JPH0633312B2 - １４−ハイドロキシエリスロマイシン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
１４−ハイドロキシエリスロマイシン誘導体およびその製造方法Info
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- JPH0633312B2 JPH0633312B2 JP61102881A JP10288186A JPH0633312B2 JP H0633312 B2 JPH0633312 B2 JP H0633312B2 JP 61102881 A JP61102881 A JP 61102881A JP 10288186 A JP10288186 A JP 10288186A JP H0633312 B2 JPH0633312 B2 JP H0633312B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は14−ハイドロキシエリスロマイシン誘導体およ
びその製造方法に関し、更に詳しくは14−ハイドロキシ
−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡおよびその塩なら
びにその製造方法に関する。
びその製造方法に関し、更に詳しくは14−ハイドロキシ
−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡおよびその塩なら
びにその製造方法に関する。
（従来の技術） 本発明者らの一部により、 式 で表わされる抗生物質６−Ｏ−メチルエリスロマイシン
Ａが発明されている（米国特許第４３３１８０３号）。
Ａが発明されている（米国特許第４３３１８０３号）。
これはすぐれた抗生物質であるが、更に抗菌活性のすぐ
れた抗生物質の出現が要望されていた。
れた抗生物質の出現が要望されていた。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らはこの要望にこたえるべく鋭意研究をかさね
た結果、特定の微生物を６−Ｏ−メチルエリスロマイシ
ンＡに作用させることにより、その１４位に水酸基が導
入された新規の化合物を得ることができた。
た結果、特定の微生物を６−Ｏ−メチルエリスロマイシ
ンＡに作用させることにより、その１４位に水酸基が導
入された新規の化合物を得ることができた。
この化合物は化学的手段では得ることが困難であるが、
微生物を利用すれば容易に得ることができ、しかもグラ
ム陽性菌およびグラム陰性菌の一部、特に淋菌やインフ
ルエンザ菌に対して強いインビトロ抗菌活性を示し、ま
たある種のグラム陽性菌に対しては６−Ｏ−メチルエリ
スロマイシンＡよりも強いインビボ抗菌活性を示すこと
を見いだし、本発明を完成した。
微生物を利用すれば容易に得ることができ、しかもグラ
ム陽性菌およびグラム陰性菌の一部、特に淋菌やインフ
ルエンザ菌に対して強いインビトロ抗菌活性を示し、ま
たある種のグラム陽性菌に対しては６−Ｏ−メチルエリ
スロマイシンＡよりも強いインビボ抗菌活性を示すこと
を見いだし、本発明を完成した。
本発明の目的は、新規化合物であってすぐれた抗菌活性
を有する14−ハイドロキシエリスロマイシン誘導体およ
びその容易な製造方法を提供することにある。
を有する14−ハイドロキシエリスロマイシン誘導体およ
びその容易な製造方法を提供することにある。
（問題点を解決するための手段） 式 で表わされる14−ハイドロキシ−６−Ｏ−メチルエリス
ロマイシンＡおよびその塩であり、本発明の方法は、６
−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを基質として含む培地
中でムコール・シルシネロイデス・ｆ．・グリセオシア
ヌス（Mucor circinelloides f.griseo-cyanus）ＩＦＯ
４５６３を培養することを特徴とする14−ハイドロキ
シ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの製造方法であ
る。
ロマイシンＡおよびその塩であり、本発明の方法は、６
−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを基質として含む培地
中でムコール・シルシネロイデス・ｆ．・グリセオシア
ヌス（Mucor circinelloides f.griseo-cyanus）ＩＦＯ
４５６３を培養することを特徴とする14−ハイドロキ
シ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの製造方法であ
る。
本発明において、塩とは薬理的に許容される塩であっ
て、例えば酒石酸，クエン酸，ステアリン酸，コハク酸
