HU230455B1

HU230455B1 - Primycin vagy primycin komponensek vagy ezek kombinációi mint speciális kórokozócsoportok által okozott fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerhatóanyagok

Info

Publication number: HU230455B1
Application number: HU1100597A
Authority: HU
Inventors: Péter Feiszt; Emődy Levente dr.; József Péter Pallos; Juhász Ákos dr.; Dénes Seffer; Szalai Mária Sefferné; Ágota Pénzes
Original assignee: Pannonpharma Gyógyszergyártó Zrt.
Priority date: 2011-10-25
Filing date: 2011-10-25
Publication date: 2016-07-28
Also published as: SI2771016T1; IN2014CN03886A; WO2013061101A1; CA2853407C; DK2771016T3; EP2771016A1; CA2853407A1; HUP1100597A2; WO2013061101A9; HRP20160833T1; US20140303105A1; EP2771016B1; PL2771016T3

Description

PRLMYCLV VAGY PRIMYCIX KOMPETENSEK VA€ A EZEK KÖMtUNÁCtÖt MIM'SPECIÁLIS KÓROKOZÓCSOPORTOK ÁLTAL OKOZOTT FERTŐZÉSEK KEZELÉSÉRE VAGV MEGELŐZÉSÉRE ALKALMAS GYÓGYSZERHATÓANYAGOK

A találmány primycínre vagy a primyein komponenseire vagy ezek kombinációira mint. methicillm- és,Vagy vaneomyein- és/vagy mupiroein-rezisztens gram-pozitív baktériumtörzsek, ül. penicillin-rezisztens streptocoecasok által okozott fertőzések kezelésére vagy megelőzésére önmagukban vagy kombinációban alkalmazható gyógyszerhatóanyagokra vonatkozik.

A technika állásának ismertetése

A primyein egy több, mint 20 komponensből álló makrolid antibiotikum, komplex, amelynek 90%-át három fő csoportba sorolható 9 tőkomponens teszi ki, A primycinről Vályi-Nagy és munkatársai számoltak be először 1954-ben, akik ófrepmrnyce? pri/nveári tenyészetekből izolálták [Vályi-Nagy T, Úri J, Szilágyi 1. (1.954); Natúré; 174. 1105.]. A szerzők leírják, hogy a tisztított primyem anűbakteriális hatékonysága igen kifejezett a gram-pozitív baktériumok ellen, nevezetesen Smp/jyZoeoee/íS és /VyooóueZöáum fájok esetében 9,02-0,06 mg/1 minimális gátló koncentrációról (MIC) számolnak be. A közlemény szerint „rezisztens” törzsek ellen is hatékony a primyein, de arra vonatkozóan nem közölnek adatokat, hogy a rezisztencia milyen anhmikrobás szerekre terjedt ki.

Vályi-Nagy és munkatársa egy későbbi közleményükben a streptomycin-rezísztens -Uyf?o/?<?cFn?.o?j törzsekre vonatkozóan írnak le primyem érzékenységet [Vályi-Nagy T, Kelentey B. (1960); Arch Int Pharmacodyn Ther 124; 466-481.],

Egy későbbi publikáció szerzői a Natúré közleményt megalapozatlanul hivatkozva (mivel az nem tartalmaz ilyen információt) kijelentik, hogy a primyein gram-negatív fajok ellen is hatékony, a gram-pozitivok esetében talált MIC értékeknél százszor magasabb koncentrációban [Horváth L Kramer M, Bauer Pl <v. ,4/. (1979): Arch Microbiol. 121(21:1.35-139.].

Úri ugyanezen évben megjelent közleménye, melyben a primyein kristályosításáról ír, tagadja az előbbi állítást [Úri JV, Actor P. (1979); J Antibiot (Fekvő) Nov; 32(11):1207-1209.1, Leírja, hogy sem a kristályos primyem, sem annak amorf kiinduló anyaga nem hat gram-negatív fajokra. A cikk MIC értékeket is közöl különböző vizsgált baktériumfajokra vonatkozóan, A Smpáp/oeoecm’ aureus és &re/mxxxx’í/.s ,/oeca/is.’ (a jelenlegi nevezéktan szerint Zfomzococewfaecafá) törzsek MIC értékei 0,25 - 0,5 ntg/1 között voltak, kivéve a 5'. iumeus ATCC 25923 törzset, amelyet a legmagasabb vizsgált primyein koncentráció sem

ÖA959-25/AVI Aö/TA 'ΐ gátolt (M1C2 mgl). Λ szerzők szerint nuu vob különbség a kristályos és amorf prumeiu hatásosságába».

Egy későbbi közlemény [űri JV. (1986); Aeta Mícrobiol Hung; 33(2); 141 ~i.46j a knstaiyos pnmyem MIC értékért adja megö mmens, W'fn/ocooi. epi/orwuós, 5 /uc, r,M klinikai Í2oiátumok és egy laboratóriumi Listerta monocymgenes törzs esetében különböző pH értekek (6, 7,3 és 8) mellett Az anyagot az említett gram-pozitív törzsekkel szemben 0,12-0,5 mgd MIC értekekkel találták hatékonynak, amit a tápközeg pH értéke kis mértékben befolyások, A /,. woHoqVogt’ws törzsre 0,25 rag'l MIC értéket állapítottak meg. A szerző s/ermf a törzsek primo em. MIC értékei függetlenek voltak a más antibiotikumokkal szemben mutatott rezisztenciájuktól, de ezen antibiotikumokat nem nevesíti.

Hgy későbbi közlemény a primycin kémiai szerkezetét tárgyalja [Frank J, Dékány Gy, Pelezer 1, ApSimoo W J (1987): Tetrahodron Lettem; 28:2759-2762]. A szerzők leírják., hogy a primycin többkomponensű anyag, es bemutatják 9 fökomponensének kémiai szerkezetét. A primycint a makroiid antibiotikumok közé sorolják.

Egy 1988-as összefoglaló cikk [Nógrádi M. (1988): Drugs of Today 24(8): 563-566} ismétli azon állításokat, melyek szerint a primycin nagy hatékonysággal rendelkezik a gram-pozitív baktériumok ellen beleértve a „rezisztens és polírezisztens törzseket'*, és nagy koncentrációban hat a gram-negafn fajok ellen is. A cikk a különböző fajok cselében a kö'vetkező MIC értékekei összegzi: 0.02-0,1 mgl 5n<r^;/iv/oeor'f.vís. ó/nyoíocoeeus, .fomüVug Λ/ycoótfcterűo», ÍÁvtena, forma. dpurosínv/uo és Prop/ö«?ó«cfí?moH fajokra, 1-10 mg/l AcAsor/u. Α/ηνννοοοΟίίΐ, i'zS-.ő fajokra. 10-25 mg 1 A/ugr/.G lmokra és 25-50 mg I Jhwwv/to é\ ínjukra. A baktériumtörzsek pnmyem MIC ériekért íabh/athan hasonlítja össze ampiallm, enthrornyvín, o.vyteíraeyelim streptomyein, es cimdumycm MIC értékükkel, ahogy ez az 1. táblázatban látható.

