FI79544C - Foerfarande foer framstaellning av primycinsalter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av primycinsalter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79544C FI79544C FI852508A FI852508A FI79544C FI 79544 C FI79544 C FI 79544C FI 852508 A FI852508 A FI 852508A FI 852508 A FI852508 A FI 852508A FI 79544 C FI79544 C FI 79544C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- primycin
- acid
- barium
- salt
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- NYWSLZMTZNODJM-MCGDBQAWSA-N 2-[5-[(4e,20e)-35-butyl-19-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-10,12,14,16,18,22,26,30,34-nonahydroxy-3,5,21,33-tetramethyl-36-oxo-1-oxacyclohexatriaconta-4,20-dien-2-yl]-4-hydroxyhexyl]guanidine Chemical class OC1CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CCCC\C(C)=C\C(C)C(C(C)C(O)CCCN=C(N)N)OC(=O)C(CCCC)C(O)C(C)CCC(O)CCCC(O)CCCC(O)\C(C)=C\C1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NYWSLZMTZNODJM-MCGDBQAWSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- BZARQXGRENRAGM-YQALYVIGSA-N OS(O)(=O)=O.CCCCC1C(O)C(C)CCC(O)CCCC(O)CCCC(O)\C(C)=C\C(OC2OC(CO)C(O)C2O)C(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CCCC\C(C)=C\C(C)C(OC1=O)C(C)C(O)CCCN=C(N)N.CCCCC1C(O)C(C)CCC(O)CCCC(O)CCCC(O)\C(C)=C\C(OC2OC(CO)C(O)C2O)C(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CCCC\C(C)=C\C(C)C(OC1=O)C(C)C(O)CCCN=C(N)N Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCC1C(O)C(C)CCC(O)CCCC(O)CCCC(O)\C(C)=C\C(OC2OC(CO)C(O)C2O)C(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CCCC\C(C)=C\C(C)C(OC1=O)C(C)C(O)CCCN=C(N)N.CCCCC1C(O)C(C)CCC(O)CCCC(O)CCCC(O)\C(C)=C\C(OC2OC(CO)C(O)C2O)C(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CCCC\C(C)=C\C(C)C(OC1=O)C(C)C(O)CCCN=C(N)N BZARQXGRENRAGM-YQALYVIGSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 31
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 3
- 229950010664 primycin Drugs 0.000 abstract description 28
- NYWSLZMTZNODJM-SDUQVVOESA-N primycin Natural products CCCC[C@H]1[C@H](O)[C@H](C)CC[C@@H](O)CCC[C@@H](O)CCC[C@@H](O)C(=C[C@H](O[C@H]2O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2O)[C@@H](O)C[C@H](O)C[C@@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CCCCC(=C[C@@H](C)[C@@H](OC1=O)[C@H](C)[C@H](O)CCCNC(=N)N)C)C NYWSLZMTZNODJM-SDUQVVOESA-N 0.000 abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 7
- -1 aliphatic dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MOMWFXLCFJOAFX-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOO MOMWFXLCFJOAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- NKQIMNKPSDEDMO-UHFFFAOYSA-L barium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Ba+2] NKQIMNKPSDEDMO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001620 barium bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 2
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 241000194108 Bacillus licheniformis Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000515012 Micrococcus flavus Species 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQTQPYJGMWHXMO-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOOOOO ZQTQPYJGMWHXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000186652 Sporosarcina ureae Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241001133165 Thermopolyspora Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- SGUXGJPBTNFBAD-UHFFFAOYSA-L barium iodide Chemical compound [I-].[I-].[Ba+2] SGUXGJPBTNFBAD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075444 barium iodide Drugs 0.000 description 1
- 229910001638 barium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- RAVAZXZOSFZIRB-UHFFFAOYSA-L barium(2+);hexadecanoate Chemical compound [Ba+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RAVAZXZOSFZIRB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric borate Chemical compound OB(O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000247 phenylmercuric borate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005586 poly(adipic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007944 soluble tablet Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/238—Cyclohexane rings substituted by two guanidine radicals, e.g. streptomycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
I 79544
Menetelmä primysiinisuolojen valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää primysiinisuolojen valmistamiseksi .
5 Primysiini on makrolidityyppinen antibiootti (Na ture 174, 1105/1954/). HU-patentissa nro 146 332 kuvataan primysiinin valmistusta Streptomyces primycini -sienikan-taa viljelemällä, ja erottamista sulfaattisuolana. Kehittelyprosessin parannusmenetelmä on julkaistu HU-lisäpäten-10 tissa nro 151 197. HU-patentin nro 153 593 mukaan fermen-taatiossa käytetään Thermopolyspora galeriensis -sienikan-taa. HU-patentti nro 179 148 käsittelee kehittelyprosessin muunnelmaa, jonka mukaan primysiinisulfaatti erotetaan vapauttamalla emäs alkalikäsittelyn avulla ja valmistamal-15 la edelleen saadusta emäksestä suoloja mineraalihappojen -ei kuitenkaan rikkihapon avulla.
Viimeaikaiset yksityiskohdat ja herkät ohutkerros-kromatogafiset (näistä käytetään jatkossa lyhennelmää TLC) tutkimukset ovat osoittaneet, että primysiinisulfaatin 20 alkalikäsittely aiheuttaa primysiinin hienorakenteen muuttumista ja tästä syystä kyseisellä menetelmällä emäksestä valmistettujen suolojen hienorakenne ei enää vastaa lähtöaineen rakennetta.
Kyseisen keksinnön tavoitteena on tuottaa primysii-25 nisuoloja, joiden hienorakenne on identtinen primysiini-antibioottien kanssa.
Keksinnön tavoitteena on edelleen uusi suolanmuo-dostusmenetelmä, joka mahdollistaa erilaisten primysiinisuolojen suoran valmistuksen primysiinisulfaatista, jota 30 on helposti saatavissa teollisessa mittakaavassa, jolloin primysiinisulfaatin alkalikäsittely jää pois, minkä seurauksena primysiinin alkuperäinen hienorakenne ja anti-bioottiaktiivisuus säilyy muuttamattomana prosessin kuluessa.