などの有機酸との塩、メタンスルホン酸との塩、アミノ
エタンスルホン酸との塩、アスパラギン酸，グルタミン
酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。
て、例えば酒石酸，クエン酸，ステアリン酸，コハク酸
などの有機酸との塩、メタンスルホン酸との塩、アミノ
エタンスルホン酸との塩、アスパラギン酸，グルタミン
酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。
ムコール・シルシネロイデス・ｆ．・グリセオシアヌス
ＩＦＯ ４５６３は財団法人発酵研究所の保存株の一つ
であって、その菌学的性状は既に明らかにされている。
本発明者らの研究によって、本菌株は１４員環マクロラ
イド系化合物の１４位に水酸基を導入する能力を有する
ことが明らかにされた。
ＩＦＯ ４５６３は財団法人発酵研究所の保存株の一つ
であって、その菌学的性状は既に明らかにされている。
本発明者らの研究によって、本菌株は１４員環マクロラ
イド系化合物の１４位に水酸基を導入する能力を有する
ことが明らかにされた。
本発明の方法は、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを
含む培地でムコール・シルシネロイデス・ｆ．・グリセ
オシアヌスＩＦＯ ４５６３を好気的条件下で培養する
ことによって行なうものである。
含む培地でムコール・シルシネロイデス・ｆ．・グリセ
オシアヌスＩＦＯ ４５６３を好気的条件下で培養する
ことによって行なうものである。
培地は主として液体培地を用い、炭素源としてシュクロ
ース，グルコース，デキストロースを単独かまたは混合
して用いる。窒素源としては、ポリペプトン，硝酸ナト
リウム，酵母エキスなどを単独かまたは混合して用い
る。その他、本菌株の生育を助け、14−ハイドロキシ−
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの生産を促進する有
機物および無機塩を必要により添加することができる。
消泡剤としては、アデカノール〔商品名，旭電化工業
（株）〕，シリコンなどを用いることができる。
ース，グルコース，デキストロースを単独かまたは混合
して用いる。窒素源としては、ポリペプトン，硝酸ナト
リウム，酵母エキスなどを単独かまたは混合して用い
る。その他、本菌株の生育を助け、14−ハイドロキシ−
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの生産を促進する有
機物および無機塩を必要により添加することができる。
消泡剤としては、アデカノール〔商品名，旭電化工業
（株）〕，シリコンなどを用いることができる。
培養方法は振とう培養，通気攪拌培養などの好気培養が
適しておりpH６〜７，28℃〜30℃で５〜８日間培養す
る。
適しておりpH６〜７，28℃〜30℃で５〜８日間培養す
る。
なお、基質の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡは培養
初期に適量添加する。
初期に適量添加する。
この培養により生産された14−ハイドロキシ−６−Ｏ−
メチルエリスロマイシンＡを単離するには、発酵生産物
を採取する一般的な方法に準じて行えばよい。
メチルエリスロマイシンＡを単離するには、発酵生産物
を採取する一般的な方法に準じて行えばよい。
すなわち、培養終了後、遠心分離または、濾過により分
離した培養液をダイヤイオンＨＰ−２０〔商品名：三菱
化成工業（株）製〕などに吸着せしめ、低級アルコー
ル，アセトン等にて溶出する。溶出された14−ハイドロ
キシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの画分を濃縮
後、エタノールより結晶化し、得られた14−ハイドロキ
シ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを含む粗結晶を
再度クロロホルム−メタノール−アンモニア水混合溶媒
にて溶解し、シリカゲル（キーゼルゲル６０，西独メル
ク社製）を用いたカラムクロマトグラフィーさらにメタ
ノール，アセトン等を溶出溶媒に用いたセファデックス
ＬＨ−２０（商品名，ファルマシア社製）によるゲル濾
過に付することにより、14−ハイドロキシ−６−Ｏ−メ
チルエリスロマイシンを単離することができる。
離した培養液をダイヤイオンＨＰ−２０〔商品名：三菱
化成工業（株）製〕などに吸着せしめ、低級アルコー
ル，アセトン等にて溶出する。溶出された14−ハイドロ
キシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの画分を濃縮
後、エタノールより結晶化し、得られた14−ハイドロキ
