 1986-05-02 | 1994-05-02 | 大正製薬株式会社 | １４−ハイドロキシエリスロマイシン誘導体およびその製造方法 |
| US4857641A (en) * | 1987-08-14 | 1989-08-15 | Pfizer Inc. | C.12 modified erythromycin A derivatives |
| US5114929A (en) * | 1989-03-21 | 1992-05-19 | Beecham Group P.L.C. | Pharmaceutical formulation |
| US5470961A (en) * | 1992-03-19 | 1995-11-28 | Takeda Chemical Ind., Ltd. | 14 and/or 15-hydroxy 6,9 hemiacetal erythromycin derivatives |
| ZA966601B (en) * | 1995-08-03 | 1997-02-19 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Process for producing erythromycin derivatives. |
| FR2754821B1 (fr) * | 1996-10-23 | 2003-04-04 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| AP1060A (en) * | 1998-01-02 | 2002-04-23 | Pfizer Prod Inc | Novel erythromycin derivatives. |
| WO2000071557A1 (en) * | 1999-05-24 | 2000-11-30 | Pfizer Products Inc. | 13-methyl-erythromycin derivatives |
| KR20020070991A (ko) | 1999-12-16 | 2002-09-11 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 클라리트로마이신 다형체 및 신규의 다형체 ⅳ의 제조 방법 |
| HUP0204252A3 (en) * | 2000-01-11 | 2003-04-28 | Teva Pharma | Process for preparing clarithromycin polymorphs and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2001064224A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing clarithromycin and clarithromycin intermediate, essentially oxime-free clarithromycin, and pharmaceutical composition comprising the same |
| GB0327720D0 (en) | 2003-11-28 | 2003-12-31 | Biotica Tech Ltd | Erythromycins and process for their preparation |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4150220A (en) * | 1977-02-04 | 1979-04-17 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives |
| US4331803A (en) * | 1980-06-04 | 1982-05-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel erythromycin compounds |
-
1985
- 1985-11-12 US US06/797,315 patent/US4672056A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-10-14 EP EP86114198A patent/EP0222186B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-14 DE DE8686114198T patent/DE3677466D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-07 CA CA000522502A patent/CA1266447A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-11 JP JP61266794A patent/JPH07110874B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06174481A (ja) * | 1992-12-02 | 1994-06-24 | Hitachi Cable Ltd | バーコード表示体、並びにそれを利用した情報出力装置、ナビゲーション装置及び地図情報検索システム |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1266447A (en) | 1990-03-06 |
| EP0222186A3 (en) | 1987-10-07 |
| JPH07110874B2 (ja) | 1995-11-29 |
| US4672056A (en) | 1987-06-09 |
| DE3677466D1 (en) | 1991-03-14 |
| EP0222186B1 (en) | 1991-02-06 |
| EP0222186A2 (en) | 1987-05-20 |
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