JPS6163695A - プリマイシン塩、その製造法および医薬組成物 - Google Patents

プリマイシン塩、その製造法および医薬組成物

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JPS6163695A
JPS6163695A JP60146423A JP14642385A JPS6163695A JP S6163695 A JPS6163695 A JP S6163695A JP 60146423 A JP60146423 A JP 60146423A JP 14642385 A JP14642385 A JP 14642385A JP S6163695 A JPS6163695 A JP S6163695A
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primycin
salt
barium
acid
acids
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JP60146423A
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English (en)
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ギユラ　デカニイ
ジユデイツト　フランク
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Chinoin Private Co Ltd
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/238—Cyclohexane rings substituted by two guanidine radicals, e.g. streptomycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプリマイシン塩、その製造法および医薬組成物
に関る、。
プリマイシンはマクロライド系抗生物質（「ネイチャー
Ｊ、１７４．１１０５．１９５４）である。ストレプト
マイセス・プリマイシニ菌株を培養し、硫酸塩の形でそ
れを単離る、プリマイシンの製造はハンガリー特許第１
４６．３３２号明細囚に開示されている。その実施方法
の改良はハンガリー追加特許第１５１．１９７号明１１
１書に記述されている。ハンガリー特許第１５３，５９
３号用ＩＩＩｍによれば、ＩＩはサーモポリスボラ・ガ
レリエンシス株を使って行なっている。ハンガリー特許
第１７９．．１４８号明細口は実施法の変性に関してお
り、プリマイシン［Ｑ塩をアルカリで処理して塩基を遊
離させ、この１！基から硫酸以外の照礪酸で形成した塩
を調製る、、プリマイシン硫酸Ｊ−の単離法が記述され
ている。
最近の詳細な高感度薄層りＯマドグラフィ（以下ｒＴＬ
ＣＪと略記る、）研究では、プリマイシン硫酸塩をアル
カリ処理る、と、プリマイシンの微細構造が変化る、た
めに、生成した塩基から調製した塩の微細構造は出発物
質のそれとは最早同じではない。
本発明の目的は、抗生物質プリマイシンと同じ微ｉ構造
を有る、プリマイシン塩を供る、ことにある。
本発明の別の目的は、工業的規模で容易に入手できるプ
リマイシン硫酸塩から各種プリマイシン塩を直接生成る
、ことができる新規塩形成方法を供る、ことであり、そ
の結果プリマイシン硫酸塩のアルカリ処理は除かれるか
ら、最初の微細構造とプリマイシンの抗菌活性は変化せ
ずかつ操作過程にあって変性されない。
本発明はバリウム塩を使って、アルカリを添加せずに、
プリマイシン’ＡＭ塩から各種プリマイシン塩を直接得
ることができる。生成した硫酸バリウムは濾過により反
応混合物から容易に除去づることができるから、各種プ
リマイシンは高純度で非常にＷＩ！４１な方法により製
造る、ことができる。
本発明によれば、有機酸、望ましくはＣ１−１６脂肪族
カルボン酸、ハロゲン化カルボン酸、脂肪族ジカルボン
酸、芳香族カルボン酸、置換芳香族カルボン酸又は有機
スルホン酸、又は無機酸、望ましくはハロゲン化水素酸
より形成されたプリマイシンの塩が洪される。
本発明に係るプリマイシン塩の望ましい例は次の通りで
ある。すなわち、プリマイシン蟻酸塩、プリマイシン酢
酸塩、プリマイシンモノクロルアセテート、プリマイシ
ントリクロロアセテート、プリマイシンブＯピオン酸塩
、ブリマインパルミチン酸塩、プリマイシン蟻酸塩、プ
リマイシン過ｃ　糸Ｍ　ｐ＝、プリマイシンブロマイド
、プリマイシンブロマイド、プリマイシン安息香酸塩、
プリマイシンメシレート、プリマイシントシレート。
本発明の別の特徴によれば、Ｃ１−４脂肪族アルコール
より形成されたプリマイシン１ＩｉＷ！ｉ塩のサスペン
ジヨンをバリウム塩と反応させる、新規プリマイシン塩
の製造法が供される。
バリウム塩は適当な塩形成〜１により炭酸バリウム又は
水酸化バリウムから製造す゛ることができる。
塩形成剤として、水および／又は何間溶媒（望ましくは
