JPS62263196A - １４−ハイドロキシエリスロマイシン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

１４−ハイドロキシエリスロマイシン誘導体およびその製造方法

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JPS62263196A
JPS62263196A JP61102881A JP10288186A JPS62263196A JP S62263196 A JPS62263196 A JP S62263196A JP 61102881 A JP61102881 A JP 61102881A JP 10288186 A JP10288186 A JP 10288186A JP S62263196 A JPS62263196 A JP S62263196A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は１４−ハイドロキシエリスロマイシン誘導体お
よびその製造方法に関し、更に詳しくは１４−ハイドロ
キシ−６−〇−メチルエリスロマイシンＡおよびその塩
ならびにその製造方決に関する。
（従来の技術） 本発明者らの一部により、 で表わされる抗生物１ｉ６−０−メチルエリスロマイシ
ンＡが発明されている（米国特許第４３３１８０３号）
。
これはすぐれた抗生物質であるが、更に抗菌活性のすぐ
れた抗生物質の出現が要望されていた。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らはこの要望にこたえるべく鋭意研究をかさね
た結果、特定の微生物を６−０−メチルエリスロマイシ
ンＡに作用させることにより、その１４位に水酸基が導
入された新規の化合物を得ることができた。
この化合物は化学的手段では得ることが困難であるが、
微生物を利用すれば容易に得ることができ、しかもグ与
ム陽性菌およびダラム陰性凹の一部、特に淋菌やインフ
ルエンザ菌に対して強いインビトロ抗菌活性を示し、ま
バある種のダラム陽性菌に対しては６−０−メチルエリ
スロマイシンＡよりも強いインビボ抗菌活性を示すこと
を見いだし、本発明を完成した。
本発明の目的は、新規化合物であってすぐれた抗菌活性
を有する１４−ハイドロキシエリスロマイシン誘導体お
よびその容易な製造方法を提供することにある。
（問題点を解決するための手段） 本発明の化合物は、 で表わされる１４−ハイドロキシ−６−〇−メチルエリ
スロマイシンＡおよびその塩であり、本発明の方法は、
６−０−メチルエリスロマイシンＡをｉｔとして含む培
地中でムコール・シルシネロイデス・ｆ、−グリセオシ
アヌス（Ｍ　ｕｃｏｒ　　ｃｉｒｃｉｎ−ｅｌｌｏｉｄ
ｅｓ　ｆ、　ｇｒｉｓｅｏ−ｃｙａｎｕｓ　）、’　Ｉ
’Ｆ　Ｏ４５６３を培養することを特徴とする１４−ハ
イドロキシ−６−０−メチルエリスロマイシンＡの製造
方法である。
本発明において、塩とは薬理的に許容される塩であって
、例えば酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸な
どのを機成との塩、メタンスルホン酸との塩、アミノエ
タンスルホン酸との塩、アスパラギン酸、グルタミン酸
などのアミノ酸との塩が挙げられる。
ムコール・シルシネロイデス・ｒ、・グリセオシアヌス
ＩＦＯ４５６３は財団法人発酵研究所の保存株の一つで
あって、その菌学的性状は既に明らかにされモいる０本
発明者らの研究によって、本菌株は１４員環マクロ、ラ
イド系化合物の１４位に水ｉ２基を導入する能力を有す
ることが明らかにされた。
本発明の方法は、６−０−メチルエリスロマイシンＡを
含む培地でムコール・シルシネロイデス・ｆ、・グリセ
オシ了ヌスＩＦＯ４５６３を好気的条件下で培養するこ
とによって行なうものである。
培地は主として液体培地を用い、炭素源としてシュクロ
ース、グルコース、デキストロースヲ単独かまたは混合
して用いる。窒素源としては、ポリペプトン、硝酸ナト
リウム、酵母エキスなどを単独かまたは混合して用いる
。その他、本菌株の生育を助け、１４−ハイドロキシ−
６−〇−メチル工ＩＪ　スロマイシンＡの生産を促進す
る宵機物および無機塩を必要により添加することができ
る。消泡剤としては、アデカノール〔商品名、旭電化工
！ｌ■〕、シリコンなどを用いろことができる。
培養方法は振とう培養１通気攪拌項番などの好気壇餐が
通しておりρ１１６〜７．２８℃〜３０℃で５〜８日間
培養する。
なお、基質の６−〇−メチルエリスロマイシンＡは培養
初期に適量添加する。
この培養により生産された１４−ハイドロキシ−６−〇
