FI79544C - Foerfarande foer framstaellning av primycinsalter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av primycinsalter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79544C FI79544C FI852508A FI852508A FI79544C FI 79544 C FI79544 C FI 79544C FI 852508 A FI852508 A FI 852508A FI 852508 A FI852508 A FI 852508A FI 79544 C FI79544 C FI 79544C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- primycin
- acid
- barium
- salt
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/238—Cyclohexane rings substituted by two guanidine radicals, e.g. streptomycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
I 79544
Menetelmä primysiinisuolojen valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää primysiinisuolojen valmistamiseksi .
5 Primysiini on makrolidityyppinen antibiootti (Na ture 174, 1105/1954/). HU-patentissa nro 146 332 kuvataan primysiinin valmistusta Streptomyces primycini -sienikan-taa viljelemällä, ja erottamista sulfaattisuolana. Kehittelyprosessin parannusmenetelmä on julkaistu HU-lisäpäten-10 tissa nro 151 197. HU-patentin nro 153 593 mukaan fermen-taatiossa käytetään Thermopolyspora galeriensis -sienikan-taa. HU-patentti nro 179 148 käsittelee kehittelyprosessin muunnelmaa, jonka mukaan primysiinisulfaatti erotetaan vapauttamalla emäs alkalikäsittelyn avulla ja valmistamal-15 la edelleen saadusta emäksestä suoloja mineraalihappojen -ei kuitenkaan rikkihapon avulla.
Viimeaikaiset yksityiskohdat ja herkät ohutkerros-kromatogafiset (näistä käytetään jatkossa lyhennelmää TLC) tutkimukset ovat osoittaneet, että primysiinisulfaatin 20 alkalikäsittely aiheuttaa primysiinin hienorakenteen muuttumista ja tästä syystä kyseisellä menetelmällä emäksestä valmistettujen suolojen hienorakenne ei enää vastaa lähtöaineen rakennetta.
Kyseisen keksinnön tavoitteena on tuottaa primysii-25 nisuoloja, joiden hienorakenne on identtinen primysiini-antibioottien kanssa.
Keksinnön tavoitteena on edelleen uusi suolanmuo-dostusmenetelmä, joka mahdollistaa erilaisten primysiinisuolojen suoran valmistuksen primysiinisulfaatista, jota 30 on helposti saatavissa teollisessa mittakaavassa, jolloin primysiinisulfaatin alkalikäsittely jää pois, minkä seurauksena primysiinin alkuperäinen hienorakenne ja anti-bioottiaktiivisuus säilyy muuttamattomana prosessin kuluessa.
35 Edellä mainitut tavoitteet saavutetaan keksinnön mukaisella menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että 1-4 hiiliatomia sisältävän alkoholin ja primysiinisulfaatin 2 79544 muodostama suspensio saatetaan reagoimaan bariumsuolan kanssa, joka on muodostunut orgaanisen tai epäorgaanisen hapon ja bariumin välisellä reaktiolla, ja saatu primysii-nisuola eristetään suodattamalla bariumsulfaatti, suodos 5 haihdutetaan vakuumissa ja jäännöstä käsitellään liuottimena, edullisesti asetonin ja veden ja/tai eetterin seoksella (2:1 tilav./tilav.).
Esillä oleva keksintö perustuu havaintoon, että bariumsuolojen avulla voidaan valmistaa erilaisia primy-10 siinisuoloja suoraan primysiinisulfaatista ilman alkali- lisäystä. Muodostunut bariumsuflaatti voidaan poistaa helposti reaktioseoksesta suodattamalla ja täten voidaan valmistaa erilaisia primysiinisuoloja hyvin yksinkertaisella menetelmällä, erittäin puhtaassa muodossa.
15 Edullisia keksinnön mukaisessa menetelmässä käytet täviä happoja ovat Cx_x6-alifaattiset karboksyylihapot, halogenoidut karboksyylihapot, alifaattiset dikarboksyyli-hapot, aromaattiset karboksyylihapot, substituoidut aromaattiset karboksyylihapot ja orgaaniset sulfonihapot ja 20 epäorgaaninen happo on edullisesti halogeenivety.
Edullisia keksinnön mukaisella menetelmällä saatavia primysiinisuoloja ovat primysiiniformaatti, primysii-niasetaatti, primysiinimonoklooriasetaatti, primysiinitri-klooriasetaatti, primysiinipropionaatti, primysiinipalmi-25 taatti, primysiinioksalaatti, primysiiniperkloraatti, pri-mysiinibromidi, primysiinijodidi, primysiinibentsoaatti, primyslinimesylaatti ja primysiinitosylaatti.
Bariumsuolat voidaan valmistaa bariumkarbonaatista tai bariumhydroksidista sopivan suolanmuodostajareagenssin 30 avulla. Suolanmuodostajareagenssi voi olla mikä tahansa orgaaninen tai epäorgaaninen happo, joka muodostaa veteen ja/tai orgaaniseen liuottimeen (edullisesti . 4-alkoholiin) liukenevan bariumsuolan. Täten suolanmuodostaja voi olla orgaaninen happo, edullisesti Cx_6-alifaattinen kar-35 boksyylihappo (esim. muurahaishappo, etikkahappo, palmi-tiinihappo), halogenoitu alifaattinen karboksyylihappo (esim. trikloorietikkahappo, monokloorietikkahappo jne.), 3 79544 alifaattinen dikarboksyylihappo (esim. oksaalihappo, aromaattinen karboksyylihappo (esim. bentsoehappo), substi-tuoitu aromaattinen karboksyylihappo (esim. pikriinihap-po), aromaattinen sulfonihappo (esim. p-tolueenisulfoni-5 happo, metaanisulfonihappo) tai epäorgaaninen happo, esim. halogeenihappo (esim. halogeenivetyhappo, kuten bromivety, jodivety tai perkloorihappo). Bariumsuolat voidaan valmistaa in situ liuottamalla bariumkarbonaatti suolanmuodos-tajareagenssiin tai C2. 4-alkoholiin - edullisesti metano-10 liin - ja lisäämällä sen jälkeen suolanmuodostajareagens-si, haihduttamalla näin saatua liuosta vakuumissa ja liuottamalla jäännös eetteriin tai Cx_4-alifaattiseen alkoholiin, edullisesti metanoliin. Toisen menetelmän mukaisesti bariumsuolat valmistetaan bariumhydroksidista, 15 jolloin bariumhydroksidin kyllästetty vesiliuos reagoi suolanmuodostareagenssin ja Ca_4-alkoholin - edullisesti etanolin - ja/tai veden muodostaman liuoksen kanssa, minkä jälkeen saostunut bariumsuola poistetaan suodattamalla.
Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan edullises-20 ti antamalla primysiinisulfaatin ja . 4-alifaattisen alkoholin - mieluiten metanolin - muodostaman suspension reagoida vastaavan bariumsuolan kanssa lämpötilassa 20°C - 80°C - erityisesti liuottimen kiehumispisteessä -ja poistamalla saostunut bariumsulfaatti suodattamalla.
25 On edullista, että reaktio tapahtuu reaktioseoksen kiehumispisteessä, joka toisaalta aikaansaa täydellisen reaktion ja toisaalta edistää bariumsulfaatin saostumista helpommin liukenevaan muotoon. Täten bariumsulfaatin poistaminen on helpompaa. Bariumsulfaatti voidaan erottaa suo-30 dattamalla kuumasta seoksesta, edullisesti sopivan suoda-tusapuaineen avulla, erityisesti käyttäen Celite-suodatus-apuainetta. Suodosta haihdutetaan vakuumissa ja kiinteää jäännöstä käsitellään eetterillä, suodatetaan, pestään eetterillä ja/tai 2:1 asetoni/vesi-seoksella ja kuivataan. 35 Primysiinisuolat saadaan jauhemaisina tuotteina.
Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet primysiinisuolat liukenevat paremmin kuin aiemmin tunnettu primysii- 4 79544 nisulfaatti ja tämä aikaansaa absorptio-olosuhteiden paranemisen.
Uusien primysiinisuolojen antibakteraalista aktiivisuutta testattiin gram-positiivisiin ja gram-negatiivi-5 siin bakteereihin ja kuroutuviin sieniin; testatut mikro-organismit on lueteltu taulukossa 1.
Kokeet osoittivat, että primysiinisuoloilla on huomattava vaikutus gram-positiivisiin bakteereihin, kun taas vaikutus gram-negatiivisiin bakteereihin ja kuroutuviin 10 sieniin on heikompi.
Kokeissa bakteereille käytettiin Difcon lihauutera-vintoalustaa ja sienille Sabouiraudin ravintoalustaa. In-kubaatiossa käytettiin konsentraatiota 5 x 105 - 5 x 106 solua/ml, 37°C:n lämpötilaa ja se kesti 24 tuntia. Mini-15 maaliset estokonsentraatio(MIC)-arvot määritettiin laime-nnossarjamenetelmällä ja ilmaistaan yksikköinä pg/ml.
Varastoliuos, jonka konsentraatio oli 1000 pg/ml, valmistettiin seokseen, joka sisälsi 1:1:2 butanolia, etanolia ja vettä. Tätä varastoliuosta laimennettiin vedellä. 20 MIC-arvot on koottu taulukkoon II.
Käytettiin seuraavia primysiinisuoloja: I Primysiiniasetaatti II Primysiiniformaatti III Primysiinipropionaatti 25 IV Primysiinitriklooriasetaatti V Primysiiniperkloraatti VI Primysiinioksalaatti VII Primysiinipalmitaatti VIII Primysiinitosylaatti 30 IX Primysiinibentsoaatti X Primysiinijodidi XI Primysiinibromidi 5 79544
Taulukko I Kantojen numerointi: 1. Staphylococcus aureus CCM.885 5 2. Staphylococcus aureus DSM.20231 3· Staphylococcus aureus CCM.2317 4. Staphylococcus aureus COM.2326 5. Staphylococcus aureus CCM.2514 6. Staphylococcus aureus CCM.2515 10 7· Staphylococcus epidemidis COM.2271 8. Staphylococcus aureus Smith 9. Streptococcus faecalis CCM.1B75 10. Streptococcus agelactiae CCM.5153 11. Streptococcus agalactiae COM.5534
15 12. Streptococcus disgalactiae CCM.5-4S
13. Bacillus subtilis atcc.6633 14. Bacillus cereus COM.2010 15. Bacillus licheniformis CCM.2182 1-· 16. Bacillus lichenifornis CCM.22C5 20 17. Bacillus subtilis CCM.1718 ; IS. Listeria monocytogenes CCM.5576 ; 19. Micrococcus flavus ArCC.10240 :-: : 20. Micrococcus luteus DS'M.20030 21. Sporosarcina ureae DSM.317 25 22. Pseudomonas aeruginosa CCM.19S0 23. Proteus vulgaris CCM.1799 24. Shigella sonnei COM,1373 25. Salmonella typhimuriun COM,5445 26. Saccharomyces cerevisiae OKI.1282 30 27. Candida albicans CBS.562 : " 28. Candida tropicalis CBS.433 6 79544 g
•H
Xi -r-t L-Λ LA UA LA la la in la la
Q) r~- t > t" Γ» 1 c~- LA LA h- LA LA cv LA
U OOCOCCOO CVLAt^OOOOOCd CD M -««..-......LA - -- -- -- -- <D w oooooooo ooooooooo
P
(Ö LA LA LA LA in LA la m Λ r— t'- t— t— la la r-- la m lti h- N N m in _ OOOOOOOO la cVLAf-OOOOO la G ------------------