Ｃ１−４アルコール）に易溶のバリウム塩を゛形成る、
任意の無機酸又は有機酸を使用る、ことができる。すな
わち、塩形成剤は有機酸、望ましくはＣ１−１６脂肪族
カルボン酸（例えば蟻酸、酢酸、パルミチン酸）、ハロ
ゲン化脂肪族カルボン酸（例えばトリクロル酢酸、モノ
クロル酢酸）、脂肪族ジカルボン酸（例えば修酸）、置
換芳香族カルボン酸（例えばピクリン酸）、芳香族スル
ホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸）、又は無機酸、例えばハロゲン酸（ハロゲン化水
素、例えば臭化水素、沃加水素又は過塩素酸）でよい。
バリウム塩は塩形成剤に炭酸バリウムを溶解る、か又は
炭酸バリウムを０１−４アルコール望ましくはメタノー
ルに溶解し、その後塩形成剤を加えて、生成溶液を真空
上蒸発さゼて、残渣をエーテル又はＣ１−４脂肪族アル
コール、望ましくはメタノールに溶解して、その場でｌ
！Ｊ造る、ことができる。別法によれば、バリウム塩を
水酸化バリウムからＷａ造る、が、水酸化バリウム水溶
液を塩形成剤とＣ１−４脂肪族アルコール、望ましくは
エタノールおよび／又は水の溶液と反応させて、その後
沈澱したバリウム塩をその系から濾取る、。
本発明の方法によれば、プリマイシン硫酸塩とＣ１〜４
脂肪族アルコール、望ましくはメタノールのサスペンジ
ヨンを相当る、バリウム塩と、２０°〜８０°Ｃの温度
、特に溶媒の沸点温度で反応させ、ついで沈澱した硫酸
バリウムを波数る、方法が望ましい。反応は反応混合物
の沸点で行なうのが望ましく、一方では反応を完全にし
、かつ他方では硫酸バリウムの沈澱を一層容易に可溶形
に促進る、。すなわち、硫酸バリウムの除去が一層容易
になる。ｌｌｉ！を酸バリウムは熱時、望ましくは適当
な濾過助剤特にセライトを使って、濾去る、ことができ
る。濾液は真空上蒸発させ、残りの固体をエーテルで処
理し、濾過し、エーテルおよび／又はアはトンと水の２
：１混液で洗い、乾燥る、。各種プリマイシン塩は粉末
形で得られる。
本発明の新規プリマイシン塩は従来公知のプリマイシン
硫酸塩よりすぐれた溶解性を示し、このことは吸収状態
の改善となる。
本発明の新規プリマイシン塩の抗菌活性はグラム陽性菌
、グラム陽性菌および無性芽菌について試験る、。試験
微生物は表１に挙げる。
試験によれば、プリマイシン塩はグラム陽性菌に対し顕
著な活性を示すが、グラム陽性菌と無性芽菌に対る、効
果は低い。
この試験においては、ディフコ・ブイヨン栄養培地はバ
クテリアの場合に使用し、貞菌についてはサブロー栄養
培地を使用る、。接種は５Ｘ１０　　Ｘ５Ｘ１０６細胞
／ｄの濃度で、３７°Ｃ／２４時間行なう。最小阻止濃
度（ＭＩＣ）値は稀釈法により測定し、μ９／ｒｒｄｌ
で表わす。
１１０００Ｌｔ／ｄの濃度を有る、ストック溶液はブタ
ノール、エタノールおよび水、１：１：２混液で調製る
、。このストック溶液を水で稀釈る、。Ｍ　Ｉ　Ｃｌ１
ｆｉを表■に示す。
次のプリマイシン塩を使用る、。
■　プリマイシン酢酸塩 ■　プリマイシン酢酸塩ｌ塩 ■　プリマイシンブＯピオン酸塩 １Ｖ　　プリマイシントリクロルアセテートＶ　プリマ
イシン過塩素１１１ｍ Ｖｌ　　プリマイシン修酸塩 Ｖｌ　　プリマイシンパルミチン酸塩 ■　プリマイシントシレート ＩＸ　　プリマイシン安息香酸塩 Ｘ　プリマイシンイオダイド ℃　プリマイシンブロマイド 表　　１ 菌株の記号は次の通りである。
１、スタフィロコッカス・オーレウス　　　　　Ｃ１，
８８５２、スタフィロコッカス・オーレウス　　　　　
０３Ｎ、　２０２３１３、スタフイロ」ツカス・オーレ
ウス　　　　　ＣＣＨ，２３１７４、スタフィロコッカ
ス・オーレウス　　　　　ＣＣＨ，２３２ら５、スタフ
ィロコッカス・オーレウス　　　　　ＣＣＨ，２５１４
６、スタフィロコッカス・オーレウス　　　　　ＣＣＨ
，２５１５７、スタフィロコッカス・エビデルミゾイス
　　ＣＣ）１．　２２７１８、スタフィロコッカス・オ
ーレウススミス９、ストレプトコッカス・フェカリス　
　　　　ＣＣＨ，１８７５１０、ストレプトコッカス・
アガラクチ、工　　　　ＣＣＨ，５１５３１１、ストレ
プトコッカス・アガラクチェ　　　　ＣＣＨ，５５３４
１２、ストレプトコッカス・デイスガラクチェ　　ＣＣ
）１．　５５４８１３、ハチラス・ズブチリスＡｒＣＣ
６６３３１４、バチラス・セレウス　　　　　　　　　
　　ＣＣＨ，２０１０１５、バチラス・リケニホルミス
　　　　　　　　ＣＣＨ，２１８２１６、バチラス・リ
ケニホルミス　　　　　　　　ＣＣ８，２２０５１７、
バチラス・ズブチリス　　　　　　　　　　ＣＣ）１．
　１７１８１８、リステリア・モノシトゲネス　　　　
　　　ＣＣ８，５５７６］９．ミク【］コ゛ソカス・フ
ラバス　　　　　　　　八ＴＣＣ，１０２４０２０、ミ
クロコツカス・ルテウス　　　　　　　　ＤＳＨ，２０
０３０２１、スボロサルチナ・ウレア　　　　　　　　
　１）ＳＩ４．　３１７２２　シュードしナス・エルギ
ノーザ　　　　　　ＣＣＨ，１９６０２３、プロテウス
