JP2003527417A - グラム陽性菌感染の治療に使用する殺菌性抗菌方法及び組成物 - Google Patents
グラム陽性菌感染の治療に使用する殺菌性抗菌方法及び組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は一般的に細菌学の分野に関係している。特に、本発明は既存の抗菌剤有効性を増加させる方法及び組成物及び細菌の耐性を克服する方法を提供する。特に、本発明は抗生物質増強剤を使用することにより抗菌剤の活性を増強する方法を提供する。アシルヒドラジド、オキシアミド及び8-ヒドロキシキノリンを含む抗生物質増強剤の組成物も開示されている。
Description
【０００１】発明の背景
本出願は2000年3月23日出願された一部系属米国仮特許出願番号No.60/191,879
の優先権を主張する。特許権の一部放棄を行うことなく上記で引用された開示の
全文を特に引用例に取り入れる。
の優先権を主張する。特許権の一部放棄を行うことなく上記で引用された開示の
全文を特に引用例に取り入れる。
【０００２】
1. 発明の分野
本発明は一般的に細菌学の分野に関係している。特に、本発明は既存の抗菌剤
の有効性を増強する方法及び組成物及び微生物の耐性を克服する方法を提供する
。
の有効性を増強する方法及び組成物及び微生物の耐性を克服する方法を提供する
。
【０００３】
2. 関連技術の説明
グラム陽性微生物、特にブドウ球菌、連鎖球菌及び腸球菌は感染性疾患の主要
な病因として認められることが増加している。入院例では黄色ブドウ球菌及びエ
ンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）が感染血液から単離
されたうちの50％以上を占める（Cormican and Jones, 1996）。集団感染におい
て肺炎ブドウ球菌は引き続き病気と死亡の主な原因である（Centers for Diseas
e Control, 1996）。これらの微生物における抗菌耐性の進行及び急速な出現そ
して拡大は極めて大きな問題である。
な病因として認められることが増加している。入院例では黄色ブドウ球菌及びエ
ンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）が感染血液から単離
されたうちの50％以上を占める（Cormican and Jones, 1996）。集団感染におい
て肺炎ブドウ球菌は引き続き病気と死亡の主な原因である（Centers for Diseas
e Control, 1996）。これらの微生物における抗菌耐性の進行及び急速な出現そ
して拡大は極めて大きな問題である。
【０００４】
静菌性薬剤で治療するよりは殺菌性薬剤で細菌感染を治療するのが望ましいと
いうのが、医師の間の一般的合意である。不幸にして、マクロライド、ケトライ
ド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、リンコサミド及びオキサゾリヂ
ノンのような抗生物質を含む多種類の抗菌剤はすべて臨床的に達成し得る濃度で
はほとんどの病原菌に対して静菌性である。この理由は、これらの薬剤の大部分
が、哺乳動物リボソームと本質的に異なるので、抗菌化学療法の理想的選択的標
的となった細菌リボソームに作用するからである。細菌リボソームの異なる部位
に結合することにより、これらの薬剤はタンパク合成を阻害して細菌細胞の増殖
を止める。重要なことは細菌の多くの種がこの発育停止状態で抗生物質の存在下
に長期間生き延び、そして治療終了後にふたたび増殖して、感染再発を生じ得る
ことである。
いうのが、医師の間の一般的合意である。不幸にして、マクロライド、ケトライ
ド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、リンコサミド及びオキサゾリヂ
ノンのような抗生物質を含む多種類の抗菌剤はすべて臨床的に達成し得る濃度で
はほとんどの病原菌に対して静菌性である。この理由は、これらの薬剤の大部分
が、哺乳動物リボソームと本質的に異なるので、抗菌化学療法の理想的選択的標
的となった細菌リボソームに作用するからである。細菌リボソームの異なる部位
に結合することにより、これらの薬剤はタンパク合成を阻害して細菌細胞の増殖
を止める。重要なことは細菌の多くの種がこの発育停止状態で抗生物質の存在下
に長期間生き延び、そして治療終了後にふたたび増殖して、感染再発を生じ得る
ことである。
【０００５】
患者の免疫系は抗生物質で増殖を阻止された微生物細胞を消滅することができ
るので、これらの抗生物質は引き続き種々の感染の治療に有効である。しかし、
細菌性心内膜炎、骨髄炎、敗血症を含め免疫能低下及びその他の慢性的感染患者
において細菌が免疫エフェクター細胞と接触せず、治療に殺菌性抗生物質が推奨
される状態が多く存在する（Peterson and Shanholtzer, 1992）。
るので、これらの抗生物質は引き続き種々の感染の治療に有効である。しかし、
細菌性心内膜炎、骨髄炎、敗血症を含め免疫能低下及びその他の慢性的感染患者
において細菌が免疫エフェクター細胞と接触せず、治療に殺菌性抗生物質が推奨
される状態が多く存在する（Peterson and Shanholtzer, 1992）。
【０００６】
細菌性心内膜炎は15‐40％の範囲の非常に高い死亡率に関連している（Dyson
et al., 1999）。感染性心内膜炎（IE）における細菌の増殖は宿主の防御機構か
ら侵襲細菌を保護するので、治癒させるために静菌性抗生物質よりも殺菌性抗生
物質を投与する必要を生じる（Koenig and Kaye, 1961）。心内膜炎の原因のほ
とんどはブドウ球菌、腸球菌及び連鎖球菌を含むグラム陽性球菌であり（Saccen
te and Cobbs, 1996）、そして推奨される治療は糖ペプチド テイコプラニンま
たはバンコマイシン；オキサシリン及びメチシリンを含むβ‐ラクタム；アミノ
グリコシド；リファンピンまたはキノロンである。さらに、病原菌に対して殺菌
作用を示す薬剤の併用は治癒させるのに有効に使用されてきた（Moellering et
al., 1971）。しかし、IEの病原菌のこれら抗生物質に対する耐性が増加したた
めに治療選択は著しく制限され、そして耐性が使用し得る全ての抗生物質に広が
っていることに重大な関心が寄せられている（Cormican and Jones, 1996）。抗
生物質時代以前のIEの死亡率が100％であったことを考えると、まったく恐ろし
いことが予想される。
et al., 1999）。感染性心内膜炎（IE）における細菌の増殖は宿主の防御機構か
ら侵襲細菌を保護するので、治癒させるために静菌性抗生物質よりも殺菌性抗生
物質を投与する必要を生じる（Koenig and Kaye, 1961）。心内膜炎の原因のほ
とんどはブドウ球菌、腸球菌及び連鎖球菌を含むグラム陽性球菌であり（Saccen
te and Cobbs, 1996）、そして推奨される治療は糖ペプチド テイコプラニンま
たはバンコマイシン；オキサシリン及びメチシリンを含むβ‐ラクタム；アミノ
グリコシド；リファンピンまたはキノロンである。さらに、病原菌に対して殺菌
作用を示す薬剤の併用は治癒させるのに有効に使用されてきた（Moellering et
al., 1971）。しかし、IEの病原菌のこれら抗生物質に対する耐性が増加したた
めに治療選択は著しく制限され、そして耐性が使用し得る全ての抗生物質に広が
っていることに重大な関心が寄せられている（Cormican and Jones, 1996）。抗
生物質時代以前のIEの死亡率が100％であったことを考えると、まったく恐ろし
いことが予想される。
【０００７】
骨髄炎は殺菌性薬剤の使用が推奨されるもう一つの病態である（Peterson and
Shanholter, 1992）。この病態は骨の病気の治療に際して一定した細菌増殖が
ある時通常診断される。慢性の時は、この病気は抗生物質に抵抗するので有名で
ある。骨髄炎治療の最終的目標は感染の除去であり、典型的に何週間にもわたる
抗生物質治療を行なって再発を防ぐことである（Karwowska et al., 1998）。骨
髄炎の殆どの原因はブドウ球菌であり、心内膜炎におけると同様に、この病原菌
の多数の抗生物質に対する耐性発現は治療の選択を著しく制限している。
ある時通常診断される。慢性の時は、この病気は抗生物質に抵抗するので有名で
ある。骨髄炎治療の最終的目標は感染の除去であり、典型的に何週間にもわたる
抗生物質治療を行なって再発を防ぐことである（Karwowska et al., 1998）。骨
髄炎の殆どの原因はブドウ球菌であり、心内膜炎におけると同様に、この病原菌
の多数の抗生物質に対する耐性発現は治療の選択を著しく制限している。
【０００８】
免疫抑制、化学療法またはAIDあるいは糖尿病のような病態のために免疫低下
しているヒトは特に米国で血液中に共に35％以上発見されるS. aureus（黄色ブ
ドウ球菌）及び E. faecalisのようなグラム陽性菌の院内感染を受けやすい(Pfa
ller et al., 1998)。これらの患者では感染を完全に消滅させる必要のために、
治療には殺菌性抗生物質が推奨される。このような患者の数が増加するのに対し
て有効な治療の選択幅は院内病原菌の抗菌耐性の急速な発現と伝播のために限ら
れるようになっていることは恐るべき事である。
しているヒトは特に米国で血液中に共に35％以上発見されるS. aureus（黄色ブ
ドウ球菌）及び E. faecalisのようなグラム陽性菌の院内感染を受けやすい(Pfa
ller et al., 1998)。これらの患者では感染を完全に消滅させる必要のために、
治療には殺菌性抗生物質が推奨される。このような患者の数が増加するのに対し
て有効な治療の選択幅は院内病原菌の抗菌耐性の急速な発現と伝播のために限ら
れるようになっていることは恐るべき事である。
【０００９】
上記検討内容から明らかなことは、殺菌性薬剤による種々の細菌感染の治療が
静菌性薬剤による現行の治療よりは望ましいということである。さらに、グラム
陽性微生物における急速な抗生物質耐性の発現及び伝播のために、抗菌剤の殺菌
効果を増強させる新規殺菌方法及び組成物に対する緊急の要望が存在する。
静菌性薬剤による現行の治療よりは望ましいということである。さらに、グラム
陽性微生物における急速な抗生物質耐性の発現及び伝播のために、抗菌剤の殺菌
効果を増強させる新規殺菌方法及び組成物に対する緊急の要望が存在する。
【００１０】発明の要約
抗生物質は多数のグラム陽性感染症の治療に有効であるが、臨床的に達成し得
る濃度では典型的に静菌的であるという事実によってその活性は限定される。し
たがって、グラム陽性感染症に有効な殺菌性抗菌剤の開発は極めて望ましいもの
である。本発明はマクロライド、ケトライド、オキアゾリジノン、リンコサミド
、クロラムフェニコール及びテトラサイクリンのような抗生物質及び防腐薬及び
消毒薬と併用して殺菌的作用を示す抗生物質増強剤を提供する。既存の静菌性抗
生物質、防腐薬または消毒薬と併用する抗生物質増強剤は、特に殺菌性抗生物質
に対する耐性のために治療の選択幅が限定されている場合に、価値ある代替治療
を提供することができる。この本発明の薬剤は水虫のような真菌感染症にも使用
することができる。ここに使用されている用語「抗生物質増強剤」は抗生物質ま
たは抗菌剤と併用して使用した時に細菌細胞の増殖能力を減少させる化学的組成
物を含む。したがって、抗生物質増強剤は、これに限るものではないが、細菌感
染、細菌増殖などの治療において所与の抗生物質または抗菌剤の効果を増強また
は増加させる化学的組成物を含むことを意味する。
る濃度では典型的に静菌的であるという事実によってその活性は限定される。し
たがって、グラム陽性感染症に有効な殺菌性抗菌剤の開発は極めて望ましいもの
である。本発明はマクロライド、ケトライド、オキアゾリジノン、リンコサミド
、クロラムフェニコール及びテトラサイクリンのような抗生物質及び防腐薬及び
消毒薬と併用して殺菌的作用を示す抗生物質増強剤を提供する。既存の静菌性抗
生物質、防腐薬または消毒薬と併用する抗生物質増強剤は、特に殺菌性抗生物質
に対する耐性のために治療の選択幅が限定されている場合に、価値ある代替治療
を提供することができる。この本発明の薬剤は水虫のような真菌感染症にも使用
することができる。ここに使用されている用語「抗生物質増強剤」は抗生物質ま
たは抗菌剤と併用して使用した時に細菌細胞の増殖能力を減少させる化学的組成
物を含む。したがって、抗生物質増強剤は、これに限るものではないが、細菌感
染、細菌増殖などの治療において所与の抗生物質または抗菌剤の効果を増強また
は増加させる化学的組成物を含むことを意味する。
【００１１】
特別な態様において、抗生物質増強剤は、抗生物質増強剤が存在しない場合に
抗生物質が示す殺菌活性のレベルに比較して細菌細胞内における抗菌剤または抗
生物質の殺菌効果を増加させる化学的組成物である。一態様において、抗菌剤の
殺菌作用を増加させる方法は、アシルヒドラジド、オキシアミドあるいは8-ヒド
ロキシキノリンである抗生物質増強剤に細菌を接触させることを含んでいる。
抗生物質が示す殺菌活性のレベルに比較して細菌細胞内における抗菌剤または抗
生物質の殺菌効果を増加させる化学的組成物である。一態様において、抗菌剤の
殺菌作用を増加させる方法は、アシルヒドラジド、オキシアミドあるいは8-ヒド
ロキシキノリンである抗生物質増強剤に細菌を接触させることを含んでいる。
【００１２】
特別な態様において、抗生物質増強剤は一般式Iのアシルヒドラジドである：
式中Ar1及びAr2は別々にアリール、置換アリール、シクロアルキル、ビシクロア
ルキル、置換ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、または置換ビシクロアル
ケニル、XはCH2, C(CH3)2, NH, N-アルキル、N-フェニル、あるいはS及びnは
0か1である。望ましい態様では、Ar1はフェニル-、4-トルオイル-、4-イソプロ
ピル-1-フェニル-、4-t-ブチル-1-フェニル-、2-アニソール、4-エチル-1-フェ
ニル-、3-クロロ-1-フェニル-、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘ
プタ-5-エン、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ヘキサヒドロ-2,5-メタノ-ペンタレン
、1-ピリジン-3-イル-、7,7-ジメチル-2-オキソ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、シ
クロヘキシル-、シクロヘプチル-及び4,7,7-トリメチル-3-オキソ-2-オキサ-ビ
シクロ[2.2.1]ヘプタンからなる群から選択される。望ましい態様では、Ar2は2-
ヒドロキシ-1-ナフチル-、2-フェノール-、3,5-ジクロロ-2-フェノール-、4-ジ
エチルアミノ-2-フェノール-、3-メチル-2-フェノール-、4-メチル-2-フェノー
ル、5-メチル-2-フェノール、5-ブロモ-2-フェノール、5-ブロモ-3-メトキシ-2-
フェノール、3-エトキシ-2-フェノール-、4,6-ジメトキシ-2-フェノール-、4-メ
トキシ-2-フェノール及び2-チオ-1-フェニルからなる群から選択される。さらに
他の望ましい態様では、アシルヒドラジドは式IIを有する。 式中XはCH2, C(CH3)2, NH, N-アルキル、N-フェニルである。
ルキル、置換ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、または置換ビシクロアル
ケニル、XはCH2, C(CH3)2, NH, N-アルキル、N-フェニル、あるいはS及びnは
0か1である。望ましい態様では、Ar1はフェニル-、4-トルオイル-、4-イソプロ
ピル-1-フェニル-、4-t-ブチル-1-フェニル-、2-アニソール、4-エチル-1-フェ
ニル-、3-クロロ-1-フェニル-、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘ
プタ-5-エン、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ヘキサヒドロ-2,5-メタノ-ペンタレン
、1-ピリジン-3-イル-、7,7-ジメチル-2-オキソ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、シ
クロヘキシル-、シクロヘプチル-及び4,7,7-トリメチル-3-オキソ-2-オキサ-ビ
シクロ[2.2.1]ヘプタンからなる群から選択される。望ましい態様では、Ar2は2-
ヒドロキシ-1-ナフチル-、2-フェノール-、3,5-ジクロロ-2-フェノール-、4-ジ
エチルアミノ-2-フェノール-、3-メチル-2-フェノール-、4-メチル-2-フェノー
ル、5-メチル-2-フェノール、5-ブロモ-2-フェノール、5-ブロモ-3-メトキシ-2-
フェノール、3-エトキシ-2-フェノール-、4,6-ジメトキシ-2-フェノール-、4-メ
トキシ-2-フェノール及び2-チオ-1-フェニルからなる群から選択される。さらに
他の望ましい態様では、アシルヒドラジドは式IIを有する。 式中XはCH2, C(CH3)2, NH, N-アルキル、N-フェニルである。
【００１３】
その他の望ましい態様では、アシルヒドラジドは式（III）を有す
式中Ar1及びAr2は別々にアリール、置換アリール、Yは1以上のC,N,及びOからな
り、そしてmは1,2,3,4,5,6,7または8である。Ar1及びAr2は別々に2-ヒドロキシ-
1-ナフチル-、2-フェノール-、3,5-ジクロロ-2-フェノール-、4-ジエチルアミノ
-2-フェノール-、3-メチル-2-フェノール-、4-メチル-2-フェノール-、5-メチル
-2-フェノール-、5-ブロモ-2-フェノール-、5-ブロモ-3-メトキシ-2-フェノール
-、3-エトキシ-2-フェノール-、4,6-ジメトキシ-2-フェノール-、4-メトキシ-2-
フェノール-及び2-チオ-1-フェニルからなる群から選択されることが望ましい。
り、そしてmは1,2,3,4,5,6,7または8である。Ar1及びAr2は別々に2-ヒドロキシ-
1-ナフチル-、2-フェノール-、3,5-ジクロロ-2-フェノール-、4-ジエチルアミノ
-2-フェノール-、3-メチル-2-フェノール-、4-メチル-2-フェノール-、5-メチル
-2-フェノール-、5-ブロモ-2-フェノール-、5-ブロモ-3-メトキシ-2-フェノール
-、3-エトキシ-2-フェノール-、4,6-ジメトキシ-2-フェノール-、4-メトキシ-2-
フェノール-及び2-チオ-1-フェニルからなる群から選択されることが望ましい。
【００１４】
その他の態様では、抗生物質増強剤は式IVのオキシアミドである：
式中Ar1及びAr2は別々にフェニル、ナフチル、トルオイル、アニソール、アルキ
ルフェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ベンジル、またはピリジニル
であり、Zは1以上のC,N,及びOからなり、n=0または1。Ar1はアニソール、n=0そ
してAr2はフェニルであることが望ましい。
ルフェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ベンジル、またはピリジニル
であり、Zは1以上のC,N,及びOからなり、n=0または1。Ar1はアニソール、n=0そ
してAr2はフェニルであることが望ましい。
【００１５】
その他の態様では、抗生物質増強剤は式Vの8-ヒドロキシキノリンである：
式中R1及びR2は別々にH、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、置換または非置換1
-アリルフェニル、ベンジル、ヒドラジノ基（-NHNH2）、置換ヒドラジノ基、ピ
ラゾリル、アルキル置換ピラゾリル、非置換ピリダジニル基または置換ピリダジ
ニル基である。望ましい化合物はR1が2-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)でR2 がHである。
-アリルフェニル、ベンジル、ヒドラジノ基（-NHNH2）、置換ヒドラジノ基、ピ
ラゾリル、アルキル置換ピラゾリル、非置換ピリダジニル基または置換ピリダジ
ニル基である。望ましい化合物はR1が2-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)でR2 がHである。
【００１６】
細菌が抗生物質増強剤と接触する特別な態様において、細菌の種類はスタヒロ
コッカス（Staphylococcus）、ストレプトコッカス（Streptococcus）、エンテ
ロコッカス（Enterococcus）、ミコバクテリア（Mycobacterium）、リステリア
（Listeria）、シュードモナス（Pseudomonas）、セラチア（Serratia）、エシ
ェリキア（Escherichia）、クレブシエラ（Klebsiella）、ヘモフィルス（Haemo
philus）、エンテロバクター（Enterobacter）、プロテウス（Proteus）、アシ
ネトバクター（Acinetobacter）、ナイセリア（Neisseria）、ステノトロフォモ
ナス（Stenotrophomonas）、シトロバクター（Citrobacter）、サルモネラ（Sal
monella）、モルガネラ（Morganella）、コリネバクテリウム（Corynebacterium
）、パスツレラ（Pasteurella）、ステノトロフォノマ（Stenotrohonomas）、エ