·\

L Táblázat

Prirnyein és referencia antibiotikumok hatásossága különböző baktériumokon Nógrádi szerint

	M tC img4í
f'rííí'sycííi	SiSgíiÍ!!!!:	förttoraycífi	f.r.<y0íf.a<;y(.'Sn	Stespíöiniyctsf	OisSainy-cw
5κ;»8νΛ>«>ϊχ:κ< jiífeí-Bjiífes ?	<M8	<65	83	02,5	7.8	5:.J
Stiif.gwöí.v.íí.Y'ji.v íiiííxsis 7583	<>,39	'<8252'......	>250	5.0......	.......W.......	......28250·
OgAíeívífifes 5264	737	:n,3	>250	5! 5	>250	258
S454		<s	..........ga..........	<0,5	.....370.......	.....725,0.........
á ,ze!'fj<;ft<íf)ötfíí 8 38«i,©Λ» 0232	ess	<0,S	0,5	Í.0	3,8	!25
	58,0	7Ö	250	1,6	258	857
,Sf(jp.yi'íí.ií;íJf.-í·;.;.·.' tWff;»»· 7835	0.59	<0,5	250	385	2,8	5 35
Sft-r.íííOf.'íJCCí.» $íí?5««-,'?W 3586	0,39	0.5	728	2 0	2.8	255,3 2
	022752.....	'0.5		7207	5,5	25.5
.5ί«ίίί;>7ί.·ί.'<λ'';;ίί$ «ϊ;.·«.Ο	8,75	<0,5	<0.5	385	3.9	333
Sfc'X?;.-íí\:<íeíö' AKC 2392 3	2.3.0	<ü 5	!.8	«3,5	5,9	52.5
5\ ^f ϊ < · S ! <	56,6	2.0	02,5	00	i5/<	>2§a
ίληίϊν'>.>6ί<<χ'<ν·	50,0	7,8	:<50	20)	^: 5-.S 2	>2Sö
iS«í.'í',%iS .rutüiíii A't'CG 8673	039	-OJ	<<5	<0,5	gfö	i 5.8
?Vfj;?.eií.te<5<*:V'?3íí;'; íJöí;í	<0.i	1,0	<0,5	<0,5	<8,5	65

A közlemény egy további vizsgálat eredményeit is idézi, amelyben 279 eríthromyein érzékeny törzs 1%-a, és 71 et^dbtomycin-reziszténs ó'mpáy/ocöcciís törzs i5''t--a bizonyult pnmycin-reziszíensnek (az. érzékenységi határértéket a prímyein-rezís/tens törzsekre vonatkozóan MI€>5 mg/1 értéknek tekinti).

Egy nagy összefoglaló munka [Bryskier A. (2005) ASM Press Washington DC: Antimierobials -- antibacteriaís and antifimgaks 1179-1 ISO] „Prirnycin’ eimu fejezetében a szerző a primyeint hatásosnak írja le a 5. és a koaguláz-negatív stáphylocoeeusok ellen, de az enteroeoeevsok és a 5, /nogímes elleni hatását mérsékeltnek minősíti. A szerző szerint a primycin hat a ,&?<?//«.? és a _:V//eroe<xx'u? fajokra, de hatástalan a Coyywebacmriwa fajokkal szemben. Szintén hatástalan az £nferabacieriaceae fajokkal és a fh<mdö??wm uur«gó7O.?<r~val, az. élesztőkkel és a dermatophytonokkal szemben. A szerző közöl egy táblázatot, amely nagy részben egyezik a hivatkozott Nógrádi cikkben szereplővel ahogy ez a

2. táblázatban látható.

2, Táblázat

Primyein és referencia astübiotikumok hatásossága különböző baktériumokon Bryskicr után

Org;ift5$;í:!ís)	vnc (R-ígíi
PntYíycífi	Ai^jííííttifí	EívUíríimyW A _:	Zi<aa«ydí«é	COsíbríjyí.-iív
	059	<0,5	•eső	itt	>250
s. AKX 25923		<0,5	í .0	<0.5	52,5
Síup. <··,· _N., -'ftRííiS.'	o,?s	<0,5	<0.5	02,5	Sitt
/Soo».	.:.50	-tt,5	Ö.5	S 0	S25
fi·.®»' »kSs		7.8	25«	itt	>250
; 5fe'í?<Mí;e;íí	i\7\	<íí,S	ars		i<.<>
:		35,3	>250	3Í.3	25O
tt. «<£.'/&»' A'TCC 6$S3		<oo	<o s	<tt,5	iS.O
.'ίϊί.-.Ο.ί'ΟΛ.Ο t/cZf	se	2.0	«2.5	trt	>250
ÍÍ.Zíííf .jtoí’ís:!' <-.fe«c«s	50	o	250	Ott	>250
.a'í.!í.a>?«a<öí;.v\a.‘,'f}í		ne	<0,5	......<Í.:J '	'0,5

A I 6 '593 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás (Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt, Budapest) egy másik eljárást ismertet prím vem termelésére, A szabadalom tárgya egy rAewtojco/yspríri? törzs hatékonyabb prímjein termelését kiaknázó ipari méretű eljárás. Az áj termelő törzs a korábban erre a célra használt ójVTptoweox pró»yeú« törzsek antibiotikum termelését felülmúlta.

Arról, hogy a primyein milyen kórokozó mikroorganizmusok ellen alkalmazható, a 195514, a .196309 és a 196822 lajstmmszámú magyar szabadalmi leírások (Cbínoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt, Budapest) is tartalmaznak információt. Mindegyik általánosan állítja a kitárolásban. hogy a primyein elsősorban gram-pozitiv kórokozók ellen hatékony.

A 196309 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás a primyein Λ1. 81 és Cl komponenseinek különböző arányú kettes, dl. hármas kombinációi kapcsán mutat be színergikus hatást. Emellett a leírás beszámol a primyein egyes komponenseinek a mikroorganizmusokra kifejtett külön- külön halasáról is, bizonyítva az egyes komponensek ónál ló a lka 1 m azbatőságá t.

A US4873348 lajstromszámú amerikai szabadalmi leírás a primyein 9 komponensét mutatja be. Ezek közül az oxypricm (primyein Cl komponens) kiemelkedő hatékonyságát ltja le,

A hatóanyagként pnroycim tartalmazó Ebrímyein gél alkalmazási eloirata a kebethe/ö álhtásokut tartalmazza: „Irodalmi adutok alaptan a s/incratzmus a pnmicin és az oxltetraeiklin, a szfrepíomiem és az oxacíílm, mind kettős, mind többes kombinációban \ ' \\ ' . x ' 0 V.' -, ' '\O ' , 5 \O O' \ O ' o,

Antagonlzmos novobiocin, erítromicb, klorampemcok fozidin és a primicm közöd megállapítható.”

A ptimycte. más antibiotikumokkal matatod szinergehkos itatásától számolnak be a következő iratokban Is.

A US3949077 lajstretoszámú amerikai szabadalmi leírás szedni a primyein viornyeinnel, strepfomyeinnel, oxaeülinoeh neornyehmel vagy oxyíetmeydinnel képzett kettős komhlnáeiőja, és .neohíydnnel és oxytetracyebosrel képzett hármas: kombi náeiőia. szinergikus hátast mutat,

A US4404189 lajstrom számú amerikai szabadalmi leírás szerint a primyein kettős vagy \ \ \O ' ' ) \ << \ ' \ O „ \ ! V \ , > , , ,

A találmánnyal megoldandó feladat

Az taőbbi évtizedben egyre inkább erősödő problémát jelem a bakteriális fertőzések kezelésében az antlbimlknm'-rezinzfoneiák elterjedése. A hagyományosan alkalmazandó antibioíiknmokkal szembeni rezisztencia már olyan gyakori, bogy a terápiás protokollokban is külön döntési mátrixban határozzák meg az ezzel érintett belegesoporfoknak az általános esetektől szükségképpen eltérő kezelését,

A primyein alkalmazhatósága kapcsán a korábbi ···· tudományos szempontból meglehetősen hiányos - irodalomból az olvasható ki, bogy a prímycm elsősorban a gram'pozltiv baktériumok ellen, különösen pedig a Μφην/οοοοοΜ falok ellen hatékony.

A lent? említeti 195514, a 1196309 és a 19-6822 iajstromszámd magyar szabadalmi leírásokban foglaltak szerint a primyein pohreziszlens: törzsek ellen is hatásos. Ezen állítás valóságtartalma azonban nem ellenőrizhető. Az említett szabadalmakban políroz!szíenskéní fokozod némelyik baktériumtörzs már nem hozzáférhető, egyik kapcsán sem érhető el irdbrn'sáeiő a polireziszte.ncia mibenlétéről ttehát, hogy melyik anóbmüknmokkal szemben rezlsztensek).. dl. némelyik már a szabadalmi leirások készítése idején sem. számíthatott polbezisztemmek, ahogy ez a 3. táblázatban látható. Annyi azonban, megállapítható, hogy a találmányunk tárgyát is érintő rezisztenciákkal ezek a törzsek nem jedernezhelöek,

A találmányunk tárgyat érintő gram-pozhiv fájok közül a öírapíoooeens onenmooioe iái az említeti szabadalmakban nem szerepei.