・ブルガリス　　　　　　　　　ＣＣＭ、　　１７９９
２４、シゲラ・ソンネ　　　　　　　　　　　　　ＣＣ
Ｌ　　１３７３２５、サルモネラ・ヂフイムリウム　　
　　　　　ＣＣＨ，５４４５２６、す゛ンカロミセス・
セレビシェ　　　　　　　ＯＫ［、１２８２２７、カン
ジダ・アルビカンス　　　　　　　　　ＣＢＳ、　　５
６２２８、カンジダ・トロピカリス　　　　　　　　　
ＣＢＳ、　　４３３−〇〇　　　　　　　−Ｉ／＋０ｏ
Ｏ叩。
本発明の別の特長によれば、活性成分として、烈成酸又
は有機酸で形成したプリマイシンの塩（硫酸で形成した
塩以外に）および任意には１種類以上の他の抗菌化合物
を適当な医薬用不活性担体、フィラーおよび／又は補助
剤を含む、抗生物質効果を有る、医薬組成物が供される
。
本発明のプリマイシン塩は固形（例えば、錠剤、カプセ
ル、被覆ピル、糖衣錠、生薬）、半固体（例えば、軟膏
、ゼリー）又は液体（例えば、性用用液、サスペンジヨ
ン又はシロップ）形にる、こともできる。望ましい剤型
はゼリー、散布剤、注ＣＭ　Ｍ、又はサスペンジヨンお
よび粉末アンプルと溶媒アンプルの組合わせである。
本発明の医薬組成物は経口、非経口、直腸投与又ｔよ局
所使用（軟膏など）に適している。この医薬組成物は通
常の医薬用担体（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、スターチ、タルク、水等）を含んで
もよく、又は別の活性成分としてシクロデキストリンや
任意には補助剤（例えば、崩壊剤、乳化剤等）を含んで
もよい。
経口投与に適る、組成物は望ましくは錠剤、カプセル、
被覆ビル又は糖衣錠である。プリマイシン塩を含む組成
物は獣医薬としても使用でき、例えば飼料添加用溶液と
して使用できる。非経口用組成物は水性エマルジョン、
溶液又はサスペンジヨンでよい。局所用組成物は散布剤
、軟膏、水性又は油性エマルジョン、あるいはこのよう
な溶液、サスペンジヨン又はスプレーで含浸させた包帯
又は手当用品でよい。
本発明の別の特長によれば、医薬組成物の製造法も供さ
れ、これは￥Ｕ機酸又は無礪酸で形成されたプリマイシ
ンの塩（硫酸で形成された塩以外に）および任意には活
性成分として別の抗菌剤を、医薬上適当な不活性担体、
フィラーおよび補助剤とを混合して成るものである。
更に、次の実施例により本発明を詳述る、。例で使用る
、溶媒混合物は特に断わらない限り、容量／容量比で表
わす。
例１ 炭酸バリウム０．０８８ｇ（０，４４６ミルモル）を蟻
酸ｂｄ中沸騰加熱して、）ｎ明な溶液を得た。この無色
溶液を真空不蒸発乾固させた。残渣を１０＋１のメタノ
ールに？８解し、得た溶液をプリマイシン硫酸塩１．０
ｇ（０，８８７ミリモル）とメタノール７０ｍ１のサス
ペンジヨンに加えた。
反応混合物を攬１′ｒ−Ｌながら１０分沸騰加熱した。
沈澱した硫酸バリウムをセライト濾過助剤により熱性濾
過した。′ｈｌ液を真空蒸発させ、固形残渣をエーテル
で処理した。白色の粉体をアセトンと水の２：１ａ液２
０ｄで洗い、その後水性エーテルで洗う。０．９Ｃ１ｌ
Ｊのプリマイシン蟻酸塩が得られ　Ｉこ　。　　収　率
　９４．　　８’％　、　　ＭＰ：１６２　〜１　６４
　℃　、［α］２５＝−１−３１．９°　（ｎ−ブタノ
ール、エタノール、水、２：２：１混液中、ｃ＝ｏ、ｉ
％））り１２ 無水炭酸バリウム０．８８ｇ（４，４５９ミリモル）を
酢ａ１０ｄ中１００℃で攪拌し、固体を完全に溶解した
。溶媒を真空除去る、。残渣を２０成のメタノールに溶
解し、その溶液を６００ｄのメタノール中プリマイシン
硫［ＦＡ１０４７（８，８７ミリモル）のナスペンショ
ンに注ぐ。
サスペンジヨンを攪拌下１０分沸騰加熱した。沈澱した
硫酸バリウムをセライト濾過助剤により濾去し、濾液を
真空蒸発ざ往だ。残渣をアセトンと水の２＝１混液５０
ＩＩｄｌで処理し、ａ過した。固体を赤外ランプ下乾燥
した。プリマイシン酢酸塩９．４３を得た。収率９１．
４３％、Ｍｐ：１８６−１８８℃、［α］２５＝＋３０
’例３ 無水炭酸バリウム０．０８８ｇ（０，４４６ミリモル）
とトリクロル酢酸０．１４６ｇ（０，８８７ミリモル）
を２０−メタノール中加熱し、すべての炭酸バリウムを
溶解した。この無色熱溶液をプリマイシン硫酸塩１．０
ｇ（０，８８７ミリモル）とメタノール８０ｄのサスペ
ンジヨンに加えた。反応混合物を２０分沸騰加熱した。
沈澱したｔａ酸バリウムを熱性濾過し、濾液を真空蒸発
させた。固体残渣をエーテルで処理し、乾燥しそして粉
体をアセトンと水の２；１混液１５ｍで洗う。プリマイ
シントリクロロ酢酸０．９６！Ｊを得た。収率８５８９
％、Ｍｐ：１６５〜１６６℃、 ［α］２５＝＋１７．７°。
例４ 炭酸バリウム０．０８８ｓ　（０，４４６ミリモル）を
５ｄプロピオン酸中１００℃で撹拌し、すべての炭酸バ
リウムを溶解した。無色溶液を真空蒸発させた。残渣を
１０威メタノールに溶解し、溶液をプリマイシン硫酸塩
１．０３（０，８８７ミリモル）と６０戒メタノールの
サスペンジヨンに）＋ぐ。サスペンジヨンをＩｎｎ上下
１０分沸騰加熱た。沈澱した硫酸バリウムをセライト濾