シ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを含む粗結晶を
再度クロロホルム−メタノール−アンモニア水混合溶媒
にて溶解し、シリカゲル（キーゼルゲル６０，西独メル
ク社製）を用いたカラムクロマトグラフィーさらにメタ
ノール，アセトン等を溶出溶媒に用いたセファデックス
ＬＨ−２０（商品名，ファルマシア社製）によるゲル濾
過に付することにより、14−ハイドロキシ−６−Ｏ−メ
チルエリスロマイシンを単離することができる。
本発明の方法によって得た14−ハイドロキシ−６−Ｏ−
メチルエリスロマイシンＡの物理化学的性質は次に示す
通りである。
メチルエリスロマイシンＡの物理化学的性質は次に示す
通りである。
（１）外観：白色柱状結晶 （２）融点：214.5℃〜216.5℃ （３）元素分析値： 実測値 計算値 Ｃ：59.27％ Ｃ：59.74％ Ｈ： 9.12％ Ｈ： 9.10％ Ｎ： 1.95％ Ｎ： 1.83％ （４）分子量：ＦＤおよびＥＩマススペクトル ＦＤ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋m/z ７６４ ＥＩ：〔Ｍ〕＋ m/z ７６３ （５）分子式：Ｃ38Ｈ69ＮＯ14 （６）ＵＶ吸収：エタノール溶液で測定280nm（ε50） （７）ＩＲ吸収スペクトル： ＫＢｒ錠にて測定した結果を第１図に示す。
（８）１Ｈ−ＮＭＲスペクトル： 重ピリジン中、400MHzで測定したスペクトルを第２図に
示す。
示す。
（９）１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル： 重ピリジン中、100MHzで測定したスペクトルを第３図に
示す。
示す。
（10）溶解性 易溶：クロロホルム，メタノール，エタノール，アセト
ン，酢酸エチル 難溶：エチルエーテル，ｎ−ヘキサン，石油エーテル，
ベンゼン，水 （11）呈色反応： 陽性：硫酸，ヨウ素，アニスアルデヒド−硫酸，バニリ
ン−硫酸 陰性：塩化第二鉄水溶液，ニンヒドリン （12）塩基性，酸性，中性の区別：塩基性 （発明の効果） 本発明の化合物である14−ハイドロキシ−６−Ｏ−メチ
ルエリスロマイシンＡおよびその塩は、グラム陽性細菌
およびグラム陰性菌の一部、特に淋菌，インフルエンザ
菌に強いインビトロ抗菌活性を示し、またある種のグラ
ム陽性菌に対し６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡより
も強いインビボ抗菌活性を示し、抗生物質として使用す
ることができる。
ン，酢酸エチル 難溶：エチルエーテル，ｎ−ヘキサン，石油エーテル，
ベンゼン，水 （11）呈色反応： 陽性：硫酸，ヨウ素，アニスアルデヒド−硫酸，バニリ
ン−硫酸 陰性：塩化第二鉄水溶液，ニンヒドリン （12）塩基性，酸性，中性の区別：塩基性 （発明の効果） 本発明の化合物である14−ハイドロキシ−６−Ｏ−メチ
ルエリスロマイシンＡおよびその塩は、グラム陽性細菌
およびグラム陰性菌の一部、特に淋菌，インフルエンザ
菌に強いインビトロ抗菌活性を示し、またある種のグラ
ム陽性菌に対し６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡより
も強いインビボ抗菌活性を示し、抗生物質として使用す
ることができる。
また、本発明の方法により化学的手段では困難な１４員
環マクロライド系化合物の１４位への水酸基の導入を容
易に行なうことができ、本発明の化合物である14−ハイ
ドロキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡおよびそ
の塩を効率よく容易に製造することができる。
環マクロライド系化合物の１４位への水酸基の導入を容
易に行なうことができ、本発明の化合物である14−ハイ
ドロキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡおよびそ
の塩を効率よく容易に製造することができる。
（実施例） 以下実施例および試験例をあげて本発明をさらに具体的
に説明する。
に説明する。
実施例 (1)６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを５０μg/ｍ
を含むサッカロース１％，ペプトン0.3％，酵母エキス
0.3％，pH7.0の無菌液体培地にムコール・シルシネロイ
デス・ｆ．・グリセオシアヌスＩＦＯ ４５６３を接種
し、３０℃，４８時間，攪拌振とう培養し、種培養液と
した。次に内容量５の培養ジャーを用いて、８０μg/
ｍの６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを含むサッカ
ロース５％，ペプトン0.2％，酵母エキス0.1％，リン酸
水素ニカリウム0.1％，塩化カリウム0.05％，硫酸マグ