-P X OOOOOOOOCVOOOOOCOOO
£
•M
a)
+J LA LA LA LA LA L-Λ LA L-Λ LT\ LT» ΙΛ Π IA LA LA LA
+J CVCVCVCVCVCVCVCV N N W .W (VI N W N
£ hl OOOOOOOOUAOOrHOOOOOO
(0 m in lt> ϊί m m m h- m in la f- t'- la la
H CV «—I rH CV i—I O O CV LA CvJ t O |H I—i o O CJ
S M OOOOOOOOOJOOi-lOOOOOO
o ^ a r* la m m la m . J m LA LA n (V! H (VI LA A- LT\ LA cv LA A- LA la l-λ
-H h OOOOOOOO OCVt-OOCOOCV
-H > OCOCOOOOOOOOOOOOOO
<0 P ·-* rH «e
H pH
h U O LA LA m LA LA
H a) 3 LA LA LA LA (VI N t\! LA f- N LA Λ LA LA
in OOOOOOOO OrHLnooOOOrH OP -H m - -- -- -- - ---------
M o G“> OOOOOOOOrHOOOOOCOOO
Λί Ό Ή
3 M iH
rH -h in m m m la . la la la
G y. >1 t— C— LA N in N r-f'-t'-LALALA
(Öin S rHOOrHOOOOLiArHUA O O O O O OJ
E-I 3 -H>- ----------- ------
3 M OOOOOOOOCVOCrHOOCOOO
tn d< -H la la la la la la
> LA in N la LA la f" LA IA t Γ— C— f— LA LA
H r-tOOOOCOOLACVLAt'-OOOOOOJ
H > ------------------ P G H ccoooooccvoocoooooo M -H (Ö ·Η
3 LA LA in in LA LA
CO) t— C— LA IA C\J f~- Γ— LA UA t- LA in n
<D -H M «HOOCVOOOO LA LA I— O pH o O O CV
n U) M - -- -- -- - ---------
O^H OOOOOOOOLAOOOOOOOOO rH G
O --j LA LA LA LA LA
2 T* LA N f- LA A- f- in LA LA l· LA LA LA
“ > (HOOrHOOrHO LA O LA C— O O O O O CV
•H 3 f—4 H oooooooocvooooooooo
-H O
“ b LA LA
g1 UA t t'- LA UA LA
5 ^ H CV o O <v LA LA o CV
£ OOOO CV O (H o O
*H
3 B
P 10 iilicHcvn^invchcoovoHcvn^LAvD^B)
rH rH rH rH rH »H rH rH rH
M Λ! O1 0) -H U Eh & O
7 79544 in
cm m .H
o o o I—I ·> ·> ·> O O O Ln in m m o m m
C\J CM CM CM in CM CM
in in
CM CM H
O O O
O O o m -m m m o m o
CM CM CM CM «H CM rH
X in m cm m in O O O m in in in in in m
CM CM CM CM CM CM CM
H
H in M in m cm >> o o o «k #k «k O O O in in m m in m in
CM CM CM CM CM CM CM
in _ M cm in
3 M o O iH
3 > ·> « ·· Z o O O in in in in Ln m m
CM CM CM CM CM CM CM
•r~i <0 —* rH m m un
0 CJ CM CM
H 3 M O O O
H K > » » · •h ooomininininoin
O Ö CM CM CM CM CM ri CM
-m m. in
,¾ -H in CM CM
3 to o o o iH *> ·> ·» 3 g ooomininininoin
- rt} -H CM CM CM CM CM iH CM
g. £ Λ in in
. . CM CM H
> O c O
• - - H » * *·
O O O m m in m m o O
CM CM CM CM CM rH rH
in in
M CM CM rH
M O O O
OOOinoOinininin CM rH «H CM CM CM CM
in in in
H CM CM CM
M O O O
. . « » ti O O O in tn in m in m in
CM CM CM CM CM CM CM
IH
tn in O O O in o cm CM un in in cm in
- - -H
g
+J CO
(TiOHCMn^UMCb-CO jjmS rHCMCMCMCMCMCMCMCMCM
10 M O'
O) -H Ui M g O
β 795Ή
Primysiinisuolat voidaan valmistaa kiinteään (esim. tableteiksi, kapseleiksi, päällystetyiksi pillereiksi, rakeiksi, supoiksi), puolikiinteään (esim. voiteiksi, hyytelöiksi) tai nestemäiseen (esim. injektioliuoksiksi, sus-5 pensioiksi tai siirapeiksi) muotoon. Suositeltavia annos-tusmuotoja ovat hyytelöt, sirotejauheet haavoihin, injektioliuokset tai suspensiot ja jauhe- sekä nesteampullien yhdistelmät.
Farmaseuttiset kokoomukset sopivat oraaliseen, palo renteraaliseen tai rektaaliseen käyttöön tai paikallisesti käytettäväksi (esim. voiteina). Koostumukset voivat sisältää tavallisia tai tavanomaisia farmaseuttisia kanta-jamateriaaleja (esim. magnesiumkarbonaattia, magnesium-stearaattia, tärkkelystä, talkkia, vettä jne.) tai aktii-15 visena lisäaineena syklodekstriiniä ja mahdollisesti apuaineita (esim. hajotusaineita, emulgaattoreita, jne.).
Oraaliseen käyttöön soveltuvat kokoomukset voivat edullisesti olla tabletteja, kapseleita, päällystettyjä pillereitä tai rakeita. Primysiinisuoloja sisältäviä koos-20 tumuksia voidaan käyttää yhtä hyvin myös eläinlääketieteel-: lisessä terapiassa, esim. rehuun lisättävän liuoksen muo dossa. Parenteraaliset koostumukset voivat olla vesiemul-: sioita, liuoksia tai suspensioita. Paikalliseen käyttöön sopivat sirotejauheet, voiteet, vesi- ja öljyemulsiot 25 tai siteet ja haavakääreet, jotka on kyllästetty kyseisillä liuoksilla tai suspensiot tai suihkeet.