ロモナス（Aeromonas）、ボルデテラ（Bordatella）、プロビデンシア（Provide
ncia）、バクテロイデス（Bacteroides）、シゲラ（Shigella）、レジオネラ（L
egionella）、ビブリオ（Vibrio）、エルシニア（Yersinia）、ヘリコバクター
（Helicobacter）、プロピオニバクテリウム（Propionibacterium）、ガードネ
レラ（Gardnerella）またはカンピロバクター（Campylobacter）である。他の態
様では、抗菌剤はマクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、クロラムフェ
ニコール、リンコサミド、オキサゾリジノン、リファマイシン、アミノグリコシ
ド、糖ペプチド、ダプトマイシン、フシジン酸、スルホンアミド、シクロセリン
、β-ラクタム、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロフラン、防腐薬
及び消毒薬からなる群から選択される。
コッカス（Staphylococcus）、ストレプトコッカス（Streptococcus）、エンテ
ロコッカス（Enterococcus）、ミコバクテリア（Mycobacterium）、リステリア
（Listeria）、シュードモナス（Pseudomonas）、セラチア（Serratia）、エシ
ェリキア（Escherichia）、クレブシエラ（Klebsiella）、ヘモフィルス（Haemo
philus）、エンテロバクター（Enterobacter）、プロテウス（Proteus）、アシ
ネトバクター（Acinetobacter）、ナイセリア（Neisseria）、ステノトロフォモ
ナス（Stenotrophomonas）、シトロバクター（Citrobacter）、サルモネラ（Sal
monella）、モルガネラ（Morganella）、コリネバクテリウム（Corynebacterium
）、パスツレラ（Pasteurella）、ステノトロフォノマ（Stenotrohonomas）、エ
ロモナス（Aeromonas）、ボルデテラ（Bordatella）、プロビデンシア（Provide
ncia）、バクテロイデス（Bacteroides）、シゲラ（Shigella）、レジオネラ（L
egionella）、ビブリオ（Vibrio）、エルシニア（Yersinia）、ヘリコバクター
（Helicobacter）、プロピオニバクテリウム（Propionibacterium）、ガードネ
レラ（Gardnerella）またはカンピロバクター（Campylobacter）である。他の態
様では、抗菌剤はマクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、クロラムフェ
ニコール、リンコサミド、オキサゾリジノン、リファマイシン、アミノグリコシ
ド、糖ペプチド、ダプトマイシン、フシジン酸、スルホンアミド、シクロセリン
、β-ラクタム、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロフラン、防腐薬
及び消毒薬からなる群から選択される。
【００１７】
1以上の抗菌剤を添加することなく抗生物質増強剤を使用することも本発明の
一つの態様である。増強剤のみを使用する場合には高濃度の鉄、銅あるいはマン
ガンのような遷移金属を必要とすることは予想される。
一つの態様である。増強剤のみを使用する場合には高濃度の鉄、銅あるいはマン
ガンのような遷移金属を必要とすることは予想される。
【００１８】
本発明のその他の態様では、細菌感染患者を治療する方法は患者に抗菌剤及び
アシルヒドラジド、アキシアミドまたは8-ヒドロキシキノリンである増強剤を投
与することからなる。
アシルヒドラジド、アキシアミドまたは8-ヒドロキシキノリンである増強剤を投
与することからなる。
【００１９】
特別な態様において、抗生物質増強剤は一般式Iのアシルヒドラジドである：
式中Ar1及びAr2は別々にアリール、置換アリール、シクロアルキル、ビシクロア
ルキル、置換ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、または置換ビシクロアル
ケニル、XはCH2, C(CH3)2, NH, N-アルキル、N-フェニル、あるいはS及びnは
0か1である。その他の望ましい態様において、アシルヒドラジドは式（III）を
有し、 式中Ar1及びAr2は別々にアリール、置換アリール、Yは1以上のC,N,及びOからな
り、そしてmは1,2,3,4,5,6,7または8である。その他の態様では、抗生物質増強
剤は式IVのオキシアミドであり、 式中Ar1及びAr2は別々にフェニル、ナフチル、トルオイル、アニソール、アルキ
ルフェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ベンジル、またはピリジニル
であり、Zは1以上のC,N,及びOからなり、n=0または1。その他の態様では、抗生
物質増強剤は式Vの8-ヒドロキシキノリンであり、 式中R1及びR2は別々にH、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、置換または非置換1
-アリルフェニル、ベンジル、ヒドラジノ基（-NHNH2）、置換ヒドラジノ基、ピ
ラゾリル、アルキル置換ピラゾリル、非置換ピリダジニル基または置換ピリダジ
ニル基である。
ルキル、置換ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、または置換ビシクロアル
ケニル、XはCH2, C(CH3)2, NH, N-アルキル、N-フェニル、あるいはS及びnは
0か1である。その他の望ましい態様において、アシルヒドラジドは式（III）を
有し、 式中Ar1及びAr2は別々にアリール、置換アリール、Yは1以上のC,N,及びOからな
り、そしてmは1,2,3,4,5,6,7または8である。その他の態様では、抗生物質増強
剤は式IVのオキシアミドであり、 式中Ar1及びAr2は別々にフェニル、ナフチル、トルオイル、アニソール、アルキ
ルフェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ベンジル、またはピリジニル
であり、Zは1以上のC,N,及びOからなり、n=0または1。その他の態様では、抗生
物質増強剤は式Vの8-ヒドロキシキノリンであり、 式中R1及びR2は別々にH、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、置換または非置換1
-アリルフェニル、ベンジル、ヒドラジノ基（-NHNH2）、置換ヒドラジノ基、ピ
ラゾリル、アルキル置換ピラゾリル、非置換ピリダジニル基または置換ピリダジ
ニル基である。
【００２０】
細菌感染患者の治療が患者に抗菌剤及び抗生物質増強剤を投与することからな
る他の態様において、感染細菌の種類はスタヒロコッカス（Staphylococcus）、
ストレプトコッカス（Streptococcus）、エンテロコッカス（Enterococcus）、
ミコバクテリア（Mycobacterium）、リステリア（Listeria）、シュードモナス
（Pseudomonas）、セラチア（Serratia）、エシェリキア（Escherichia）、クレ
ブシエラ（Klebsiella）、ヘモフィルス（Haemophilus）、エンテロバクター（E
nterobacter）、プロテウス（Proteus）、アシネトバクター（Acinetobacter）
、ナイセリア（Neisseria）、ステノトロフォモナス（Stenotrophomonas）、シ
トロバクター（Citrobacter）、サルモネラ（Salmonella）、モルガネラ（Morga
nella）、コリネバクテリウム（Corynebacterium）、パスツレラ（Pasteurella
）、ステノトロフォノマ（Stenotrohonomas）、エロモナス（Aeromonas）、ボル
デテラ（Bordatella）、プロビデンシア（Providencia）、バクテロイデス（Bac
teroides）、シゲラ（Shigella）、レジオネラ（Legionella）、ビブリオ（Vibr
io）、エルシニア（Yersinia）、ヘリコバクター（Helicobacter）、プロピオニ
バクテリウム（Propionibacterium）、ガードネレラ（Gardnerella）またはカン
ピロバクター（Campylobacter）である。細菌感染患者の治療が患者に抗菌剤及
び抗生物質増強剤を投与することからなるその他の態様において、抗菌剤はマク
ロライド、ケトライド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、リンコサミ
ド、オキサゾリジノン、リファマイシン、アミノグリコシド、糖ペプチド、ダプ
トマイシン、フシジン酸、スルホンアミド、シクロセリン、β-ラクタム、ジア
ミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロフラン、防腐薬及び消毒薬からなる群
から選択される。さらに他の態様において、細菌感染患者の治療は第一及び第二
抗菌剤及び抗生物質増強剤を投与することからなり、この第一及び第二抗菌剤は
化学的に区別される化合物であり、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリ
ン、クロラムフェニコール、リンコサミド、オキサゾリジノン、リファマイシン
、アミノグリコシド、糖ペプチド、ダプトマイシン、フシジン酸、スルホンアミ
ド、シクロセリン、β-ラクタム、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニト
ロフラン、防腐薬及び消毒薬からなる群から選択される。
る他の態様において、感染細菌の種類はスタヒロコッカス（Staphylococcus）、
ストレプトコッカス（Streptococcus）、エンテロコッカス（Enterococcus）、
ミコバクテリア（Mycobacterium）、リステリア（Listeria）、シュードモナス
（Pseudomonas）、セラチア（Serratia）、エシェリキア（Escherichia）、クレ
ブシエラ（Klebsiella）、ヘモフィルス（Haemophilus）、エンテロバクター（E
nterobacter）、プロテウス（Proteus）、アシネトバクター（Acinetobacter）
、ナイセリア（Neisseria）、ステノトロフォモナス（Stenotrophomonas）、シ
トロバクター（Citrobacter）、サルモネラ（Salmonella）、モルガネラ（Morga
nella）、コリネバクテリウム（Corynebacterium）、パスツレラ（Pasteurella
）、ステノトロフォノマ（Stenotrohonomas）、エロモナス（Aeromonas）、ボル
デテラ（Bordatella）、プロビデンシア（Providencia）、バクテロイデス（Bac
teroides）、シゲラ（Shigella）、レジオネラ（Legionella）、ビブリオ（Vibr
io）、エルシニア（Yersinia）、ヘリコバクター（Helicobacter）、プロピオニ
バクテリウム（Propionibacterium）、ガードネレラ（Gardnerella）またはカン
ピロバクター（Campylobacter）である。細菌感染患者の治療が患者に抗菌剤及
び抗生物質増強剤を投与することからなるその他の態様において、抗菌剤はマク
ロライド、ケトライド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、リンコサミ
ド、オキサゾリジノン、リファマイシン、アミノグリコシド、糖ペプチド、ダプ
トマイシン、フシジン酸、スルホンアミド、シクロセリン、β-ラクタム、ジア
ミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロフラン、防腐薬及び消毒薬からなる群
から選択される。さらに他の態様において、細菌感染患者の治療は第一及び第二
抗菌剤及び抗生物質増強剤を投与することからなり、この第一及び第二抗菌剤は
化学的に区別される化合物であり、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリ
ン、クロラムフェニコール、リンコサミド、オキサゾリジノン、リファマイシン
、アミノグリコシド、糖ペプチド、ダプトマイシン、フシジン酸、スルホンアミ
ド、シクロセリン、β-ラクタム、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニト
ロフラン、防腐薬及び消毒薬からなる群から選択される。
【００２１】
本発明のさらに他の態様では、抗菌剤及び、アシルヒドラジド、オキシアミド
または8-ヒドロキシキノリンである抗生物質増強剤を含む殺菌性医薬組成物が提
供される。
または8-ヒドロキシキノリンである抗生物質増強剤を含む殺菌性医薬組成物が提
供される。
【００２２】
特別な態様では、抗生物質増強剤は一般式Iのアシルヒドラジドである：
式中Ar1及びAr2は別々にアリール、置換アリール、シクロアルキル、ビシクロア
ルキル、置換ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、または置換ビシクロアル
ケニル、XはCH2, C(CH3)2, NH, N-アルキル、N-フェニル、あるいはS及びnは
0か1である。その他の望ましい態様において、アシルヒドラジドは式（III）を
有し、 式中Ar1及びAr2は別々にアリール、置換アリール、Yは1以上のC,N,及びOからな
り、そしてmは1,2,3,4,5,6,7または8である。その他の態様では、抗生物質増強
剤は式IVのオキシアミドであり、 式中Ar1及びAr2は別々にフェニル、ナフチル、トルオイル、アニソール、アルキ
ルフェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ベンジル、またはピリジニル
であり、Zは1以上のC,N,及びOからなり、n=0または1。その他の態様では、抗生
物質増強剤は式Vの8-ヒドロキシキノリンであり： 式中R1及びR2は別々にH、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、置換または非置換1
-アリルフェニル、ベンジル、ヒドラジノ基（-NHNH2）、置換ヒドラジノ基、ピ
ラゾリル、アルキル置換ピラゾリル、非置換ピリダジニル基または置換ピリダジ
ニル基である。
ルキル、置換ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、または置換ビシクロアル
ケニル、XはCH2, C(CH3)2, NH, N-アルキル、N-フェニル、あるいはS及びnは
0か1である。その他の望ましい態様において、アシルヒドラジドは式（III）を
有し、 式中Ar1及びAr2は別々にアリール、置換アリール、Yは1以上のC,N,及びOからな
り、そしてmは1,2,3,4,5,6,7または8である。その他の態様では、抗生物質増強
剤は式IVのオキシアミドであり、 式中Ar1及びAr2は別々にフェニル、ナフチル、トルオイル、アニソール、アルキ
ルフェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ベンジル、またはピリジニル
であり、Zは1以上のC,N,及びOからなり、n=0または1。その他の態様では、抗生
物質増強剤は式Vの8-ヒドロキシキノリンであり： 式中R1及びR2は別々にH、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、置換または非置換1
-アリルフェニル、ベンジル、ヒドラジノ基（-NHNH2）、置換ヒドラジノ基、ピ
ラゾリル、アルキル置換ピラゾリル、非置換ピリダジニル基または置換ピリダジ
ニル基である。
【００２３】
抗菌剤及び抗生物質増強剤を含む殺菌性医薬組成物が提供される態様では、抗
菌剤はマクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、
リンコサミド、オキサゾリジノン、リファマイシン、アミノグリコシド、糖ペプ
チド、ダプトマイシン、フシジン酸、スルホンアミド、シクロセリン、β-ラク
タム、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロフラン、防腐薬及び消毒薬
からなる群から選択される。さらに他の態様では、化学的に区別される化合物で
ある第一及び第二抗菌剤はマクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、クロ
ラムフェニコール、リンコサミド、オキサゾリジノン、リファマイシン、アミノ
グリコシド、糖ペプチド、ダプトマイシン、フシジン酸、スルホンアミド、シク
ロセリン、β-ラクタム、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロフラン
、防腐薬及び消毒薬からなる群から供給され、選択される。
菌剤はマクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、
リンコサミド、オキサゾリジノン、リファマイシン、アミノグリコシド、糖ペプ
チド、ダプトマイシン、フシジン酸、スルホンアミド、シクロセリン、β-ラク
タム、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロフラン、防腐薬及び消毒薬
からなる群から選択される。さらに他の態様では、化学的に区別される化合物で
ある第一及び第二抗菌剤はマクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、クロ
ラムフェニコール、リンコサミド、オキサゾリジノン、リファマイシン、アミノ
グリコシド、糖ペプチド、ダプトマイシン、フシジン酸、スルホンアミド、シク
ロセリン、β-ラクタム、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロフラン
、防腐薬及び消毒薬からなる群から供給され、選択される。
【００２４】
本発明のその他の態様において、細菌細胞を抗菌剤及びアシルヒドラジド、オ
キシアミドまたは8-ヒドロキシキノリンと接触させそしてアシルヒドラジド、オ
キシアミドまたは8-ヒドロキシキノリンの存在する場合と存在しない場合の抗菌
剤の殺菌効果を比較し、細菌細胞の生存率が減少していればアシルヒドラジド、
オキシアミドまたは8-ヒドロキシキノリンの候補が抗生物質増強剤であることを
示す、アシルヒドラジド抗生物質増強剤、オキシアミド増強剤または8-ヒドロキ
シキノリンの候補をスクリーニングする方法が提供される。特別な態様では、抗
菌剤はマクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、
リンコサミド、オキサゾリジノン、リファマイシン、アミノグリコシド、糖ペプ
チド、ダプトマイシン、フシジン酸、スルホンアミド、シクロセリン、β-ラク
タム、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロフラン、防腐薬及び消毒薬
からなる群から選択される。その他の態様において、細菌細胞の種類はスタヒロ
コッカス（Staphylococcus）、ストレプトコッカス（Streptococcus）、エンテ
ロコッカス（Enterococcus）、ミコバクテリア（Mycobacterium）、リステリア
（Listeria）、シュードモナス（Pseudomonas）、セラチア（Serratia）、エシ
ェリキア（Escherichia）、クレブシエラ（Klebsiella）、ヘモフィルス（Haemo
philus）、エンテロバクター（Enterobacter）、プロテウス（Proteus）、アシ
ネトバクター（Acinetobacter）、ナイセリア（Neisseria）、ステノトロフォモ
ナス（Stenotrophomonas）、シトロバクター（Citrobacter）、サルモネラ（Sal
monella）、モルガネラ（Morganella）、コリネバクテリウム（Corynebacterium
）、パスツレラ（Pasteurella）、ステノトロフォノマ（Stenotrohonomas）、エ
ロモナス（Aeromonas）、ボルデテラ（Bordatella）、プロビデンシア（Provide
ncia）、バクテロイデス（Bacteroides）、シゲラ（Shigella）、レジオネラ（L
egionella）、ビブリオ（Vibrio）、エルシニア（Yersinia）、ヘリコバクター
（Helicobacter）、プロピオニバクテリウム（Propionibacterium）、ガードネ
レラ（Gardnerella）またはカンピロバクター（Campylobacter）である。
キシアミドまたは8-ヒドロキシキノリンと接触させそしてアシルヒドラジド、オ
キシアミドまたは8-ヒドロキシキノリンの存在する場合と存在しない場合の抗菌
剤の殺菌効果を比較し、細菌細胞の生存率が減少していればアシルヒドラジド、
オキシアミドまたは8-ヒドロキシキノリンの候補が抗生物質増強剤であることを
示す、アシルヒドラジド抗生物質増強剤、オキシアミド増強剤または8-ヒドロキ
シキノリンの候補をスクリーニングする方法が提供される。特別な態様では、抗
菌剤はマクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、