ネシウム0.05％，pH7.0の無菌液体培地３に前記種培
養液３０ｍを接種し、３０℃，192時間通気攪拌培養
した。この培養ジャー５基を用いて合計約１５の培地
にて培養を行なった。
を含むサッカロース１％，ペプトン0.3％，酵母エキス
0.3％，pH7.0の無菌液体培地にムコール・シルシネロイ
デス・ｆ．・グリセオシアヌスＩＦＯ ４５６３を接種
し、３０℃，４８時間，攪拌振とう培養し、種培養液と
した。次に内容量５の培養ジャーを用いて、８０μg/
ｍの６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを含むサッカ
ロース５％，ペプトン0.2％，酵母エキス0.1％，リン酸
水素ニカリウム0.1％，塩化カリウム0.05％，硫酸マグ
ネシウム0.05％，pH7.0の無菌液体培地３に前記種培
養液３０ｍを接種し、３０℃，192時間通気攪拌培養
した。この培養ジャー５基を用いて合計約１５の培地
にて培養を行なった。
(2)培養終了後、培養液を濾過し、菌体と濾液に分け、
得られた濾液をダイヤイオンＨＰ−２０（商品名：三菱
化成製工業（株））1.5に吸着せしめ、エタノール３
で溶出し、溶出液を濃縮した。濃縮中に析出して得ら
れる沈殿物は14−ハイドロキシ−６−Ｏ−メチルエリス
ロマイシンＡと６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの混
合粗結晶物である。この粗結晶物をクロロホルム−メタ
ノール−２５％アンモニア水溶液（２０：１：0.1v/v）
の混合溶媒に溶解し、同じ混合溶媒で調製したシリカゲ
ル（キーゼルゲル６０：商品名；メルク社製）250ｍ
のカラムに吸着させた。このシリカゲルカラムを調製し
たものと同じ混合溶媒1.2でこれを溶出し、14−ハイ
ドロキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの溶出画
分をシリカゲル（キーゼルゲル６０Ｆ２５４：商品名；
メルク社製）の薄層クロマトグラフィーで確認し、この
画分を濃縮乾固して14−ハイドロキシ−６−Ｏ−メチル
エリスロマイシンＡの粗精製粉末標品120mgを得た。
得られた濾液をダイヤイオンＨＰ−２０（商品名：三菱
化成製工業（株））1.5に吸着せしめ、エタノール３
で溶出し、溶出液を濃縮した。濃縮中に析出して得ら
れる沈殿物は14−ハイドロキシ−６−Ｏ−メチルエリス
ロマイシンＡと６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの混
合粗結晶物である。この粗結晶物をクロロホルム−メタ
ノール−２５％アンモニア水溶液（２０：１：0.1v/v）
の混合溶媒に溶解し、同じ混合溶媒で調製したシリカゲ
ル（キーゼルゲル６０：商品名；メルク社製）250ｍ
のカラムに吸着させた。このシリカゲルカラムを調製し
たものと同じ混合溶媒1.2でこれを溶出し、14−ハイ
ドロキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの溶出画
分をシリカゲル（キーゼルゲル６０Ｆ２５４：商品名；
メルク社製）の薄層クロマトグラフィーで確認し、この
画分を濃縮乾固して14−ハイドロキシ−６−Ｏ−メチル
エリスロマイシンＡの粗精製粉末標品120mgを得た。
(3)前項(2)で得た粗精製粉末標品を６ｍのメタノール
に溶解し、250ｍのセファデックスＬＨ−２０（商品
名；ファルマシア社製）カラムにてメタノール溶出によ
るゲル濾過を行なった。その溶出画分の中で薄層クロマ
トグラフィーにて14−ハイドロキシ−６−Ｏ−メチルエ
リスロマイシンＡ画分と確認された画分を集めて濃縮乾
固し、次にこれを少量のエタノールにて再結晶した。
に溶解し、250ｍのセファデックスＬＨ−２０（商品
名；ファルマシア社製）カラムにてメタノール溶出によ
るゲル濾過を行なった。その溶出画分の中で薄層クロマ
トグラフィーにて14−ハイドロキシ−６−Ｏ−メチルエ
リスロマイシンＡ画分と確認された画分を集めて濃縮乾
固し、次にこれを少量のエタノールにて再結晶した。
以上の操作により最終的に白色柱状結晶標品約100mgを
得た。この標品の融点を測定したところ、214.5〜216.5
℃であった。
得た。この標品の融点を測定したところ、214.5〜216.5
℃であった。
試験例１ （インビトロ抗菌活性試験） 日本化学療法学会標準法に従い、14−ハイドロキシ−６
−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの抗菌力測定（ＭＩ
Ｃ：最小発育阻止濃度）を行なった。その測定結果を第
１表に示す。
−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの抗菌力測定（ＭＩ
Ｃ：最小発育阻止濃度）を行なった。その測定結果を第