35 Edellä mainitut tavoitteet saavutetaan keksinnön mukaisella menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että 1-4 hiiliatomia sisältävän alkoholin ja primysiinisulfaatin 2 79544 muodostama suspensio saatetaan reagoimaan bariumsuolan kanssa, joka on muodostunut orgaanisen tai epäorgaanisen hapon ja bariumin välisellä reaktiolla, ja saatu primysii-nisuola eristetään suodattamalla bariumsulfaatti, suodos 5 haihdutetaan vakuumissa ja jäännöstä käsitellään liuottimena, edullisesti asetonin ja veden ja/tai eetterin seoksella (2:1 tilav./tilav.).
Esillä oleva keksintö perustuu havaintoon, että bariumsuolojen avulla voidaan valmistaa erilaisia primy-10 siinisuoloja suoraan primysiinisulfaatista ilman alkali- lisäystä. Muodostunut bariumsuflaatti voidaan poistaa helposti reaktioseoksesta suodattamalla ja täten voidaan valmistaa erilaisia primysiinisuoloja hyvin yksinkertaisella menetelmällä, erittäin puhtaassa muodossa.
15 Edullisia keksinnön mukaisessa menetelmässä käytet täviä happoja ovat Cx_x6-alifaattiset karboksyylihapot, halogenoidut karboksyylihapot, alifaattiset dikarboksyyli-hapot, aromaattiset karboksyylihapot, substituoidut aromaattiset karboksyylihapot ja orgaaniset sulfonihapot ja 20 epäorgaaninen happo on edullisesti halogeenivety.
Edullisia keksinnön mukaisella menetelmällä saatavia primysiinisuoloja ovat primysiiniformaatti, primysii-niasetaatti, primysiinimonoklooriasetaatti, primysiinitri-klooriasetaatti, primysiinipropionaatti, primysiinipalmi-25 taatti, primysiinioksalaatti, primysiiniperkloraatti, pri-mysiinibromidi, primysiinijodidi, primysiinibentsoaatti, primyslinimesylaatti ja primysiinitosylaatti.
Bariumsuolat voidaan valmistaa bariumkarbonaatista tai bariumhydroksidista sopivan suolanmuodostajareagenssin 30 avulla. Suolanmuodostajareagenssi voi olla mikä tahansa orgaaninen tai epäorgaaninen happo, joka muodostaa veteen ja/tai orgaaniseen liuottimeen (edullisesti . 4-alkoholiin) liukenevan bariumsuolan. Täten suolanmuodostaja voi olla orgaaninen happo, edullisesti Cx_6-alifaattinen kar-35 boksyylihappo (esim. muurahaishappo, etikkahappo, palmi-tiinihappo), halogenoitu alifaattinen karboksyylihappo (esim. trikloorietikkahappo, monokloorietikkahappo jne.), 3 79544 alifaattinen dikarboksyylihappo (esim. oksaalihappo, aromaattinen karboksyylihappo (esim. bentsoehappo), substi-tuoitu aromaattinen karboksyylihappo (esim. pikriinihap-po), aromaattinen sulfonihappo (esim. p-tolueenisulfoni-5 happo, metaanisulfonihappo) tai epäorgaaninen happo, esim. halogeenihappo (esim. halogeenivetyhappo, kuten bromivety, jodivety tai perkloorihappo). Bariumsuolat voidaan valmistaa in situ liuottamalla bariumkarbonaatti suolanmuodos-tajareagenssiin tai C2. 4-alkoholiin - edullisesti metano-10 liin - ja lisäämällä sen jälkeen suolanmuodostajareagens-si, haihduttamalla näin saatua liuosta vakuumissa ja liuottamalla jäännös eetteriin tai Cx_4-alifaattiseen alkoholiin, edullisesti metanoliin. Toisen menetelmän mukaisesti bariumsuolat valmistetaan bariumhydroksidista, 15 jolloin bariumhydroksidin kyllästetty vesiliuos reagoi suolanmuodostareagenssin ja Ca_4-alkoholin - edullisesti etanolin - ja/tai veden muodostaman liuoksen kanssa, minkä jälkeen saostunut bariumsuola poistetaan suodattamalla.
Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan edullises-20 ti antamalla primysiinisulfaatin ja . 4-alifaattisen alkoholin - mieluiten metanolin - muodostaman suspension reagoida vastaavan bariumsuolan kanssa lämpötilassa 20°C - 80°C - erityisesti liuottimen kiehumispisteessä -ja poistamalla saostunut bariumsulfaatti suodattamalla.
25 On edullista, että reaktio tapahtuu reaktioseoksen kiehumispisteessä, joka toisaalta aikaansaa täydellisen reaktion ja toisaalta edistää bariumsulfaatin saostumista helpommin liukenevaan muotoon. Täten bariumsulfaatin poistaminen on helpompaa. Bariumsulfaatti voidaan erottaa suo-30 dattamalla kuumasta seoksesta, edullisesti sopivan suoda-tusapuaineen avulla, erityisesti käyttäen Celite-suodatus-apuainetta. Suodosta haihdutetaan vakuumissa ja kiinteää jäännöstä käsitellään eetterillä, suodatetaan, pestään eetterillä ja/tai 2:1 asetoni/vesi-seoksella ja kuivataan. 35 Primysiinisuolat saadaan jauhemaisina tuotteina.
Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet primysiinisuolat liukenevat paremmin kuin aiemmin tunnettu primysii- 4 79544 nisulfaatti ja tämä aikaansaa absorptio-olosuhteiden paranemisen.
Uusien primysiinisuolojen antibakteraalista aktiivisuutta testattiin gram-positiivisiin ja gram-negatiivi-5 siin bakteereihin ja kuroutuviin sieniin; testatut mikro-organismit on lueteltu taulukossa 1.
Kokeet osoittivat, että primysiinisuoloilla on huomattava vaikutus gram-positiivisiin bakteereihin, kun taas vaikutus gram-negatiivisiin bakteereihin ja kuroutuviin 10 sieniin on heikompi.
Kokeissa bakteereille käytettiin Difcon lihauutera-vintoalustaa ja sienille Sabouiraudin ravintoalustaa. In-kubaatiossa käytettiin konsentraatiota 5 x 105 - 5 x 106 solua/ml, 37°C:n lämpötilaa ja se kesti 24 tuntia. Mini-15 maaliset estokonsentraatio(MIC)-arvot määritettiin laime-nnossarjamenetelmällä ja ilmaistaan yksikköinä pg/ml.