リンコサミド、オキサゾリジノン、リファマイシン、アミノグリコシド、糖ペプ
チド、ダプトマイシン、フシジン酸、スルホンアミド、シクロセリン、β-ラク
タム、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロフラン、防腐薬及び消毒薬
からなる群から選択される。その他の態様において、細菌細胞の種類はスタヒロ
コッカス（Staphylococcus）、ストレプトコッカス（Streptococcus）、エンテ
ロコッカス（Enterococcus）、ミコバクテリア（Mycobacterium）、リステリア
（Listeria）、シュードモナス（Pseudomonas）、セラチア（Serratia）、エシ
ェリキア（Escherichia）、クレブシエラ（Klebsiella）、ヘモフィルス（Haemo
philus）、エンテロバクター（Enterobacter）、プロテウス（Proteus）、アシ
ネトバクター（Acinetobacter）、ナイセリア（Neisseria）、ステノトロフォモ
ナス（Stenotrophomonas）、シトロバクター（Citrobacter）、サルモネラ（Sal
monella）、モルガネラ（Morganella）、コリネバクテリウム（Corynebacterium
）、パスツレラ（Pasteurella）、ステノトロフォノマ（Stenotrohonomas）、エ
ロモナス（Aeromonas）、ボルデテラ（Bordatella）、プロビデンシア（Provide
ncia）、バクテロイデス（Bacteroides）、シゲラ（Shigella）、レジオネラ（L
egionella）、ビブリオ（Vibrio）、エルシニア（Yersinia）、ヘリコバクター
（Helicobacter）、プロピオニバクテリウム（Propionibacterium）、ガードネ
レラ（Gardnerella）またはカンピロバクター（Campylobacter）である。
【００２５】
本発明のさらに他の態様では、抗菌剤及びアシルヒドラジド、オキシアミドま
たは8-ヒドロキシキノリンである抗生物質増強剤を患者に投与することからなる
細菌バイオフィルム感染患者の治療方法が提供される。
たは8-ヒドロキシキノリンである抗生物質増強剤を患者に投与することからなる
細菌バイオフィルム感染患者の治療方法が提供される。
【００２６】
これらの態様において、アシルヒドラジドは一般式Iを有し：
式中Ar1及びAr2は別々にアリール、置換アリール、シクロアルキル、ビシクロア
ルキル、置換ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、または置換ビシクロアル
ケニル、XはCH2, C(CH3)2, NH, N-アルキル、N-フェニル、あるいはS及びnは
0か1である。その他の望ましい態様において、アシルヒドラジドは式（III）を
有し、 式中Ar1及びAr2は別々にアリール、置換アリール、Yは1以上のC,N,及びOからな
り、そしてmは1,2,3,4,5,6,7または8である。その他の態様では、オキシアミド
は式IVであり、 式中Ar1及びAr2は別々にフェニル、ナフチル、トルオイル、アニソール、アルキ
ルフェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ベンジル、またはピリジニル
であり、Zは1以上のC,N,及びOからなり、n=0または1。その他の態様では、8-ヒ
ドロキシキノリンは式Vであり： 式中R1及びR2は別々にH、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、置換または非置換1
-アリルフェニル、ベンジル、ヒドラジノ基（-NHNH2）、置換ヒドラジノ基、ピ
ラゾリル、アルキル置換ピラゾリル、非置換ピリダジニル基または置換ピリダジ
ニル基である。
ルキル、置換ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、または置換ビシクロアル
ケニル、XはCH2, C(CH3)2, NH, N-アルキル、N-フェニル、あるいはS及びnは
0か1である。その他の望ましい態様において、アシルヒドラジドは式（III）を
有し、 式中Ar1及びAr2は別々にアリール、置換アリール、Yは1以上のC,N,及びOからな
り、そしてmは1,2,3,4,5,6,7または8である。その他の態様では、オキシアミド
は式IVであり、 式中Ar1及びAr2は別々にフェニル、ナフチル、トルオイル、アニソール、アルキ
ルフェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ベンジル、またはピリジニル
であり、Zは1以上のC,N,及びOからなり、n=0または1。その他の態様では、8-ヒ
ドロキシキノリンは式Vであり： 式中R1及びR2は別々にH、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、置換または非置換1
-アリルフェニル、ベンジル、ヒドラジノ基（-NHNH2）、置換ヒドラジノ基、ピ
ラゾリル、アルキル置換ピラゾリル、非置換ピリダジニル基または置換ピリダジ
ニル基である。
【００２７】
患者に抗菌剤及び抗生物質増強剤を投与することからなる細菌バイオフィルム
感染患者の治療法が提供される特別な態様では、バイオフィルムの菌種はスタヒ
ロコッカス（Staphylococcus）、ストレプトコッカス（Streptococcus）、エン
テロコッカス（Enterococcus）、ミコバクテリア（Mycobacterium）、リステリ
ア（Listeria）、シュードモナス（Pseudomonas）、セラチア（Serratia）、エ
シェリキア（Escherichia）、クレブシエラ（Klebsiella）、ヘモフィルス（Hae
mophilus）、エンテロバクター（Enterobacter）、プロテウス（Proteus）、ア
シネトバクター（Acinetobacter）、ナイセリア（Neisseria）、ステノトロフォ
モナス（Stenotrophomonas）、シトロバクター（Citrobacter）、サルモネラ（S
almonella）、モルガネラ（Morganella）、コリネバクテリウム（Corynebacteri
um）、パスツレラ（Pasteurella）、ステノトロフォノマ（Stenotrohonomas）、
エロモナス（Aeromonas）、ボルデテラ（Bordatella）、プロビデンシア（Provi
dencia）、バクテロイデス（Bacteroides）、シゲラ（Shigella）、レジオネラ
（Legionella）、ビブリオ（Vibrio）、エルシニア（Yersinia）、ヘリコバクタ
ー（Helicobacter）、プロピオニバクテリウム（Propionibacterium）、ガード
ネレラ（Gardnerella）またはカンピロバクター（Campylobacter）である。特異
な態様において、バイオフィルム感染は抗菌剤に耐性である。ある態様では、感
染は慢性感染または反復感染である。特別な態様では、感染は心内膜炎、骨髄炎
、好中球減少患者での感染または生体物質感染である。抗菌剤及び抗生物質増強
剤を患者に投与することからなる細菌バイオフィルム感染の患者を治療する方法
が提供される態様では、抗菌剤はマクロライド、ケトライド、テトラサイクリン
、クロラムフェニコール、リンコサミド、オキサゾリジノン、リファマイシン、
アミノグリコシド、糖ペプチド、ダプトマイシン、フシジン酸、スルホンアミド
、シクロセリン、β-ラクタム、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロ
フラン、防腐薬及び消毒薬からなる群から選択される。さらに他の態様において
、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、リン
コサミド、オキサゾリジノン、リファマイシン、アミノグリコシド、糖ペプチド
、ダプトマイシン、フシジン酸、スルホンアミド、シクロセリン、β-ラクタム
、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロフラン、防腐薬及び消毒薬から
なる群から選択された第一及び第二抗菌剤が提供される；この第一及び上記第二
抗菌剤は化学的に区別される化合物である。
感染患者の治療法が提供される特別な態様では、バイオフィルムの菌種はスタヒ
ロコッカス（Staphylococcus）、ストレプトコッカス（Streptococcus）、エン
テロコッカス（Enterococcus）、ミコバクテリア（Mycobacterium）、リステリ
ア（Listeria）、シュードモナス（Pseudomonas）、セラチア（Serratia）、エ
シェリキア（Escherichia）、クレブシエラ（Klebsiella）、ヘモフィルス（Hae
mophilus）、エンテロバクター（Enterobacter）、プロテウス（Proteus）、ア
シネトバクター（Acinetobacter）、ナイセリア（Neisseria）、ステノトロフォ
モナス（Stenotrophomonas）、シトロバクター（Citrobacter）、サルモネラ（S
almonella）、モルガネラ（Morganella）、コリネバクテリウム（Corynebacteri
um）、パスツレラ（Pasteurella）、ステノトロフォノマ（Stenotrohonomas）、
エロモナス（Aeromonas）、ボルデテラ（Bordatella）、プロビデンシア（Provi
dencia）、バクテロイデス（Bacteroides）、シゲラ（Shigella）、レジオネラ
（Legionella）、ビブリオ（Vibrio）、エルシニア（Yersinia）、ヘリコバクタ
ー（Helicobacter）、プロピオニバクテリウム（Propionibacterium）、ガード
ネレラ（Gardnerella）またはカンピロバクター（Campylobacter）である。特異
な態様において、バイオフィルム感染は抗菌剤に耐性である。ある態様では、感
染は慢性感染または反復感染である。特別な態様では、感染は心内膜炎、骨髄炎
、好中球減少患者での感染または生体物質感染である。抗菌剤及び抗生物質増強
剤を患者に投与することからなる細菌バイオフィルム感染の患者を治療する方法
が提供される態様では、抗菌剤はマクロライド、ケトライド、テトラサイクリン
、クロラムフェニコール、リンコサミド、オキサゾリジノン、リファマイシン、
アミノグリコシド、糖ペプチド、ダプトマイシン、フシジン酸、スルホンアミド
、シクロセリン、β-ラクタム、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロ
フラン、防腐薬及び消毒薬からなる群から選択される。さらに他の態様において
、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、リン
コサミド、オキサゾリジノン、リファマイシン、アミノグリコシド、糖ペプチド
、ダプトマイシン、フシジン酸、スルホンアミド、シクロセリン、β-ラクタム
、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロフラン、防腐薬及び消毒薬から
なる群から選択された第一及び第二抗菌剤が提供される；この第一及び上記第二
抗菌剤は化学的に区別される化合物である。
【００２８】
本発明のさらに他の態様において、抗菌剤及びアシルヒドラジド、オキシアミ
ドまたは8-ヒドロキシキノリンである抗生物質増強剤を含む細菌バイオフィルム
の生存能力を抑制するための医薬組成物を提供する。
ドまたは8-ヒドロキシキノリンである抗生物質増強剤を含む細菌バイオフィルム
の生存能力を抑制するための医薬組成物を提供する。
【００２９】
これらの態様において、アシルヒドラジドは一般式Iを有し：
式中Ar1及びAr2は別々にアリール、置換アリール、シクロアルキル、ビシクロア
ルキル、置換ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、または置換ビシクロアル
ケニル、XはCH2, C(CH3)2, NH, N-アルキル、N-フェニル、あるいはS及びnは
0か1である。その他の望ましい態様において、アシルヒドラジドは式（III）を
有し、 式中Ar1及びAr2は別々にアリール、置換アリール、Yは1以上のC,N,及びOからな
り、そしてmは1,2,3,4,5,6,7または8である。その他の態様では、オキシアミド
は式IVであり： 式中Ar1及びAr2は別々にフェニル、ナフチル、トルオイル、アニソール、アルキ
ルフェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ベンジル、またはピリジニル
であり、Zは1以上のC,N,及びOからなり、n=0または1。その他の態様では、8-ヒ
ドロキシキノリンは式Vであり： 式中R1及びR2は別々にH、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、置換または非置換1
-アリルフェニル、ベンジル、ヒドラジノ基（-NHNH2）、置換ヒドラジノ基、ピ
ラゾリル、アルキル置換ピラゾリル、非置換ピリダジニル基または置換ピリダジ
ニル基である。
ルキル、置換ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、または置換ビシクロアル
ケニル、XはCH2, C(CH3)2, NH, N-アルキル、N-フェニル、あるいはS及びnは
0か1である。その他の望ましい態様において、アシルヒドラジドは式（III）を
有し、 式中Ar1及びAr2は別々にアリール、置換アリール、Yは1以上のC,N,及びOからな
り、そしてmは1,2,3,4,5,6,7または8である。その他の態様では、オキシアミド
は式IVであり： 式中Ar1及びAr2は別々にフェニル、ナフチル、トルオイル、アニソール、アルキ
ルフェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ベンジル、またはピリジニル
であり、Zは1以上のC,N,及びOからなり、n=0または1。その他の態様では、8-ヒ
ドロキシキノリンは式Vであり： 式中R1及びR2は別々にH、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、置換または非置換1
-アリルフェニル、ベンジル、ヒドラジノ基（-NHNH2）、置換ヒドラジノ基、ピ
ラゾリル、アルキル置換ピラゾリル、非置換ピリダジニル基または置換ピリダジ
ニル基である。
【００３０】
特別な態様において、バイオフィルムの菌種はスタヒロコッカス（Staphyloco
ccus）、ストレプトコッカス（Streptococcus）、エンテロコッカス（Enterococ
cus）、ミコバクテリア（Mycobacterium）、リステリア（Listeria）、シュード
モナス（Pseudomonas）、セラチア（Serratia）、エシェリキア（Escherichia）
、クレブシエラ（Klebsiella）、ヘモフィルス（Haemophilus）、エンテロバク
ター（Enterobacter）、プロテウス（Proteus）、アシネトバクター（Acinetoba
cter）、ナイセリア（Neisseria）、ステノトロフォモナス（Stenotrophomonas
）、シトロバクター（Citrobacter）、サルモネラ（Salmonella）、モルガネラ
（Morganella）、コリネバクテリウム（Corynebacterium）、パスツレラ（Paste
urella）、ステノトロフォノマ（Stenotrohonomas）、エロモナス（Aeromonas）
、ボルデテラ（Bordatella）、プロビデンシア（Providencia）、バクテロイデ
ス（Bacteroides）、シゲラ（Shigella）、レジオネラ（Legionella）、ビブリ
オ（Vibrio）、エルシニア（Yersinia）、ヘリコバクター（Helicobacter）、プ
ロピオニバクテリウム（Propionibacterium）、ガードネレラ（Gardnerella）ま
たはカンピロバクター（Campylobacter）である。特異な態様において、感染は
抗菌剤に耐性である。ある態様では、感染は慢性感染または反復感染である。あ
る態様では、感染は心内膜炎、骨髄炎、好中球減少患者における感染あるいは生
体物質感染である。さらに他の態様では、抗菌剤はマクロライド、ケトライド、
テトラサイクリン、クロラムフェニコール、リンコサミド、オキサゾリジノン、
リファマイシン、アミノグリコシド、糖ペプチド、ダプトマイシン、フシジン酸
、スルホンアミド、シクロセリン、β-ラクタム、ジアミノピリミジン、イソニ
コチン酸、ニトロフラン、防腐薬及び消毒薬からなる群から選択される。さらに
他の態様では、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、クロラムフェニ
コール、リンコサミド、オキサゾリジノン、リファマイシン、アミノグリコシド
、糖ペプチド、ダプトマイシン、フシジン酸、スルホンアミド、シクロセリン、
β-ラクタム、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロフラン、防腐薬及
び消毒薬からなる群から選択された第一及び第二抗菌剤が提供され；第一及び第
二抗菌剤は化学的に区別される化合物である。
ccus）、ストレプトコッカス（Streptococcus）、エンテロコッカス（Enterococ
cus）、ミコバクテリア（Mycobacterium）、リステリア（Listeria）、シュード
モナス（Pseudomonas）、セラチア（Serratia）、エシェリキア（Escherichia）
、クレブシエラ（Klebsiella）、ヘモフィルス（Haemophilus）、エンテロバク
ター（Enterobacter）、プロテウス（Proteus）、アシネトバクター（Acinetoba
cter）、ナイセリア（Neisseria）、ステノトロフォモナス（Stenotrophomonas
）、シトロバクター（Citrobacter）、サルモネラ（Salmonella）、モルガネラ
（Morganella）、コリネバクテリウム（Corynebacterium）、パスツレラ（Paste
urella）、ステノトロフォノマ（Stenotrohonomas）、エロモナス（Aeromonas）
、ボルデテラ（Bordatella）、プロビデンシア（Providencia）、バクテロイデ
ス（Bacteroides）、シゲラ（Shigella）、レジオネラ（Legionella）、ビブリ
オ（Vibrio）、エルシニア（Yersinia）、ヘリコバクター（Helicobacter）、プ
ロピオニバクテリウム（Propionibacterium）、ガードネレラ（Gardnerella）ま
たはカンピロバクター（Campylobacter）である。特異な態様において、感染は
抗菌剤に耐性である。ある態様では、感染は慢性感染または反復感染である。あ
る態様では、感染は心内膜炎、骨髄炎、好中球減少患者における感染あるいは生
体物質感染である。さらに他の態様では、抗菌剤はマクロライド、ケトライド、
テトラサイクリン、クロラムフェニコール、リンコサミド、オキサゾリジノン、
リファマイシン、アミノグリコシド、糖ペプチド、ダプトマイシン、フシジン酸
、スルホンアミド、シクロセリン、β-ラクタム、ジアミノピリミジン、イソニ
コチン酸、ニトロフラン、防腐薬及び消毒薬からなる群から選択される。さらに
他の態様では、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、クロラムフェニ
コール、リンコサミド、オキサゾリジノン、リファマイシン、アミノグリコシド
、糖ペプチド、ダプトマイシン、フシジン酸、スルホンアミド、シクロセリン、
β-ラクタム、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロフラン、防腐薬及
び消毒薬からなる群から選択された第一及び第二抗菌剤が提供され；第一及び第
二抗菌剤は化学的に区別される化合物である。
【００３１】
本発明のその他の態様において、細菌細胞を抗菌剤と接触させ；細胞内金属蓄
積を促進するアシルヒドラジド増強剤、オキシアミド増強剤または8-ヒドロキシ
キノリン増強剤と上記細菌細胞を接触させること；からなる抗菌剤の殺菌活性を
増加する方法が提供される。金属は鉄、銅及び/またはマンガンのような遷移金
属が望ましい。
積を促進するアシルヒドラジド増強剤、オキシアミド増強剤または8-ヒドロキシ
キノリン増強剤と上記細菌細胞を接触させること；からなる抗菌剤の殺菌活性を
増加する方法が提供される。金属は鉄、銅及び/またはマンガンのような遷移金
属が望ましい。
【００３２】
本発明のその他の目的、特徴及び利点は以下の詳細な説明により明らかになる
であろう。しかし、詳細な説明及び特殊例は本発明の望ましい態様を示している
が、説明のためのみに示したものである、なぜなら本発明の精神及び範囲内の種
々の変更及び修飾はこの詳細な説明から当業者には明らかになるからである。 以下の図面は本明細書の一部を形成しまた本発明のある態様を示すために包含
される。ここに示された特別な態様の詳細な説明と合わせて1以上のこの図面を
参照することにより本発明をよりよく理解することができる。
であろう。しかし、詳細な説明及び特殊例は本発明の望ましい態様を示している
が、説明のためのみに示したものである、なぜなら本発明の精神及び範囲内の種