3. Táblázat

A prhnyein hatásával kapcsolatos szabadalmi irodalomban polirezisztensként felsorolt gram- pozUí v baktéri u m törzsek.

A korábbi szabsUídmakbasi poisrezisztenskéat ídsoroh bsiktércumtömek	Megjegyzés
Faj	Gyűjteményes kósbsk
SsciSus suhints	ATOCmi	fissá· peSSíSziszíCTs. ítóáíKííií atóíih-íiiksss éöéfc;;sííés:tóí íjászától ííVzs.
Bacíttus sübssKs	cevt rvv Arcé 7779
Satóitós cm;	CCM goi VO' ÍA777
Bsctaas ítóhűtótóosAs	eve: ne
iVstóítus ücheKifom-is	CéMsses.ATtrw	:ν«®ϊ síi fem paetkísistiR··, íssapja·,;:;»- -va^v vsns-aisvetn-Í'ezisnsacia. a í M'íinv x.ancn a' V'tk'e »,*« éve
Í..ÍSW3® ffj>?.!5i.X'VtO§«ÍSS	CCMSS/í.. A'fCC'Oín
tó!;«K>aoec»s Wco$	OSM 20030. A.TCC 46%
Spon'&aríSfííí ajeae	OSM X?
Síapbyi(X:<x;t'u<i assíévis	eeMrts.xmc séma
Staphriíitt.-cf.iís &!λ!ϊλ:$	cc\t .υ ι *
Staphytececcus a«reus	CCM25Í4	Nóra í«xtó®fS!<ső.
SíaphyS<5t'iíi.'xsís suííus	f'f'V 2»	N«s! tó! fenn jJseítótótóííK «ηψίκκίη- vagy vaíspíssvc:ííi-fi^sxíestöis, a psissmszlsficki jítójeniéte m igazolható.
Síjípfcybcöccus aü-eus	oevmsís
S!aphyV)í;f.>í.-f.'sjs eptó>-««><?.(s	xeesr22zr'	tóéra !w:-zaá!iSíi-zíi3.
Sí.sphy;ocoscitó ;nmi$	Sitóíh A'í'CV m V S 5. 3%3é	hfsjaaíí irts n-O-tótóriv iítóprttótó-vagy ys?s5t>niyv.iitót«KSSíScsc:ía, a J pafeZszfcp.tóz rtórtfíiése «<-?» ;g3rtörtA.
StapSjVVoccas autóus	ísviemvAj;;,':·
Sífejsioepcuus ítóxtótó	m«fö,Aro m
Su-aj-ífociscvijs Kgasaefcae	CCM SS.VÍ
Síieptócoevas »gaJa«;{sú«!	< CM s: 5.3
SíréMiKsxews dísgtfsíte.úae	am A5A8, ATCCSf»
Stseptoeossus áísgtóaciiac	A'írcuo»
VíKK,e<ictt:is ilimss	. Arcé w;» ..........

Munkánk célja az volt, hogy feltárjuk a primycin eddig tisztázatlan alkalmazási lehetőségeit elsősorban olyan jól meghatározott., konkrét antibiotikum-rezisztenciával rendelkező kórokozóesoportok esetében, amelyek a terápiában jelentős nehézséget okoznak, ráadásul primycin érzékenységükről - ezáltal a primycin ezek elleni alkalmazhatóságáról - nem áll rendelkezésre információ.

A terápiában jelenleg a legnagyobb problémát okozó baktériumok a methieillim -rezisztens ákup/Wororrua awm (MRSA) és koaguláz-negatív staphylococeusok (MRK.NS) a vancomyein-rezisztens enterococeusok fVRE) és a csökkent vaneomycin érzékem ségő vagy vancomyein-rezisztens aifreasr (VISA, dl. VRSA). Utóbbiak egyben legtöbbször meíhieülin-rezisztcnsek is. A korházi osztályokon a személyzet MRSA/VlSA''VRSA-mcntesítésére mupirocint szoktak alkalmazni, ami miatt az előbbieknek jelenleg már mupiroem-rezisztens változatai is megjelentek. A? említett rezisztenciákkal

míg korábbi közteiaéayék nem számolnak be prírnyein-rezisztenciáml, Nógrádi 19S8-as közleménye szerint 279 eritbromycin érzékeny rSbzp.bv/oeoecvA törzs 1%-a, és 71

köve&ezteini az erytbromycmnel és á prlntyenmel szembeni rezisztencia között Ráadásul a prímycm-rezísztencia a korábbi irodalom szerint megjelent a Níop/iybeneem? rmrens ATCC 25923 törzsnek Mivel a prímyein az utolsó - mái' prirnycin-rezisztens törzseket is említő publikációk megjelenése óta is forgalomban volt, 111, van, a rezisztens törzsek kialakulásának, ekededésének az -esélye- fennállt.

A fent említetteken felül a jelenleg egyre gyakrabban előforduló csökkent penicillin érzékenységű, Ük pemcillin-reziszfens Öb'gntörwm’ fswtöite (pneumococcns) is kiemelt jelentőségű.

Ezen rezisztenciákkal rendelkező feaktérímnok által okozott fertőzések az adekvát kezelés és az ezzel összefüggő klinikai kimenetel szempontjából az azonos speciesek érzékeny törzsei által okozott esetektől jól elkülönülő csoportokat alkotnak,

A fenti rezisztenciákkal rendelkező baktériumok primyein-érzékenységéoek vizsgálatával deríthetik ki, hogy rendelkeznek-© kereszíreziszfenciával a prímyemnel szentben is, Amennyiben nem, akkor ezen baktériumok okozta fertőzések esetében a prímyein alkalmazása nj kezelési vagy megelőzési lehetőséget biztosíthat.

A találmány prímjeimé vagy egy (Ϊ) általános képien! prímyein komponensre vagy a_:prímjein komponensek kombinációjára mint gyógyszerhatóanyagra vonatkozik, amely metbioülm-rerísztens fenpvgdoeoíxus mnzw (MRŐA), metlueiüin-rezlsztens koagnláz» -negatív φ (MRKNS)> csökkent vaneomycm érzékenységű -vagy vancomycin-rezlsztcns ótopáyfeeoccm ®rm (VISA, VESA), mnplroem-rezlsztens sp,₅ vanoornyem-rezlsztens Entórocoenm' φ. (VRE) vagy perdeillin-rezisztens dto^meoeíw- pnewontoe törzsek által okozott fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas..

A taláhnány 'kiterjed a prírnyeint vagy az: (1) általános képletű prímyein komponenst vagy a prímjein komponensek kombinációját mint hatóanyagot tartalmazó gyógyszexkészitményekts, amelyek a fent megadott, baktériumtörzsek által okozott betegségék kezelésére alkalmasak.

részlete» ismertetése

A találmány szerinti megoldásban hatóanyagként alkalmazott primyem komponens kifejezésen az (I) általános képlettel jellemzett vegyűlelet éltjük,

Ri

Rt·

OH

H-M

OtH .C»\

OH OH OH OH amely kepieíoen

Rj jelentése n-bnril-, n-peniik vagy n-hexil-esopnrt és

R₂ jelentése arsblnozilcsopork H vagy Ö.H, amely prímjein komponens bázis vagy só formában lehet,

Előnyösek a primyem komponenseinek szuifátsói, de képezhetnek sókat más szervetlen vagy szerves savmaradekkal, például acetátüonnai is,

A prímyein komponensek elnevezései és Rí és R2 szubsztltnensei a következők:

Komponens	RÍ	R2
A i (chínopricia)	a-bubl	-arabínaül :
A2 (midopricás)	a-pmfii	-aivbúiozil
A3 (metipricüó	a-hexií	-arabiaoeö
BI (hydropricin)	n»buel	-H
B2 (dymíprícia)	r.-ösaííl	-H
83 (bymepprieri)	η-heril	~K
Cl (oxypricin)	n-butíl	-OH
C2 (oxysssprícin)	a-pentiJ	OH
C? toxymetipricin)	n-hexií	-OH

Például a primyem AI komponens szulfátsójának kémiai neve: lk~arahmozil~2~fe«til-3,7,11J 5,19,21,23,25_s27,37-dekábidtoxi-4,1 6,32,34₅36-pentanietii-tetrakönta~lö_s32~dIén-3S~ “Ö-laktomdO-guanidin-sznlfat vágy f 541^-(a-D-áxabinoturauözilox I)~3 S -buíil~1 Ö, 12.14,16,18,22,26,,30,3 4-nönahIdíosá~3,5,2· 1,3 3~tetmmelil~3 ő-okooxaeiklohezatríakonta”4_!4ö-dién~2~ÍlZ-4hidröXÍkezÍÍ}-goanIdm~

A jelen leírásban alkalmazott .printyens kompomnsek kombinációja' kifejezésen legalább kát primycin komponens tetszőleges arányú keverékét értjük.