過助剤により熱性濾過した。濾液を真空蒸発る、。残渣
をアセトンと水の２：１混液２０ｔｄで処理し、濾過し
た。ベージュ色のプリマイシンプロピオン酸塩０．９５
７を得た。収率９１．３％、Ｍｐ：１７０’Ｃ１［α］
””＝＋３６．９°。
例５ パルミチン酸０．２２ａ　（０，８８７ミリモル）を１
５ｄのメタノールに溶解し、パルミチン酸が沈澱しない
様に多量の水をその溶液に滴下した。
生成溶液に、水酸化バリウム飽和溶液２．５１ａｔｅを
加えた。沈澱したバリウム塩をａ３ｇｌｂ、プリマイシ
ン硫酸塩１．０ｇ（０，８８７ミリモル）とメタノール
１２０ｄのサスペンジヨンに加えた。
反応混合物を１時間沸騰加熱し、パルミチン酸バリウム
を溶解し、不溶性の硫酸バリウムを沈澱させた。熱反応
混合物をセライトで濾過した。政液を真空蒸発させた。
残渣をエーテルで処理し、再度濾過した。固体をアセト
ンと水の２＝１混液でフィルター中で洗い、恒量まで乾
燥した。プリマイシンパルミチン酸塩０．９Ｅｌを得た
。収率８２．２％、Ｍｐ　：　１８０〜１８１°Ｃ１［
α］２５＝＋３０’ 例６ 炭酸バリウム　０．０８７ｙ　（０，４４４ミリモル）
をメタノール１５ｄに懸濁させ、それに條酸０．０４ｇ
（０，４４４ミリモル）を加えた。
生成したサスペンジヨンを沸騰加熱して、すへての固体
を溶解した（約１０分）。溶媒を真空蒸発さぜた。残渣
をプリマイシン硫Ｍ塩１．（１（０，８８７ミリモル）
とメタノール８０ｄの溶液に加え、反応混合物を攪１１
′シながら２０分間沸騰加熱した。沈澱した硫酸バリウ
ムをセライトで熱口）濾過した。濾液を真空蒸発させた
。固形残渣をエーテルで処理し、濾過した。固体をアセ
トンと水の２＝１混液でフィルター上で洗う。白色のプ
リマイシン廐（ｉ！２ｍ０．９３ｇを得た。収率９２．
２％、Ｍｐ：１８６〜１８７℃、１列７ 炭酸バリウム０．０８７ｚ　（０，４４４ミリモル）を
０．ＩＮ過塩素酸水溶液８．８７ｔｎｅにわずかに加熱
しながら溶解し、真空下水を除く。残渣をメタノール１
０ｄにとり、プリマイシン硫酸塩１．０ｇ（０，８８７
ミリモル）／メタノール８０ｄのサスペンジヨンに加え
た。反応混合物を攪拌下２０分沸騰加熱した。生成した
プリマイシン過塩素１Ｉ１２塩は溶解したままであり、
硫酸バリウムは沈澱した。熱溶液をセライトで濾過し、
固体をアセトンと水の２：１混液１０ｍでフィルター上
で完全に洗・う。白色のプリマイシン過塩素酸塩０．９
４９を得た。収率８８．７％、Ｍｐ：例８ 炭酸バリウム０．０８７ｇ（０，４４４ミリモル）°を
僅かに加温下４８％臭化水素１ｄに溶解した。溶媒を真
空下除き、残渣をエーテルで洗い取る。臭化バリウムを
濾過し、ジクロロメタンで洗い、すべての痕跡山の臭素
を除く。臭化バリウムの黄色は淡いベージュ色に変った
。この塩をメタノール１０Ｍ１に溶解し、溶液をプリマ
イシン硫酸塩１．０ｇ（０，８８７ミリモル）メタノー
ル８０ｔｅの溶液に加えた。生成したサスペンジヨンを
ｌｌ！拌下２０分沸騰加熱した。沈澱した硫酸バリウム
を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣をエーテルで処
理し、濾過した。固体を先ずアセトンと水の２：１混液
１０ｄによりフィルター上で洗い、その後ジクロロメタ
ン１０ｄで洗う。ベージュ色のプリマイシンブロマイド
０．９１ｇが得られた。収率８７．２％、Ｍｐ　：　１
３８℃炭酸バリウム０．０８７４？　（０，４４４ミリ
モル）を僅かに加温下５７％メタノール性沃化水素１．
５厩に溶解した。溶媒を真空蒸発させる。残渣をエーテ
ルで処理し、３０−のジクロロメタンひ完全に洗う。生
成した黄色の沃化バリウムをメタノール１５ｄに溶解し
、その液をメタノール８０ｍとプリマイシンＩｉｉ！Ｉ
酸塩１．０３（０，８８７ミリモル）のサスペンジヨン
に加えた。生成したプリマイシンイオダイドを完全に溶
解る、ために、サスペンジヨンを殴伴下２０分沸ｆｆＢ
！　ＩＩＩ熱した。熱反応混合物を脱水し、セライトで
濾過した。Ｊ：、液は真空蒸発させる。残渣をエーテル
で処理し、濾過した。生成物をアレトンと水の２：１混
液１０成で沃素がなくなるまでフィルター」ニで洗い、
その後ジクロロメタンで洗う。黄色のプリマイシンイオ
ダイド０．９３ｇを得た。収率８５．７％、Ｍｐ　：　
１７８°Ｃ１［α］。＝＋１０゜ 例１０ 炭酸バリウム０．０８７ｇ（０，４４４ミリモル）をメ
タノール１５ＩＩＩ＋！に懸濁させ安息香酸０．１１ｇ
（０，９１ミリモル）を加えた。生成したサスペンジヨ
ンを沸騰加熱し、澄明な溶媒を得た。この無色運用な溶
液をプリマイシン硫酸塩１．０ｇ（０，８８７ミリモル
）とメタノール８０ｄのサスペンジヨンに加え、反応混
合物を面上下２０分ｉｐ加熱した。熱溶液をセライ１−
で濾過し、濾液を真空蒸発乾固させる。残渣をニーデル
で処理し、濾過し、固体をアセトンと水の９０．６％、
Ｍｐ：　１７０〜１７１℃、Ａ１１ 炭酸バリウム０．０８８ｇ（０，４４６ミリモル）とｐ
−トルエンスルホン酸−水Ｗ０．１６９９　（０，８９
２ミリモル）をメタノール２０Ｉｎｌ中沸騰加熱し、す