々の変更及び修飾はこの詳細な説明から当業者には明らかになるからである。 以下の図面は本明細書の一部を形成しまた本発明のある態様を示すために包含
される。ここに示された特別な態様の詳細な説明と合わせて1以上のこの図面を
参照することにより本発明をよりよく理解することができる。
【００３３】説明に役立つ態様の記述
グラム陽性微生物における抗生物質耐性の急速な出現と伝播のために、グラム
陽性感染に対して有効な殺菌性抗菌剤を緊急に必要としている。本発明はマクロ
ライド、ケトライド、オキサゾリジノン、リンコサミド、クロラムフェニコール
及びテトラサイクリンを含む多種類の抗生物質と併用して殺菌性を示す抗生物質
増強剤を記述している。抗生物質増強剤は防腐薬、消毒薬及びその他の種類の抗
菌剤と併用して殺菌性である。これらの抗菌剤は多種類の感染症の治療に有効で
あるが、臨床的に達成し得る濃度では典型的に静菌的であるためにその活性は限
定されており、そのために単に細菌の増殖を停止させるよりも感染を排除するこ
とが必須である心内膜炎、骨髄炎のような状態及び免疫低下患者の治療において
は無効である。既存の静菌的抗生物質と併用される抗生物質増強剤は、特に殺菌
性抗生物質に対する耐性が治療選択を制約している場合に、価値ある代替治療を
提供することができる。ここに使用されている用語「抗生物質増強剤」は抗生物
質または抗菌剤と併用して使用された時に細菌細胞の増殖能力を減少させる化学
的組成物を含んでいる。したがって、抗生物質増強剤は、これに限定しないが、
細菌感染、細菌増殖などの処置に際して所与の抗生物質または抗菌剤の効果を増
強あるいは増大させる化学組成物を意味する。特別な態様では、抗生物質増強剤
は、抗生物質増強剤が存在しない時の抗生物質の殺菌活性のレベルに比較して細
菌細胞内の抗生物質の殺菌効果を増加させる化学組成物である。
陽性感染に対して有効な殺菌性抗菌剤を緊急に必要としている。本発明はマクロ
ライド、ケトライド、オキサゾリジノン、リンコサミド、クロラムフェニコール
及びテトラサイクリンを含む多種類の抗生物質と併用して殺菌性を示す抗生物質
増強剤を記述している。抗生物質増強剤は防腐薬、消毒薬及びその他の種類の抗
菌剤と併用して殺菌性である。これらの抗菌剤は多種類の感染症の治療に有効で
あるが、臨床的に達成し得る濃度では典型的に静菌的であるためにその活性は限
定されており、そのために単に細菌の増殖を停止させるよりも感染を排除するこ
とが必須である心内膜炎、骨髄炎のような状態及び免疫低下患者の治療において
は無効である。既存の静菌的抗生物質と併用される抗生物質増強剤は、特に殺菌
性抗生物質に対する耐性が治療選択を制約している場合に、価値ある代替治療を
提供することができる。ここに使用されている用語「抗生物質増強剤」は抗生物
質または抗菌剤と併用して使用された時に細菌細胞の増殖能力を減少させる化学
的組成物を含んでいる。したがって、抗生物質増強剤は、これに限定しないが、
細菌感染、細菌増殖などの処置に際して所与の抗生物質または抗菌剤の効果を増
強あるいは増大させる化学組成物を意味する。特別な態様では、抗生物質増強剤
は、抗生物質増強剤が存在しない時の抗生物質の殺菌活性のレベルに比較して細
菌細胞内の抗生物質の殺菌効果を増加させる化学組成物である。
【００３４】
本発明者らは、10μg/mlの濃度において毒性を示さない化学ライブラリーをス
クリーニングし、静菌濃度のエリスロマイシンと併用してS. aureusの生存率を3
桁減少させた19化合物を同定した。これらの化合物の内3は相互に明らかな構造
的類似を有していなかった。19有効化合物のうち14（74％）は驚くべき類似性を
示し、式Iの部分構造を共有した：
クリーニングし、静菌濃度のエリスロマイシンと併用してS. aureusの生存率を3
桁減少させた19化合物を同定した。これらの化合物の内3は相互に明らかな構造
的類似を有していなかった。19有効化合物のうち14（74％）は驚くべき類似性を
示し、式Iの部分構造を共有した：
【００３５】
この14化合物のうち11はR'位にオルト-ヒドロキシ芳香族基を共有している。
ある化合物では、XはCH2, C(CH3)2, NH, N-アルキル、N-フェニル、Oあるい
はSからなる。他の化合物はR位に-フェニル、-ベンジルまたは-ナフチルを含ん
でいる。リード化合物、ここではINF401（式VI）と称す、が最も活性な抗生物質
増強剤であることが判明し、0.15μg/mlの低い濃度で有効であった。
ある化合物では、XはCH2, C(CH3)2, NH, N-アルキル、N-フェニル、Oあるい
はSからなる。他の化合物はR位に-フェニル、-ベンジルまたは-ナフチルを含ん
でいる。リード化合物、ここではINF401（式VI）と称す、が最も活性な抗生物質
増強剤であることが判明し、0.15μg/mlの低い濃度で有効であった。
【００３６】
二番目の有効化合物、ここではINF402（式VII）と称す、はエリスロマイシン
の静菌濃度と併用してS. aureusの生存率を減少させた。INF402、オキシイミド
、は一般式IVで示されるが、式Iの部分構造で示される14化合物との構造類似性
は共有していない。
の静菌濃度と併用してS. aureusの生存率を減少させた。INF402、オキシイミド
、は一般式IVで示されるが、式Iの部分構造で示される14化合物との構造類似性
は共有していない。
【００３７】
三番目の有効化合物、ここではINF406（式VIII）と称す、はエリスロマイシン
の静菌濃度と併用してS. aureusの生存率を減少させた。INF406、8-ヒドロキシ
キノリン、は一般式Vで示されるが、式Iの部分構造で示される14化合物との構造
類似性は共有していない。
の静菌濃度と併用してS. aureusの生存率を減少させた。INF406、8-ヒドロキシ
キノリン、は一般式Vで示されるが、式Iの部分構造で示される14化合物との構造
類似性は共有していない。
【００３８】
本発明は、一般化学式I、式III及び式Vの抗生物質増強剤化合物は静菌濃度の
抗生物質と併用してS. aureusに対して相乗的でしかも速やかな殺菌性を示すこ
とを論証している。またデータは本発明のアシルヒドラジド化合物はS. pneumon
iae（肺炎連鎖球菌）に対しても抗生物質増強剤として有効であることを示して
いる。
抗生物質と併用してS. aureusに対して相乗的でしかも速やかな殺菌性を示すこ
とを論証している。またデータは本発明のアシルヒドラジド化合物はS. pneumon
iae（肺炎連鎖球菌）に対しても抗生物質増強剤として有効であることを示して
いる。
【００３９】
式I、式III及び式Vの抗生物質増強剤は多種の抗菌剤（例えば、マクロライド
、ケトライド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、リンコサミド、オキ
サゾリジノン、リファマイシン、アミノグリコシド、糖ペプチド、ダプトマイシ
ン、フシジン酸、スルホンアミド、シクロセリン、リポペプチド、β-ラクタム
、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロフラン、防腐薬及び消毒薬）と
併用してスタヒロコッカス（Staphylococcus）、ストレプトコッカス（Streptoc
occus）、エンテロコッカス（Enterococcus）、ミコバクテリア（Mycobacterium
）、リステリア（Listeria）、シュードモナス（Pseudomonas）、セラチア（Ser
ratia）、エシェリキア（Escherichia）、クレブシエラ（Klebsiella）、ヘモフ
ィルス（Haemophilus）、エンテロバクター（Enterobacter）、プロテウス（Pro
teus）、アシネトバクター（Acinetobacter）、ナイセリア（Neisseria）、ステ
ノトロフォモナス（Stenotrophomonas）、シトロバクター（Citrobacter）、サ
ルモネラ（Salmonella）、モルガネラ（Morganella）、コリネバクテリウム（Co
rynebacterium）、パスツレラ（Pasteurella）、ステノトロフォノマ（Stenotro
honomas）、エロモナス（Aeromonas）、ボルデテラ（Bordatella）、プロビデン
シア（Providencia）、バクテロイデス（Bacteroides）、シゲラ（Shigella）、
レジオネラ（Legionella）、ビブリオ（Vibrio）、エルシニア（Yersinia）、ヘ
リコバクター（Helicobacter）、プロピオニバクテリウム（Propionibacterium
）、ガードネレラ（Gardnerella）またはカンピロバクター（Campylobacter）を
含む種々のグラム陽性及びグラム陰性細菌に対して有効であると予想されている
。
、ケトライド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、リンコサミド、オキ
サゾリジノン、リファマイシン、アミノグリコシド、糖ペプチド、ダプトマイシ
ン、フシジン酸、スルホンアミド、シクロセリン、リポペプチド、β-ラクタム
、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロフラン、防腐薬及び消毒薬）と
併用してスタヒロコッカス（Staphylococcus）、ストレプトコッカス（Streptoc
occus）、エンテロコッカス（Enterococcus）、ミコバクテリア（Mycobacterium
）、リステリア（Listeria）、シュードモナス（Pseudomonas）、セラチア（Ser
ratia）、エシェリキア（Escherichia）、クレブシエラ（Klebsiella）、ヘモフ
ィルス（Haemophilus）、エンテロバクター（Enterobacter）、プロテウス（Pro
teus）、アシネトバクター（Acinetobacter）、ナイセリア（Neisseria）、ステ
ノトロフォモナス（Stenotrophomonas）、シトロバクター（Citrobacter）、サ
ルモネラ（Salmonella）、モルガネラ（Morganella）、コリネバクテリウム（Co
rynebacterium）、パスツレラ（Pasteurella）、ステノトロフォノマ（Stenotro
honomas）、エロモナス（Aeromonas）、ボルデテラ（Bordatella）、プロビデン
シア（Providencia）、バクテロイデス（Bacteroides）、シゲラ（Shigella）、
レジオネラ（Legionella）、ビブリオ（Vibrio）、エルシニア（Yersinia）、ヘ
リコバクター（Helicobacter）、プロピオニバクテリウム（Propionibacterium
）、ガードネレラ（Gardnerella）またはカンピロバクター（Campylobacter）を
含む種々のグラム陽性及びグラム陰性細菌に対して有効であると予想されている
。
【００４０】
また本発明では、インビボにおける細菌のバイオフィルム増殖の抑制または排
除が予想されている。細菌の表面増殖ではしばしば有機的バイオフィルムの形態
を取り（Stickler, 1999）、その中で細菌は保護的微小環境に包まれる。例え
ば、表面に接着した細菌は自身で合成した水和重合マトリックスの中に集合して
バイオフィルムを形成し（Costerton et al., 1999）、これが抗菌剤に対する固
有の耐性の原因となる。この抗菌耐性はしばしば反復あるいは慢性感染を生じる
。本発明の例4に記述したように、抗菌剤と併用した抗生物質増強剤はS. aureus
バイオフィルムの消滅にインビトロで有効である。したがって、本発明の特別な
態様において、アシルヒドラジド及び/またはオキシアミド抗生物質増強剤はこ
こに記述した抗菌剤と併用してインビボにおける細菌バイオフィルムの治療また
は排除が意図されている。
除が予想されている。細菌の表面増殖ではしばしば有機的バイオフィルムの形態
を取り（Stickler, 1999）、その中で細菌は保護的微小環境に包まれる。例え
ば、表面に接着した細菌は自身で合成した水和重合マトリックスの中に集合して
バイオフィルムを形成し（Costerton et al., 1999）、これが抗菌剤に対する固
有の耐性の原因となる。この抗菌耐性はしばしば反復あるいは慢性感染を生じる
。本発明の例4に記述したように、抗菌剤と併用した抗生物質増強剤はS. aureus
バイオフィルムの消滅にインビトロで有効である。したがって、本発明の特別な
態様において、アシルヒドラジド及び/またはオキシアミド抗生物質増強剤はこ
こに記述した抗菌剤と併用してインビボにおける細菌バイオフィルムの治療また
は排除が意図されている。
【００４１】
A. INF401及びその同族体
セクションF、例1に詳細に記述するように、本発明者らは毒性のない抗生物質
増強剤化合物19個を同定した。簡単に説明すると、発明者らは、静菌濃度のエリ
スロマイシンと併用して10μg/ml以下の濃度においてS. aureusの生存率を3桁低
下させるような毒性のない化合物について化学ライブラリーをスクリーニングし
た。このライブラリーのスクリーニングにより、発明者らは上記基準を充たす、
毒性のない化合物19個を同定した。この有効化合物のうち3個は他の化合物と明
らかな類似性を共有していなかった。19有効化合物のうち14個（74％）は驚くべ
き類似性を示し、式Iの部分構造を共有した。この14化合物のうち11個はR'位に
オルトヒドロキシ芳香族基を共有していた。次いで上記のように4μg/mlのエリ
スロマイシンの存在下に有効化合物を滴定により比較した。リード化合物INF401
、式II、が最も活性の高い増強剤であることが判明し、0.15μg/mlの低濃度で活
性を示した。INF401はS. pneumoniaeにおいても静菌的抗生物質の活性を増強し
たので、広範囲スペクトルの増強剤を開発し得ることを示している。
増強剤化合物19個を同定した。簡単に説明すると、発明者らは、静菌濃度のエリ
スロマイシンと併用して10μg/ml以下の濃度においてS. aureusの生存率を3桁低
下させるような毒性のない化合物について化学ライブラリーをスクリーニングし
た。このライブラリーのスクリーニングにより、発明者らは上記基準を充たす、
毒性のない化合物19個を同定した。この有効化合物のうち3個は他の化合物と明
らかな類似性を共有していなかった。19有効化合物のうち14個（74％）は驚くべ
き類似性を示し、式Iの部分構造を共有した。この14化合物のうち11個はR'位に
オルトヒドロキシ芳香族基を共有していた。次いで上記のように4μg/mlのエリ
スロマイシンの存在下に有効化合物を滴定により比較した。リード化合物INF401
、式II、が最も活性の高い増強剤であることが判明し、0.15μg/mlの低濃度で活
性を示した。INF401はS. pneumoniaeにおいても静菌的抗生物質の活性を増強し
たので、広範囲スペクトルの増強剤を開発し得ることを示している。
【００４２】
化学ライブラリーのスクリーニングの間にINF402及びINF406も同定された。オ
キシアミドINF402及び8-ヒドロキシキノリンINF406は静菌濃度のエリスロマイシ
ンの存在下にS. aureusの生存率を減少させる能力を示した。
キシアミドINF402及び8-ヒドロキシキノリンINF406は静菌濃度のエリスロマイシ
ンの存在下にS. aureusの生存率を減少させる能力を示した。
【００４３】
このように発明者らは、タンパク合成を標的とした静菌性抗生物質と併用して
S. aureusに対して相乗的で速やかな殺菌性を示す非常に有望なアシルヒドラジ
ド化合物を同定した。本発明において、静菌性抗生物質と併用して広範囲のグラ
ム陽性細菌の生存率を減少させるアシルヒドラジド抗生物質増強剤、オキシアミ
ド抗生物質増強剤及び8-ヒドロキシキノリン抗生物質増強剤が開発されることが
予想される。以下のセクションにリード化合物INF401及びその同族体を抗生物質
増強剤として開発することを含む戦略の詳細を提供する。
S. aureusに対して相乗的で速やかな殺菌性を示す非常に有望なアシルヒドラジ
ド化合物を同定した。本発明において、静菌性抗生物質と併用して広範囲のグラ
ム陽性細菌の生存率を減少させるアシルヒドラジド抗生物質増強剤、オキシアミ
ド抗生物質増強剤及び8-ヒドロキシキノリン抗生物質増強剤が開発されることが
予想される。以下のセクションにリード化合物INF401及びその同族体を抗生物質
増強剤として開発することを含む戦略の詳細を提供する。
【００４４】
1．定量的構造活性分析
アシルヒドラジドINF401の重要な構造上の特徴から構造活性相関を精査しそし
てリード最適化するためのいくつかの戦略が導かれる。これに関して非常に明白
なものの一つはヒドラジドの推定されるシス/トランス異性体、特にヒドラゾンC
=N二重結合に関するものである。NMR測定は容易に相互変換し、室温では分離で
きない異性体の混合物であることを示している。この点は室温においてそれぞれ
の異性体を単離するには、相互変換の障壁が閾値以下であることを示す可変温度
NMR測定の報告によりさらに補強されている（Sandstrom, 1982）。シス/トラン
ス相互変換は37℃では容易に行なわれるので、平衡によりINF401の全ての異性体
が利用されるであろう。したがって、アシルヒドラジドのシス/トランス異性体
の混合物を使用することは重要な問題ではないと結論される。
てリード最適化するためのいくつかの戦略が導かれる。これに関して非常に明白
なものの一つはヒドラジドの推定されるシス/トランス異性体、特にヒドラゾンC
=N二重結合に関するものである。NMR測定は容易に相互変換し、室温では分離で
きない異性体の混合物であることを示している。この点は室温においてそれぞれ
の異性体を単離するには、相互変換の障壁が閾値以下であることを示す可変温度
NMR測定の報告によりさらに補強されている（Sandstrom, 1982）。シス/トラン
ス相互変換は37℃では容易に行なわれるので、平衡によりINF401の全ての異性体
が利用されるであろう。したがって、アシルヒドラジドのシス/トランス異性体
の混合物を使用することは重要な問題ではないと結論される。
【００４５】
リード化合物INF401及び同族体の開発は活性を持つのに必要な構造的特徴につ
いて多くの情報を提供した。リードアシルヒドラジドINF401の同族体350以上が
合成されそして試験されて、このヒドラジドのうち約140が同程度の活性を示し
た。その多数の化合物を使用して3DQSAR/CoMFA研究を行い、価値ある構造に関す
る情報を得た。作用発現点のオーバーレイはDISCO次いで3D-QSAR/CoMFA計算で行
ない、全てSybyl 6.6（Tripos, Inc., St. Louis, MOから入手）の範囲で完成
させた。80ヒドラジドの活性値（ERM4濃度を使用）をCoMFA計算に使用した（他
の〜60化合物はテストセットのために残した）。以下の計算結果が得られた：r2 =0.706, F-値=43.302,及びSEE=0.285。もしERM1濃度における活性値を使用する
とするならば（80ヒドラゾンの少部分の結果）、PLS分析（統計的）はr2=0.998,
F-値=345.981,及びSEE=0.031となり、統計的信頼性の信じ難い改善を示す。PLS
分析における相違はあるが、CoMFAの結果はほぼ同じ立体場及び静電場を示して
いる。これは基礎的アシルヒドラジドとしてINF401を含むモデル1にまとめられ
ている。CoMFA場に加えて、CoMSIA場（水素ドナー/アクセプター、疎水性、及び
静電的/立体的）が構造をさらに評価するために計算された。不幸にして、疎水
性のみが描き出され、疎水性基が中心アシルヒドラジド基から離れていることが
必要であることを示した。 モデル1：
いて多くの情報を提供した。リードアシルヒドラジドINF401の同族体350以上が
合成されそして試験されて、このヒドラジドのうち約140が同程度の活性を示し
た。その多数の化合物を使用して3DQSAR/CoMFA研究を行い、価値ある構造に関す
る情報を得た。作用発現点のオーバーレイはDISCO次いで3D-QSAR/CoMFA計算で行
ない、全てSybyl 6.6（Tripos, Inc., St. Louis, MOから入手）の範囲で完成
させた。80ヒドラジドの活性値（ERM4濃度を使用）をCoMFA計算に使用した（他
の〜60化合物はテストセットのために残した）。以下の計算結果が得られた：r2 =0.706, F-値=43.302,及びSEE=0.285。もしERM1濃度における活性値を使用する
とするならば（80ヒドラゾンの少部分の結果）、PLS分析（統計的）はr2=0.998,
F-値=345.981,及びSEE=0.031となり、統計的信頼性の信じ難い改善を示す。PLS
分析における相違はあるが、CoMFAの結果はほぼ同じ立体場及び静電場を示して
いる。これは基礎的アシルヒドラジドとしてINF401を含むモデル1にまとめられ
ている。CoMFA場に加えて、CoMSIA場（水素ドナー/アクセプター、疎水性、及び
静電的/立体的）が構造をさらに評価するために計算された。不幸にして、疎水
性のみが描き出され、疎水性基が中心アシルヒドラジド基から離れていることが
必要であることを示した。 モデル1：
【００４６】
上記CoMFAモデルは基の大きさに限度があることを示しており、INF401にある
芳香族基のサイズはほぼ好ましい「嵩高さ」であることを示している。電荷の寄
与はアシルヒドラジドのカルボニル側に限られており、陰性電荷の寄与よりは陽
性電荷の寄与に重きが置かれている。これらの結果から、このCoMFA場計算のた