−メチルエリスロマイシンＡを単離するには、発酵生産
物を採取する一般的な方法に準じて行えばよい。
すなわち、培養終了後、遠心分離または、濾過により分
離した培養液をダイヤイオンＨＰ−２０（商品名；三菱
化成工業ａｌ１３などに吸着−せしめ、低級アルコール
、アセトン等にて溶出する。　ｔ９出された１４−ハイ
ドロキシ−６−〇−メチルエリスロマイシンＡの百分を
濃ｍ後、エタノールより結晶化し、得られた１４−ハイ
ドロキシ−６−０−メチルエリスロマイシンＡを含む粗
結晶を再度クロロホルム−メタノール−アンモニア水混
合溶媒にて溶解し、シリカゲル（キーゲルゲル６０．西
独ルマシ７社製）によるゲル濾過に付することによＪｌ
）、１４−ハイドロキシ−６−０−メチルエリスロマイ
シンを単離することができる。
本発明の方法によって得た１４−ハイドロキシ−６−０
−メチルエリスロマイシンＡの物理化学的性質は次に示
す通りである。
〔物理化学的性質〕
（１）外観：白色柱状結晶 （２）融点：　２１４．５℃〜２１６．５℃（３）元素
分析値： 実測値　　　　　　　　　計算値 Ｃ：　５９．２７％　　　　　Ｃ：　５９．７４％Ｈ：
９．１２％　　　　　Ｈ：９．１０％Ｎ：１．９５％　
　　　　Ｎ：１．８３％（４）分子量：　ＦＤおよびＥ
ｌマススペクトルＦＤ　：　　（Ｍ＋Ｈ）　”　ｔｍ／
ｚ　　７６４Ｅｌ　：　　（Ｍ）　”　　　ｍＨｚ　　
７６３（５）分子式：Ｃ１゜ＨｈｑＮｏ、４ （６）ｕｖ吸収：エタノール溶液で測定２８０ｎｎ＋（
ε５０） （７）ＩＲ吸収スペクトル： ＫＢｒ錠にて測定した結果を第１図に示す。
（８）　　’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル：ｍ　！：”
　’Ｊ　シン中、４００ＭＨｚで測定したスペクトルを
第２図に示す。
（９）　Ｉ３Ｃ−ＮＭＲスペクトル 重ピジピリジン中００ＭＨｚで測定したスペクトルを第
３図に示す。
（ｌＯ）溶解性 易溶：クロロホルム、メタノール、エタノール、アセト
ン、酢酸エチル 難溶：エチルエーテル、ｎ−へキサ７、石ン由エーテル
、ベンゼン、水 （１１）呈色反応： 陽性：硫酸、ヨウ素、アニスアルデヒド−硫酸２バニリ
ン−硫酸 陰性：塩化第二鉄水溶液、ニンヒドリン（１２）塩基性
、＃Ｉ性、中性の区別：塩基性（発明の効果） 本発明の化合物である１４−ハイドロキシ−６−〇−メ
チルエリスロマイシンＡおよびその塩は、グラム陽性細
菌およびダラム陰性菌の一部、特に淋菌、インフルエン
ザ菌に強いインビトロ抗菌活性を示し、またある種のダ
ラム陽性菌に対し６−０−メチルエリスロマイシンＡよ
りも強いインビボ抗菌活性を示し、抗生物質として使用
することができる。
また、本発明の方法により化学的手段では困難な１４員
環マクロライド系化合物の１４位への水酸基の導入を容
易に行なうことができ、本発明の化合物である１４−ハ
イドロキシ−６−〇−メチルエリスロマイシンＡおよび
その塩を効率よく容易に製造することができる。
（実施例） 以下実施例および試験例をあげて本発明をさらに具体的
に説明する。
実施例 （１１６−０−メチルエリスロマイシンＡを５０μｇ７
ｍｌを含むサッカロース１％、ペプトン０．３％、酵母
エキス０．３％、　ｐ）Ｉ　７．０の無菌液体培地にム
コール・シルシネロイデス・ｆ、・グリセオシアヌスＩ
Ｆ０　４５６３を接種し、３０℃、４８時間、撹拌振と
う培養し、種培養液とした０次に内容ｆ１５１の培養ジ
ャーを用いて、８０μｇ７ｍｌの６−〇−メチルエリス
ロマイシンＡを含むサッカロース５％、ペプトン０．２
％、酵母エキス０．１％、リン酸水素二カリウム０．１
．％、塩化カリウム０．０５％、硫酸マグネシウム０．
０５％、　ＰＨ７，０の無菌液体培地３１に前記種培養
液３０１１１を接種し、３０℃、１９２時間通気撹拌培
養した。この培養ジャー５基を用いて合計約１５１の培
地にて培養を行なうた。
（２）　　培養終了後、培養液を濾過し、菌体と濾液に
分け、得られた濾液をダイヤイオンＨＰ−２０（商品名
：三菱化成製工業ｎ）　１．５１に吸着せしめ、エタノ
ール３１で溶出し、溶出液を濃縮した。
ｔＱ縮中に析出して得られる沈殿物は１４−ハイドロキ
シ−６−〇−メチルエリスロマイシンＡと６−〇−メチ
ルエリスロマイシンＡの混合粗結晶物で混合溶媒に溶解
し、同じ混合溶媒でｙ４製したシリカゲル（キーイルゲ
ル６０：商品名；メルク社製）２５０ｗ　１のカラムに
吸着させた。このシリカゲルカラムをｉＪ４製したもの
と同じ混合溶媒１．２１でこれを溶出し、１４−ハイド
ロキシ−６−０−メチルエリスロマイシンＡのｔ８出画
分をシリカゲル（キーゲルゲル６０Ｆ２５４：商品名；
メルク社製）の薄層クロマトグラフィーで確認し、この