１表に示す。
試験例２ （インビボ抗菌活性試験） 14−ハイドロキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
のインビボ抗菌活性は、マウス実験的感染症に対するそ
の治療効果により求めた。対照薬物としては６−Ｏ−メ
チルエリスロマイシンＡおよびエリスロマイシンＡを用
いた。マウス実験的感染症にはグラム陽性菌であるスタ
ヒロコッカス・オーレウス ＢＢおよびストレプトコッ
カス・ニュモニア ＩＩＤ５５３を用いた。マウスはＩ
ＣＲ（雄）体重２６±１ｇのものを１薬物濃度に対し１
群１０匹使用した。各群のマウス腹腔内に菌株を感染さ
せ、14−ハイドロキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシ
ンＡ，６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡおよびエリス
ロマイシンＡをそれぞれ別個の群のマウスに経口投与
し、７日間観察し、マウスの生死によりＥＤ50を算出し
た。
のインビボ抗菌活性は、マウス実験的感染症に対するそ
の治療効果により求めた。対照薬物としては６−Ｏ−メ
チルエリスロマイシンＡおよびエリスロマイシンＡを用
いた。マウス実験的感染症にはグラム陽性菌であるスタ
ヒロコッカス・オーレウス ＢＢおよびストレプトコッ
カス・ニュモニア ＩＩＤ５５３を用いた。マウスはＩ
ＣＲ（雄）体重２６±１ｇのものを１薬物濃度に対し１
群１０匹使用した。各群のマウス腹腔内に菌株を感染さ
せ、14−ハイドロキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシ
ンＡ，６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡおよびエリス
ロマイシンＡをそれぞれ別個の群のマウスに経口投与
し、７日間観察し、マウスの生死によりＥＤ50を算出し
た。
ＥＤ50値はプロビット法より求め、９５％信頼限界を算
出した。その試験結果を第２表に示す。
出した。その試験結果を第２表に示す。
第１図はＫＢｒ錠にて測定した14−ハイドロキシ−６−
Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの赤外吸収スペクトル、
第２図は重ピリジン中、400MHzで測定した14−ハイドロ
キシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの１Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトル、第３図は重ピリジン中、100MHzで測定し
た14−ハイドロキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン
Ａの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの赤外吸収スペクトル、
第２図は重ピリジン中、400MHzで測定した14−ハイドロ
キシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの１Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトル、第３図は重ピリジン中、100MHzで測定し
た14−ハイドロキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン
Ａの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
フロントページの続き (72)発明者 長手 尊俊 埼玉県大宮市吉野町１丁目403番地 大正 製薬株式会社総合研究所内 (72)発明者 森本 繁夫 埼玉県大宮市吉野町１丁目403番地 大正 製薬株式会社総合研究所内 (72)発明者 大村 貞文 埼玉県大宮市吉野町１丁目403番地 大正 製薬株式会社総合研究所内
Claims (2)
- 【請求項１】14−ハイドロキシ−６−Ｏ−メチルエリス
ロマイシンＡおよびその塩 - 【請求項２】６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを基質
として含む培地中でムコール・シルシネロイデス・ｆ．
・グリセオシアヌス（Mucor circinelloides f.griseo-
cyanus）ＩＦＯ ４５６３を培養することを特徴とする
14−ハイドロキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
の製造方法
Priority Applications (7)
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