めに多数の化合物が使用されたにもかかわらず、わずかな構造変化が示唆される
に過ぎないことを示している。
芳香族基のサイズはほぼ好ましい「嵩高さ」であることを示している。電荷の寄
与はアシルヒドラジドのカルボニル側に限られており、陰性電荷の寄与よりは陽
性電荷の寄与に重きが置かれている。これらの結果から、このCoMFA場計算のた
めに多数の化合物が使用されたにもかかわらず、わずかな構造変化が示唆される
に過ぎないことを示している。
【００４７】
このアシルヒドラジドに関するその他の研究によりヒドラジドを含む機序の非
常に重要な部分：アシルヒドラジドの活性に鉄が必要であることが判明した。事
実、アシルヒドラジドが鉄と反応した時に一生成物が発見された。元素分析の結
果アシルヒドラジドが鉄と特異な複合体を形成したことを示している。したがっ
て、アシルヒドラジドは鉄、銅及び/またはマンガンのような遷移金属とキレー
トし、アシルヒドラジド-金属複合体を作る可能性がある。このようなアシルヒ
ドラジドと金属からなる複合体は既に報告されている（Koh, Kon et al. 1998;
Ranford, Vittal, and Wang 1998; Richardson and Bernhardt 1999; Lovejoy a
nd Richardson 2000）。アシルヒドラジドの活性が鉄、銅及び/またはマンガン
のような遷移金属とのコンプレックス形成に依存しているので、さらに構造的制
約が示唆され得る。ヒドラジン側のオルト-ヒドロキシ芳香族基とともにアシル
ヒドラジド核の存在理由の一つ、なぜならこれらは鉄あるいはその他の遷移金属
と最もキレートしやすい原子であるから。修飾アシルヒドラジドの活性試験の結
果からアシルヒドラジド基は元のままでなければならないことが示されている、
つまり、-C(=O)-N-N=C-鎖のどの原子も酸素、炭素またはスルホニル基のような
他の原子で置換すると活性を喪失することを意味している。したがって、活性に
望ましい基本的アシルヒドラジド構造は下記モデル2の（I）である。 モデル2：
常に重要な部分：アシルヒドラジドの活性に鉄が必要であることが判明した。事
実、アシルヒドラジドが鉄と反応した時に一生成物が発見された。元素分析の結
果アシルヒドラジドが鉄と特異な複合体を形成したことを示している。したがっ
て、アシルヒドラジドは鉄、銅及び/またはマンガンのような遷移金属とキレー
トし、アシルヒドラジド-金属複合体を作る可能性がある。このようなアシルヒ
ドラジドと金属からなる複合体は既に報告されている（Koh, Kon et al. 1998;
Ranford, Vittal, and Wang 1998; Richardson and Bernhardt 1999; Lovejoy a
nd Richardson 2000）。アシルヒドラジドの活性が鉄、銅及び/またはマンガン
のような遷移金属とのコンプレックス形成に依存しているので、さらに構造的制
約が示唆され得る。ヒドラジン側のオルト-ヒドロキシ芳香族基とともにアシル
ヒドラジド核の存在理由の一つ、なぜならこれらは鉄あるいはその他の遷移金属
と最もキレートしやすい原子であるから。修飾アシルヒドラジドの活性試験の結
果からアシルヒドラジド基は元のままでなければならないことが示されている、
つまり、-C(=O)-N-N=C-鎖のどの原子も酸素、炭素またはスルホニル基のような
他の原子で置換すると活性を喪失することを意味している。したがって、活性に
望ましい基本的アシルヒドラジド構造は下記モデル2の（I）である。 モデル2：
【００４８】
アシルヒドラジド構築ブロックから始めて、XはCまたはNのいずれかであり得
るが、Oではなく、n=0か1。またあるタイプのリングシステム、Ar1及びAr2、が
好ましくはヒドラゾン中心の両側にある。Ar1は、フェニル-、4-トルオイル-、4
-イソプロピルフェニル-、4-t- ブチルフェニル-、2-アニソール-、4-エチルフ
ェニル-、3-クロロフェニル-、ビシクロ[2.2.1]ベプタン-、ビシクロ[2.2.1]ベ
プタ-5-エン-、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-、ヘキサヒドロ-2,5-メタノ-ペンタレ
ン-、1-ピリジン-3-イル-、7,7-ジメチル-2-オキソ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
シクロヘキサン-、シクロヘプタン-、または4,7,7-トリメチル-3-オキソ-2-オキ
サ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-であり得る。Ar2は、2-ヒドロキシ-1-ナフチル-、
3,5-ジクロロ-2-フェニル-、4-ジエチルアミノ-2-フェノール-、3-メチル-2-フ
ェノール-、4-メチル-2-フェノール-、5-メチル-2-フェノール-、5-ブロモ-2-フ
ェノール-、5-ブロモ-3-メトキシ-2-フェノール-、3-エトキシ-2-フェノール-、
4,6-ジメトキシ-2-フェノール-、4-メトキシ-2-フェノール-、2-フェノールまた
は2-チオ-1-フェニル-であり得るオルト-ヒドロキシ-芳香族基である。モデル2
（I）に記載したアシルヒドラゾンに加えて、モデル2（III)に示したアシルジヒ
ドラジドもまた活性を有することが判明した。アシルジヒドラジドは1以上のC，
N及び/またはOからなり、m=1，2，3，4，5，6，7または8であるYの組合せ及び数
を有することができる。アシルジヒドラジドの両側に結合したAr1及びAr2はモデ
ル2（I）に列記したAr2オルト-ヒドロキシ-芳香族基と同じである。
るが、Oではなく、n=0か1。またあるタイプのリングシステム、Ar1及びAr2、が
好ましくはヒドラゾン中心の両側にある。Ar1は、フェニル-、4-トルオイル-、4
-イソプロピルフェニル-、4-t- ブチルフェニル-、2-アニソール-、4-エチルフ
ェニル-、3-クロロフェニル-、ビシクロ[2.2.1]ベプタン-、ビシクロ[2.2.1]ベ
プタ-5-エン-、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-、ヘキサヒドロ-2,5-メタノ-ペンタレ
ン-、1-ピリジン-3-イル-、7,7-ジメチル-2-オキソ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
シクロヘキサン-、シクロヘプタン-、または4,7,7-トリメチル-3-オキソ-2-オキ
サ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-であり得る。Ar2は、2-ヒドロキシ-1-ナフチル-、
3,5-ジクロロ-2-フェニル-、4-ジエチルアミノ-2-フェノール-、3-メチル-2-フ
ェノール-、4-メチル-2-フェノール-、5-メチル-2-フェノール-、5-ブロモ-2-フ
ェノール-、5-ブロモ-3-メトキシ-2-フェノール-、3-エトキシ-2-フェノール-、
4,6-ジメトキシ-2-フェノール-、4-メトキシ-2-フェノール-、2-フェノールまた
は2-チオ-1-フェニル-であり得るオルト-ヒドロキシ-芳香族基である。モデル2
（I）に記載したアシルヒドラゾンに加えて、モデル2（III)に示したアシルジヒ
ドラジドもまた活性を有することが判明した。アシルジヒドラジドは1以上のC，
N及び/またはOからなり、m=1，2，3，4，5，6，7または8であるYの組合せ及び数
を有することができる。アシルジヒドラジドの両側に結合したAr1及びAr2はモデ
ル2（I）に列記したAr2オルト-ヒドロキシ-芳香族基と同じである。
【００４９】
活性であることが判明した他の2群の化合物、モデル3に示したオキシアミド（
IV）及び8-ヒドロキシキノリン（V）がある。アシルヒドラジドにおけると同様
に、これらの2群もその活性を鉄、銅またはマンガンのような遷移金属に依存し
ている。これらの2群についてはまだ合成的に同族体の探索を行なっていない。
しかし、容易に利用できるオキシアミド及び8-ヒドロキシキノリンの簡単なスク
リーニングからある構造的制約が示唆されている。オキシアミドは種々の置換基
を有する下記基本構造（IV）に限られている。（IV）のうち特に関心があるオキ
シアミドは、Zが1以上のC，N及びOからなり、そしてn=0または1の場合である。
オキシアミドの両側に結合する芳香族基、Ar1及びAr2、は別々にフェニル、ナフ
チル、o-, m-または p-トルオイル、o-, m-または p-アニソール、アルコキシフ
ェニル、ハロアルキル、ベンジルまたはピリジニルである。 モデル3：
IV）及び8-ヒドロキシキノリン（V）がある。アシルヒドラジドにおけると同様
に、これらの2群もその活性を鉄、銅またはマンガンのような遷移金属に依存し
ている。これらの2群についてはまだ合成的に同族体の探索を行なっていない。
しかし、容易に利用できるオキシアミド及び8-ヒドロキシキノリンの簡単なスク
リーニングからある構造的制約が示唆されている。オキシアミドは種々の置換基
を有する下記基本構造（IV）に限られている。（IV）のうち特に関心があるオキ
シアミドは、Zが1以上のC，N及びOからなり、そしてn=0または1の場合である。
オキシアミドの両側に結合する芳香族基、Ar1及びAr2、は別々にフェニル、ナフ
チル、o-, m-または p-トルオイル、o-, m-または p-アニソール、アルコキシフ
ェニル、ハロアルキル、ベンジルまたはピリジニルである。 モデル3：
【００５０】
8-ヒドロキシキノリン、（V）、はオキシアミド及びアシルヒドラジドよりも
可溶性であり、種々の置換基を持って活性である。重要な構造部分の一つは8-ヒ
ドロキシ基である。8-位のメチル化あるいはそのほかの置換は活性を消失させる
。この位置の変化は鉄のような金属とのキレート能力を妨害するのであまり驚く
ことではない。8-ヒドロキシキノリンに好ましい置換基は：R1及びR2は別々にH
、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、置換または非置換1-アリルフェニル、ベン
ジル、ヒドラジノ基（-NHNH2）、置換ヒドラジノ基、ピラゾリル、アルキル置換
ピラゾリル、非置換ピリダジニル基または置換ピリダジニル基である。さらに合
成的な探索及びオキシアミド及び8-ヒドロキシキノリンの試験が構造的必要条件
のために必要である。
可溶性であり、種々の置換基を持って活性である。重要な構造部分の一つは8-ヒ
ドロキシ基である。8-位のメチル化あるいはそのほかの置換は活性を消失させる
。この位置の変化は鉄のような金属とのキレート能力を妨害するのであまり驚く
ことではない。8-ヒドロキシキノリンに好ましい置換基は：R1及びR2は別々にH
、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、置換または非置換1-アリルフェニル、ベン
ジル、ヒドラジノ基（-NHNH2）、置換ヒドラジノ基、ピラゾリル、アルキル置換
ピラゾリル、非置換ピリダジニル基または置換ピリダジニル基である。さらに合
成的な探索及びオキシアミド及び8-ヒドロキシキノリンの試験が構造的必要条件
のために必要である。
【００５１】
B． スクリーニング
ある態様において、本発明はグラム陽性菌の生存率を減少させるために使用す
るアシルヒドラジド、オキシアミド及び8-ヒドロキシキノリン抗生物質増強剤を
同定する方法に関係している。阻害剤によって治療することができる細菌感染症
の例は、これに限定しないが、スタヒロコッカス（Staphylococcus）、ストレプ
トコッカス（Streptococcus）、エンテロコッカス（Enterococcus）、ミコバク
テリア（Mycobacterium）、リステリア（Listeria）、シュードモナス（Pseudom
onas）、セラチア（Serratia）、エシェリキア（Escherichia）、クレブシエラ
（Klebsiella）、ヘモフィルス（Haemophilus）、エンテロバクター（Enterobac
ter）、プロテウス（Proteus）、アシネトバクター（Acinetobacter）、ナイセ
リア（Neisseria）、ステノトロフォモナス（Stenotrophomonas）、シトロバク
ター（Citrobacter）、サルモネラ（Salmonella）、モルガネラ（Morganella）
、コリネバクテリウム（Corynebacterium）、パスツレラ（Pasteurella）、ステ
ノトロフォノマ（Stenotrohonomas）、エロモナス（Aeromonas）、ボルデテラ（
Bordatella）、プロビデンシア（Providencia）、バクテロイデス（Bacteroides
）、シゲラ（Shigella）、レジオネラ（Legionella）、ビブリオ（Vibrio）、エ
ルシニア（Yersinia）、ヘリコバクター（Helicobacter）、プロピオニバクテリ
ウム（Propionibacterium）、ガードネレラ（Gardnerella）またはカンピロバク
ター（Campylobacter）の菌によって生じるものである。この様に本発明はアシ
ルヒドラジド抗生物質増強剤及びオキシアミド抗生物質増強剤を同定する方法を
提供する。抗菌剤及び本発明の抗生物質増強剤を併用することにより細菌の生存
能力が低下するように、抗菌剤の殺菌性効果を増強する化合物を一般的に同定す
るのにこのスクリーニング方法が有用であると立証されることが予期される。
るアシルヒドラジド、オキシアミド及び8-ヒドロキシキノリン抗生物質増強剤を
同定する方法に関係している。阻害剤によって治療することができる細菌感染症
の例は、これに限定しないが、スタヒロコッカス（Staphylococcus）、ストレプ
トコッカス（Streptococcus）、エンテロコッカス（Enterococcus）、ミコバク
テリア（Mycobacterium）、リステリア（Listeria）、シュードモナス（Pseudom
onas）、セラチア（Serratia）、エシェリキア（Escherichia）、クレブシエラ
（Klebsiella）、ヘモフィルス（Haemophilus）、エンテロバクター（Enterobac
ter）、プロテウス（Proteus）、アシネトバクター（Acinetobacter）、ナイセ
リア（Neisseria）、ステノトロフォモナス（Stenotrophomonas）、シトロバク
ター（Citrobacter）、サルモネラ（Salmonella）、モルガネラ（Morganella）
、コリネバクテリウム（Corynebacterium）、パスツレラ（Pasteurella）、ステ
ノトロフォノマ（Stenotrohonomas）、エロモナス（Aeromonas）、ボルデテラ（
Bordatella）、プロビデンシア（Providencia）、バクテロイデス（Bacteroides
）、シゲラ（Shigella）、レジオネラ（Legionella）、ビブリオ（Vibrio）、エ
ルシニア（Yersinia）、ヘリコバクター（Helicobacter）、プロピオニバクテリ
ウム（Propionibacterium）、ガードネレラ（Gardnerella）またはカンピロバク
ター（Campylobacter）の菌によって生じるものである。この様に本発明はアシ
ルヒドラジド抗生物質増強剤及びオキシアミド抗生物質増強剤を同定する方法を
提供する。抗菌剤及び本発明の抗生物質増強剤を併用することにより細菌の生存
能力が低下するように、抗菌剤の殺菌性効果を増強する化合物を一般的に同定す
るのにこのスクリーニング方法が有用であると立証されることが予期される。
【００５２】
これに関連する有用化合物は上述したものに限定されないであろう。活性化合
物には天然化合物のフラグメントまたは部分が含まれるであろうし、あるいは不
活性な既知化合物を併用して始めて活性であることが判明することもあろう。し
かし、ヒトあるいは動物モデルにおいてそのような化合物を試験する前に、多種
類の候補を試験して潜在能力を有するのはどれか決める必要がある。
物には天然化合物のフラグメントまたは部分が含まれるであろうし、あるいは不
活性な既知化合物を併用して始めて活性であることが判明することもあろう。し
かし、ヒトあるいは動物モデルにおいてそのような化合物を試験する前に、多種
類の候補を試験して潜在能力を有するのはどれか決める必要がある。
【００５３】
したがって、細菌における抗菌剤の効果を増強する薬剤を同定するスクリーニ
ングアッセイにおいて、木の葉や樹皮及び海産物を含めて動物、細菌、菌類、植
物原料などの天然資源から単離した化合物を潜在的に有用な薬剤の候補としてア
ッセイすることが予想される。
ングアッセイにおいて、木の葉や樹皮及び海産物を含めて動物、細菌、菌類、植
物原料などの天然資源から単離した化合物を潜在的に有用な薬剤の候補としてア
ッセイすることが予想される。
【００５４】
他方、種々の販売元から、有用化合物を「おおまかに」同定する方法における
有用薬物の基本条件に適合すると考えられる小型分子ライブラリーを容易に入手
することができる。コンビナトリアル合成のライブラリーを含めたそのようなラ
イブラリーのスクリーニングは、非常に多数の関連（及び非関連）化合物の活性
をスクリーニングする迅速で効率的な方法である。コンビナトリアル法も活性化
合物をモデルにして第二、第三及び第四世代の化合物を創造することにより迅速
に潜在的薬物を展開するが、そうでなければ望ましくない化合物を作ってしまう
。
有用薬物の基本条件に適合すると考えられる小型分子ライブラリーを容易に入手
することができる。コンビナトリアル合成のライブラリーを含めたそのようなラ
イブラリーのスクリーニングは、非常に多数の関連（及び非関連）化合物の活性
をスクリーニングする迅速で効率的な方法である。コンビナトリアル法も活性化
合物をモデルにして第二、第三及び第四世代の化合物を創造することにより迅速
に潜在的薬物を展開するが、そうでなければ望ましくない化合物を作ってしまう
。
【００５５】
本発明において同定された化合物の特別なライブラリーは一般式Iのアシルヒ
ドラジドである。
ドラジドである。
【００５６】
第二のリード化合物は、アシルヒドラジド（式I）とは構造的に関係なく、式V
IIで示されるオキシアミドINF402である。
IIで示されるオキシアミドINF402である。
【００５７】
第三のリード化合物は、アシルヒドラジド（式I）とは構造的に関係なく、式V
IIIで示される8-ヒドロキシキノリンINF406である。
IIIで示される8-ヒドロキシキノリンINF406である。
【００５８】
9,600化合物からなるこのライブラリーのスクリーニングが完了した。この化
学ライブラリーの毒性のない化合物について10μg/ml以下の濃度でスクリーニン
グした。有効判定は静菌的濃度のエリスロマイシンと併用してS. aureusの生存
率を3桁減少させることにより決定した。このライブラリーのスクリーニングに
より上記基準を充たす毒性のない19個の化合物を同定した。
学ライブラリーの毒性のない化合物について10μg/ml以下の濃度でスクリーニン
グした。有効判定は静菌的濃度のエリスロマイシンと併用してS. aureusの生存
率を3桁減少させることにより決定した。このライブラリーのスクリーニングに
より上記基準を充たす毒性のない19個の化合物を同定した。
【００５９】
これらの態様において、本発明は下記からなるアシルヒドラジド抗生物質増強
剤、オキシアミド抗生物質増強剤または8-ヒドロキシキノリン増強剤の候補をス
クリーニングする方法を志向している： (a)細菌細胞を抗菌剤と接触させる； (b)細菌細胞を上記抗菌剤及びアシルヒドラジド、オキシアミドまたは8-ヒドロ
キシキノリンと接触させる；そして (c)上記抗菌剤の殺菌効果を上記アシルヒドラジド、オキシアミドまたは8-ヒド
ロキシキノリンの存在下と非存在下で比較する。
剤、オキシアミド抗生物質増強剤または8-ヒドロキシキノリン増強剤の候補をス
クリーニングする方法を志向している： (a)細菌細胞を抗菌剤と接触させる； (b)細菌細胞を上記抗菌剤及びアシルヒドラジド、オキシアミドまたは8-ヒドロ
キシキノリンと接触させる；そして (c)上記抗菌剤の殺菌効果を上記アシルヒドラジド、オキシアミドまたは8-ヒド
ロキシキノリンの存在下と非存在下で比較する。
【００６０】
抗菌剤のみが存在する場合の細菌細胞生存率に比較して、抗菌剤の存在下に細
菌生存率を低下させる候補アシルヒドラジド、オキシアミドまたは8-ヒロドキシ
キノリンは、候補アシルヒドラジド、オキシアミドまたは8-ヒロドキシキノリン
が抗生物質増強剤であることを示している。殺菌的成績を示した候補アシルヒド
ラジド、オキシアミドまたは8-ヒロドキシキノリンはさらに種々の抗菌剤及び/
または他の候補アシルヒドラジド、オキシアミドまたは8-ヒロドキシキノリンと
併用して試験を行なうことができる。本発明においてはこれらのスクリーニング
アッセイは望ましい抗菌剤はどれを使用しても行なうことができると理解される
。
菌生存率を低下させる候補アシルヒドラジド、オキシアミドまたは8-ヒロドキシ
キノリンは、候補アシルヒドラジド、オキシアミドまたは8-ヒロドキシキノリン
が抗生物質増強剤であることを示している。殺菌的成績を示した候補アシルヒド
ラジド、オキシアミドまたは8-ヒロドキシキノリンはさらに種々の抗菌剤及び/
または他の候補アシルヒドラジド、オキシアミドまたは8-ヒロドキシキノリンと
併用して試験を行なうことができる。本発明においてはこれらのスクリーニング
アッセイは望ましい抗菌剤はどれを使用しても行なうことができると理解される
。
【００６１】