べての物！１を溶解させた。生成した無色の熱）８液を
プリマイシン硫酸塩０．１９（０，８８７ミリモル）と
メタノール８０＃Ｉｉ！のサスペンジヨンに注ぐ。反応
混合物をコンスタントに攪拌しながら１５分沸騰加熱し
た。熱混合物をセライトで濾過る、。ａａを真空蒸発さ
ける。残渣をアセトンと水の２：１混液に懸濁させ、濾
過し、上記溶媒温液で洗う。白色のプリマイシントシレ
ート１．０５９を得た。収率９３．３％、基間１２ 炭酸バリウム０．０８８ｇ（０，４４６ミリモル）とモ
ノクロル酢酸０．２１！Ｊ　（２，２３ミリモル）をメ
タノールと水の１；１混液１０ｍに加熱不溶解した。こ
のまだ熱い溶液をプリマイシン硫酸塩１．ｏｙ　（０，
８８７ミリモル）とメタノール７０＃Ｉｌ！のサスペン
ジヨンに加えた。反応混合物をコンスタントに攪拌しな
がら１０分沸騰加熱した。沈澱した１Ｍバリウムをセラ
イトで濾過した。６液を真空蒸発させる。固体残渣をエ
ーテルで処理る、。白色ね体をフィルター１水で飽和さ
けたエーテル１０ｒｄで３回洗い、恒最ま−Ｃ乾燥させ
た。プリマイシンモノクロル酢ＭＩ０．９７ＬＪを得た
。収率９３．３％、ｆｖｌ：１７６’Ｃ１［α１２５＝
÷２２．０”。
次の例で、活性成分として本発明に係るプリマイシンを
含む特長的処方例を示す。
例１３ 散布用粉体の調製 ｉ一方　　　　　　　　　　　　　　　　ｌ−ユプリマ
イシン塩　　　　　　　　　　　１．０シクロデキスト
リン　　　　　　　　９．０全＠　　　　　　　　　　
　　　　　ｉｏ、。
例１４ 散布用粉体の調製 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　吊、　３プリマイシン塩　　　　　　　　　　１．
０非粘液澱粉　　　　　　　　　　　　９．０全量　　
　　　　　　　　　　　　１０．０例１５ 敗イｂ用粉体の調製 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　量−１−２プリマイシン塩　　　　　　　　　
　　１．０工−テロリアム・ラバンジュラ　　　０．０
２コロイド状ケイ酸　　　　　　　　　０．１０ステア
リン酸マグネシウム　　　　　０．１０酸化亜鉛　　　
　　　　　　　　　　０．２０ロウ（Ｂｏｌｕｓ　ａｌ
ｂａ）　　　　　　　　　　０　、５０水酸化炭酸マグ
ネシウム　　　　　　１．０全吊　　　　　　　　　　
　　　１０．０例１６ エアゾルの調製 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　場・　９プリマイシン塩　　　　　　　　　　
０．２０ミリスチン酸イソプロピル　　　　　ｉ、ｏ。
フレオン１１／１２　５０５０ 金ｒ＋ｉ　　　　　　　　　　　　　　　１００．００
＋？Ｉ　１７ 水性エアゾルの調製 ＬＪＩ　　　　　　　　　　　　　　Ｌ−ｉプリマイシ
ン硫酸塩　　　　　　　　　　　　０．５エタノール（
６２，５容Ｍ％＞　　　ｉｏ、。
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　３９．５キヤリアーガス　　　　　　　　　５０．
０全ｆｆｉ　　　　　　　　　　　　　　１００．０例
１８ エアゾル式傷手当用品の調製 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　吊、　３プリマイシン塩　　　　　　　　　　０
．　１ポリビニルピロリドン　　　　　　　　１．５０
エタノール（６２，５容世％）　　４８．４０キヤリア
ーガス　　　　　　　　　５０．００全量　　　　　　
　　　　　　　１００．００例１つ ゼリーの調製 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　＝ｍ、ｑプリマイシン塩　　　　　　　　　　
０．０２クロロフイル　　　　　　　　　　　０．００
２メントール　　　　　　　　　　　　０．２ポリアジ
ピン酸　　　　　　　　　　０．１２１−リエタノール
アミン　　　　　　　０．１５ツイーン２０　　　　　
　　　　　　０．１５アジピン酸ジイソプロピル　　　
　　０．５０エタノール（９６％）５．０ 迫留水、ａｄ　　　　　　　　　　　１０．０上記混合
物を小瓶に詰める。
ＩＺＩ　２０ げり−のｖ！４製 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　単２、−Ｌプリマイシン塩　　　　　　　　
　　　０．２０リドカイン　　　　　　　　　　　　２
．ＯＯクロロフィル　　　　　　　　　　　０．００５
メントール　　　　　　　　　　　　０．２０カルボボ
ール トリエタノールアミン　　　　　　　１．５０ツイーン
　２０　　　　　　　　　　　１．５０イソ７ジベト　
　　　　　　　　　　５．００エタノール（９６％＞　
　　　　　　５０．００蒸留水，ａｄ　　　　　　　　
　　１００．００１ｉｉ１　２　１ 炊合の調製 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　吊、　９プリマイシン塩　　　　　　　　　　