Seuraavat esiemrkit valaisevat keksintöä. Esimerkeissä käytetyt liuotinseokset on ilmaistu tilavuus/tilavuus-suhteina, milloin ei toisin ole mainittu.
30 Esimerkki 1 0,088 g (0,446 mmol) bariumkarbonaattia kuumennettiin kiehuvaksi 5 ml:ssa muurahaishappoa, kunnes saatiin kirkas liuos. Väritön liuos haihdutettiin vakuumissa kui-; vaksi. Jäännös liuotettiin 10 ml;aan metanolia ja näin 35 saatu liuos lisättiin suspensioon, joka sisälsi 1,0 g 9 79544 (0,887 mmol) primysiinisulfaattia ja 70 ml metanolia. Reaktioseos kuumennettiin kiehuvaksi 10 minuutin ajaksi jatkuvasti sekoittaen. Saostunut bariumsulfaatti suodatettiin kuumana Celite-suodatusapuaineen läpi. Suodosta haih-5 dutettiin vakuumissa ja kiinteää jäännöstä käsiteltiin eetterillä. Valkoinen, jauhemainen tuote pestiin 20 ml :11a 2 : 1 asetoni/vesiseosta ja sen jälkeen vedettömällä eetterillä. Näin saatiin 0,96 g primysiiniformaattia saannolla 94,8 %. Sulamispiste oli 162 - 164°Cm / ~ 10 + 31,9° (2 : 2 : 1 n-butanoli/etanoli/vesiseoksessa, c = 0,1 %) .
Esimerkki 2 0,88 g (4,459 mmol) vedetöntä bariumkarbonaattia sekoitettiin 10 ml:ssa etikkahappoa 100°C:n lämpötilassa, 15 kunnes se liukeni täydellisesti. Liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 20 ml jaan metanolia ja liuos kaadettiin suspensioon, joka sisälsi 10 g (8,87 mmol) primysiinisulfaattia 600 mlrssa metanolia. Suspensiota kuu-mennettiin kiehuvaksi 10 minuutin ajan jatkuvasti sekoit-* :'r 20 taen. Saostunut bariumsulfaatti suodatettiin pois Celite .·. : -suodatusapuaineen läpi ja suodos haihdutettiin vakuumissa.
: Jäännöstä käsiteltiin 50 ml:11a 2 : 1 asetoni/vesiseoksella ‘IV ja suodatettiin. Kiinteää osaa kuivattiin infrapunalampun alla. Näin saatiin 9,4 g primysiiniasetaattia saannolla 25 91,43 %. Sulamispiste oli 186 - 188°C, /^5= +30°.
Esimerkki 3 0,088 g (0,446 mmol) vedetöntä bariumkarbonaattia ja 0,146 g (0,887 mmol) trikloorietikkahappoa kuumennettiin 20 mlrssa metanolia, kunnes kaikki bariumkarbonaatti liuke-30 ni. Kuvana ja väritön liuos lisättiin suspensioon, joka ... sisälsi 1,0 g (0,887 mmol) primysiinisulfaattia ja 80 ml metanolia. Reaktioseosta kuumennettiin kiehuvaksi 20 minuutin ajan. Saostunut bariumsulfaatti suodatettiin kuumana ja suodosta haihdutettiin vakuumissa. Kiinteää jäännöstä 35 käsiteltiin eetterillä, kuivattiin ja jauhemainen tuote pestiin 15 ml:11a 2 : 1 asetoni/vesiseoksella. Näin saa- 10 79544 tiin 0,96 g primysiinitriklooriasetaattia saannolla 85,9 %. Sulamispiste oli 165 - 166°C, /^5 = +17,7°.
Esimerkki 4 0,088 g (0,446 mmol) bariumkarbonaattia sekoitettiin 5 5 ml:ssa propionihappoa 100°C:n lämpötilassa, kunnes kaikki bariumkarbonaatti liukeni. Väritöntä liuosta haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan metanolia, jonka jälkeen liuos lisättiin suspensioon, joka sisälsi 1,0 g (0,887 mmol) primysiinisulfaattia ja 60 ml metanolia. Sus-10 pensiota kuumennettiin kiehuvaksi 10 minuutin ajan jatku vasti sekoittaen. Saostunut bariumsulfaatti suodatettiin kuumana Celite-suodatusapuaineena läpi. Suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin 20 ml:11a 2 : 1 asetoni/vesiseosta ja suodatettiin. Näin saatiin 0,95 g 15 beigen väristä primysiinipropionaattia saannolla 91,3 %.
Sulamispiste oli 170°C, /^(/^= +36,9°.
Esimerkki 5 0,22 g (0,887 mmol) palmitiinihappoa liuotettiin 15 ml:aan metanolia ja liuokseen lisättiin vettä tipoit-! 20 tain niin paljon, että palmitiinihappo ei saostunut. Näin saatuun liuokseen lisättiin 2,51 ml kyllästettyä barium-hydroksidiliuosta. Saostunut bariumsuola erotettiin suodattamalla ja lisättiin suspensioon, joka sisälsi 1,0 g ,r (0,887 mmol) primysiinisulfaattia ja 120 ml metanolia.
25 Reaktioseosta kuumennettiin kiehuvaksi tunnin ajan, jol loin bariumpalmitaatti liukeni ja liukenematon barium-sulfaatti saostui. Kuuma reaktioseos suodatettiin Celite-apuaineen läpi. Suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin eetterillä ja suodatettiin jälleen. Kiinteä 30 osa pestiin suodattimen päällä 2 : 1 asetoni/vesiseoksella ja kuivattiin vakiopainoiseksi. Näin saatiin 0,98 g pri-mysiinipalmitaattia saannolla 82,2 %. Sulamispiste oli \ 180 - 181°C, /^5 = +30°.