Varastoliuos, jonka konsentraatio oli 1000 pg/ml, valmistettiin seokseen, joka sisälsi 1:1:2 butanolia, etanolia ja vettä. Tätä varastoliuosta laimennettiin vedellä. 20 MIC-arvot on koottu taulukkoon II.
Käytettiin seuraavia primysiinisuoloja: I Primysiiniasetaatti II Primysiiniformaatti III Primysiinipropionaatti 25 IV Primysiinitriklooriasetaatti V Primysiiniperkloraatti VI Primysiinioksalaatti VII Primysiinipalmitaatti VIII Primysiinitosylaatti 30 IX Primysiinibentsoaatti X Primysiinijodidi XI Primysiinibromidi 5 79544
Taulukko I Kantojen numerointi: 1. Staphylococcus aureus CCM.885 5 2. Staphylococcus aureus DSM.20231 3· Staphylococcus aureus CCM.2317 4. Staphylococcus aureus COM.2326 5. Staphylococcus aureus CCM.2514 6. Staphylococcus aureus CCM.2515 10 7· Staphylococcus epidemidis COM.2271 8. Staphylococcus aureus Smith 9. Streptococcus faecalis CCM.1B75 10. Streptococcus agelactiae CCM.5153 11. Streptococcus agalactiae COM.5534
15 12. Streptococcus disgalactiae CCM.5-4S
13. Bacillus subtilis atcc.6633 14. Bacillus cereus COM.2010 15. Bacillus licheniformis CCM.2182 1-· 16. Bacillus lichenifornis CCM.22C5 20 17. Bacillus subtilis CCM.1718 ; IS. Listeria monocytogenes CCM.5576 ; 19. Micrococcus flavus ArCC.10240 :-: : 20. Micrococcus luteus DS'M.20030 21. Sporosarcina ureae DSM.317 25 22. Pseudomonas aeruginosa CCM.19S0 23. Proteus vulgaris CCM.1799 24. Shigella sonnei COM,1373 25. Salmonella typhimuriun COM,5445 26. Saccharomyces cerevisiae OKI.1282 30 27. Candida albicans CBS.562 : " 28. Candida tropicalis CBS.433 6 79544 g
•H
Xi -r-t L-Λ LA UA LA la la in la la
Q) r~- t > t" Γ» 1 c~- LA LA h- LA LA cv LA
U OOCOCCOO CVLAt^OOOOOCd CD M -««..-......LA - -- -- -- -- <D w oooooooo ooooooooo
P
(Ö LA LA LA LA in LA la m Λ r— t'- t— t— la la r-- la m lti h- N N m in _ OOOOOOOO la cVLAf-OOOOO la G ------------------
-P X OOOOOOOOCVOOOOOCOOO
£
•M
a)
+J LA LA LA LA LA L-Λ LA L-Λ LT\ LT» ΙΛ Π IA LA LA LA
+J CVCVCVCVCVCVCVCV N N W .W (VI N W N
£ hl OOOOOOOOUAOOrHOOOOOO
(0 m in lt> ϊί m m m h- m in la f- t'- la la
H CV «—I rH CV i—I O O CV LA CvJ t O |H I—i o O CJ
S M OOOOOOOOOJOOi-lOOOOOO
o ^ a r* la m m la m . J m LA LA n (V! H (VI LA A- LT\ LA cv LA A- LA la l-λ
-H h OOOOOOOO OCVt-OOCOOCV
-H > OCOCOOOOOOOOOOOOOO
<0 P ·-* rH «e
H pH
h U O LA LA m LA LA
H a) 3 LA LA LA LA (VI N t\! LA f- N LA Λ LA LA
in OOOOOOOO OrHLnooOOOrH OP -H m - -- -- -- - ---------
M o G“> OOOOOOOOrHOOOOOCOOO
Λί Ό Ή
3 M iH
rH -h in m m m la . la la la
G y. >1 t— C— LA N in N r-f'-t'-LALALA
(Öin S rHOOrHOOOOLiArHUA O O O O O OJ
E-I 3 -H>- ----------- ------
3 M OOOOOOOOCVOCrHOOCOOO
tn d< -H la la la la la la
> LA in N la LA la f" LA IA t Γ— C— f— LA LA
H r-tOOOOCOOLACVLAt'-OOOOOOJ
H > ------------------ P G H ccoooooccvoocoooooo M -H (Ö ·Η
3 LA LA in in LA LA
CO) t— C— LA IA C\J f~- Γ— LA UA t- LA in n
<D -H M «HOOCVOOOO LA LA I— O pH o O O CV
n U) M - -- -- -- - ---------
O^H OOOOOOOOLAOOOOOOOOO rH G
O --j LA LA LA LA LA
2 T* LA N f- LA A- f- in LA LA l· LA LA LA
“ > (HOOrHOOrHO LA O LA C— O O O O O CV
•H 3 f—4 H oooooooocvooooooooo
-H O
“ b LA LA
g1 UA t t'- LA UA LA
5 ^ H CV o O <v LA LA o CV
£ OOOO CV O (H o O
*H
3 B
P 10 iilicHcvn^invchcoovoHcvn^LAvD^B)
rH rH rH rH rH »H rH rH rH
M Λ! O1 0) -H U Eh & O
7 79544 in
cm m .H
o o o I—I ·> ·> ·> O O O Ln in m m o m m
C\J CM CM CM in CM CM
in in
CM CM H
O O O
O O o m -m m m o m o
CM CM CM CM «H CM rH
X in m cm m in O O O m in in in in in m
CM CM CM CM CM CM CM
H
H in M in m cm >> o o o «k #k «k O O O in in m m in m in
CM CM CM CM CM CM CM
in _ M cm in
3 M o O iH
3 > ·> « ·· Z o O O in in in in Ln m m
CM CM CM CM CM CM CM
•r~i <0 —* rH m m un
0 CJ CM CM
H 3 M O O O
H K > » » · •h ooomininininoin
O Ö CM CM CM CM CM ri CM
-m m. in
,¾ -H in CM CM
3 to o o o iH *> ·> ·» 3 g ooomininininoin
- rt} -H CM CM CM CM CM iH CM
g. £ Λ in in
. . CM CM H
> O c O
• - - H » * *·
O O O m m in m m o O
CM CM CM CM CM rH rH
in in
M CM CM rH
M O O O
OOOinoOinininin CM rH «H CM CM CM CM
in in in
H CM CM CM
M O O O
. . « » ti O O O in tn in m in m in
CM CM CM CM CM CM CM
IH
tn in O O O in o cm CM un in in cm in
- - -H
g
+J CO
(TiOHCMn^UMCb-CO jjmS rHCMCMCMCMCMCMCMCMCM
10 M O'
O) -H Ui M g O
β 795Ή
Primysiinisuolat voidaan valmistaa kiinteään (esim. tableteiksi, kapseleiksi, päällystetyiksi pillereiksi, rakeiksi, supoiksi), puolikiinteään (esim. voiteiksi, hyytelöiksi) tai nestemäiseen (esim. injektioliuoksiksi, sus-5 pensioiksi tai siirapeiksi) muotoon. Suositeltavia annos-tusmuotoja ovat hyytelöt, sirotejauheet haavoihin, injektioliuokset tai suspensiot ja jauhe- sekä nesteampullien yhdistelmät.