A találmáns^ egyik megvalósítási módja szerint a prirnydn komponensek kombinációja A1 és B1 komponenst tartatom 1:3 ~ 3:1 arányban, például 1:3, 1:1 vagy 3:1 arányban (az arányok mólarányban. értendők).·

A találmány egy másik megvalósítási módja szerint a primycin komponensek kombinációja Ál és Cl komponenst tartalmaz .1:3 * 3:1 arányban, például 1:3, 1:1 vagy 3:1 arányban,

A találmány egy további megvalósítási, módja szerint a primycin komponensek kombinációja Cl és B1 komponenst tartalmaz 1:3 ~ 3:1 arányban, például 1:3, 1:1 vagy 3:1 arányban.

A találmány egy további megvalósítási módja szerint a prirnydn komponensek kombinációja Ál, Bl és Cl komponenst tartalmaz 4:3:3 - 7:2:1 arányban,, például 4:3:3, 5:.2,5:2,5, .6:2:2 vagy 7:2:1 arányban.

A találmány szerinti megoldásban alkalmazott primycin a 153593 számú Chinoin szabadalomban leírt eljárással állítható elé, A primycin komponensek a 195514 (közzétételi száma T/3918Ó) és a 195425 (közzétételi szánra T/39187) szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal állíthatók elő.

Á találmányunk szerinti, gyógyszerkészítmények bármilyen szokásosan alkalmazott kiszerelési formában, például szilárd, foísrilárd vagy folyékony formában lehetnek, A szilárd formák példád tabletták, kapszulák, bevont tabletták, a íéiszíiárd formák például kenőcsök, krémek vagy gélek, a folyékony forrnak például oldatok, szuszpenzíék vagy emulziók, A találmány szerinti gyógyszerkészrtmények a kiszerelési formának megfelelő szokásos gyögyszerbordozó és/vagy segédanyagokat tartalmazlutnnk.

Orálisan adagolhatok szilárd készítmények, mint a tabletták, a kapszulák vagy a bevont tabletták. Adagolhatok továbbá folyékony készítmények. mint az oldatok, a szuszpenziók vagy az emulziók. Állatgyógyászati alkalmazásra használhatók például tákannányba. bekeverhető porkeverékek vagy itató oldatba keverhető oldatok.

Parenteráhsan alkalmazhatok vizes oldatok, szuszpeaziók vagy emulziók..

Bőrön helyileg alkalmazhatók porok, kenőcsök, gélek vagy vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, Nyálkahártyán előnyösen a folszliárd és a folyékony formákat alkalmazzuk.

A gyógyszerkészítmények előállítása során a hatóanyagot gyógyszerészeiben szokásos nem toxikus, ineri hordozóanyagokkal ésfoagy segédanyagokkal keverjük össze.

Szokásos hordozóanyagok például a víz, a zselatin, a Iáihoz. a keményítő, a megnézlnm-sAeaxúi, a. szíearinsav, a glíkoiók, az alkoholok, a növényi olajuk és hasonlók. Krémek és kenőcsök esetén hordozóanyagként alkalmazhatók vazelin, folyékony paraffin, lanolin, pohetílénglíkoíok, alkoholok és ezek tetszés szerinti elegyek Szokásos gyógyszerészeti segédanyagok például a tartósítószerek, a stabilizáló szerek, a viszkozitásnövelő szerek, az ozmolaritás beállító szerek, a pH beállító szerek, a nedvesitőszerek, a lágyitóezerek, az emnlgeálő szerek, a színező, ízesítő és ihaianyagok és hasonlók.

A fentebb példaként említett kiszerelési feonák és ezek előállítása önmagukba© ismertek például a Remingtotris Phannaeenlioai Sciences kézikönyvből [Í8. kiadás, Mack Putriishing Có,, Easton, USA (1990)].

A találmány szerinti gyógyszerkésziteények előnyöse© bőrön vagy nyálkahártyán alkalmazhatók, továbbá előnyösen krém, kenőcs, gél, oldat vagy a vizes alapú szuszpenziók, nxóbblak például szemcsepp, füíesepp, orresepp vagy orrspray, ecsetelő gyógyszerformájúak, és az adod kiszerelési fonnának megfelelő szokásos hordozót és/vagy segédanyagot

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a célzott mikroorganizmusok MIC értékéhez a győgyszerformának és az alkalmazási módnak megfelelően arányúid koncentrációban tartalmazzak a primycint, az (1) általános képlet© primycin komponenst vagy ezek bármilyen arányú kombinációját.

A találmány szerinti tonikállsao alkalmazható gyógyszerkészítmények előnyösen 0,01-10 mg/g koncentrációhan, előnyösebben 11,1-1,0 mg/g koncentrációban tartalmazzák a primycint, az (1) általános képleté primycin komponenst vagy ezek bármilyen arányú kombinációját.

A találmány szerinti, ©yálkahártyafélszínen használható vizes alapú szuszpenzlő előnyösen 59-150 mg/g poli(viml-alkohol>t 0,2-1,2 mg/g vízmentes NaHjFO^t, 4,0-5.0 mg/g ó~7 mg/g pohszorháíoí, 1,0-1,5 mg/g ffinátrimn-EDTA-í, 5,0~ő,Ö mg/g nátriom-klorídot és injekcióhoz való vizet tartalmaz.

A találmány szerinti alkoholos gél előnyösen 7,0-14 mg'g Carbomera-t, 15-2(1 mg/g metanol-araim, 15-20 mg/g poKszorháíoí, 50-70 mg/g ízoudipáíot, 400-600 mg/g eíanolt (ÚóMjés tisztított vizet tartalmaz.

A nyálkahártyán alkalmazható készítmények alkalmasak lehetnek példa©! a kórházi személyzet mentesítésére a normál flórájukba beépült meúúcitlin- és/vagy vancomyeiaés/vagy mnpírocin-rezisztens baktériumoktól, melyek például orröreget kolonizálják. Ilyen módon a személyzet nem jelent a továbbiakban fertőző forrást.

Rakterinlőgiai vizsgálatok

A kutató inunkat, amelynek sorén megalkottuk találmányunkat, η ΡΪΕ \Ok Orvosi Mikrobiológiai és .Immunitástanl Intézetében végeztünk.

A A'/unárMforrttó, Sorproíneetfs ős Gn/cmvnerus genusokból 105 klinikát baktérium izolálom és l1, nemzetközi törzsgyöj reményből származó referencia, baktériumtörzs primyein. vancomycin, gentamiein, erythromycin, tohramyein, neomycin, otloxacin, és oxytetracyclin érzékenységét vizsgáltuk meg. A baktériumok identifikálása és rezisztencia viszonyainak megállapítása standard módszerekkel történt.