: Esimerkki 6 35 0,087 g (0,444 mmol) bariumkarbonaattia suspendoi- tiin 15 ml:aan metanolia ja suspensioon lisättiin 0,04 g n 79544 (0,444 mmol) oksaalihappoa. Näin saatua suspensiota kuumennettiin kiehumispisteessä, kunnes kiinteä osa liukeni kokonaan (noin 10 min.). Liuotin haihdutettiin pois vakuu-missa. Jäännös lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,0 g 5 (0,887 mmol) primysiinisulfaattia ja 80 ml metanolia ja reaktioseosta kuumennettiin kiehuvaksi 20 minuutin ajan sekoittaen jatkuvasti. Saostunut bariumsulfaatti suodatettiin kuumana Celite-apuaineen läpi. Suodos haihdutettiin vakuumissa. Kiinteää jäännöstä käsiteltiin eetterillä 10 ja suodatettiin. Kiinteä osa pestiin suodattimen päällä 2 : 1 asetoni/vesiseoksella. Näin saatiin 0,93 g valkeaa primysiinioksalaattia saannolla 92,2 %. Sulamispiste oli 186 - 187°C, /°C/^5= + 40°.
Esimerkki 7 15 0,087 g (0,444 mmol) bariumkarbonaattia liuotettiin 8,87 ml:aan 0,1 N perkloorihapon vesiliuosta hieman lämmittäen, minkä jälkeen vesi poistettiin haihduttamalla vakuumissa. Jäännös liuotettiin 10 ml saan metanolia ja lisättiin suspensioon, joka sisälsi 1,0 g (0,887 mmol) primysii-- ’ 20 nisulfaattia 80 mlrssa metanolia. Reaktioseosta kuumennet- tiin kiehuvaksi 20 minuutin ajan sekoittaen. Näin muodostunut primysiiniperkloraatti jäi liuokseen ja bariumsulfaatti saostui. Kuuma liuos suodatettiin Celite-apuaineen läpi ja kiinteä osa pestiin perusteellisesti suodattimen 25 päällä 2 : 1 asetoni/vesiseoksella. Näin saatiin 0,94 g valkeaa primysiiniperkloraattia saannolla 88,7 %. Sulamispiste oli 170 - 171°C, /°(/q5= +20°.
Esimerkki 8 0,087 g (0,444 mmol) bariumkarbonaattia liuotet-30 tiin 1 ml:aan 48 % bromivetyä hiukan lämmittäen. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös käsiteltiin eetterillä. Bariumbromidi suodatettiin ja pestiin dikloorimetaanilla, : kunnes kaikki bromi saatiin poistetuksi. Bariumbromidin keltainen väri muuttui vaalean beigeksi. Tämä suola liuo-35 tettiin 10 ml:aan metanolia ja lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,0 g (0,887 mmol) primysiinisulfaattia ja 80 ml 12 79544 metanolia. Näin saatua suspensiota kuumennettiin kiehuvaksi 20 minuutin ajan sekoittaen. Saostunut bariumsulfaat-ti suodatettiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin eetterillä ja suodatettiin. Kiinteä osa 5 pestiin suodattimen päällä ensin 10 ml:11a 2 : 1 asetoni/ve- siseoksella ja sitten 10 ml :11a dikloorimetaania. Näin saatiin 0,91 g beigen väristä primysiinibromidia saannolla 87,2 %. Sulamispiste oli 138°C, /°C/^5= -20°.
Esimerkki 9 10 0,087 g (0,444 mmol) bariumkarbonaattia liuotet tiin 1,5 ml:aan 57 % jodivetyä metanolissa lämmittäen hieman. Liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin eetterillä ja pestiin perusteellisesti 30 ml :11a dikloorimetaania. Näin saatu keltainen bariumjodidi liuotettiin 15 15 ml:aan metanolia, jonka jälkeen liuos lisättiin sus pensioon, joka sisälsi 1,0 g (0,887 mmol) primysiinisulfaat-tia ja 80 ml metanolia. Muodostuneen primysiinijodidin täydelliseksi liuottamiseksi suspensiota kuumennettiin kiehuvaksi 20 minuutin ajan, sekoittaen. Kuuma reaktioseos ; 20 kuivattiin ja suodatettiin Celite-apuaineen läpi. Suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin eetterillä ja suodatettiin. Tuote pestiin suodattimen päällä vapaaksi jodista 10 ml:11a 2 : 1 asetoni/vesiseosta ja sen jälkeen dikloorimetaanilla. Näin saatiin 0,93 g keltaista primy-25 siinijodidia 85,7 %:n saannolla. Sulamispiste oli 178°C, /*/£5= +10°.
Esimerkki 10 0,087 g (0,444 mmol) bariumkarbonaattia sekoitettiin 15 ml:aan metanolia, ja suspensioon lisättiin 0,11 g 30 (0,91 mmol) bentsoehappoa. Näin saatua suspensiota kuumen nettiin kiehuvaksi, kunnes saatiin kirkas liuos. Kirkas ja väritön liuos lisättiin suspensioon, joka sisälsi 1,0 g (0,887 mmol) primysiinisulfaattia ja 80 ml metanolia ja - reaktioseosta kuumennettiin kiehuvaksi 20 minuutin ajan 35 sekoittaen. Kuuma liuos suodatettiin Celite-apuaineen läpi ja suodos haihdutettiin kuivaksi vakuumissa. Jäännöstä käsi- 13 79544 teltiin eetterillä, suodatettiin ja kiinteä osa pestiin suodattimen päällä 15 ml:11a 2 : 1 asetoni/vesiseoksella. Näin saatiin 0,98 g valkoista, jauhemaista primysiinisul-faattia 90,6 %:n saannolla. Sulamispiste oli 170 - 171°C, 5 /<Y/p5 = +36,9°.
Esimerkki 11 0,088 g (0,446 mmol) bariumkarbonaattia ja 0,169 g (0,892 mmol) p-tolueenisulfonihappomonohydraattia kuumennettiin kiehuvaksi 20 ml:ssa metanolia, kunnes liukenemi-10 nen oli täydellistä. Näin saatu väritön, kuuma liuos lisättiin suspensioon, joks sisälsi 0,1 g (0,887 mmol) primysii- nisulfaattia ja 80 ml metanolia. Reaktioseosta kuumennettiin kiehuvaksi 15 minuutin ajan jatkuvasti sekoittaen.