Farmaseuttiset kokoomukset sopivat oraaliseen, palo renteraaliseen tai rektaaliseen käyttöön tai paikallisesti käytettäväksi (esim. voiteina). Koostumukset voivat sisältää tavallisia tai tavanomaisia farmaseuttisia kanta-jamateriaaleja (esim. magnesiumkarbonaattia, magnesium-stearaattia, tärkkelystä, talkkia, vettä jne.) tai aktii-15 visena lisäaineena syklodekstriiniä ja mahdollisesti apuaineita (esim. hajotusaineita, emulgaattoreita, jne.).
Oraaliseen käyttöön soveltuvat kokoomukset voivat edullisesti olla tabletteja, kapseleita, päällystettyjä pillereitä tai rakeita. Primysiinisuoloja sisältäviä koos-20 tumuksia voidaan käyttää yhtä hyvin myös eläinlääketieteel-: lisessä terapiassa, esim. rehuun lisättävän liuoksen muo dossa. Parenteraaliset koostumukset voivat olla vesiemul-: sioita, liuoksia tai suspensioita. Paikalliseen käyttöön sopivat sirotejauheet, voiteet, vesi- ja öljyemulsiot 25 tai siteet ja haavakääreet, jotka on kyllästetty kyseisillä liuoksilla tai suspensiot tai suihkeet.
Seuraavat esiemrkit valaisevat keksintöä. Esimerkeissä käytetyt liuotinseokset on ilmaistu tilavuus/tilavuus-suhteina, milloin ei toisin ole mainittu.
30 Esimerkki 1 0,088 g (0,446 mmol) bariumkarbonaattia kuumennettiin kiehuvaksi 5 ml:ssa muurahaishappoa, kunnes saatiin kirkas liuos. Väritön liuos haihdutettiin vakuumissa kui-; vaksi. Jäännös liuotettiin 10 ml;aan metanolia ja näin 35 saatu liuos lisättiin suspensioon, joka sisälsi 1,0 g 9 79544 (0,887 mmol) primysiinisulfaattia ja 70 ml metanolia. Reaktioseos kuumennettiin kiehuvaksi 10 minuutin ajaksi jatkuvasti sekoittaen. Saostunut bariumsulfaatti suodatettiin kuumana Celite-suodatusapuaineen läpi. Suodosta haih-5 dutettiin vakuumissa ja kiinteää jäännöstä käsiteltiin eetterillä. Valkoinen, jauhemainen tuote pestiin 20 ml :11a 2 : 1 asetoni/vesiseosta ja sen jälkeen vedettömällä eetterillä. Näin saatiin 0,96 g primysiiniformaattia saannolla 94,8 %. Sulamispiste oli 162 - 164°Cm / ~ 10 + 31,9° (2 : 2 : 1 n-butanoli/etanoli/vesiseoksessa, c = 0,1 %) .
Esimerkki 2 0,88 g (4,459 mmol) vedetöntä bariumkarbonaattia sekoitettiin 10 ml:ssa etikkahappoa 100°C:n lämpötilassa, 15 kunnes se liukeni täydellisesti. Liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 20 ml jaan metanolia ja liuos kaadettiin suspensioon, joka sisälsi 10 g (8,87 mmol) primysiinisulfaattia 600 mlrssa metanolia. Suspensiota kuu-mennettiin kiehuvaksi 10 minuutin ajan jatkuvasti sekoit-* :'r 20 taen. Saostunut bariumsulfaatti suodatettiin pois Celite .·. : -suodatusapuaineen läpi ja suodos haihdutettiin vakuumissa.
: Jäännöstä käsiteltiin 50 ml:11a 2 : 1 asetoni/vesiseoksella ‘IV ja suodatettiin. Kiinteää osaa kuivattiin infrapunalampun alla. Näin saatiin 9,4 g primysiiniasetaattia saannolla 25 91,43 %. Sulamispiste oli 186 - 188°C, /^5= +30°.
Esimerkki 3 0,088 g (0,446 mmol) vedetöntä bariumkarbonaattia ja 0,146 g (0,887 mmol) trikloorietikkahappoa kuumennettiin 20 mlrssa metanolia, kunnes kaikki bariumkarbonaatti liuke-30 ni. Kuvana ja väritön liuos lisättiin suspensioon, joka ... sisälsi 1,0 g (0,887 mmol) primysiinisulfaattia ja 80 ml metanolia. Reaktioseosta kuumennettiin kiehuvaksi 20 minuutin ajan. Saostunut bariumsulfaatti suodatettiin kuumana ja suodosta haihdutettiin vakuumissa. Kiinteää jäännöstä 35 käsiteltiin eetterillä, kuivattiin ja jauhemainen tuote pestiin 15 ml:11a 2 : 1 asetoni/vesiseoksella. Näin saa- 10 79544 tiin 0,96 g primysiinitriklooriasetaattia saannolla 85,9 %. Sulamispiste oli 165 - 166°C, /^5 = +17,7°.
Esimerkki 4 0,088 g (0,446 mmol) bariumkarbonaattia sekoitettiin 5 5 ml:ssa propionihappoa 100°C:n lämpötilassa, kunnes kaikki bariumkarbonaatti liukeni. Väritöntä liuosta haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan metanolia, jonka jälkeen liuos lisättiin suspensioon, joka sisälsi 1,0 g (0,887 mmol) primysiinisulfaattia ja 60 ml metanolia. Sus-10 pensiota kuumennettiin kiehuvaksi 10 minuutin ajan jatku vasti sekoittaen. Saostunut bariumsulfaatti suodatettiin kuumana Celite-suodatusapuaineena läpi. Suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin 20 ml:11a 2 : 1 asetoni/vesiseosta ja suodatettiin. Näin saatiin 0,95 g 15 beigen väristä primysiinipropionaattia saannolla 91,3 %.