A vizsgált csoportok kialakításúnál nagy hangsúlyt kaptak a terápiában nehézséget okozó és egyre jobban eltetjedö gyógvszerrezisztens mikrobatípusok. Legjelentősebb a methíeniín-rezlsztens Aán/>/n'/ouí>í:c?zy' aureii-s {MRSA}, a meihieillin-rezisztens koaguláz-negath őttopóyá\o<ous sp (MilRNS). a pcnictHm-rc/ts/ícns /wnroouaío {pneumococeus}. a vancomycin-rezisztens .S/nerococcns sn. fVRE). A pneumococeus izolátumok különböző szerocsoportokba, a VRE ízolátumok különféle faj okba tartoztak. Ezen felül a VRE izolátumok vancomycin-rezisztenciája többféle genetikai háttéren alapult. A nemzetközi tőrxsgvőj reményből származó baktériumtörzsek kozod szinten voltak antibiotikum-rezisztens reprezentánsok, pl. methicillin-rezísztens Mrtpóyfoeoectís íw&ms ATCC 43300 (MRSA), mérsékelt vancomycin érzékenységű Siapfnfacaca/s m/ma? ATCC 7ÖÖ698, és 7(1()699 f vancomycin intennediate Smp/?y/ococc«s uuzws - VISA), mupiíOcin-rezisztens Stapkyfocaccus aureiis ATCC ÖAA1708, és vaneomycin~rez.isz.tens /όη'οηοοίχχ-ζβ' .Záí-cn/ri ATCC 51299 (VRE),

A vizsgálatokat Standard mikrodilúeiós módszerrel (NCCLS (CLSl) M7-A5) végeztük.

A standard mikrodilúeiós vizsgálatokban a kővetkező koncentrációk mellett vizsgáltuk az antibiotikumok hatásosságát, ahogy ez a 4. táblázatban látható.

4, Táblázat

Az antibiotikumok vizsgáit koncentrációi (érzékeny MÍG tartomány, érzé&eny /armmány, rezísztens tartomány).

Vizsgák jHUtbiiUskíiíUok Prijnyem

Cöoxacin

ÁtHibiabkutnok végső k«nce«írás.iója íí ssumáhssn {ffsg/i}

K 4 2 { (K5 0,2? 0J25 0,00 V,03 0,015

0,5 0,2? 0.125 Ö,0í> 0,03

8,5 0.25 8425

IMhrantyeiri i 16 i 4 2 1

ÖxytetraejMiít	32	16 1	S I	4	2	5	1 0,5	0,25 :	8425 \|	0,86
Eiytluoííiyeie	-6 '	s	4	4	/	0,5	8,25	0425	0,08	8,03
venüum -vn	f 16 '	i a j	4	2	1	0,5	8,25	0425	O,0Í3	0,83
Reasnyesn	I 42 j	1 16 f	a	: 4 ·;	2	I	; 0,5	0,25	8425	8,86
Vaneorsveüs	j 52 '	16	6‘	4	2	1	1 0,5	0,25	8425	8,86

A legkisebb koncentrációt, amely mellett már az inkubációs idő letelte után nem volt kimutatható bakteriális növekedés, minimális gátló koncentrációnak (Minimál inhibitor}· Coneenírslion -- MIC) nevezzük. A MIC érték az anmuvieriális szer hatásosságával fordítottan arányos. Az anűbuktcríaüs 5/erek MIC értéke fajok szerint. es azon beiül az egyes baktériumtörzsek szerint is eltérő lehet. Az azonos - valamely objektív szempont szerint meghatározott - mikrobacsoporthoz: tartozó legalább 10 törzs MIC értékét összesítve kiszámíthatjuk a M1C^>!' (az. izoláíumok 50%-ára ható MIC) és a MIC^ (az izoíátumok vt)%-ára ható MSCi érteket.

\ pnntseiií mellett vizsgált egyeb antibiotikumok koneentracto sorozatai ugv állítottuk be, hogy azok a klinikai alkalmazhatóságot tükröző határérték (breakpoint) alatti és feletti tartományt is tartalmazzák (4. táblázat).

A vizsgálatunkba vont baktériumtörzsek és csoportok érzékenysége vaneomycinnel, gemamicinnei, eryíhromycinneL tobramycinnei, nenrnycinneh olloxaein.nai, és oxvtetracyclinnel szemben (5. táblázat) megfelelt az irodalomból ismert eredményeknek. Ezen szerek kd/UÍ egyedül a vaneomyeín mutatott széles körű, nagyfokú hatékonyságot.

Az M.RSA, MRKNS, VRE izoláíumok rezisztencia, viszonyai jói tükröződtek a referencia antibiotikumokkal - köztük a makrói id csoportot képviselő erythromycinnel ~ szembem csökkent érzékenységben. A methícillin-rezisztencía és a vancomycm-rezisziencia a t aruko •-ásainknak megfelelően nagy arányban járt együtt á többi antibiotikummal szemben; rezisztenciával is.

A prímycinnel kapcsolatban azonban meglepődve tapasztaltuk, hogy fajtól függően 0,06-1 mg/l MIC*'* értékkel az összes vizsgált baktériumot gátolta, beleértve az MRSA, MRK.NS és VRE izolátumokat is. Meglepő módon - annak ellenére, hogy a makróiul antibiotikumok csoportjába sorolták - nem jelentkezik keresztrezisztcncia a primycinnel szemben a methieíilin- és vancomycin-rezisziencia kapcsán sem, ül, az crythromycinre rezisztens izoláíumok körében sem volt tapasztalható, ahogy ez az 5. táblázatban látható.

5. Táblázat

A primycin és az összehasonlító antibiotikumok hatásossága gram-pozítiv baktériumokkal szemben

MtC <«:<8/í> :C f íUkeüvíŐss'ies

A«öhs«ííí«isf! Us?<téria!fíÍekí&ölsíU5í«öissw»s;' ---------.'.................................

Tattemáey Sft% 9»% UöSássí!»