Kuuma seos suodatettiin Celite-apuaineen läpi. Suodos 15 haihdutettiin vakuumissa. Jäännös suspentoitiin 2 : 1 asetoni/vesiseokseen, suodatettiin ja pestiin edellä mainitulla liuotinseoksella. Näin saatiin 1,05 g valkoista primysiinitosylaattia 93,3 %:n saannolla. Suola hajosi kuumennettaessa., -3,9°.
’·· 20 Esimerkki 12 - 0,088 g (0,446 mmol) bariumkarbonaattia ja 0,21 g ·. (2,23 mmol) monokloorietikkahappoa liuotettiin 10 mitään ; 1:1 metanoli/vesiseokseen kuumentaen. Liuos lisättiin : kuumana suspensioon, joka sisälsi 1,0 g (0,887 mmol) pri- 25 mysiinisulfaattia ja 70 ml metanolia. Reaktioseosta kuumennettiin kiehuvaksi 10 minuutin ajan jatkuvasti.sekoittaen ja saostunut bariumsulfaatti suodatettiin Celite-apuaineen läpi. Suodosta haihdutettiin vakuumissa. Kiinteää • jäännöstä käsiteltiin eetterillä. Valkoinen, jauhemainen, 30 kiinteä osa pestiin suodattimen päällä kolme kertaa :'· 10 ml:11a vedellä kyllästetyllä eetterillä ja kuivattiin vakiopainoiseksi. Näin saatiin 0,97 g primysiinimonokloo-... riasetaattia 93,3 %:n saannolla. Sulamispiste oli 176°C, /<*7^5= +22,0°.
35 Seuraavissa esimerkeissä kuvataan tyypillisten tuotteiden valmistusta, joissa on vaikuttavina aineosina 14 79544 kyseisen keksinnön mukaisia primysiinisuoloja. Esimerkki 13 Sirotejauheen valmistus:
Komponentti Määrä, g 5 Primysiinisuola 1,0
Syklodekstriini 9,0
Kokonaispaino 10,0
Esimerkki 14
Sirotejauheen valmistus: 10 Komponentti Määrä, g
Primysiinisuola 1,0
Amylym non mycilaginosum 9,0
Kokonaispaino 10,0
Esimerkki 15 15 Sirotejauheen valmistus:
Komponentti Määrä, g
Primysiinisuola 1,0
Aetheroleum lavandulae 0,02
Kolloidinen piihappo 0,10 20 Magnesiumstearaatti 0,10
Sinkkioksidi 0,20
Bolus alba 0,50
Magnesium carbonicum hydroxidatum 1,00 B-syklodekstriini 7,08 25 Kokonaispaino 10,00
Esimerkki 16 Aerosolin valmistus:
Komponentti Määrä, g
Primysiinisuola 0,20
Isopropyylimyristaatti 1,00
Freon 11/12 5050 (kantajakaasu) 98,80 Kokonaispaino 100,00
Esimerkki 17
Vettä sisältävän aerosolin valmistus: 35 Komponentti Määrä:
Primysiinisuola 0,5 is 79544
Etanoli 10,0
Vesi 39,5
Kantajakaasu 50,0
Kokonaispaino 100,0 b Esimerkki 18
Haavakääreaerosolin valmistus:
Komponentti Määrä, g
Primysiinisuola 0,1
Polyvinyylipyrrolidoni 1,50 10 Etanoli (62,5 tilavuus-%) 48,40
Kantajakaasu 50,00
Kokonaispaino 100,00
Esimerkki 19 Hyytelön valmistus: 15 Komponentti Määrä, g
Primysiinisuola 0,02
Klorofiili 0,002
Mentoli 0,2
Polyadipiinihappo 0,12 20 Trietanoliamiini 0,15
Tween 20 0,15 " ; Di-isopropyyliadipaatti 0,50
Etanoli (96,%) 5,0 : Tislattu vesi, ad 10,0 25 Seos pakataan pulloihin.
Esimerkki 20 Hyytelön valmistus:
Komponentti Määrä, g ;‘j': Primysiinisuola 0,20 3° Lidokaiini 2,00 - - Klorofiili 0,005
Mentoli 0,20
Carbopol 940 1,20
Trietanoliamiini 1,50 35 Tween 20 1,50
Isoadipaatti 5,00 ie 79544
Etanoli (96 %) 50,00
Tislattu vesi, ad 100,00
Seos pakataan pulloihin.
Esimerkki 21
K
Voiteen valmistus:
Komponentti Määrä, g
Primysiinisuola 2,00
Oleum paraffiini 33,00
Vasilinum album 31,00 10 Etanoli (96 %) 20,00
Tween 60 9,00
Puuvillaöljy 5,00
Kokonaispaino 100,00
Seos pakataan pulloihin tai upokkaisiin.
15 Esimerkki 22
Komponentti Määrä, g
Primysiinisuola 0,04
Etanoli (62,5 tilavuus-%) 0,08
Tislattu vesi 3,16 20 Mehiläisvaha 300,00
Kolesteroli 25,00
Seos laimennetaan steriilillä risiiniöljyllä 1 000,0 g:ksi.
Esimerkki 23 25 Vedellä pestävä voide:
Komponentti Määrä, g
Primysiinisuola 2,0
Tween 60 5,0
Nestemäinen parafiini 5,0 30 Setyylistearyylialkoholi 15,0
Valkoinen petrolihyytelö 25,0
Seos laimennetaan tislatulla vedellä 100,0 g:ksi.