２．００硫動パラフイン　　　　　　　　　３３．００
白色ワセリン　　　　　　　　　　３１．００エタノー
ル（９６％）、　　　　　　　２０．００ツイーン　　
　　　　　　　　　　　９．００綿実油　　　　　　　
　　　　　　　５．０全量　　　　　　　　　　　　　
１００．００上記混合物を小瓶又はツボに詰める。
例２２ 目薬軟膏の調製 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　吊、　３プリマイシン１！　　　　　　　　　　
　　０．　０４エタノール（６２．５容号％）　　　　
０．０８蒸留水　　　　　　　　　　　　　　３．１６
蜜ロウ　　　　　　　　　　　　３００．００コレステ
ロール　　　　　　　　　　５．００−ト記混含物を無
菌ヒマシ油でｉｏｏｏ．ｏｇに（Ｗ釈した。
例２３ 水で洗浄司法な快音 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　ｍｌ　９プリマイシン塩　　　　　　　　
　　　２４０ツイーン　６０　　　　　　　　　　　５
．　０流動パラフイン　　　　　　　　　　５．０セブ
ルステアリルアルコール　　　１５．０白岡ワセリン　
　　　　　　　　　　２５．０８合１ｔＩＪを蒸留水で
１００．（ｌに稀釈した。
例２４ 水で洗浄でさる炊合 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　吊、　９プリマイシン塩　　　　　　　　　　
０．１００エタノール（６２．５容量％）　　　　２．
０００水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　７．　　９００ステアリン酸ソルボキサエ
テン　　　３．６００流仙パラフイン　　　　　　　　
　　３．６００レブルス１アリルアルコール　　　ｉｏ
．ｓｏ。
白色ワセリン　　　　　　　　　　１Ｂ−０００ｐ−ヒ
ト０キシ安息香酸プ０ビル　　０．０５４ｐ−ヒト０キ
シ安息香酸メチル　　　０．１２６エタノール（９６容
量％）　　　　　　２．９３０塩化リドカイン　　　　
　　　　　　１．０００この混合物を蒸留水で１００．
０９に稀釈した。
例２５ 点眼薬の調製 ｉ−次　　　　　　　　　　　　　　匙＝ユプリマイシ
ン塩　　　　　　　　　　０．０２重炭酸ナトリウム　
　　　　　　　１８．００粘性溶媒（４２メチルセルロ
ース＋ ３、５ｇ塩化ナトリウムを蒸留水 ５１０ｇに溶かす＞　　　　　　５１０．００フエニル
水銀ボレート （０．１％）　　　　　　　　　　　１５．１０上記ａ
合物を蒸留水でｉｏｏｏ．Ｏｇに稀釈した。
例２６ 油性点眼薬の調製 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　吊・　７プリマイシン塩　　　　　　　　　　
０．０２１タノール（６２，５寄宿％）　　　　０．４
０熟留水　　　　　　　　　　　　　　１．５８コレス
テロール　　　　　　　　　２５．００上記混合物を無
菌ヒマシ油で１００．０９に稀釈した。
例２７ 膣用生薬の調製 久−Ａ　　　　　　　　　　　　　　庇−ｌプリマイシ
ン塩　　　　　　　　　　０．０２エタノール（６２，
５容遣％）　　　　０．２６２ゼラヂン　　　　　　　
　　　　　　１．４０グリセリン　　　　　　　　　　
　　４．５０ＩＩＩ酸ナトリウム　　　　　　　　　　
０．２にの混合物を水で９．５ｇに稀釈した。
例２Ｂ 可溶性錠剤の調製 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　量！、−色プリマイシンｊ！！　　　　　　　　
　　　　０．４尿素又は塩化ナトリウム　　　　　　９
．６プリマイシン塩とフィラーを６０％エタノールに溶
かし、溶媒を蒸発させ、粒子を加圧して錠剤にした。
例２９ 抗菌性包帯の調製 プリマイシン塩をエタノールに溶かし、包帯（例えば、
傷手当用品、マル）を生成溶液に含浸させた。この処理
した包帯をパックし、公知方法により殺菌した。殺菌効
果を有る、無菌包帯は任意の目的に使用る、のに適る、
。

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）有機酸、望ましくはＣ＿１＿−＿１＿６脂肪族カ
    ルボン酸、ハロゲン化カルボン酸、脂肪族ジカルボン酸
    、芳香族カルボン酸、置換芳香族カルボン酸、あるいは
    有機スルホン酸、又は無機酸、望ましくはハロゲン化水
    素酸で形成されたプリマイシンの塩。
  2. （２）プリマイシン蟻酸塩、プリマイシン酢酸塩、プリ
    マイシンモノクロロ酢酸塩、プリマイシントリクロロ酢
    酸塩、プリマイシンプロピオン酸塩、プリマイシンパル
    ミチン酸塩、プリマイシン修酸塩、プリマイシン過塩素
    酸塩、プリマイシンブロマイド、プリマイシンイオダイ
    ド、プリマイシン安息香酸塩、プリマイシンメシレート
    、プリマイシントシレートである、特許請求の範囲第１