Sulamispiste oli 170°C, /^(/^= +36,9°.
Esimerkki 5 0,22 g (0,887 mmol) palmitiinihappoa liuotettiin 15 ml:aan metanolia ja liuokseen lisättiin vettä tipoit-! 20 tain niin paljon, että palmitiinihappo ei saostunut. Näin saatuun liuokseen lisättiin 2,51 ml kyllästettyä barium-hydroksidiliuosta. Saostunut bariumsuola erotettiin suodattamalla ja lisättiin suspensioon, joka sisälsi 1,0 g ,r (0,887 mmol) primysiinisulfaattia ja 120 ml metanolia.
25 Reaktioseosta kuumennettiin kiehuvaksi tunnin ajan, jol loin bariumpalmitaatti liukeni ja liukenematon barium-sulfaatti saostui. Kuuma reaktioseos suodatettiin Celite-apuaineen läpi. Suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin eetterillä ja suodatettiin jälleen. Kiinteä 30 osa pestiin suodattimen päällä 2 : 1 asetoni/vesiseoksella ja kuivattiin vakiopainoiseksi. Näin saatiin 0,98 g pri-mysiinipalmitaattia saannolla 82,2 %. Sulamispiste oli \ 180 - 181°C, /^5 = +30°.
: Esimerkki 6 35 0,087 g (0,444 mmol) bariumkarbonaattia suspendoi- tiin 15 ml:aan metanolia ja suspensioon lisättiin 0,04 g n 79544 (0,444 mmol) oksaalihappoa. Näin saatua suspensiota kuumennettiin kiehumispisteessä, kunnes kiinteä osa liukeni kokonaan (noin 10 min.). Liuotin haihdutettiin pois vakuu-missa. Jäännös lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,0 g 5 (0,887 mmol) primysiinisulfaattia ja 80 ml metanolia ja reaktioseosta kuumennettiin kiehuvaksi 20 minuutin ajan sekoittaen jatkuvasti. Saostunut bariumsulfaatti suodatettiin kuumana Celite-apuaineen läpi. Suodos haihdutettiin vakuumissa. Kiinteää jäännöstä käsiteltiin eetterillä 10 ja suodatettiin. Kiinteä osa pestiin suodattimen päällä 2 : 1 asetoni/vesiseoksella. Näin saatiin 0,93 g valkeaa primysiinioksalaattia saannolla 92,2 %. Sulamispiste oli 186 - 187°C, /°C/^5= + 40°.
Esimerkki 7 15 0,087 g (0,444 mmol) bariumkarbonaattia liuotettiin 8,87 ml:aan 0,1 N perkloorihapon vesiliuosta hieman lämmittäen, minkä jälkeen vesi poistettiin haihduttamalla vakuumissa. Jäännös liuotettiin 10 ml saan metanolia ja lisättiin suspensioon, joka sisälsi 1,0 g (0,887 mmol) primysii-- ’ 20 nisulfaattia 80 mlrssa metanolia. Reaktioseosta kuumennet- tiin kiehuvaksi 20 minuutin ajan sekoittaen. Näin muodostunut primysiiniperkloraatti jäi liuokseen ja bariumsulfaatti saostui. Kuuma liuos suodatettiin Celite-apuaineen läpi ja kiinteä osa pestiin perusteellisesti suodattimen 25 päällä 2 : 1 asetoni/vesiseoksella. Näin saatiin 0,94 g valkeaa primysiiniperkloraattia saannolla 88,7 %. Sulamispiste oli 170 - 171°C, /°(/q5= +20°.
Esimerkki 8 0,087 g (0,444 mmol) bariumkarbonaattia liuotet-30 tiin 1 ml:aan 48 % bromivetyä hiukan lämmittäen. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös käsiteltiin eetterillä. Bariumbromidi suodatettiin ja pestiin dikloorimetaanilla, : kunnes kaikki bromi saatiin poistetuksi. Bariumbromidin keltainen väri muuttui vaalean beigeksi. Tämä suola liuo-35 tettiin 10 ml:aan metanolia ja lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,0 g (0,887 mmol) primysiinisulfaattia ja 80 ml 12 79544 metanolia. Näin saatua suspensiota kuumennettiin kiehuvaksi 20 minuutin ajan sekoittaen. Saostunut bariumsulfaat-ti suodatettiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin eetterillä ja suodatettiin. Kiinteä osa 5 pestiin suodattimen päällä ensin 10 ml:11a 2 : 1 asetoni/ve- siseoksella ja sitten 10 ml :11a dikloorimetaania. Näin saatiin 0,91 g beigen väristä primysiinibromidia saannolla 87,2 %. Sulamispiste oli 138°C, /°C/^5= -20°.
Esimerkki 9 10 0,087 g (0,444 mmol) bariumkarbonaattia liuotet tiin 1,5 ml:aan 57 % jodivetyä metanolissa lämmittäen hieman. Liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin eetterillä ja pestiin perusteellisesti 30 ml :11a dikloorimetaania. Näin saatu keltainen bariumjodidi liuotettiin 15 15 ml:aan metanolia, jonka jälkeen liuos lisättiin sus pensioon, joka sisälsi 1,0 g (0,887 mmol) primysiinisulfaat-tia ja 80 ml metanolia. Muodostuneen primysiinijodidin täydelliseksi liuottamiseksi suspensiota kuumennettiin kiehuvaksi 20 minuutin ajan, sekoittaen. Kuuma reaktioseos ; 20 kuivattiin ja suodatettiin Celite-apuaineen läpi. Suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin eetterillä ja suodatettiin. Tuote pestiin suodattimen päällä vapaaksi jodista 10 ml:11a 2 : 1 asetoni/vesiseosta ja sen jälkeen dikloorimetaanilla. Näin saatiin 0,93 g keltaista primy-25 siinijodidia 85,7 %:n saannolla. Sulamispiste oli 178°C, /*/£5= +10°.