17 79544
Esimerkki 24 Vedellä pestävä voide:
Komponentti Määrä/ g
Primysiinisuola 0,100 5 Etanoli (62,5 tilavuus-%) 2,000
Vesi 7,900
Sorboksaeteenistearaatti 3,600
Nestemäinen paraffiini 3,600
Setyylistearyylialkoholi 10,800 10 Valkoinen petrolihyytelö 18,000
Propyyli-p-hydroksi-bentsoaatti 0,054
Metyyli-p-hydroksi-bentsoaatti 0,126 15 Etanoli (96 tilavuus-%) 2,930
Lidokaiinikloridi 1,000
Seos laimennetaan tislatulla vedellä 100 g:ksi.
Esimerkki 25
Silmätippojen valmistus: 20 Komponentti Määrä, g
Primysiinisuola 0,02
Natriumbikarbonaatti 18,00
Viskoosi liuotin (4 g metyyliselluloosaa 25 ja 3,5 g natriumkloridia 510 g:ssa tislattua vettä) 510,00
Fenyylielohopeaboraatti (0,1 %) 15,10
Seos laimennetaan tislatulla vedellä 1 000,0 g:ksi.
i is 79544
Esimerkki 26 öljymäisten silmätippojen valmistus:
Komponentti Määrä, g
Primysiinisuola 0,02 5 Etanoli (62,5 tilavuus-%) 0,40
Tislattu vesi 1,58
Kolesteroli 25,00
Seos laimennetaan steriilillä risiiniöljyllä 100,0 g:ksi 10 Esimerkki 27
Vaginasuppojen valmistus:
Komponentti Määrä, g
Primysiinisuola 0,02
Etanoli (62,5 tilavuus-%) 0,262 15 Gelatiini 1,40
Natriumasetaatti 0,26
Glyseroli 4,50
Seos laimennetaan vedellä 9,5 g:ksi.
Esimerkki 28 20 Liukoisten tablettien valmistus:
Komponentti Määrä, g
Primysiinisuola 0,4
Urea tai natriumkloridi 9,6
Primysiinisuola ja täyte liuotetaan 60 %:een eta-25 noliin, liuotin haihdutetaan pois ja rakeet puristetaan tableteiksi.
Esimerkki 29
Antimikrobiaalisen siteen valmistus:
Primysiinisuola liuotetaan etanoliin ja side 30 (esim. haavakääre, sideharso kyllästetään tällä liuoksella. Näin käsitelty side pakataan ja steriloidaan tunnetulla tavalla. Näin saatu steriili ja antimikrobiaalisesti vaikuttava side soveltuu mihin tahansa tarkoitukseen.
Claims (6)
1. Menetelmä primysiinisuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1-4 hiiliatomia sisältävän 5 alkoholin ja primysiinisulfaatin muodostama suspensio saatetaan reagoimaan bariumsuolan kanssa, joka on muodostunut orgaanisen tai epäorgaanisen hapon ja bariumin välisellä reaktiolla, ja saatu primysiinisuola eristetään suodattamalla bariumsulfaatti, suodos haihdutetaan vakuumissa ja 10 jäännöstä käsitellään liuottimena, edullisesti asetonin ja veden ja/tai eetterin seoksella (2:1 tilav./tilav.).
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen happo on C^.^g-alifaat-tinen karboksyylihappo, halogenoitu alifaattinen karboksyy- 15 lihappo, alifaattinen dikarboksyylihappo, aromaattinen karboksyylihappo, substituoitu aromaattinen karboksyylihappo tai orgaaninen sulfonihappo ja epäorgaaninen happo on halogeenivety.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että bariumsuola valmistetaan in situ.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että bariumsuola valmistetaan in situ liuottamalla bariumkarbonaatti tai sen ja C^_4~ali- 25 faattisen alkoholin muodostama liuos vastaavan orgaaniseen tai epäorgaaniseen happoon, haihduttamalla saatu liuos ja liuottamalla jäännös C-^^-alifaattiseen alkoholiin tai eetteriin.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että bariumsuola valmistetaan in situ saattamalla bariumhydroksidin kyllästetty vesipitoinen :v liuos reagoimaan vastaavan orgaanisen ja epäorgaanisen ha pon ja C^_4~alifaattisen alkoholin ja/tai veden muodostaman liuoksen kanssa ja suodattamalla seos. 20 79544
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että primysiinisulfaatin ja barium-suolan välinen reaktio suoritetaan 20-80°C:ssa, edullisesti liuottimen kiehumispisteessä. 2i 79544
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU257184 | 1984-07-03 | ||
| HU842571A HU196822B (en) | 1984-07-03 | 1984-07-03 | Process for producing primicin salts |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852508A0 FI852508A0 (fi) | 1985-06-25 |
| FI852508L FI852508L (fi) | 1986-01-04 |
| FI79544B FI79544B (fi) | 1989-09-29 |
| FI79544C true FI79544C (fi) | 1990-01-10 |
Family
ID=10960054
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852508A FI79544C (fi) | 1984-07-03 | 1985-06-25 | Foerfarande foer framstaellning av primycinsalter. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4782141A (fi) |
| EP (1) | EP0167146B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6163695A (fi) |
| KR (1) | KR880001236B1 (fi) |
| AT (1) | ATE57705T1 (fi) |
| CA (1) | CA1257254A (fi) |
| DE (1) | DE3580200D1 (fi) |
| DK (1) | DK301485A (fi) |
| FI (1) | FI79544C (fi) |
| HU (1) | HU196822B (fi) |
| IL (1) | IL75643A0 (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5260426A (en) * | 1988-06-14 | 1993-11-09 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | Process for the preparation of pseudo primycin |
| HU202248B (en) * | 1988-06-14 | 1991-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing pseudo-primicin, it's components and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| US5217707A (en) * | 1988-06-16 | 1993-06-08 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof |
| US5244880A (en) * | 1988-11-02 | 1993-09-14 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara | Stable aqueous solutions of prymicin and pharmaceutical and cosmetic compositions containing these solutions |
| HU205366B (en) * | 1988-11-18 | 1992-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing water-soluble primycin complexes and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient |
| HUP9600847A3 (en) * | 1996-04-02 | 1999-08-30 | Human Oltoanyagtermeloe Es Gyo | Nonstochiometric compds. of primycins with ciclodextrin derivatives, pharmaceutical compns. contg. the said compds. and process for preparing them |