ίΤ:5οί>·<ΰ:	foőíhfoiHhí útóéfcsny íuvws ÍÍCí) <n<^s íivj k:\^kíz-roi§3íiv (k$} atstfö^UUtv:^ 5fo^ii./ocw.xs y/Λ CiŰ) •.MMutiyc íir.?íkt>ny 5y>, (ÍÍC3) cáóki'X-nt vyfcseKVs^n <$} er.fokeuy Λ.ό··^ίθ<»ίχν,·$ Síí'«/píí><v>i-:cv?; vfoT?<t«Í «λ UÖ^:>	ο.ον-ο.οο o.oo - %őí> sas - aos. 0,5 - í 025 · (3,5 0(25 · S /on- ϊ ÚS-A	9.0O2 0,(3ft 9S3 9.(3(( /8-05 :8/5' 9.5 55	O/gO 023(5 0295 OM 05 OS • í	........ •O/W A&W 40$ ^:W::S _:w>
v-itGccntyc;«	ttttfíbíőiüm- ércéfeű*<5ϊ.Ά?κ.ϊ (í 0}	0,5-2	:	:	í< e
	}V s. ) Ö ·, \** ?< '«/1 t > l ŐU H	Ö;5-J>	5	ϊ	58:2(0:
	m»í<b>c:ÍÍ!;ré$zék<a>· k^§úí4z-t>eg<xiv	t-O	t	22/
	»M * '<> v x Mis Q U ' !\A ' \ <//» < κ <, \ '< b	55-:2/	T ··	7	4&:ϊΐΤ
	v;nx\:<í<-yO:n éL?ék<'n>· iXí)	9:,-4:/	Ϊ	:	oikfo
	esőkké v$i{vt>«;yi-:« <53	5··:-?..?:	'		9252
	penMttiii ^űv.yí-j^ny λ;.^λ^??4·<α·.::·.·<5’>λ ·ν^«{»;:·.<ΛΑϊ<Μ.ί<·>	eSií-ev	0,5	···'	9:0032*5:
	^>>ΐίϊΗΐ«·Ϊ!ί<Λ·:7Λ<:7>8	kk-öu	0,5	0,5	ΟΟίίδ:
	Λ?,^7Λ:·::·<χκϊ.ην	<>:$-!	ΰζ	í	5:052(3:
	uwbSiödSn éizékeűy ííííwásT	0.25 -0,5	‘5,5	0,5	Kk:O
	;ί<^ί^ϊ;::ίίί;^^Ζί$.ϊ^4ηϊ5ί0Λ:ΛίΡί<><Ί·5χ·ίί5 ( ί θ)	025 (	0,5	9.5	ÜW·
	«Mbfoi&tt éríákewy kwj.^riyz'fxt^íiv $7;?λμϊ<7:<χυ·.7λ7\ (K:?t	(3,03 s	Ojjí	/8:	9·:0
	iiítn^fooíJíist^zíS^ííiVw ΑΛ'ί^ίίύΛ'Λί'.&’ίϊΑ'	0/0(3 -05	9,325	20	Ó.a'J
	vaíicnuiySiK:éwiköíj SVwíöK'x'iiS.íjt, í.yí	·:· .·,	s	-··“	‘ίϊίδ:
	<:S<;kkt5jfv:Wvíífi>y<A!j :>rzékci:y8é<<Í: ?Ű7f<7X\>xxTxM;< (>)	8-3:02	-	•	jO
	jKiíííciiiin	X, · 6	10	•<5	0/l·?
		0-25(0	SÓ	39S:	ix :íi·
	•Si.'-i^í.^ccr-jíy vwwkí;^ £0}	2-:i'í>5:	X	‘5
Lfvíbroíííscm	<T':'iSít, .ii .!> /'·-/,’,/·:!·. ií.!£'»\ÍiV· ', . 5 k'l i <- ö *!·')	t: 5.55--(0	ΰ.125 ^:	•20
	tiKThie:ni«--:^KiS<tie«5 5.k:^<<i7MyA-Cfy swí'mí (1'7)	005--90	>:6	:-i6	155(3:
	nx lat kuk oxul \ * < » > t	8.03 - ·>·;·	Ú ί 7 x	53íO
	««ílác:Uű{-:s.i:<Si:foíK' kvA$akLy-íft-'gül:s· A·.^	uk>5 - H *	0.253	;:·>	5'Χθ
	XWOTSJKS»: 8003,800 2/005088:/80: . Ö8)	ueí-sió	Ϊ	320/	2!:3*2Ö
	<s<:Lke:it vWfo'övón őföékaöySéRí· /•xíwzx-^wií á^ {:5 v	06 - >lr>			:2355
	OBfíKÜliu Bízífoíny 5&<'í>;8:.'O8í.i&· ;s!ftíí>w,-,-/-.0 í !:Öj	2/05,3-50	‘3593:	0.032	3820
	<ίύη^ίΐ3^ίί0^ΛΊΪλίζη^ ?<0^/0:γ<><ϊ;·«νρ<^5ί.5ί<ν;ΛΛ<ί (>y)	5/05-25	;>	-Í6	:>J:0
	.Sú^v<:,í>íW;«<'.;í.'^ ν.Ϋ'Ϋ&'ΛΪs>? (20*	55.05 '20	5	/90	/10205
OsyMwcycU»	ffiaihfoinin drzékgay ><? <w\>w (R:)	2253-02/	“25	238	SW
	ttyribkriUm·:‘üzj$xfof:x 5;xyfoXXYYiX\< «:»·«/« (10)	: 0225: -035	*3,25	O.S?	lO.TO
	líietfítóiSn énsáksey kesgaSa-segsö»· 5óíoU9oö?8!ís ·Ψ· * >83	0.t25 - .-32:	8/2/5	T	9--0
	kx^ga}3Z'?:Vg’^Yv ZL%fA<<:>A-XaCí.9: ΛΡ- {R:>	0,125 - >32	O	>•52	4·>0
	xsíscokííSü! «KKfeW (Sírá Oviit:»;,: .ás, <SÖS	0,25 .-52	«<	5.·	9(228
	isíífc síríS vatK-fsffij'Sií SÍíí&SBVséS* íí<í»wí>íx·!» ifi (53	33S:-5íV	··	·	2··'5
	jtt-fűeittm éfze.kefiy S^yzvxxxY:^	i - 0	i	s	2(003
	j^ttjcílHn-fézfezrei'S ikí/éywaWótíí p«cx7íf.xix:7 fi$)	4---42	:3/j:	53?;i	:^;K>
	fot'X'/.toX'í:<.'<'7< <; vbχ&ΛΥ. $/,<. (20}	í · - \x:	4	3 52	/1(3520
í ü? V£yn	Xfo&xxUhí tffjíáktfftv < tű)	.......L5<·	•3.5	5*5302	3021(3
	í:X\lXv.inífKX<z:s.^ ΛίΑ·ϊ:ί<>.- cfí:??	OzS · :22		/9252:	:*W ^:
	wváWaÚm ór^ck^fiv kv^^uLíi^- nejí^Tiv	0/00-9	:05803	0	:0;ΐΰ
	w<;iÍÍÍ<iHmA5:zfo^0$ ká^jíLiOz- Oí^stiv W^í^a<A;«» >7.«. ( tx>	Ω,ίίίϊ - -^:'T2	:05055/	/-ii	5^;K>

5flC (ms'á) Erzéfceav/ífewes

Kaki éri msük {izeistumek wáíaa) ................................................................

Tamméay 50% 09% waíitüt»

Aííí.ifeíesíifeíi!»

	v:ttx\nu>\'<r> érKxc«y wtfktoÁ vancv^ye:« ór^óké::y<^ij ^K<p.:ciUin <?ják<r:> tXstiíÜÚr.ovZ.is.-'.ie'os öAxyAY-'ö'XY.ny ν^νί/Λίϊν í/>. (2:3)	S--52 ϊ'-^:>33/ ·< ·.· e : íe-u.s_: 3 · 32	iö ift 32- 4S	sT7 κ· >T2^:	' :>.>.;) <:·> ’2.Í2 K'IK V?-0
	:ϊϊ< éízák<t»V	22,5-2	1	Ί	M
		<;.S - >53	i	>32	5/322
	wíMh’Ctí jitt érzékeny s# (12)	ίί,ΟΟ - 4	Ö-25	t	1S'2Í2
	m<fhíciW-fów;$zteíís k<?$Líu:?>z· «c^tiv .5?tíF^:\W?Qtv >>y. (b?)	2W->Í2	••>25	te	S/ÍO
	v3íKt>5»\cia érzékeny ..^>Λ'/^Λ·.ίΧγ/?ί_;>' y/?_; <2f?)	;<:··<:;	>22	>22	>íí)
	vs<-.kKnuvy<Wv.\ysm<s:«&<:^ X5)	5« ->:®	-	-	•2^;5
	ptfttíttí:: s ér/x-xeny όί.'^ίΧ'Οΰϊ.χΧλ'.ο' ί<Λ<ν.·7ίί<;·ί?{.ϊ>; (10)	?·? - .52	>32
	:.t:-rc<;iS?.!Í ns /5íWVF:<WWé' KÖ)	.·>52- >?fZ	>33	>22	2Ö/2ZÍ
	W-JÍ.W \ϊλ < &: >	·'' >32	'-52	:.·λ>	22/30
z»»»	wcOtkiíMiíi öré<ík£&v KO	.........'jez>>í	...... 0.5 ......	2	^: -20/3222
	ígí-íSíOSS!··»·.^	i >i5	ií>	>332
	K'-sUfeiiiis í-:w3ís;v<· xttsgííióc-iwgűíi'' Sís;?%í«»esj ajs, f Ki)	<U5 -1	•	2	2Í232Ö2
	A^tkidJitó' ívz5$<í2n< x<x<£jdÁs:-nő_K$sO$	•Ϊ ·>:<:	:·:.:>	>·ί&	Ό
	v^wújycin é^ékepy \i>. í2v>	22-2>%	4	'•20	3222(32
	Giiikksss! vasvöffijem ZwSkssysé;;;; í>!ígí«g>g«íí;í;! (0	2:-k		-	>.$.
		: -4	2	·>	3/2Í2
	jkníSíSsu-siiiSKSfts .Sr<!;;í:<'eí;GKs jswKsnMiitériá)	; - 2	t	,Z	:2-22
	.$?.<v75í;X\fc>: :;;·, y’?>Kb';.v (χθ)	Ϊ-&	•y	4	23/223

Λ pnmyeín kísáio hatásosságát a 5'. /McnfiMiÍite törzsek ehetőben nem heíoh ásóba sem az i/oiátumok szerodpusa, sem a penicillin érzékenység mértéke, ahogy ez a 6. táblázatban lat haló.