    項記載のプリマイシン塩。
  3. （３）炭素原子１−４個を有する脂肪族アルコールより
    形成されたプリマイシン硫酸塩のサスペンジヨンをバリ
    ウム塩と反応させることを特徴とする、新規プリマイシ
    ン塩の製造法。
  4. （４）バリウム塩として、有機酸又は無機酸のバリウム
    塩を使用する、特許請求の範囲第３項記載の方法。
  5. （５）有機酸として、Ｃ＿１＿−＿１＿６脂肪族カルボ
    ン酸、ハロゲン化脂肪族カルボン酸、脂肪族ジカルボン
    酸、芳香族カルボン酸、置換芳香族カルボン酸、あるい
    は有機スルホン酸および無機酸としてハロゲン化水素を
    使用する、特許請求の範囲第３項又は第４項記載の方法
    。
  6. （６）バリウム塩をその場で調製する、特許請求の範囲
    第３項から第５項のいずれか１項に記載の方法。
  7. （７）炭酸バリウム又はＣ＿１＿−＿４脂肪族アルコー
    ルより形成した同溶液を相当する有機酸又は無機酸に溶
    かし、生成した溶液を蒸発させ、ついで残渣をＣ＿１＿
    −＿４脂肪族アルコール又はエーテルに溶解して、バリ
    ウム塩をその場で調製する、特許請求の範囲第３項から
    第５項のいずれか１項に記載の方法。
  8. （８）水酸化バリウムの飽和水溶液と、Ｃ＿１＿−＿４
    脂肪族アルコールおよび／又は水より形成した相当する
    有機又は無機酸溶液とを反応させ、その後混合物を濾過
    する、特許請求の範囲第３項から第７項のいずれか１項
    に記載の方法。
  9. （９）プリマイシン硫酸塩およびバリウム塩の反応を２
    ０−８０℃、望ましくは溶媒の沸点温度で行なう、特許
    請求の範囲第３項から第８項のいずれか１項に記載の方
    法。
  10. （１０）生成したプリマイシン塩を単離する、特許請求
    の範囲第３項から第９項のいずれか１項に記載の方法。
  11. （１１）硫酸バリウムを濾別してプリマイシン塩を単離
    し、濾液を真空蒸発させ、そして残渣を溶媒、望ましく
    はアセトンと水および／又はエーテルの２：１Ｖ／Ｖ混
    合物で処理する、特許請求の範囲第１０項記載の方法。
  12. （１２）活性成分として、硫酸で形成されたプリマイシ
    ン塩以外に、無機酸又は、有機酸で形成されたプリマイ
    シンの塩を含み、任意には１種以上の別の抗菌化合物と
    医薬上適当な不活性担体、フィラーおよび／又は補助剤
    とを混合して成る、抗生物質効果を有する医薬組成物。
  13. （１３）散布剤、エアゾル、ゲル、ゼリー、軟膏、目薬
    、その他の局所適用可能な医薬処方の形である、特許請
    求の範囲第１２項記載の医薬組成物。
  14. （１４）望ましくはサスペンジヨン又は注入可能な溶液
    としての注射用組成物の剤型で、又は粉末アンプルや溶
    媒アンプルと併用の形である、特許請求の範囲第１２項
    記載の医薬組成物。
  15. （１５）抗菌性包帯又は傷手当用品の形をしている、特
    許請求の範囲第１２項記載の医薬組成物。
  16. （１６）可溶性錠剤の形をしている、特許請求の範囲第
    １２項記載の医薬組成物。
  17. （１７）特許請求の範囲第１２項から第１６項のいずれ
    か１項に記載の医薬組成物の製造法において、活性成分
    として、硫酸で形成された塩以外に、有機酸又は無機酸
    で形成されたプリマイシンの塩および、任意には別の抗
    菌剤を適当な医薬許容な担体、フィラーおよび／又は補
    助剤と混合することを特徴とする、上記方法。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260426A (en) * 1988-06-14 1993-11-09 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. Process for the preparation of pseudo primycin
HU202248B (en) * 1988-06-14 1991-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing pseudo-primicin, it's components and pharmaceutical compositions containing them as active components
US5217707A (en) * 1988-06-16 1993-06-08 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof
US5244880A (en) * 1988-11-02 1993-09-14 Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Stable aqueous solutions of prymicin and pharmaceutical and cosmetic compositions containing these solutions