候補スクリーニングアッセイは準備及び実施が極めて単純である。したがって
、適当な試験細胞を入手した後、候補組成物及び抗菌剤を取り込むことができる
条件の下で候補アシルヒドラジド、オキシアミドまたは8-ヒドロキシキノリン組
成物を抗菌剤の存在下に細胞と混合する。候補アシルヒドラジド、オキシアミド
または8-ヒドロキシキノリン組成物が所与抗菌剤の効力を増強する能力を、例え
ば生存率を監視することにより測定し得る。
、適当な試験細胞を入手した後、候補組成物及び抗菌剤を取り込むことができる
条件の下で候補アシルヒドラジド、オキシアミドまたは8-ヒドロキシキノリン組
成物を抗菌剤の存在下に細胞と混合する。候補アシルヒドラジド、オキシアミド
または8-ヒドロキシキノリン組成物が所与抗菌剤の効力を増強する能力を、例え
ば生存率を監視することにより測定し得る。
【００６２】
典型的なスクリーニングアッセイでは、抗菌剤増強剤として候補アシルヒドラ
ジド、オキシアミドまたは8-ヒドロキシキノリン組成物を同定するために、S. a
ureus SA1199株を使用することができる。スクリーニングの手順は次のとおり：
対数増殖期S. aureus SA1199を最終OD600が0.002になるように、その株に対して
抗菌剤の静菌的濃度、例えば最少阻止濃度（MIC）の4倍（4μg/ml）のエリスロ
マイシンを含むLB培地150μlに接種する。終夜培養の後、プレートを10分間振と
うして細胞を懸濁し、2μlを150μlの新鮮LB培地に移した（エリスロマイシン濃
度は75倍希釈されMICより20倍少ない）、そしてプレートは20時間後の増殖を調
べた。予備試験において発明者らはこの条件下にエリスロマイシンと共に培養し
た後2000までの生存細胞を移すこととした。培養液の微小希釈による確認として
、20時間後に可視的増殖が認められなくするには生存率の少なくとも1000倍の減
少が必要であった。アシルヒドラジド、オキシアミドまたは8-ヒドロキシキノリ
ン抗生物質増強剤はエリスロマイシンの殺菌作用を増加させる化合物として同定
することができる。
ジド、オキシアミドまたは8-ヒドロキシキノリン組成物を同定するために、S. a
ureus SA1199株を使用することができる。スクリーニングの手順は次のとおり：
対数増殖期S. aureus SA1199を最終OD600が0.002になるように、その株に対して
抗菌剤の静菌的濃度、例えば最少阻止濃度（MIC）の4倍（4μg/ml）のエリスロ
マイシンを含むLB培地150μlに接種する。終夜培養の後、プレートを10分間振と
うして細胞を懸濁し、2μlを150μlの新鮮LB培地に移した（エリスロマイシン濃
度は75倍希釈されMICより20倍少ない）、そしてプレートは20時間後の増殖を調
べた。予備試験において発明者らはこの条件下にエリスロマイシンと共に培養し
た後2000までの生存細胞を移すこととした。培養液の微小希釈による確認として
、20時間後に可視的増殖が認められなくするには生存率の少なくとも1000倍の減
少が必要であった。アシルヒドラジド、オキシアミドまたは8-ヒドロキシキノリ
ン抗生物質増強剤はエリスロマイシンの殺菌作用を増加させる化合物として同定
することができる。
【００６３】
ある環境において、「有効量」とは候補物質の非存在下におけるエリスロマイ
シンの殺菌活性のレベルに比較して細菌細胞中のエリスロマイシンの殺菌効果を
再現性よく増加させるのに有効な量である。エリスロマイシンの殺菌活性に有意
な変化を生じさせる化合物が使用されるであろう。この様に、本発明に使用する
他の物質を同定するために一連の化合物がインビトロでスクリーニングされる。
これに関連して有用な増強剤の量は当業者によって決定することができるが、約
10 ng/mlから100μg/mlまで変化し得る。したがって、予想される有用な濃度の
範囲は、限定されるものではないが、20 ng/ml；40 ng/ml；60 ng/ml；80 ng/ml
；100 ng/ml；120 ng/ml；140 ng/ml，160 ng/ml；180 ng/ml，200 ng/ml，350
ng/ml，400 ng/ml，450 ng/ml，500 ng/ml，550 ng/ml，600 ng/ml，650 ng/ml
，700 ng/ml，750 ng/ml，800 ng/ml，900 ng/ml，1μg/ml，5μg/ml，10μg/ml
，15μg/ml，20μg/ml，25μg/ml，30μg/ml，35μg/ml，40μg/ml，45μg/ml，
50μg/ml，55μg/ml，60μg/ml，65μg/ml，70μg/ml，75μg/ml，80μg/ml，85
μg/ml，90μg/ml，及び100μg/ml。
シンの殺菌活性のレベルに比較して細菌細胞中のエリスロマイシンの殺菌効果を
再現性よく増加させるのに有効な量である。エリスロマイシンの殺菌活性に有意
な変化を生じさせる化合物が使用されるであろう。この様に、本発明に使用する
他の物質を同定するために一連の化合物がインビトロでスクリーニングされる。
これに関連して有用な増強剤の量は当業者によって決定することができるが、約
10 ng/mlから100μg/mlまで変化し得る。したがって、予想される有用な濃度の
範囲は、限定されるものではないが、20 ng/ml；40 ng/ml；60 ng/ml；80 ng/ml
；100 ng/ml；120 ng/ml；140 ng/ml，160 ng/ml；180 ng/ml，200 ng/ml，350
ng/ml，400 ng/ml，450 ng/ml，500 ng/ml，550 ng/ml，600 ng/ml，650 ng/ml
，700 ng/ml，750 ng/ml，800 ng/ml，900 ng/ml，1μg/ml，5μg/ml，10μg/ml
，15μg/ml，20μg/ml，25μg/ml，30μg/ml，35μg/ml，40μg/ml，45μg/ml，
50μg/ml，55μg/ml，60μg/ml，65μg/ml，70μg/ml，75μg/ml，80μg/ml，85
μg/ml，90μg/ml，及び100μg/ml。
【００６４】
例えば増殖曲線分析を使用した殺菌活性の著しい増加は少なくとも約30％−40
％の細菌増殖の減少、最も望ましいのは少なくとも約50％の減少によって示され
、より高い値もありうる。細菌生存率アッセイはこの分野ではよく知られている
。したがって、もしも候補物質がこのタイプの試験において抗菌剤の殺菌効果の
増強を示すならば、本発明に使用するのに適した化合物であり得る。
％の細菌増殖の減少、最も望ましいのは少なくとも約50％の減少によって示され
、より高い値もありうる。細菌生存率アッセイはこの分野ではよく知られている
。したがって、もしも候補物質がこのタイプの試験において抗菌剤の殺菌効果の
増強を示すならば、本発明に使用するのに適した化合物であり得る。
【００６５】
抗生物質増強剤の定量的インビトロ試験は、一般的に薬剤はその既知の性質に
よりあるいは有効であることが既に示されている薬剤と構造及び/または機能を
比較することによって選択されることが想像されるので、本発明の要件ではない
。したがって、有効量はしばしば他の関係、例えばここに開示されているように
、動物に投与するのに安全と予想される量であろう。本発明で使用できる情報で
、化学療法剤単独の使用及び用量に関してかなり役に立つ情報がある。
よりあるいは有効であることが既に示されている薬剤と構造及び/または機能を
比較することによって選択されることが想像されるので、本発明の要件ではない
。したがって、有効量はしばしば他の関係、例えばここに開示されているように
、動物に投与するのに安全と予想される量であろう。本発明で使用できる情報で
、化学療法剤単独の使用及び用量に関してかなり役に立つ情報がある。
【００６６】
C. 抗菌剤及び抗生物質の種類
本発明は多種類の抗生物質及び/または防腐薬または消毒薬と併用して殺菌的
または殺菌活性増加を示す抗生物質増強剤の組成物及び方法を提供する。以下に
本発明においてセクションAに記述したアシルヒドラジド、オキシアミド及び8-
ヒドロキシキノリン抗生物質増強剤と併用して有効であると予想される抗生物質
の種類を列記した。これに限定されるものではないが、抗生物質の種類はマクロ
ライド、ケトライド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、リンコサミド
、オキサゾリジノン、リファマイシン、アミノグリコシド、糖ペプチド、ダプト
マイシン、フシジン酸、スルフォンアミド、サイクロセリン、β-ラクタム、ジ
アミノピリミジン、イソニコチン酸及びニトロフランを含む。また防腐薬及び消
毒薬も本発明において有効と予想される。
または殺菌活性増加を示す抗生物質増強剤の組成物及び方法を提供する。以下に
本発明においてセクションAに記述したアシルヒドラジド、オキシアミド及び8-
ヒドロキシキノリン抗生物質増強剤と併用して有効であると予想される抗生物質
の種類を列記した。これに限定されるものではないが、抗生物質の種類はマクロ
ライド、ケトライド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、リンコサミド
、オキサゾリジノン、リファマイシン、アミノグリコシド、糖ペプチド、ダプト
マイシン、フシジン酸、スルフォンアミド、サイクロセリン、β-ラクタム、ジ
アミノピリミジン、イソニコチン酸及びニトロフランを含む。また防腐薬及び消
毒薬も本発明において有効と予想される。
【００６７】マクロライド
エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジョサマイシン
及びオレアンドマイシンを含むマクロライド類は、ほとんどのグラム陽性病原菌
、ナイセリア（Neisseria）,ヘモフィルス（Haemophillus）,ボルデテラ（Borde
tella）及びグラム陽性及びグラム陰性の嫌気性菌に対して広範囲スペクトルの
活性を持っている。この群の抗生物質は50Ｓリボソームサブユニットに結合して
細菌のタンパク合成を阻害する。その主な用途はグラム陽性球菌による感染症、
特に皮膚、軟組織及び骨の治療である。またマイコプラズマ感染の治療及びアレ
ルギー患者においてペニシリンの代わりに使用される。
及びオレアンドマイシンを含むマクロライド類は、ほとんどのグラム陽性病原菌
、ナイセリア（Neisseria）,ヘモフィルス（Haemophillus）,ボルデテラ（Borde
tella）及びグラム陽性及びグラム陰性の嫌気性菌に対して広範囲スペクトルの
活性を持っている。この群の抗生物質は50Ｓリボソームサブユニットに結合して
細菌のタンパク合成を阻害する。その主な用途はグラム陽性球菌による感染症、
特に皮膚、軟組織及び骨の治療である。またマイコプラズマ感染の治療及びアレ
ルギー患者においてペニシリンの代わりに使用される。
【００６８】テトラサイクリン
ミノサイクリン、ドキシサイクリン及びテトラサイクリンを含むテトラサイク
リン類はグラム陰性及びグラム陽性のいずれの細菌に対して主として静菌性活性
の広範囲スペクトルを示す。細菌リボソームの30Ｓサブユニットに結合すること
により、この抗生物質はアミノアシルtRNAの結合及びタンパク合成を阻害する。
推奨される用途は一般的グラム陽性菌感染、クラミジア（Chlamydia）,マイコプ
ラズマ（Mycoplasma）,リケッチア（Rickettsia）及び一部の放線菌（Mycobacte
ria）を含む。
リン類はグラム陰性及びグラム陽性のいずれの細菌に対して主として静菌性活性
の広範囲スペクトルを示す。細菌リボソームの30Ｓサブユニットに結合すること
により、この抗生物質はアミノアシルtRNAの結合及びタンパク合成を阻害する。
推奨される用途は一般的グラム陽性菌感染、クラミジア（Chlamydia）,マイコプ
ラズマ（Mycoplasma）,リケッチア（Rickettsia）及び一部の放線菌（Mycobacte
ria）を含む。
【００６９】クロラムフェニコール
クロラムフェニコールはブドウ球菌、連鎖球菌、腸球菌、ナイセリア（Neisse
ria）,ヘモフィルス（Haemophillus）,エシェリキア（Escherichia）,クレブシ
ェラ（Klebsiella）,及びシュードモナス（Pseudomonas）を含むグラム陽性及び
グラム陰性細菌の広範囲スペクトルに対して静菌性活性を示す。腸チフス熱、及
び重症サルモネラ（Salmonella）感染症、髄膜炎及びインフルエンザ菌（Haemop
hillus influenza）による重症呼吸器感染の治療に使用される。
ria）,ヘモフィルス（Haemophillus）,エシェリキア（Escherichia）,クレブシ
ェラ（Klebsiella）,及びシュードモナス（Pseudomonas）を含むグラム陽性及び
グラム陰性細菌の広範囲スペクトルに対して静菌性活性を示す。腸チフス熱、及
び重症サルモネラ（Salmonella）感染症、髄膜炎及びインフルエンザ菌（Haemop
hillus influenza）による重症呼吸器感染の治療に使用される。
【００７０】リンコサミド
クリンダマイシン及びリンコマイシンを含むリンコサミド類はリボソームに結
合することにより細菌タンパク合成を阻害し、またペプチジルトランスフェラー
ゼ反応を阻害する。グラム陽性細菌及び嫌気性菌に対して活性がある。治療上の
効能はブドウ球菌感染症、特に骨髄炎、アレルギー患者におけるペニシリン感受
性感染及び嫌気性菌感染である。
合することにより細菌タンパク合成を阻害し、またペプチジルトランスフェラー
ゼ反応を阻害する。グラム陽性細菌及び嫌気性菌に対して活性がある。治療上の
効能はブドウ球菌感染症、特に骨髄炎、アレルギー患者におけるペニシリン感受
性感染及び嫌気性菌感染である。
【００７１】オキサゾリジノン
現在開発中のリンゾリドを含むオキサゾリジノンはブドウ球菌及び腸球菌を含
むグラム陽性病原菌の範囲に対して活性を示す。細菌タンパク合成阻害剤である
この種の抗生物質は主に静菌性効果を示す。
むグラム陽性病原菌の範囲に対して活性を示す。細菌タンパク合成阻害剤である
この種の抗生物質は主に静菌性効果を示す。
【００７２】リファマイシン
リファンピシン及びリファブチンを含むリファマイシン類は特異的にDNA依存R
NAポリメラーゼを阻害する。グラム陽性球菌及び放線菌（Mycobacteria）に対し
て強力な殺菌活性を示す。耐性変異を淘汰するためにリファマイシンは通常第二
の抗生物質と併用投与される。
NAポリメラーゼを阻害する。グラム陽性球菌及び放線菌（Mycobacteria）に対し
て強力な殺菌活性を示す。耐性変異を淘汰するためにリファマイシンは通常第二
の抗生物質と併用投与される。
【００７３】アミノグリコシド
カナマイシン、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、トブラ
マイシン及びスペクチノマイシンを含むアミノグリコシド類は細菌の範囲に対し
て強力な殺菌活性を示す。細菌リボソームを標的とし、タンパク合成を阻害する
。特別な抗生物質のために、アミノグリコシドはブドウ球菌及び放線菌（Mycoba
cteria）に対して活性を示すが他のグラム陽性細菌に対しては限られた活性であ
る。腸内細菌及び好気性グラム陰性杆菌に広く活性であるが嫌気性菌に対しては
活性を示さない。治療上の効能は腸内細菌による敗血症あるいは他の好気性グラ
ム陰性感染症を含む。さらに、一部のアミノグリコシドは心内膜炎、皮膚、及び
呼吸器感染症及び結核に推奨されている。
マイシン及びスペクチノマイシンを含むアミノグリコシド類は細菌の範囲に対し
て強力な殺菌活性を示す。細菌リボソームを標的とし、タンパク合成を阻害する
。特別な抗生物質のために、アミノグリコシドはブドウ球菌及び放線菌（Mycoba
cteria）に対して活性を示すが他のグラム陽性細菌に対しては限られた活性であ
る。腸内細菌及び好気性グラム陰性杆菌に広く活性であるが嫌気性菌に対しては
活性を示さない。治療上の効能は腸内細菌による敗血症あるいは他の好気性グラ
ム陰性感染症を含む。さらに、一部のアミノグリコシドは心内膜炎、皮膚、及び
呼吸器感染症及び結核に推奨されている。
【００７４】糖ペプチド
バンコマイシン、テイコプラニン及びLY-3338（開発中）を含む糖ペプチド類
は、ペプチドグリカンの合成及び細胞壁構築を阻害し、グラム陽性細菌に対して
狭いスペクトルの殺菌活性を示す。心内膜炎及びカテーテルによる感染を含む重
症のブドウ球菌及び腸球菌感染に投与されるとともに好中球減少患者における外
科手術及び腸の汚染防止のために予防的に投与される。
は、ペプチドグリカンの合成及び細胞壁構築を阻害し、グラム陽性細菌に対して
狭いスペクトルの殺菌活性を示す。心内膜炎及びカテーテルによる感染を含む重
症のブドウ球菌及び腸球菌感染に投与されるとともに好中球減少患者における外
科手術及び腸の汚染防止のために予防的に投与される。
【００７５】ダプトマイシン
環状リポペプチド、ダプトマイシンは現在開発中であるが、ブドウ球菌、腸球
菌及びClostridiumを含む好気性及び嫌気性グラム陽性病原菌に対して広範囲ス
ペクトルの殺菌活性を示す。この抗生物質はペプチドグリカン合成及び細胞壁構
築の早期段階を阻害する。
菌及びClostridiumを含む好気性及び嫌気性グラム陽性病原菌に対して広範囲ス
ペクトルの殺菌活性を示す。この抗生物質はペプチドグリカン合成及び細胞壁構
築の早期段階を阻害する。
【００７６】フシダン
ヘルボル酸及びフシジン酸を含むフシダン類はグラム陽性細菌及びグラム陰性
球菌に対して活性である。この抗生物質はペプチド転移に必要な伸長因子EFGに
結合し、タンパク合成を阻害する。治療効能はブドウ球菌骨髄炎を含んでいる。
球菌に対して活性である。この抗生物質はペプチド転移に必要な伸長因子EFGに
結合し、タンパク合成を阻害する。治療効能はブドウ球菌骨髄炎を含んでいる。
【００７７】スルホンアミド
スルファチアゾール及びスルファメトキサゾールを含むスルホンアミド類は葉
酸合成の阻害剤として作用する。連鎖球菌及びブドウ球菌を含む広範囲スペクト
ルの抗菌活性を示す。効能は耐性の発現により限定されている。その本来の用途
は、単独あるいはトリメトプリムと併用して、尿路感染の治療に使用することで
ある。
酸合成の阻害剤として作用する。連鎖球菌及びブドウ球菌を含む広範囲スペクト
ルの抗菌活性を示す。効能は耐性の発現により限定されている。その本来の用途
は、単独あるいはトリメトプリムと併用して、尿路感染の治療に使用することで
ある。
【００７８】シクロセリン
ペプチドグリカン合成を阻害するシクロセリンはブドウ球菌、連鎖球菌及び腸
球菌を含むグラム陰性及びグラム陽性病原菌の広い範囲に活性である。他の抗生
物質と併用して結核の治療に使用される。
球菌を含むグラム陰性及びグラム陽性病原菌の広い範囲に活性である。他の抗生
物質と併用して結核の治療に使用される。
【００７９】β-ラクタム
β-ラクタム類はペナム類、ペネム類、カルバペネム類、カルバペナム類、セ
フェム類、クラバン類及びアゼチジノン類を含む薬剤の大群からなる。細胞壁ペ
プチドグリカンの合成を阻害し、殺菌性である。その抗菌活性の広範囲スペクト
ルのために広く使用されており、特に連鎖球菌感染、淋病、ブドウ球菌感染、嫌
気性菌感染、インフルエンザ菌（Haemophilus influenza）感染、及び尿路感染
の治療に使用される。
フェム類、クラバン類及びアゼチジノン類を含む薬剤の大群からなる。細胞壁ペ
プチドグリカンの合成を阻害し、殺菌性である。その抗菌活性の広範囲スペクト
ルのために広く使用されており、特に連鎖球菌感染、淋病、ブドウ球菌感染、嫌
気性菌感染、インフルエンザ菌（Haemophilus influenza）感染、及び尿路感染
の治療に使用される。
【００８０】ジアミノピリミジン
トリメトプリム及びコトリメトキサゾールを含めて、ジアミノピリミジン類は
葉酸合成を阻害する。これらの薬剤はブドウ球菌を含む好気性グラム陽性杆菌及
び球菌に対して活性を示す。使用効能は腸チフス、好中球減少患者の感染の管理
及び火傷の局所治療である。
葉酸合成を阻害する。これらの薬剤はブドウ球菌を含む好気性グラム陽性杆菌及
び球菌に対して活性を示す。使用効能は腸チフス、好中球減少患者の感染の管理
及び火傷の局所治療である。
【００８１】イソニコチン酸
イソニコチン酸つまりイソニアジドは結核菌（Mycobacterium tuberculosis）
の細胞壁成分であるミコール酸の合成を阻害する。他の抗生物質と併用して結核
菌に対する最初の防衛線として使用される。
の細胞壁成分であるミコール酸の合成を阻害する。他の抗生物質と併用して結核
菌に対する最初の防衛線として使用される。
【００８２】ニトロフラン
ニトロフラゾン及びニトロフラントインを含むニトロフラン類はブドウ球菌及
び腸球菌、腸内細菌及びクロストリジア（Clostridia）を含む広範囲スペクトル
の抗菌活性を示す。尿路感染、消化管感染及び皮膚、眼及び膣の感染の治療に使
用される。
び腸球菌、腸内細菌及びクロストリジア（Clostridia）を含む広範囲スペクトル
の抗菌活性を示す。尿路感染、消化管感染及び皮膚、眼及び膣の感染の治療に使
用される。
【００８３】防腐薬及び消毒薬
防腐薬及び消毒薬はアシルヒドラジド、オキシアミド及び8-ヒドロキシキノリ
ン抗生物質増強剤と併用して本発明において有効であると予想される抗菌剤を含
んでいる。限定するものではないが、これらの化合物はアルコール、アルデヒド
、アニリド、クロルヘキシジンのようなビグアニド、ジアミジン、ハロゲン放出
剤、銀化合物、過酸化水素のような過酸化物、フェノール、トリクロサンのよう
なビスフェノール、ハロフェノールまたは4級アンモニウム化合物である。
ン抗生物質増強剤と併用して本発明において有効であると予想される抗菌剤を含