Esimerkki 10 0,087 g (0,444 mmol) bariumkarbonaattia sekoitettiin 15 ml:aan metanolia, ja suspensioon lisättiin 0,11 g 30 (0,91 mmol) bentsoehappoa. Näin saatua suspensiota kuumen nettiin kiehuvaksi, kunnes saatiin kirkas liuos. Kirkas ja väritön liuos lisättiin suspensioon, joka sisälsi 1,0 g (0,887 mmol) primysiinisulfaattia ja 80 ml metanolia ja - reaktioseosta kuumennettiin kiehuvaksi 20 minuutin ajan 35 sekoittaen. Kuuma liuos suodatettiin Celite-apuaineen läpi ja suodos haihdutettiin kuivaksi vakuumissa. Jäännöstä käsi- 13 79544 teltiin eetterillä, suodatettiin ja kiinteä osa pestiin suodattimen päällä 15 ml:11a 2 : 1 asetoni/vesiseoksella. Näin saatiin 0,98 g valkoista, jauhemaista primysiinisul-faattia 90,6 %:n saannolla. Sulamispiste oli 170 - 171°C, 5 /<Y/p5 = +36,9°.
Esimerkki 11 0,088 g (0,446 mmol) bariumkarbonaattia ja 0,169 g (0,892 mmol) p-tolueenisulfonihappomonohydraattia kuumennettiin kiehuvaksi 20 ml:ssa metanolia, kunnes liukenemi-10 nen oli täydellistä. Näin saatu väritön, kuuma liuos lisättiin suspensioon, joks sisälsi 0,1 g (0,887 mmol) primysii- nisulfaattia ja 80 ml metanolia. Reaktioseosta kuumennettiin kiehuvaksi 15 minuutin ajan jatkuvasti sekoittaen.
Kuuma seos suodatettiin Celite-apuaineen läpi. Suodos 15 haihdutettiin vakuumissa. Jäännös suspentoitiin 2 : 1 asetoni/vesiseokseen, suodatettiin ja pestiin edellä mainitulla liuotinseoksella. Näin saatiin 1,05 g valkoista primysiinitosylaattia 93,3 %:n saannolla. Suola hajosi kuumennettaessa., -3,9°.
’·· 20 Esimerkki 12 - 0,088 g (0,446 mmol) bariumkarbonaattia ja 0,21 g ·. (2,23 mmol) monokloorietikkahappoa liuotettiin 10 mitään ; 1:1 metanoli/vesiseokseen kuumentaen. Liuos lisättiin : kuumana suspensioon, joka sisälsi 1,0 g (0,887 mmol) pri- 25 mysiinisulfaattia ja 70 ml metanolia. Reaktioseosta kuumennettiin kiehuvaksi 10 minuutin ajan jatkuvasti.sekoittaen ja saostunut bariumsulfaatti suodatettiin Celite-apuaineen läpi. Suodosta haihdutettiin vakuumissa. Kiinteää • jäännöstä käsiteltiin eetterillä. Valkoinen, jauhemainen, 30 kiinteä osa pestiin suodattimen päällä kolme kertaa :'· 10 ml:11a vedellä kyllästetyllä eetterillä ja kuivattiin vakiopainoiseksi. Näin saatiin 0,97 g primysiinimonokloo-... riasetaattia 93,3 %:n saannolla. Sulamispiste oli 176°C, /<*7^5= +22,0°.
35 Seuraavissa esimerkeissä kuvataan tyypillisten tuotteiden valmistusta, joissa on vaikuttavina aineosina 14 79544 kyseisen keksinnön mukaisia primysiinisuoloja. Esimerkki 13 Sirotejauheen valmistus:
Komponentti Määrä, g 5 Primysiinisuola 1,0
Syklodekstriini 9,0
Kokonaispaino 10,0
Esimerkki 14
Sirotejauheen valmistus: 10 Komponentti Määrä, g
Primysiinisuola 1,0
Amylym non mycilaginosum 9,0
Kokonaispaino 10,0
Esimerkki 15 15 Sirotejauheen valmistus:
Komponentti Määrä, g
Primysiinisuola 1,0
Aetheroleum lavandulae 0,02
Kolloidinen piihappo 0,10 20 Magnesiumstearaatti 0,10
Sinkkioksidi 0,20
Bolus alba 0,50
Magnesium carbonicum hydroxidatum 1,00 B-syklodekstriini 7,08 25 Kokonaispaino 10,00
Esimerkki 16 Aerosolin valmistus:
Komponentti Määrä, g
Primysiinisuola 0,20
Isopropyylimyristaatti 1,00
Freon 11/12 5050 (kantajakaasu) 98,80 Kokonaispaino 100,00
Esimerkki 17
Vettä sisältävän aerosolin valmistus: 35 Komponentti Määrä:
Primysiinisuola 0,5 is 79544
Etanoli 10,0
Vesi 39,5
Kantajakaasu 50,0
Kokonaispaino 100,0 b Esimerkki 18
Haavakääreaerosolin valmistus:
Komponentti Määrä, g
Primysiinisuola 0,1
Polyvinyylipyrrolidoni 1,50 10 Etanoli (62,5 tilavuus-%) 48,40
Kantajakaasu 50,00
Kokonaispaino 100,00
Esimerkki 19 Hyytelön valmistus: 15 Komponentti Määrä, g
Primysiinisuola 0,02
Klorofiili 0,002
Mentoli 0,2
Polyadipiinihappo 0,12 20 Trietanoliamiini 0,15
Tween 20 0,15 " ; Di-isopropyyliadipaatti 0,50
Etanoli (96,%) 5,0 : Tislattu vesi, ad 10,0 25 Seos pakataan pulloihin.
Esimerkki 20 Hyytelön valmistus:
Komponentti Määrä, g ;‘j': Primysiinisuola 0,20 3° Lidokaiini 2,00 - - Klorofiili 0,005
Mentoli 0,20
Carbopol 940 1,20
Trietanoliamiini 1,50 35 Tween 20 1,50
Isoadipaatti 5,00 ie 79544
Etanoli (96 %) 50,00
Tislattu vesi, ad 100,00
Seos pakataan pulloihin.
Esimerkki 21
K
Voiteen valmistus:
Komponentti Määrä, g
Primysiinisuola 2,00
Oleum paraffiini 33,00
Vasilinum album 31,00 10 Etanoli (96 %) 20,00
Tween 60 9,00
Puuvillaöljy 5,00
Kokonaispaino 100,00
Seos pakataan pulloihin tai upokkaisiin.