6, Táblázat

Különböző szeroiipnsá és penicillin érzékenységé 5, izolátumok primyein érzékenysége

Pcnidilín érzékeny S- ρΛίίίηϋΟΛίβί· PenkHUa-reztszteíis 5. /»«ewwsím/ííi··

Sxeroüpws	MIC png/p	Szerobpas	Mi€ <mgö}
Peísidiiin	Priíxneía	Penicillin	Prhnycm
192(/	öpí	ii.5	29,4	: -s	0,5
OV:	2'.!.<:.'.í	ft,5	í9A	3	1
W)	2 /.-2 2 2 5	0.3.5	;*>?,	4	ö,S
4	O.OsS	0,5	ÍOA	4	5
2$	0,035	0.5	:Í0A	4	0,5
y	07! i 5	0.5	ÍA	4	W5
?2F	0.0;5	0,5	24	2	0.5
; ÍÍAs	0,00	ÖA	!24	'·? <·-	0.5
2322.4,2	/?>	!	Í4	2	AS
rtú;	0.03 5	ii.5	23(03	2Z	0,5

A vancomycin-rezisztens enterococcasok esetében a primycin kiváló hatásosságát nem betoliásolta sem a baktérium raja. sem a vmcomycin-rezisztcncia ménéke. ill a rezisztenciát biztosiló gén jellege sem, ahogy ez a 7, táblázatban látható.

7,Tábiázat ölönhező w» reziszteneiagénnel rendelkező fe/emcoeem izoiátumok primycin érzékenysége

MíCtoigto

I· ísj RözisztoK'ííi gén —.--VaBcoKívritt Frimyrís

fit ?áíi(?ííö\	WJ A	>32	0,5
E- yöBCfíös	w Üt	•a	0,5
£, /eráe»	A	>32	0,25
£._: űössöÍí A:íi’íís	«s Cl	tó	n,5
£2 etosífiyAvto	iw C2.	4	0,5

A vizsgált ATCC referencíatőrzsek primycin érzékenysége jól korrelált a klinikai izolátumok. eredményeivel.

Az antihiotikum-rezisztens referencíatőrzsek (5. aareus ATCC 4330b (MRSA), S. mnvas ATCC 700698, és 700699 (VISA), 5. ö#mö ATCC BAAmOö {mupirocin-reziszrens). A. tóeetóA ATCC 51299 (VRE)) szintén érzékenynek bizonyultak a primyeinnel szemben, a klinikai izolámmoknál tapasztalható mértékben, ahogy ez a 8, táblázatban látható.

„ Táblázat primycin antihakreriálís hatása ATCC referencia törzsekkel szentbe?·

Faj	Törzs	Rsfoszíí-rtoa	PrimyeS» Μϊ€ (sng/ϊi
56.//4, v/ά 'A'í'ío uw»víí>'	,VrCC2Q2S3		8,86
Sí;U?4tAíYííYSÍis ííHOfíU	ATCC 25923		0.86
í/KíVí/S	ATCC 43308	MRSA	0,06
fiís/jfiylóöxvqzs öí/íví/S	ATCC 780498	VISA	0,86
ν5ίΖ-ρ/ηΆ<?ζ?ί?<.·«ΐ tíareas	ATCC 780499	VÍSA	0J 25
iííiíVía'	ATCC ΒΑΑΓ08	mupiroein-rezisztens	8.06
fi3mz»£.uet>.»’yííeeöí'fi	ATCC 202 t2		0,5
3íírre:A>í:'ezeíí,s'_A'iK.'ííí'fi·	ATQ7 51299	VRfi	1
ArqfiöeoeeÍíí pwww	ATCC 49419		03
fi4;e.»’eeeeí'«e fifiue	ATCC 8843		03
fealftís sí/öí/to	ATCC 4633		0,03
fiSifoetotofií co/i	ATCC 352;8		>04

:6

Λ primycin kiemelkedő, a vizsgált gram-po/iíi\ baktériumtörzsek teljes körét lefedő hatásosságát tehát egyik vizsgált re/o/tencia vagy rezisztencia mechanizmus sem befolyásolta.

Fzek alapún kijelenthető, hogy a primycin knalóan alkalmazható metbieidm-reziszteus 5fapáv/o<.Oí.crt.¥ mu-ens (MRSA). methieillirt-rezisztens koaguláz-negativ óújp/iy/ococeíís 577, iMRKNS), csökkent vancomyein érzékenységű ilk vaneomvein-rezisztens Aru/ofvfoeoeeus (VISA. VRSA). mupirocin-rcris/tcns 5tu;>ár/ococ<as ψ., vancomyem-rc/is/tcns /,):'íb>ux«jí5 sp (VRE) dl. pcuietlhn-re-^,'s/t<.ns V''<yvmí>i ,7/,5 pucnmonfoi törzsek elten.

K,iyimb„péí.dák:

1. Példa:

Primycin hatóanyagú, bőrön és nyálk Összetétel:

iszsnen ss

Prhnyein 1,0 mg/g

Fehér vazelin 7 00 mg/g

Gyapjú viasz 50 mg/g

Folyékony paraffin ?()0 mg'g

Elkészítés:

A primyem-szullátot folyékony paraffinban szuszpendáljuk <60-65°C). A Vaselinmn albumot és az Adeps lanae-t külön-kűlőn bemérjük és felmelegítjük 60-ó5^ö€-ra. Az elkészített két oldatot homogenizáljuk, folyamatos keverés mellett büfés 35~4Ö°C~ra.

2, Példa

Bőrön vagy nyáikahártyafelszíaen használható egyéb összetételű kenőcsök Ezeket a kenőcsöket az 1. példában ismertetett eljárással készítjük el egy. az alábbiak közül kiválasztott hatóanyag és az alábbi koncentráció-tartományokba eső meghatározott mennyiségű alkotórészek alkalmazásával.

Összetétel:

Primycin vagy pri mycin komponens vagy primycin komponensek kombinációja 0,01-10,0 mg'g

Fehér vazelin 600-800 mg/g :-*y

Gyapjüvíasz 50-60 mg/g

Folyékony paraffin 200-400 mg/g

3, Példa

Primyein hatóanyagú, húron és nyálkahártyafdszinen használható vizes ala szusz penzió

Összetétel:
Primyein	0,5 mg/g
Polivinii-alkohol	.100 mg/g
NalHPCE - 0 i'EO	0,5 rng/g
NaJ-IPO.;. 2 H,O	4,5 mg-g
Poliszodtól	6,0 rag/g
Di nátrí um~E DTA	1.0 mg/g
Nátrí unt-klorid	5,0 mg/g
Injekcióhoz való \iz	ad 1000 g
Elkészítés:

1. N átriom-álfelőrogén-tosztót oldása injekcióhoz. való vízben keveréssel.

2. Dmátrium-hidrogén-fosztót oktasd k<.\ eressel

3. Nátrium-klorid oldása keveréssel

4. Dinátrium-EDTA oldása keveréssel.

5. Peliszerbát elegyítése folyamatos ke\erés mellett kiegészítés injekcióhoz való vízzel.

6. Hatóanyag szuszpendaiása a kér erekben állandó, tnten/o, ke^ eres mellett.

4. Példa

Bőrön vagy nyálkahártyafeíszínen használható egyéb összetételű vizes alapé

Ezeket a szuszpenzíókat a 3. példában ismertetett eljárással készítjük el egy, az alábbiak közül kiválasztott hatóanyag és az alábbi koncentráció-tartományokba eső meghatározott' mennyiségű alkotórészek alkalmazásával

Összetétel:

Primyem vagy primyein komponens vagy

primycin komponensek kombinációja	ί)„01 -10.0 mg'g
Polit vinil-alkohol)	50-15O mg/g
NaH₂PO.i. 0 H₂O	0,2-1,2 mgg
Ma^HPCh . 2 H_?O	4,()-5,0 mg/g
Poliszorbát	6-7 mg/g
Dl n át.ri ura- E DT A	1,0-1,5 mg/g
Nátrium-klorid	5,0-6,0 mg/g
Injekcióhoz való s íz	ad 1000 g
5. Példa
Primycin hatóanyagú alkoholos gél
Összetétel:
Primycin	0.5 mg/g
Garbóméra	10,0 mg/g
Trietanol-amin	15,0 mg g
Poliszorbát	15,G mg/g
Izoadipát	60 mg/g
Etanol (96%)	500 mg/g
Tisztítóit VÍZ	300 mg/g
P1 V í >C -·<ζί tMC -

A Carbomera-t izoadipátban duz/as/tjuk. A pnmyeint feloldjak az etool-tisztított v íz elegvben enyhe melegítés mellett. Az oldatot szobohómcrseklcíre Kulcsig keverjük. Hozzáadjuk a polkszorbátot. majd a Carbomera-izoadipát diszperziót. Trietanoi-amin hozzáadásával a diszperziót teljes gólesedésig keverjük.

6, Példa

Egyéb összetételű alkoholos gélek

Ezeket az alkoholos géleket az 5. példában ismertetett eljárással készítjük ei egy, az alábbiak közül kiválasztott hatóanyag és az alábbi koncentráció-tartományokba eső meghatározott mennyiségű alkotórészek Jkuimu/asataL

Összetétel·,

Primycin vagy primycin komponens vagy primyein komponensek kombinációja

Garbóméra

Trietanol-arnm

Fouszorbáí

Izoadipáí

Etanol t%° »0

Tisztított víz

0,01-10,0 mg/g 7,0-14 mg/g 15-20 mg/g 15-20 rag'g 50-70 mg/g 400-600 mg/g 300-400 mg/g

A találmány előnyős hatásai

A methiciliin- és -sagy vaneoraycin-rezisztens gram-ροζί t.iv kórokozók tetjedese az utóbb' e\ tizedekben -vneÁjtuit merte\bea vlgyuísuH «.ouatt „a ezeste a baktériumokra u/o minden rendelkezésre álló antibiotikum nagy társadalmi és gazdasági értéket képvisel

Az említett rendkívül sürgető helyzetben máit segítségét a találmányunk szerinti megoldás amely egy, a hatóság altul már elfogadott, regom hasznait gyogyszerhatóam ag újonnan feltárt előnyős ud.ddonsagán alapok Λ prímyem alkalmazásától azt sarjuk. hogy a tünetmentes hordozó személyek mentesítő, és a fertőzöttek kezelő szereként az eddigieknél eredményesebb eszköz lesz.

Claims

1. Primycin vagy egv pnmycin komponens, amely az (l) általános képlettel jellemzett,

OH

GH

0^x4x '\χ qh yen.

νιχ

CHj CK s

R2

OH

HM

NH

Xy

HH

OH OH OH OH OH >i jelentése n-fenffi-, n-pentil- vagy n~hexlkcsoport és

ÍO jelentése: arahinozilesoporh H vagy OH, amely primyoin komponens bázis vagy só, előnyösen szulfát- vagy acetátső formájú, vagy primychi komponm mint gyógyszerhatóanyag metbicillin-rezlsztens K%npk>7öcoee,zí űww (MRSA), methicillín-rezisztens kóapüáz-negatív ,9rop/pkoeecc»r sp. (MRR.NS), csökkent vancomycín erzékenységn vagy vaneomyem-rezisztens SOpnyiocoem· «ew (VISA, VR.SA), rnnpiroein~rezisztens kWyzúyfoeoecns $p., vaneornyeimrezisztens fe/wcoccas sp. (VRE) vagy penieíllín-rezisztené RttvpmcöceMa pnemnonme törzsek által okozott fertőzések kezelésére vagy megelőzésére való alkalmazásra.

2. Az 1. igénypont szerinti prrmycin vagy prhnyom komponens vagy ptímyem komponensek kombinációja mint gyógyszerhatóanyag, az ott adott alkalmazásra, ahol a prímycin .komponensek kombinációja a következők közöl kiválasztott 2, 3,4. 5, 6, 7, 8 vagy 9 komponenst tartalmaz;

ehísoprícm (A1 komponens, ahol RÍ. «= n-boük R2 ™ arahinozíl) midopdem (A2 komponens, ahol R1 « n-pemil; R2 ~ arabmozri) metipdem (A3 komponens, ahol RÍ “n~h.exil; R2araoinozil) hydropdem (B1 komponens, ahol RÍ ™ n-hntil; R2 « R) hynhpncin (B2 komponens, ahol Rí^:::: n-pentíl; R2 ™ fí) hymedpdcín (B.I komponens, ahol RÍ n-hexik R2 ^:::: H) oxypriein (Cl komponens, ahol RI - π-butik R2 « OH) oxymipriem (€2 komponens, ahol RÍ - n-penril; R2 - OH) oxymetiprieiá (€3 komponens, ahol RÍ - n-hexll; R2 ” OK)

3. Az 1. vagy 2. Igénypont szerinti primyein vagy primyein komponens vagy primyein komponensek kombinációja mint gyógyszerhatóanyag, az ott adod alkalmazásra, ahol a primyem komponensek komfehtáolőja a következők közül van kiválasztva: Ál és B.l 1:3 - 3:1 arányban. Ál és Cl 1:3 - 3:1 arányban, B1 és Cl 1:3 - 3:1 arányban vagy Ál és BI és Cl 4:3:3 -7:2:1 arányban.

4. A 3. igénypont szerinti primyein vagy primyein komponens vagy primyein sombfoáoiója mini gyógyszerhatóanyag, az ott adott dkaimazásra, ahol a primyem komponensek kombinációja a következők közül van Hválasztva: At és Bt 1:3, 1:1 vagy 3:1 arányban, A1 és Cl 1:3,1:1 vagy 3:1 arányban, B1 és Cl 1:3, 1 :Í vagy 3:1 arányban vagyuk1 és B .l és Cl 4:3:3,6:2:2 vagy 7:2:1 arányban.

5, Gyógyszerkészítmény methleínin-rezlsztens S'mpáv/ocoerm,? nmw (MRSA), melkieili.in~re2isztens koagniáz-negariv óbpphyfoemmm' sp. (MRKNS), csökkent vanoomyoin érzékenységű vagy vaneornyem-reziszfens formfoéoeomw rnow? (VISA, VRRA), mapirocm-rezlsziens Cmrdíj/oenecízr sp, vrmeomycm-rezi&ztens Kummxxzw (VRR) vagy penielihmrezlsztens Snypíococmts pnemnomöé törzsek által okozott teríozéáék kezelésére vagy megelőzésére való alkalrnazásra, amely győgyszerkésHónény hatóanyagként az 1-4. Igénypontok bármelyike szerinti primyeint vagy primyein komponenst vagy primyein komponens kombinációt tartalmazza gyógyszeriparban szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt.

ó.

Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény az ott megadott alkalmazásra, amely gyógyszerkészítmény a primyeint vagy a primyein komponenst vagy ezek kombinációját Ö,Ölmg% - 10 rng/g koncentrációban tartalmazza.

7. A 6« igénypont szerinti győgywrimszítmény az ott megadott alkalmazásra, amely gyógyszerkészítmény a primyemt vagy a primyein komponenst vagy ezek kombinációját 0, lmg/g -l,ö mg/g koncentrációban tartalmazza.

8. Az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény az ott megadod alkalmazásra, amely gyógyszerkészítmény bőrön vagy nyálkahártyán alkalmazható, előnyösen krém, kenőcs, gél, oldal, ecsetelő, orresepp, orrspray, tulcscpp vagy szernesepp gyógyszerformdban..