| HU230455B1 (hu) | 2011-10-25 | 2016-07-28 | Pannonpharma Gyógyszergyártó Zrt. | Primycin vagy primycin komponensek vagy ezek kombinációi mint speciális kórokozócsoportok által okozott fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerhatóanyagok |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2518135A (en) * | 1946-11-01 | 1950-08-08 | Univ Ohio State Res Found | Uniformly 2-substituted glucopyranose polymers |
| US2609368A (en) * | 1950-10-21 | 1952-09-02 | Univ Ohio State Res Found | Carbohydrate processes |
| US3244590A (en) * | 1960-12-23 | 1966-04-05 | Rutgers Res And Educational Fo | Polyenic compounds and procedures related thereto |
| AT268522B (de) * | 1965-10-20 | 1969-02-10 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von Primycin |
| BE756856A (fr) * | 1969-09-30 | 1971-03-01 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Compositions antibiotiques nouvelles possedant un effet therapeutique accru et leur preparation |
| US4035568A (en) * | 1971-06-07 | 1977-07-12 | Rutgers Research And Educational Foundation | Derivatives of polyene macrolide antibiotics |
| PL122884B1 (en) * | 1978-07-19 | 1982-08-31 | Politechnika Gdanska | Method of manufacture of quaternary trimethylammonium salts of inorganic derivatives of polyene macrolides |
| US4404189A (en) * | 1981-01-21 | 1983-09-13 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Synergistic antimicrobial compositions |
-
1984
- 1984-07-03 HU HU842571A patent/HU196822B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-06-25 FI FI852508A patent/FI79544C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-06-26 IL IL75643A patent/IL75643A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-28 CA CA000486137A patent/CA1257254A/en not_active Expired
- 1985-07-02 US US06/751,624 patent/US4782141A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-02 DK DK301485A patent/DK301485A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-02 DE DE8585108176T patent/DE3580200D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-02 AT AT85108176T patent/ATE57705T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-02 EP EP85108176A patent/EP0167146B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-03 JP JP60146423A patent/JPS6163695A/ja active Pending
- 1985-07-03 KR KR1019850004769A patent/KR880001236B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-10-31 US US07/265,481 patent/US5023242A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5023242A (en) | 1991-06-11 |
| EP0167146A3 (en) | 1986-11-05 |
| US4782141A (en) | 1988-11-01 |
| FI852508L (fi) | 1986-01-04 |
| FI852508A0 (fi) | 1985-06-25 |
| DK301485D0 (da) | 1985-07-02 |
| CA1257254A (en) | 1989-07-11 |
| HUT40808A (en) | 1987-02-27 |
| DE3580200D1 (de) | 1990-11-29 |
| EP0167146B1 (de) | 1990-10-24 |
| FI79544B (fi) | 1989-09-29 |
| DK301485A (da) | 1987-01-03 |
| KR860001121A (ko) | 1986-02-22 |
| IL75643A0 (en) | 1985-10-31 |
| EP0167146A2 (de) | 1986-01-08 |
| HU196822B (en) | 1989-01-30 |
| ATE57705T1 (de) | 1990-11-15 |
| KR880001236B1 (ko) | 1988-07-12 |
| JPS6163695A (ja) | 1986-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3579579A (en) | Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines | |
| US3519631A (en) | Quaternary derivatives of 1,2,3,4-tetra-hydro-9-amino-acridine | |
| JPH0340030B2 (fi) | ||
| FI79544C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av primycinsalter. | |
| US4196217A (en) | Hydroxylated amines with bacteriostatic activity | |
| JPS6145626B2 (fi) | ||
| US3391141A (en) | Synthetic cephalosporins | |
| US3297525A (en) | Fungicidal compositions comprising salicylates of 8 hydroxy quinoline carboxylic esters | |
| JPS6337116B2 (fi) | ||
| US3757013A (en) | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid | |
| WO2023106320A1 (ja) | ５－クロロ－４－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－１ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリルの水和物結晶 | |
| EP0237495A2 (en) | Halogenides of the ester of 2,N,N,N-dimethyl-alkyl-amino-ethanol with substituted acetic acid and pharmaceutical compositions having antiinflammatory and antiseptic activities containing same | |
| FI62311B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint natrium- och kaiumcefalexinmonohydrat | |
| US2606903A (en) | Ascorbic acid addition compound of sulfathiazole | |
| US2578570A (en) | Keto esters of penicillin and preparation thereof | |
| US4377583A (en) | N-Methyl-D-glucamine salt of with 3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid | |
| USRE29119E (en) | 7-Pyridinium methyl carboxyl derivatives of 7-amino-cephalosporanic acid | |
| US3156699A (en) | Nu-(5-nitro-thiazolyl-2) 2, 4-dinitropyrrole-1-acetamide | |
| US4142050A (en) | Salts of 1,3-bis(β-ethylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidine | |
| IL32324A (en) | Phenazine derivatives and their preparation | |
| US3849568A (en) | Antimycotic benzisothiazoline derivatives | |
| US4006221A (en) | Derivatives of diumycin A and diumycin A' | |
| JPH0535149B2 (fi) | ||
| CA1043336A (en) | SALTS OF 1,3-BIS-(.beta.-ETHYLHEXYL)-5-AMINO-5-METHYL-HEXAHYDROPYRIMIDINES, PROCESSES FOR PRODUCING THESE SALTS AND THEIR USE ESPECIALLY IN COMPOSITIONS HAVING BACTERIOSTATIC ACTIVITY | |
| US3026331A (en) | Tetrahydropyran derivatives of novobiocin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT. |