百分を濃縮乾固して１４−ハイドロキシ−６−〇−メチ
ルエリスロマイシンＡの粗精製粉末標品１２０　Ｂを得
た。
（３）　　前項（２）で得た粗精製粉末標品を６　ｍｌ
のメタノールに溶解し、２５０ｓ＋　１のセファデック
スＬＨ−２０（商品名；ファルマシア社製）カラムにて
メタノール溶出によるゲル濾過を行なワた。その溶出画
分の中で薄層クロマトグラフィーにて１４−ハイドロキ
シ−６−０−メチルエリスロマイシンＡ画分と確認され
た画分を集めて濃縮乾固し、次にこれを少量のエタノー
ルにて再結晶した。
以上の操作により最終的に白色柱状結晶標品約１００　
ｍｇを得た。この標品の融点を測定したところ、２１４
．５〜２１６．５℃であった。
試験例１ （インビトロ抗菌活性試験） 日本化学療法学会標準法に従い、１４−ハイドロキシ−
６−０−メチルエリスロマイシンＡの抗菌力測定ＣＭＩ
Ｃ：最小発育阻止濃度）を行なった。
その測定結果を第１表に示す。
第　　１　　表 試験例２ （インビボ抗菌活性試験） １４−ハイドロキシ−６−〇−メチルエリスロマイシン
Ａのインビボ抗菌活性は、マウス実験的怒染症に対する
その治療効果により求めた。対照薬物としては６−０−
メチルエリスロマイシンＡおよびエリスロマイシンＡを
用いた。マウス実験的感染症にはダラム陽性菌であるス
タヒロコッカス・オーレウス　ＢＢおよびストレプトコ
ッカス・ニエモニア　ＭＤ５５３を用いた。マウスはＩ
ＣＲ（雄）体重２６±１ｇのものをＩＮ物濃度に対し１
群１０匹使用した。各群のマウス腹腔内に菌株を感染さ
せ、１４−ハイドロキシ−６−〇−メチルエリスロマイ
シンＡ、６−０−メチルエリスロマイシンＡおよびエリ
スロマイシンＡをそれぞれ別個の群のマウスに経口投与
し、７日間観察し、マウスの生死によりＥ　Ｄ　ｓ。を
算出した。
ＥＤ、。値はプロビット法より求め、９５％信頼限界を
算出した。その試験結果を第２表に示す。
第　　　２　　　表
【図面の簡単な説明】
第１図はＫＢｒ錠にて測定した１４−ハイドロキシ−６
−０−メチルエリスロマイシンＡの赤外吸収スペクトル
、第２図は重ピリジン中、４００　ＭＨｚで測定した１
４−ハイドロキシ−６−０−メチルエリスロマイシンＡ
の’Ｈ−ＮＭＲスペクトル、第３図は重ピリジン中、１
００　ＭＨｚで測定した１４−ハイドロキシ−６−０−
メチルエリスロマイシンＡの”Ｃ−ＮＭＲスペクトルを
示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）１４−ハイドロキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイ
    シンＡおよびその塩 ２）６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを基質として含
    む培地中でムコール・シルシネロイデス・ｆ．・グリセ
    オシアヌス（￥Ｍｕｃｏｒ￥　￥ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏ
    ￥−￥ｉｄｅｓ￥　ｆ．　￥ｇｒｉｓｅｏ−ｃｙａｎｕ
    ｓ￥）ＩＦＯ　４５６３を培養することを特徴とする１
    ４−ハイドロキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
    の製造方法
JP61102881A 1986-05-02 1986-05-02 １４−ハイドロキシエリスロマイシン誘導体およびその製造方法 Expired - Lifetime JPH0633312B2 (ja)

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AT87303799T ATE60783T1 (de) 1986-05-02 1987-04-29 Verfahren zur herstellung von 14-hydroxy- 6-0methyl-erythromycin a.
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WO1996010029A1 (fr) * 1994-09-28 1996-04-04 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Procede de production de 12-hydroxy-6-o-alkylerythromycine et d'analogues de cette substance

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