んでいる。限定するものではないが、これらの化合物はアルコール、アルデヒド
、アニリド、クロルヘキシジンのようなビグアニド、ジアミジン、ハロゲン放出
剤、銀化合物、過酸化水素のような過酸化物、フェノール、トリクロサンのよう
なビスフェノール、ハロフェノールまたは4級アンモニウム化合物である。
【００８４】
クロルヘキシジンは手洗い剤及び口腔剤及び消毒薬及び保存剤として消毒製品
のなかに最も広く使用されている殺生命物質の一つである。広いスペクトルの抗
菌及び抗真菌活性を持っている。
のなかに最も広く使用されている殺生命物質の一つである。広いスペクトルの抗
菌及び抗真菌活性を持っている。
【００８５】
トリクロサンは広く消毒石鹸及び手洗いに使用されている。一般的に広いスペ
クトルの活性を持つと考えられており、特にグラム陽性細菌に対して活性であり
、一部のグラム陰性病原体及びカビに対しては活性を示さない。
クトルの活性を持つと考えられており、特にグラム陽性細菌に対して活性であり
、一部のグラム陰性病原体及びカビに対しては活性を示さない。
【００８６】
D．併用療法
抗生物質に対する細菌に固有かあるいは獲得した耐性は細菌感染を臨床的に管
理する上での主要な問題である。マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン
、クロラムフェニコール、リンコサミド及びオキサゾリジノンを含む多種類の抗
生物質は一般的にほとんどの病原菌に対して臨床的に達成し得る濃度では静菌性
である。重要なことは、この増殖を止めた状態（つまり、静菌的）にある多くの
種類の細菌が抗生物質の存在下に長期間生存することができ、そして治療を中止
した後、ふたたび増殖して感染を再発することができることである。したがって
、静菌性薬剤を使用する現行の治療よりは殺菌性薬剤による種々の細菌感染症の
治療が臨床的には望ましい。そこで、本発明の目的の一つは現存する静菌性化合
物の細菌感染に対する有効性を改善することである。
理する上での主要な問題である。マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン
、クロラムフェニコール、リンコサミド及びオキサゾリジノンを含む多種類の抗
生物質は一般的にほとんどの病原菌に対して臨床的に達成し得る濃度では静菌性
である。重要なことは、この増殖を止めた状態（つまり、静菌的）にある多くの
種類の細菌が抗生物質の存在下に長期間生存することができ、そして治療を中止
した後、ふたたび増殖して感染を再発することができることである。したがって
、静菌性薬剤を使用する現行の治療よりは殺菌性薬剤による種々の細菌感染症の
治療が臨床的には望ましい。そこで、本発明の目的の一つは現存する静菌性化合
物の細菌感染に対する有効性を改善することである。
【００８７】
そのような有用な臨床成果を達成する一つの方法は従来の抗生物質と殺菌性薬
剤の効果を増強あるいは増加させる薬剤を併用することである。そのような併用
抗生物質療法は理論的には既に広く使用されているβ-ラクタムあるいはセファ
ロスポリン抗生物質とβ-ラクタマーゼ阻害剤の併用に類似している。実際に、
そのような併用の一つ、オーグメンチン、は米国において最も頻繁に処方される
抗生物質製剤の一つになりつつある。特に本発明の目的は抗生剤の有効性を改善
することにある。抗生物質増強剤と併用して抗生物質を臨床的に使用することに
より、その有効濃度を数倍低下させること（それを実際に達成し得る組織濃度以
下にシフト）及び薬剤耐性変異株の出現を防止することの両面からこれらの抗生
物質の臨床的有効性が劇的に改善されることを発明者らは予想している。特に本
発明はグラム陽性感染と戦うための抗生物質及び抗生物質増強剤の併用を提供す
る。
剤の効果を増強あるいは増加させる薬剤を併用することである。そのような併用
抗生物質療法は理論的には既に広く使用されているβ-ラクタムあるいはセファ
ロスポリン抗生物質とβ-ラクタマーゼ阻害剤の併用に類似している。実際に、
そのような併用の一つ、オーグメンチン、は米国において最も頻繁に処方される
抗生物質製剤の一つになりつつある。特に本発明の目的は抗生剤の有効性を改善
することにある。抗生物質増強剤と併用して抗生物質を臨床的に使用することに
より、その有効濃度を数倍低下させること（それを実際に達成し得る組織濃度以
下にシフト）及び薬剤耐性変異株の出現を防止することの両面からこれらの抗生
物質の臨床的有効性が劇的に改善されることを発明者らは予想している。特に本
発明はグラム陽性感染と戦うための抗生物質及び抗生物質増強剤の併用を提供す
る。
【００８８】
本発明の方法及び組成物を使用して、薬剤耐性変異細菌種の出現抑制効果を逆
転あるいは弱めないように細菌細胞を殺す、細菌細胞の増殖を阻止するには、一
般的に「標的」細胞を抗生物質増強剤及び少なくとも一つの抗生物質と接触させ
る。組成物は細菌を殺すか細菌細胞の増殖を阻止するのに有効量の組合せとして
提供される。この過程は抗生物質増強剤、抗生物質あるいは他の殺菌性因子及び
/または遷移金属を同時に細胞に接触させることを含んでいる。これは細胞を、
両剤を含む単一の組成物あるいは医薬製剤と接触させるか、または一つの組成物
は抗生物質増強剤を含み他は抗生物質を含む二つの異なる組成物または製剤と同
時に接触させることにより達成することができる。
転あるいは弱めないように細菌細胞を殺す、細菌細胞の増殖を阻止するには、一
般的に「標的」細胞を抗生物質増強剤及び少なくとも一つの抗生物質と接触させ
る。組成物は細菌を殺すか細菌細胞の増殖を阻止するのに有効量の組合せとして
提供される。この過程は抗生物質増強剤、抗生物質あるいは他の殺菌性因子及び
/または遷移金属を同時に細胞に接触させることを含んでいる。これは細胞を、
両剤を含む単一の組成物あるいは医薬製剤と接触させるか、または一つの組成物
は抗生物質増強剤を含み他は抗生物質を含む二つの異なる組成物または製剤と同
時に接触させることにより達成することができる。
【００８９】
抗生物質増強剤での処置は、数分から数時間、数日の間隔を置いて他の抗生物
質、抗菌剤あるいは遷移金属に先行してあるいは続いて行なうことができる。抗
生物質と抗生物質増強剤が別々に投与されるような態様においては、一般的に投
与間隔の間に抗生物質及び抗生物質増強剤が細菌感染を終わらせるのに有利な併
用効果を発揮できる有意な時間が過ぎてしまわない様に注意する。そのような場
合に、両様式において投与は互いに12−24時間以内及びより望ましくは互いに6
−12時間以内、約12時間の間隔が最も望ましい、と予想される。細菌細胞を抗生
物質処置に感受性にするために抗生物質増強剤の投与を抗生物質処置の前十分な
時間（1，2，3，4，5，6，7，8，12，24時間）に行なうこともあり得る。ある状
態では、治療期間をかなり延長することが望ましい、しかし、その場合に各投与
の間に数日（2，3，4，5，6または7）から数週間（1，2，3，4，5，6，7または8
）の間隔を置く。同様に、細菌細胞の抗生物質処置に対して感受性にするために
抗生物質増強剤を数回投与する必要があり得る。
質、抗菌剤あるいは遷移金属に先行してあるいは続いて行なうことができる。抗
生物質と抗生物質増強剤が別々に投与されるような態様においては、一般的に投
与間隔の間に抗生物質及び抗生物質増強剤が細菌感染を終わらせるのに有利な併
用効果を発揮できる有意な時間が過ぎてしまわない様に注意する。そのような場
合に、両様式において投与は互いに12−24時間以内及びより望ましくは互いに6
−12時間以内、約12時間の間隔が最も望ましい、と予想される。細菌細胞を抗生
物質処置に感受性にするために抗生物質増強剤の投与を抗生物質処置の前十分な
時間（1，2，3，4，5，6，7，8，12，24時間）に行なうこともあり得る。ある状
態では、治療期間をかなり延長することが望ましい、しかし、その場合に各投与
の間に数日（2，3，4，5，6または7）から数週間（1，2，3，4，5，6，7または8
）の間隔を置く。同様に、細菌細胞の抗生物質処置に対して感受性にするために
抗生物質増強剤を数回投与する必要があり得る。
【００９０】
抗生物質増強剤あるいは抗生物質のいずれかを1回以上投与することが望まし
いことも考えられる。以下に例示するように、抗生物質増強剤を「A」そして抗
生物質を「B」として、種々の組合せを使用できる： A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B B/A/A A/B/B B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B B/B/B/A A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/A/B
いことも考えられる。以下に例示するように、抗生物質増強剤を「A」そして抗
生物質を「B」として、種々の組合せを使用できる： A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B B/A/A A/B/B B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B B/B/B/A A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/A/B
【００９１】
他の組合せが予想される。再度、殺細菌細胞を達成するために、両剤は細胞を
殺しそして感染を除去するのに有効な併用量が細胞に輸送される。
殺しそして感染を除去するのに有効な併用量が細胞に輸送される。
【００９２】
併用療法に使用するのに適した薬剤または因子は細菌細胞に適用して障害を与
えるものであればどのような抗菌化合物でもあるいは治療方法であってもよい。
特に本発明は本発明の抗生物質増強剤と併用して抗生物質を使用する。このよう
な抗生物質は、これに限定するものではないが、以下の種類の抗生物質を含む：
マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、リンコ
サミド、オキサゾリジノン、リファマイシン、アミノグリコシド、糖ペプチド、
ダプトマイシン、フシジン酸、スルフォンアミド、サイクロセリン、β-ラクタ
ム、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロフラン及び防腐薬、消毒薬な
ど。
えるものであればどのような抗菌化合物でもあるいは治療方法であってもよい。
特に本発明は本発明の抗生物質増強剤と併用して抗生物質を使用する。このよう
な抗生物質は、これに限定するものではないが、以下の種類の抗生物質を含む：
マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、リンコ
サミド、オキサゾリジノン、リファマイシン、アミノグリコシド、糖ペプチド、
ダプトマイシン、フシジン酸、スルフォンアミド、サイクロセリン、β-ラクタ
ム、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロフラン及び防腐薬、消毒薬な
ど。
【００９３】
本発明に従って細菌感染を治療するには、細菌細胞を抗生物質増強剤に加えて
抗生剤と接触させる。これは抗生剤化合物を含む医薬組成物の治療上有効量及び
治療上有効量の抗生物質増強剤を患者に投与することにより薬剤を細菌細胞に接
触させて行なうことができる。
抗生剤と接触させる。これは抗生剤化合物を含む医薬組成物の治療上有効量及び
治療上有効量の抗生物質増強剤を患者に投与することにより薬剤を細菌細胞に接
触させて行なうことができる。
【００９４】
個々の抗生物質に関する詳細な文献を見るには、“Physicians Desk Referenc
e" 52nd Editionを参照。用量の少しの変更は治療される患者の状態によってあ
り得る。投与の責任者はどのような場合にも個々の患者に適した投与量を決める
。さらに、ヒトに投与する場合には、製剤はFDAの生物学製剤基準により要求さ
れる滅菌、発熱性、一般的安全性及び純度の基準に適合していなければならない
。
e" 52nd Editionを参照。用量の少しの変更は治療される患者の状態によってあ
り得る。投与の責任者はどのような場合にも個々の患者に適した投与量を決める
。さらに、ヒトに投与する場合には、製剤はFDAの生物学製剤基準により要求さ
れる滅菌、発熱性、一般的安全性及び純度の基準に適合していなければならない
。
【００９５】
グラム陽性菌感染の患者に抗生物質増強剤及び/または抗生物質の組成物を局
所的に供給することは臨床的疾患に対抗するための治療有効組成物を供給する非
常に効率よい方法であろう。その他に、抗生物質増強剤及び/または抗生物質の
全身的供給は本発明の組成物から治療上の利点を引き出すのに最も適した方法で
あり得る。
所的に供給することは臨床的疾患に対抗するための治療有効組成物を供給する非
常に効率よい方法であろう。その他に、抗生物質増強剤及び/または抗生物質の
全身的供給は本発明の組成物から治療上の利点を引き出すのに最も適した方法で
あり得る。
【００９６】
E． 薬剤投与
本発明の医薬組成物は一般的に医薬品として受容し得る担体または水性媒体に
溶解また分散した抗生物質増強剤の有効量を含んでいる。さらに医薬組成物は抗
生物質組成物または抗菌的組成物を含み得る。
溶解また分散した抗生物質増強剤の有効量を含んでいる。さらに医薬組成物は抗
生物質組成物または抗菌的組成物を含み得る。
【００９７】
鉄、銅及びマンガンのような遷移金属は遊離ラジカル生成を触媒することが知
られている（例えば、フェントン反応）（Olanow et al., 1994）。遷移金属ま
たは遷移金属複合体は本発明の医薬組成物の部分であると考えられる。FeCl3ま
たはCuSO4を含む溶液あるいは遊離金属イオンを形成する金属が望ましい。
られている（例えば、フェントン反応）（Olanow et al., 1994）。遷移金属ま
たは遷移金属複合体は本発明の医薬組成物の部分であると考えられる。FeCl3ま
たはCuSO4を含む溶液あるいは遊離金属イオンを形成する金属が望ましい。
【００９８】
語句「医薬品としてまたは薬理的に受容し得る」とは、動物あるいはヒトに投
与された時に副作用、アレルギーまたはその他の好ましくない反応を生じない分
子及び組成物のことである。ここに使用した「医薬品として受容しうる担体」に
は溶媒、分散基剤、被膜、抗菌及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などが含ま
れる。医薬的活性物質にそのような媒体及び薬剤を使用することは当業者にはよ
く知られている。通常の媒体または薬剤が活性成分と不適合でない限り、治療用
組成物に使用されることが予想される。補足的活性物質を組成物に包含すること
ができる。
与された時に副作用、アレルギーまたはその他の好ましくない反応を生じない分
子及び組成物のことである。ここに使用した「医薬品として受容しうる担体」に
は溶媒、分散基剤、被膜、抗菌及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などが含ま
れる。医薬的活性物質にそのような媒体及び薬剤を使用することは当業者にはよ
く知られている。通常の媒体または薬剤が活性成分と不適合でない限り、治療用
組成物に使用されることが予想される。補足的活性物質を組成物に包含すること
ができる。
【００９９】
本発明の抗生物質増強剤はしばしば非経口投与用に製剤化されるであろう、例
えば、静脈内、筋肉内、皮下あるいは感染部位または患部に直接滴下することを
含むその他の経路による注射用製剤。有効成分として抗生物質増強剤を含む水性
組成物の調製はこの開示に照らして当業者には解るであろう。典型的に、そのよ
うな組成物は注射用に調製することができる；液体溶液または懸濁剤として；注
射の前に液体を加えて溶液あるいは懸濁を調製するのに適した固体製剤も調製し
得る；製剤を乳化することもできる。
えば、静脈内、筋肉内、皮下あるいは感染部位または患部に直接滴下することを
含むその他の経路による注射用製剤。有効成分として抗生物質増強剤を含む水性
組成物の調製はこの開示に照らして当業者には解るであろう。典型的に、そのよ
うな組成物は注射用に調製することができる；液体溶液または懸濁剤として；注
射の前に液体を加えて溶液あるいは懸濁を調製するのに適した固体製剤も調製し
得る；製剤を乳化することもできる。
【０１００】
遊離塩基または薬理的に受容し得る塩として活性化合物の溶液はヒドキシセル
ロースのような界面活性剤と適当に水の中で混ぜて調製することができる。分散
製剤はグリセロール、液体ポリエチレングリコール中、及びそれらの混合物中及
び油中に調製することができる。通常の保管及び使用の条件下では、これらの製
剤は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含んでいる。
ロースのような界面活性剤と適当に水の中で混ぜて調製することができる。分散
製剤はグリセロール、液体ポリエチレングリコール中、及びそれらの混合物中及
び油中に調製することができる。通常の保管及び使用の条件下では、これらの製
剤は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含んでいる。
【０１０１】
注射用に適した医薬品形態は滅菌水溶液または懸濁剤がある；ゴマ油、ピーナ
ツ油または水性プロピレングリコールを含む製剤；及び滅菌注射溶液または懸濁
液をその場で調製するための滅菌粉末製剤。全ての場合にこの形態は滅菌されて
いなければならず、容易にシリンジに充填できる程度の流動性がなければならな
い。製造及び保存の条件下で安定でなければならず、また細菌及び真菌のような
微生物の汚染を防いで保存されなければならない。
ツ油または水性プロピレングリコールを含む製剤；及び滅菌注射溶液または懸濁
液をその場で調製するための滅菌粉末製剤。全ての場合にこの形態は滅菌されて
いなければならず、容易にシリンジに充填できる程度の流動性がなければならな
い。製造及び保存の条件下で安定でなければならず、また細菌及び真菌のような
微生物の汚染を防いで保存されなければならない。
【０１０２】
抗生物質増強剤組成物は中性あるいは塩の形で組成物の中に製剤化することが
できる。医薬品として受容し得る塩は酸付加塩（タンパクの遊離アミノ基と形成
）を含み、例えば、塩酸またはリン酸のような無機酸、酢酸、蓚酸、酒石酸、マ
ンデル酸のような有機酸などと塩を形成する。また遊離カルボキシル基と形成す
る塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは水酸
化第二鉄のような無機塩基及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチ
ジン、プロカインのような有機塩基などから誘導することができる。
できる。医薬品として受容し得る塩は酸付加塩（タンパクの遊離アミノ基と形成
）を含み、例えば、塩酸またはリン酸のような無機酸、酢酸、蓚酸、酒石酸、マ
ンデル酸のような有機酸などと塩を形成する。また遊離カルボキシル基と形成す
る塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは水酸
化第二鉄のような無機塩基及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチ
ジン、プロカインのような有機塩基などから誘導することができる。
【０１０３】
担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロ
ピレンフリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適当な混
合物、及び植物油を含む溶媒または分散媒体であり得る。適当な流動性は、例え
ばレシチンのような被膜の使用により、分散製剤の場合には必要な粒子径を維持
することにより、また界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物
の活動阻止は例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チ
メロサールなどの種々の抗菌剤及び抗真菌剤により行なうことができる。多くの
場合に、等張剤、例えば糖類あるいは塩化ナトリウムを含むことが望ましい。注
射用組成物の持続吸収は吸収を遅らせる薬剤、例えばアルミニウムモノステアレ
ート及びゼラチンを組成物の中に使用することにより行われる。
ピレンフリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適当な混
合物、及び植物油を含む溶媒または分散媒体であり得る。適当な流動性は、例え
ばレシチンのような被膜の使用により、分散製剤の場合には必要な粒子径を維持
することにより、また界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物
の活動阻止は例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チ
メロサールなどの種々の抗菌剤及び抗真菌剤により行なうことができる。多くの
場合に、等張剤、例えば糖類あるいは塩化ナトリウムを含むことが望ましい。注
射用組成物の持続吸収は吸収を遅らせる薬剤、例えばアルミニウムモノステアレ
ート及びゼラチンを組成物の中に使用することにより行われる。
【０１０４】
滅菌注射溶液は、活性化合物の必要量を適当な溶媒に必要に応じて上記に列挙
した種々の他の成分とともに入れ、次いで滅菌濾過することにより調製すること
ができる。一般的に、分散製剤は分散基剤及び上記に列記した他の成分のうち必