15 Esimerkki 22
Komponentti Määrä, g
Primysiinisuola 0,04
Etanoli (62,5 tilavuus-%) 0,08
Tislattu vesi 3,16 20 Mehiläisvaha 300,00
Kolesteroli 25,00
Seos laimennetaan steriilillä risiiniöljyllä 1 000,0 g:ksi.
Esimerkki 23 25 Vedellä pestävä voide:
Komponentti Määrä, g
Primysiinisuola 2,0
Tween 60 5,0
Nestemäinen parafiini 5,0 30 Setyylistearyylialkoholi 15,0
Valkoinen petrolihyytelö 25,0
Seos laimennetaan tislatulla vedellä 100,0 g:ksi.
17 79544
Esimerkki 24 Vedellä pestävä voide:
Komponentti Määrä/ g
Primysiinisuola 0,100 5 Etanoli (62,5 tilavuus-%) 2,000
Vesi 7,900
Sorboksaeteenistearaatti 3,600
Nestemäinen paraffiini 3,600
Setyylistearyylialkoholi 10,800 10 Valkoinen petrolihyytelö 18,000
Propyyli-p-hydroksi-bentsoaatti 0,054
Metyyli-p-hydroksi-bentsoaatti 0,126 15 Etanoli (96 tilavuus-%) 2,930
Lidokaiinikloridi 1,000
Seos laimennetaan tislatulla vedellä 100 g:ksi.
Esimerkki 25
Silmätippojen valmistus: 20 Komponentti Määrä, g
Primysiinisuola 0,02
Natriumbikarbonaatti 18,00
Viskoosi liuotin (4 g metyyliselluloosaa 25 ja 3,5 g natriumkloridia 510 g:ssa tislattua vettä) 510,00
Fenyylielohopeaboraatti (0,1 %) 15,10
Seos laimennetaan tislatulla vedellä 1 000,0 g:ksi.
i is 79544
Esimerkki 26 öljymäisten silmätippojen valmistus:
Komponentti Määrä, g
Primysiinisuola 0,02 5 Etanoli (62,5 tilavuus-%) 0,40
Tislattu vesi 1,58
Kolesteroli 25,00
Seos laimennetaan steriilillä risiiniöljyllä 100,0 g:ksi 10 Esimerkki 27
Vaginasuppojen valmistus:
Komponentti Määrä, g
Primysiinisuola 0,02
Etanoli (62,5 tilavuus-%) 0,262 15 Gelatiini 1,40
Natriumasetaatti 0,26
Glyseroli 4,50
Seos laimennetaan vedellä 9,5 g:ksi.
Esimerkki 28 20 Liukoisten tablettien valmistus:
Komponentti Määrä, g
Primysiinisuola 0,4
Urea tai natriumkloridi 9,6
Primysiinisuola ja täyte liuotetaan 60 %:een eta-25 noliin, liuotin haihdutetaan pois ja rakeet puristetaan tableteiksi.
Esimerkki 29
Antimikrobiaalisen siteen valmistus:
Primysiinisuola liuotetaan etanoliin ja side 30 (esim. haavakääre, sideharso kyllästetään tällä liuoksella. Näin käsitelty side pakataan ja steriloidaan tunnetulla tavalla. Näin saatu steriili ja antimikrobiaalisesti vaikuttava side soveltuu mihin tahansa tarkoitukseen.
Claims (6)
1. Menetelmä primysiinisuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1-4 hiiliatomia sisältävän 5 alkoholin ja primysiinisulfaatin muodostama suspensio saatetaan reagoimaan bariumsuolan kanssa, joka on muodostunut orgaanisen tai epäorgaanisen hapon ja bariumin välisellä reaktiolla, ja saatu primysiinisuola eristetään suodattamalla bariumsulfaatti, suodos haihdutetaan vakuumissa ja 10 jäännöstä käsitellään liuottimena, edullisesti asetonin ja veden ja/tai eetterin seoksella (2:1 tilav./tilav.).
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen happo on C^.^g-alifaat-tinen karboksyylihappo, halogenoitu alifaattinen karboksyy- 15 lihappo, alifaattinen dikarboksyylihappo, aromaattinen karboksyylihappo, substituoitu aromaattinen karboksyylihappo tai orgaaninen sulfonihappo ja epäorgaaninen happo on halogeenivety.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että bariumsuola valmistetaan in situ.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että bariumsuola valmistetaan in situ liuottamalla bariumkarbonaatti tai sen ja C^_4~ali- 25 faattisen alkoholin muodostama liuos vastaavan orgaaniseen tai epäorgaaniseen happoon, haihduttamalla saatu liuos ja liuottamalla jäännös C-^^-alifaattiseen alkoholiin tai eetteriin.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että bariumsuola valmistetaan in situ saattamalla bariumhydroksidin kyllästetty vesipitoinen :v liuos reagoimaan vastaavan orgaanisen ja epäorgaanisen ha pon ja C^_4~alifaattisen alkoholin ja/tai veden muodostaman liuoksen kanssa ja suodattamalla seos. 20 79544
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että primysiinisulfaatin ja barium-suolan välinen reaktio suoritetaan 20-80°C:ssa, edullisesti liuottimen kiehumispisteessä. 2i 79544
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU257184 | 1984-07-03 | ||
| HU842571A HU196822B (en) | 1984-07-03 | 1984-07-03 | Process for producing primicin salts |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852508A0 FI852508A0 (fi) | 1985-06-25 |
| FI852508L FI852508L (fi) | 1986-01-04 |
| FI79544B FI79544B (fi) | 1989-09-29 |
| FI79544C true FI79544C (fi) | 1990-01-10 |
Family
ID=10960054
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852508A FI79544C (fi) | 1984-07-03 | 1985-06-25 | Foerfarande foer framstaellning av primycinsalter. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4782141A (fi) |
| EP (1) | EP0167146B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6163695A (fi) |
| KR (1) | KR880001236B1 (fi) |
| AT (1) | ATE57705T1 (fi) |
| CA (1) | CA1257254A (fi) |
| DE (1) | DE3580200D1 (fi) |
| DK (1) | DK301485A (fi) |
| FI (1) | FI79544C (fi) |
| HU (1) | HU196822B (fi) |
| IL (1) | IL75643A0 (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU202248B (en) * | 1988-06-14 | 1991-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing pseudo-primicin, it's components and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| US5260426A (en) * | 1988-06-14 | 1993-11-09 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | Process for the preparation of pseudo primycin |
| US5217707A (en) * | 1988-06-16 | 1993-06-08 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof |
| US5244880A (en) * | 1988-11-02 | 1993-09-14 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara | Stable aqueous solutions of prymicin and pharmaceutical and cosmetic compositions containing these solutions |