HU205366B (en) * 1988-11-18 1992-04-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing water-soluble primycin complexes and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
HUP9600847A3 (en) * 1996-04-02 1999-08-30 Human Oltoanyagtermeloe Es Gyo Nonstochiometric compds. of primycins with ciclodextrin derivatives, pharmaceutical compns. contg. the said compds. and process for preparing them
HU230455B1 (hu) 2011-10-25 2016-07-28 Pannonpharma Gyógyszergyártó Zrt. Primycin vagy primycin komponensek vagy ezek kombinációi mint speciális kórokozócsoportok által okozott fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerhatóanyagok

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2518135A (en) * 1946-11-01 1950-08-08 Univ Ohio State Res Found Uniformly 2-substituted glucopyranose polymers
US2609368A (en) * 1950-10-21 1952-09-02 Univ Ohio State Res Found Carbohydrate processes
US3244590A (en) * 1960-12-23 1966-04-05 Rutgers Res And Educational Fo Polyenic compounds and procedures related thereto
DE1617383C3 (de) * 1965-10-20 1975-05-15 Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest Verfahren zur Herstellung von Primycin
BE756856A (fr) * 1969-09-30 1971-03-01 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Compositions antibiotiques nouvelles possedant un effet therapeutique accru et leur preparation
US4035568A (en) * 1971-06-07 1977-07-12 Rutgers Research And Educational Foundation Derivatives of polyene macrolide antibiotics
PL122884B1 (en) * 1978-07-19 1982-08-31 Politechnika Gdanska Method of manufacture of quaternary trimethylammonium salts of inorganic derivatives of polyene macrolides
US4404189A (en) * 1981-01-21 1983-09-13 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Synergistic antimicrobial compositions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS=1982 *

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Publication number Publication date
IL75643A0 (en) 1985-10-31
KR860001121A (ko) 1986-02-22
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ATE57705T1 (de) 1990-11-15
FI79544B (fi) 1989-09-29
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