| HU205366B (en) * | 1988-11-18 | 1992-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing water-soluble primycin complexes and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient |
| HUP9600847A3 (en) * | 1996-04-02 | 1999-08-30 | Human Oltoanyagtermeloe Es Gyo | Nonstochiometric compds. of primycins with ciclodextrin derivatives, pharmaceutical compns. contg. the said compds. and process for preparing them |
| HU230455B1 (hu) | 2011-10-25 | 2016-07-28 | Pannonpharma Gyógyszergyártó Zrt. | Primycin vagy primycin komponensek vagy ezek kombinációi mint speciális kórokozócsoportok által okozott fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerhatóanyagok |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2518135A (en) * | 1946-11-01 | 1950-08-08 | Univ Ohio State Res Found | Uniformly 2-substituted glucopyranose polymers |
| US2609368A (en) * | 1950-10-21 | 1952-09-02 | Univ Ohio State Res Found | Carbohydrate processes |
| US3244590A (en) * | 1960-12-23 | 1966-04-05 | Rutgers Res And Educational Fo | Polyenic compounds and procedures related thereto |
| AT268522B (de) * | 1965-10-20 | 1969-02-10 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von Primycin |
| BE756856A (fr) * | 1969-09-30 | 1971-03-01 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Compositions antibiotiques nouvelles possedant un effet therapeutique accru et leur preparation |
| US4035568A (en) * | 1971-06-07 | 1977-07-12 | Rutgers Research And Educational Foundation | Derivatives of polyene macrolide antibiotics |
| PL122884B1 (en) * | 1978-07-19 | 1982-08-31 | Politechnika Gdanska | Method of manufacture of quaternary trimethylammonium salts of inorganic derivatives of polyene macrolides |
| US4404189A (en) * | 1981-01-21 | 1983-09-13 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Synergistic antimicrobial compositions |
-
1984
- 1984-07-03 HU HU842571A patent/HU196822B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-06-25 FI FI852508A patent/FI79544C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-06-26 IL IL75643A patent/IL75643A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-28 CA CA000486137A patent/CA1257254A/en not_active Expired
- 1985-07-02 DK DK301485A patent/DK301485A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-02 AT AT85108176T patent/ATE57705T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-02 US US06/751,624 patent/US4782141A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-02 DE DE8585108176T patent/DE3580200D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-02 EP EP85108176A patent/EP0167146B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-03 JP JP60146423A patent/JPS6163695A/ja active Pending
- 1985-07-03 KR KR1019850004769A patent/KR880001236B1/ko not_active Expired
-
1988
- 1988-10-31 US US07/265,481 patent/US5023242A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4782141A (en) | 1988-11-01 |
| FI79544B (fi) | 1989-09-29 |
| EP0167146A3 (en) | 1986-11-05 |
| JPS6163695A (ja) | 1986-04-01 |
| IL75643A0 (en) | 1985-10-31 |
| CA1257254A (en) | 1989-07-11 |
| KR860001121A (ko) | 1986-02-22 |
| EP0167146A2 (de) | 1986-01-08 |
| US5023242A (en) | 1991-06-11 |
| DE3580200D1 (de) | 1990-11-29 |
| ATE57705T1 (de) | 1990-11-15 |
| EP0167146B1 (de) | 1990-10-24 |
| HUT40808A (en) | 1987-02-27 |
| FI852508A0 (fi) | 1985-06-25 |
| HU196822B (en) | 1989-01-30 |
| FI852508L (fi) | 1986-01-04 |
| DK301485A (da) | 1987-01-03 |
| DK301485D0 (da) | 1985-07-02 |
| KR880001236B1 (ko) | 1988-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3579579A (en) | Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines | |
| JPS62174018A (ja) | 細菌性感染症治療剤 | |
| US3519631A (en) | Quaternary derivatives of 1,2,3,4-tetra-hydro-9-amino-acridine | |
| JPH0340030B2 (fi) | ||
| FI79544C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av primycinsalter. | |
| US4196217A (en) | Hydroxylated amines with bacteriostatic activity | |
| CN105924456B (zh) | 一种减少不良反应的头孢米诺钠化合物及其制剂 | |
| JPS6145626B2 (fi) | ||
| KR20240132022A (ko) | 5-클로로-4-(3-클로로-4-메틸페닐)-1h-이미다졸-2-카르보니트릴의수화물 결정 | |
| US3391141A (en) | Synthetic cephalosporins | |
| US3297525A (en) | Fungicidal compositions comprising salicylates of 8 hydroxy quinoline carboxylic esters | |
| US3757013A (en) | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid | |
| EP0237495A2 (en) | Halogenides of the ester of 2,N,N,N-dimethyl-alkyl-amino-ethanol with substituted acetic acid and pharmaceutical compositions having antiinflammatory and antiseptic activities containing same | |
| EP0319486A2 (en) | N-alkylamides of D,L and L(-)-carnitine having antibacterial activity, process for their preparation and pharmaceutical and cosmetic compositions containing same | |
| US2606903A (en) | Ascorbic acid addition compound of sulfathiazole | |
| FI62311B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint natrium- och kaiumcefalexinmonohydrat | |
| US2578570A (en) | Keto esters of penicillin and preparation thereof | |
| US4377583A (en) | N-Methyl-D-glucamine salt of with 3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid | |
| USRE29119E (en) | 7-Pyridinium methyl carboxyl derivatives of 7-amino-cephalosporanic acid | |
| US4142050A (en) | Salts of 1,3-bis(β-ethylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidine | |
| IL32324A (en) | Phenazine derivatives and their preparation | |
| US3849568A (en) | Antimycotic benzisothiazoline derivatives | |
| EP0155006A2 (en) | Compounds having antibacterial activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4006221A (en) | Derivatives of diumycin A and diumycin A' | |
| JPH0535149B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT. |