要なものを含む滅菌媒体の中に種々の滅菌活性成分を入れることにより調製され
る。滅菌注射溶液を調製するための滅菌粉末の場合には、望ましい調製法は、予
め滅菌濾過した溶液から活性成分プラス追加の必要な成分の粉末を得ることがで
きる真空乾燥及び凍結乾燥の技術である。
した種々の他の成分とともに入れ、次いで滅菌濾過することにより調製すること
ができる。一般的に、分散製剤は分散基剤及び上記に列記した他の成分のうち必
要なものを含む滅菌媒体の中に種々の滅菌活性成分を入れることにより調製され
る。滅菌注射溶液を調製するための滅菌粉末の場合には、望ましい調製法は、予
め滅菌濾過した溶液から活性成分プラス追加の必要な成分の粉末を得ることがで
きる真空乾燥及び凍結乾燥の技術である。
【０１０５】
抗生物質増強剤が非全身的適用で使用されるのも本発明の態様である。これに
限定するものではないが、局所適用、にきび、手洗い、眼洗い、手術部位、表面
感染、組織外傷またはその他の傷が挙げられる。
限定するものではないが、局所適用、にきび、手洗い、眼洗い、手術部位、表面
感染、組織外傷またはその他の傷が挙げられる。
【０１０６】
経鼻及びエアゾル投与も想定されている。非全身投与はクリーム、ローション
、ペースト、軟膏、スプレー、粉末、溶液、コロイド懸濁などである。ワセリン
、ウイテップゾル軟膏、種々のローション、乳化基剤、クリームなどの適当な医
薬基剤を本発明の抗生物質増強剤の製剤を調製するために使用できる。
、ペースト、軟膏、スプレー、粉末、溶液、コロイド懸濁などである。ワセリン
、ウイテップゾル軟膏、種々のローション、乳化基剤、クリームなどの適当な医
薬基剤を本発明の抗生物質増強剤の製剤を調製するために使用できる。
【０１０７】
ローションには皮膚または眼に適用するのに適したものがある。眼ローション
は滅菌水溶液を含んでいる。皮膚に適用するためのローションあるいはリニメン
トは任意に乾燥促進及び皮膚を冷却する薬剤、例えばアルコールまたはアセトン
及び/またはグリセロールのような湿潤剤またはヒマシ油またはアラキス油のよ
うな油を含んでいる。クリーム、軟膏あるいはペーストは外部適用のための有効
成分の半固体製剤である。抗生物質増強剤、抗菌剤及び任意に微小に砕いたか粉
末状の金属カチオンを、単独または水性あるいは非水性液体に溶解するか懸濁し
て、混合して作ることができる。固形、軟または液状パラフィンのような炭化水
素、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸；粘質物；アーモンド、コーン、アラキス（
arachis）、ヒマまたはオリーブ油のような天然油；綿実油またはその誘導体ま
たはステアリンまたはオレイン酸のような脂肪酸はプロピレングリコールのよう
なアルコールまたはマクロゲルと共にクリーム、軟膏またはペーストに含まれる
ことがある。製剤はアニオン性、カチオン性界面活性剤またはソルビタンエステ
ルまたはそのポリオキシエチレン誘導体のような非イオン性界面活性剤のような
適当な界面活性剤を含むことができる。天然ゴム、セルロース誘導体のような懸
濁剤またはシリカ質シリカのような無機物質、及びその他のラノリンのような成
分もまた含まれることがある。
は滅菌水溶液を含んでいる。皮膚に適用するためのローションあるいはリニメン
トは任意に乾燥促進及び皮膚を冷却する薬剤、例えばアルコールまたはアセトン
及び/またはグリセロールのような湿潤剤またはヒマシ油またはアラキス油のよ
うな油を含んでいる。クリーム、軟膏あるいはペーストは外部適用のための有効
成分の半固体製剤である。抗生物質増強剤、抗菌剤及び任意に微小に砕いたか粉
末状の金属カチオンを、単独または水性あるいは非水性液体に溶解するか懸濁し
て、混合して作ることができる。固形、軟または液状パラフィンのような炭化水
素、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸；粘質物；アーモンド、コーン、アラキス（
arachis）、ヒマまたはオリーブ油のような天然油；綿実油またはその誘導体ま
たはステアリンまたはオレイン酸のような脂肪酸はプロピレングリコールのよう
なアルコールまたはマクロゲルと共にクリーム、軟膏またはペーストに含まれる
ことがある。製剤はアニオン性、カチオン性界面活性剤またはソルビタンエステ
ルまたはそのポリオキシエチレン誘導体のような非イオン性界面活性剤のような
適当な界面活性剤を含むことができる。天然ゴム、セルロース誘導体のような懸
濁剤またはシリカ質シリカのような無機物質、及びその他のラノリンのような成
分もまた含まれることがある。
【０１０８】
製剤に関して、溶液は投与量製剤と調和しそして治療上有効量が投与されるで
あろう。製剤は上記の注射用溶液のような種々の投与形態で容易に投与されるが
、薬剤放出カプセルのようなものも使用されることがある。
あろう。製剤は上記の注射用溶液のような種々の投与形態で容易に投与されるが
、薬剤放出カプセルのようなものも使用されることがある。
【０１０９】
本発明による適当な医薬組成物は一般的に滅菌水溶液のような医薬品として受
容される希釈剤または賦形剤と混合して、目的用途に応じた最終濃度になるよう
な量の抗生物質増強剤を含んでいるであろう。調製技術は参照として取り入れた
Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Ed. Mack Publishing Company, 1
980に代表されるように当業者には一般的に知られている。ヒトに投与する場合
には、調製はFDA生物学製剤基準により要求される無菌、発熱性、一般的安全性
及び純度の基準に合致しなければならない。
容される希釈剤または賦形剤と混合して、目的用途に応じた最終濃度になるよう
な量の抗生物質増強剤を含んでいるであろう。調製技術は参照として取り入れた
Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Ed. Mack Publishing Company, 1
980に代表されるように当業者には一般的に知られている。ヒトに投与する場合
には、調製はFDA生物学製剤基準により要求される無菌、発熱性、一般的安全性
及び純度の基準に合致しなければならない。
【０１１０】
治療上の有効用量は個々に詳述した試験に示すように動物モデルを使用して容
易に決定できる。細菌または真菌に感染した実験動物は臨床に移す前に治療用量
を最適化するためにしばしば使用される。そのようなモデルは有効な抗菌及び抗
真菌治療方針を予測するのに非常に信頼性があることが知られている。
易に決定できる。細菌または真菌に感染した実験動物は臨床に移す前に治療用量
を最適化するためにしばしば使用される。そのようなモデルは有効な抗菌及び抗
真菌治療方針を予測するのに非常に信頼性があることが知られている。
【０１１１】
静脈内あるいは筋肉内注射のような非経口投与用の製剤に加えて、その他の医
薬品として受容される形態、例えば経口投与用の錠剤あるいはその他の固体、徐
放性カプセル、リポゾーム形態など、が予想される。治療の条件に応じてその他
の医薬製剤も使用され得る。
薬品として受容される形態、例えば経口投与用の錠剤あるいはその他の固体、徐
放性カプセル、リポゾーム形態など、が予想される。治療の条件に応じてその他
の医薬製剤も使用され得る。
【０１１２】
経口投与に関して本発明の抗生物質増強剤は賦形剤に入れて、飲み込まない口
腔洗浄剤及び歯磨きの形で使用されることもある。口腔洗浄剤は活性成分の必要
量を適当な溶媒、例えばホウ酸ナトリウム溶液（Dobell溶液）に加えて調製する
ことができる。その他には、活性成分をホウ酸ナトリウム、グリセリン及び重炭
酸カリウムを含む防腐剤に加えることもできる。活性成分をゲル、ペースト、粉
末及びスラリーを含む歯磨きに分散させることもできる。活性成分の治療有効量
を水、結合剤、研磨剤、香料、泡立て剤及び湿潤剤を含む歯磨きペーストに加え
ることができる。
腔洗浄剤及び歯磨きの形で使用されることもある。口腔洗浄剤は活性成分の必要
量を適当な溶媒、例えばホウ酸ナトリウム溶液（Dobell溶液）に加えて調製する
ことができる。その他には、活性成分をホウ酸ナトリウム、グリセリン及び重炭
酸カリウムを含む防腐剤に加えることもできる。活性成分をゲル、ペースト、粉
末及びスラリーを含む歯磨きに分散させることもできる。活性成分の治療有効量
を水、結合剤、研磨剤、香料、泡立て剤及び湿潤剤を含む歯磨きペーストに加え
ることができる。
【０１１３】
本発明はここに記載した抗生物質増強剤を含む治療用キットも提供する。その
ようなキットは一般的に、適当な容器の中に本発明の抗生物質増強剤の少なくと
も一つの医薬品として受容し得る製剤を含んでいるであろう。そのキットはその
他の医薬品として受容し得る製剤、例えば抗生物質及び1以上の化学療法薬に属
するものを含む製剤も含み得る。
ようなキットは一般的に、適当な容器の中に本発明の抗生物質増強剤の少なくと
も一つの医薬品として受容し得る製剤を含んでいるであろう。そのキットはその
他の医薬品として受容し得る製剤、例えば抗生物質及び1以上の化学療法薬に属
するものを含む製剤も含み得る。
【０１１４】
このキットは抗生物質増強剤のみあるいは他の成分と共に入っている一つの容
器を有するか、または必要な薬剤をそれぞれ入れた別々の容器を有している。本
発明のある望ましいキットは抗生物質増強剤を含み、同時投与する抗生物質と併
用して使用するためのキットに収められている。そのようなキットでは、抗生物
質増強剤及び抗生物質は、モル等量混合で、あるいは一成分が他方より過剰に、
予め混合することができる；あるいは、キットの抗生物質増強剤及び抗生物質を
患者に使用するまでそれぞれ別々の容器に保存することもできる。その他の望ま
しいキットは本発明の抗生物質増強剤を「古典的」化学療法剤と組み合わせて含
む。これは一般的にそのような抗生物質増強剤キット及びキット組合せ全てに適
用される考えの代表例である。
器を有するか、または必要な薬剤をそれぞれ入れた別々の容器を有している。本
発明のある望ましいキットは抗生物質増強剤を含み、同時投与する抗生物質と併
用して使用するためのキットに収められている。そのようなキットでは、抗生物
質増強剤及び抗生物質は、モル等量混合で、あるいは一成分が他方より過剰に、
予め混合することができる；あるいは、キットの抗生物質増強剤及び抗生物質を
患者に使用するまでそれぞれ別々の容器に保存することもできる。その他の望ま
しいキットは本発明の抗生物質増強剤を「古典的」化学療法剤と組み合わせて含
む。これは一般的にそのような抗生物質増強剤キット及びキット組合せ全てに適
用される考えの代表例である。
【０１１５】
キットの成分が1以上の液体溶液である場合には、液体溶液は水溶液であり、
滅菌水溶液であることが特に望ましい。しかし、キットの成分が乾燥粉末として
供給されることもある。試薬または成分が乾燥粉末として供給された場合には、
粉末に適当な溶媒を加えて戻すことができる。溶媒は他の容器に入れて供給する
ことが想像される。
滅菌水溶液であることが特に望ましい。しかし、キットの成分が乾燥粉末として
供給されることもある。試薬または成分が乾燥粉末として供給された場合には、
粉末に適当な溶媒を加えて戻すことができる。溶媒は他の容器に入れて供給する
ことが想像される。
【０１１６】
キット収納容器は一般的に、少なくとも一つのバイアル、試験管、フラスコ、
ビン、シリンジあるいはその他の容器を含み、その中に抗生物質増強剤及び必要
な薬剤が置かれ、望ましくは適切に配置されている。追加の成分がある場合には
、キットには一般的に第二のバイアルまたは他の容器が置かれ、別に計画された
薬物投与を可能にする。キットはさらに滅菌した医薬品として受容し得るバッフ
ァーまたはその他の希釈剤を入れる第二/第三の容器を含むことができる。
ビン、シリンジあるいはその他の容器を含み、その中に抗生物質増強剤及び必要
な薬剤が置かれ、望ましくは適切に配置されている。追加の成分がある場合には
、キットには一般的に第二のバイアルまたは他の容器が置かれ、別に計画された
薬物投与を可能にする。キットはさらに滅菌した医薬品として受容し得るバッフ
ァーまたはその他の希釈剤を入れる第二/第三の容器を含むことができる。
【０１１７】
キットはまた抗生物質増強剤を動物または患者に投与する道具を含み得る、例
えば1以上の針またはシリンジ、または点眼容器、ピペット、製剤を動物に注射
したりあるいは身体の患部に適用するための用具。本発明のキットは典型的には
バイアルなど及びその他の成分を市販のために密閉する手段も含んでいるであろ
う、例えば必要なバイアル及びその他の器具を入れ保持するための射出あるいは
吹き込み成形プラスチック容器。
えば1以上の針またはシリンジ、または点眼容器、ピペット、製剤を動物に注射
したりあるいは身体の患部に適用するための用具。本発明のキットは典型的には
バイアルなど及びその他の成分を市販のために密閉する手段も含んでいるであろ
う、例えば必要なバイアル及びその他の器具を入れ保持するための射出あるいは
吹き込み成形プラスチック容器。
【０１１８】
F． 例
以下の例は本発明の望ましい態様を示すためにある。以下の例に開示されてい
る技術は本発明を実施する際によく機能するように本発明者らによって発見され
た技術を表現しており、したがって、実施のための望ましい態様をなすと考えら
れることは、当業者には理解されるべきである。しかし、当業者は、本開示に照
らして、開示された特殊な態様において多くの変更が行なわれ得ることそして本
発明の精神及び範囲から離れることなく類似の結果が得られることを理解すべき
である。
る技術は本発明を実施する際によく機能するように本発明者らによって発見され
た技術を表現しており、したがって、実施のための望ましい態様をなすと考えら
れることは、当業者には理解されるべきである。しかし、当業者は、本開示に照
らして、開示された特殊な態様において多くの変更が行なわれ得ることそして本
発明の精神及び範囲から離れることなく類似の結果が得られることを理解すべき
である。
【０１１９】例1
（化学ライブラリーのスクリーニング）
発明者らは、静菌的濃度の翻訳阻害剤を併用して、S. aureusに対して殺菌作
用を示す化合物を化学ライブラリーからスクリーニングした。スクリーニングし
たライブラリー（Diverse（登録商標）96）は新規薬物リードを同定するには理
想的であり、分子量200‐700の化合物の構造的多様性を減らすように構築され、
明らかに毒性のあるもの及び不安定なものは除外した。本発明者らは、以前この
ライブラリーを使用して、S. aureusにおけるNorA多剤トランスポーターの新規
阻害剤を同定するのに成功していた（Markham and Neyfakh, 1996）。
用を示す化合物を化学ライブラリーからスクリーニングした。スクリーニングし
たライブラリー（Diverse（登録商標）96）は新規薬物リードを同定するには理
想的であり、分子量200‐700の化合物の構造的多様性を減らすように構築され、
明らかに毒性のあるもの及び不安定なものは除外した。本発明者らは、以前この
ライブラリーを使用して、S. aureusにおけるNorA多剤トランスポーターの新規
阻害剤を同定するのに成功していた（Markham and Neyfakh, 1996）。
【０１２０】
10μg/ml以下の濃度で、静菌的濃度のエリスロマイシと併用してS. aureus S
A1199株（Kaatz et al., 1990）の生存率を3桁減少させる毒性のない化合物をラ
イブラリーからスクリーニングした。マクロライドであるエリスロマイシンを二
つの理由から最初のスクリーニングに選択した：第一に、タンパク合成阻害の機
序がよく解明されており、第二に、マクロライドとして、二番目に良く処方され
ている抗生物質、アジスロマイシンを含む拡大しつつある薬剤群の代表である。
A1199株（Kaatz et al., 1990）の生存率を3桁減少させる毒性のない化合物をラ
イブラリーからスクリーニングした。マクロライドであるエリスロマイシンを二
つの理由から最初のスクリーニングに選択した：第一に、タンパク合成阻害の機
序がよく解明されており、第二に、マクロライドとして、二番目に良く処方され
ている抗生物質、アジスロマイシンを含む拡大しつつある薬剤群の代表である。
【０１２１】
スクリーニングの手順は次のようなものである：対数増殖期のS. aureus SA1
199株を最少阻止濃度（MIC）の4倍（4μg/ml ）のエリスロマイシンを含むLB培
地の150μlに0.002の最終OD600になるように接種した。終夜培養後細胞を懸濁す
るためにプレートを10分間振とうし（Brinkmann Titermix 100）、2μlを150μl
の新鮮LB培地に移し（エリスロマイシン濃度を75倍希釈してMICの20分の1とした
）そしてプレートは20時間後増殖について試験した。予備試験において発明者ら
は、この条件下でエリスロマイシンと培養後2000生存細胞を移すことにした。培
養液の微小希釈により確認したところ、20時間後に可視的な増殖を認めないよう
にするには少なくとも生存率の1000倍の減少が必要であった。
199株を最少阻止濃度（MIC）の4倍（4μg/ml ）のエリスロマイシンを含むLB培
地の150μlに0.002の最終OD600になるように接種した。終夜培養後細胞を懸濁す
るためにプレートを10分間振とうし（Brinkmann Titermix 100）、2μlを150μl
の新鮮LB培地に移し（エリスロマイシン濃度を75倍希釈してMICの20分の1とした
）そしてプレートは20時間後増殖について試験した。予備試験において発明者ら
は、この条件下でエリスロマイシンと培養後2000生存細胞を移すことにした。培
養液の微小希釈により確認したところ、20時間後に可視的な増殖を認めないよう
にするには少なくとも生存率の1000倍の減少が必要であった。
【０１２２】
このライブラリーのスクリーニングから、発明者らは基準を充たす毒性のない
化合物19個を同定した。この有効化合物のうち3個は他の化合物と明らかな構造
的類似性を共有していなかった。注目すべきは、19有効化合物のうち14個（74％
）は図1に示す部分構造を共有する驚くべき類似性を示した。この14個のうち11
個は図2に示すようにo-ヒドロキシ基を持つフェノール基を更に共有していた。
化合物19個を同定した。この有効化合物のうち3個は他の化合物と明らかな構造
的類似性を共有していなかった。注目すべきは、19有効化合物のうち14個（74％
）は図1に示す部分構造を共有する驚くべき類似性を示した。この14個のうち11
個は図2に示すようにo-ヒドロキシ基を持つフェノール基を更に共有していた。
【０１２３】
次いで有効化合物の活性を上記のように4μg/mlのエリスロマイシンの存在下
に化合物を滴定して比較した。図3に示すINF401が最も活性な増強剤であること
が判明し、0.15μg/mlの低濃度で活性があった。
に化合物を滴定して比較した。図3に示すINF401が最も活性な増強剤であること
が判明し、0.15μg/mlの低濃度で活性があった。
【０１２４】
有効化合物群のなかで二番目に活性が高いのは8-ヒドロキシキノリン、INF406
であり、0.6μg/mlで活性であった。INF402、オキシアミドは1.25−2.5μg/mlで
活性であった。
であり、0.6μg/mlで活性であった。INF402、オキシアミドは1.25−2.5μg/mlで
活性であった。
【０１２５】例2
（エリスロマイシンと併用したINF401の速やかな殺菌活性）
発明者らは最も活性の高い化合物、INF401、有効化合物の大きな群の代表、を
さらに解析を行なうために選択した。2倍系統培養液微小希釈を用いてブドウ球
菌に対する併用効果を定量化するためにINF401及びエリスロマイシンを使用した
チェッカーボード（checkerboard）滴定を行なった。終夜培養後、上記のように
細胞を新鮮培地に移し、S. aureusに対して殺菌的な組み合わせを測定した。エ
リスロマイシン単独では細胞生存率を1000倍以上低下させるのは16‐32×MIC（1
6‐32μg/ml）の濃度であり、臨床的に達成できる濃度よりもはるかに高い濃度
であった。NCCLS（National Committee for Laboratory Standards）が推奨する
方法で測定してはいないが、発明者らはこれを最少殺菌濃度（MBC）と考えた。I
NF401単独では40μg/mlの濃度までS. aureusに対して認め得る効果はなかった。
しかし、エリスロマイシンのMBCは5μg/mlのINF401、この増強剤のMICの少なく
とも16倍低い濃度、の存在下に少なくとも16倍増強された。
さらに解析を行なうために選択した。2倍系統培養液微小希釈を用いてブドウ球
菌に対する併用効果を定量化するためにINF401及びエリスロマイシンを使用した
チェッカーボード（checkerboard）滴定を行なった。終夜培養後、上記のように
細胞を新鮮培地に移し、S. aureusに対して殺菌的な組み合わせを測定した。エ
リスロマイシン単独では細胞生存率を1000倍以上低下させるのは16‐32×MIC（1
6‐32μg/ml）の濃度であり、臨床的に達成できる濃度よりもはるかに高い濃度
であった。NCCLS（National Committee for Laboratory Standards）が推奨する
方法で測定してはいないが、発明者らはこれを最少殺菌濃度（MBC）と考えた。I
NF401単独では40μg/mlの濃度までS. aureusに対して認め得る効果はなかった。
しかし、エリスロマイシンのMBCは5μg/mlのINF401、この増強剤のMICの少なく
とも16倍低い濃度、の存在下に少なくとも16倍増強された。
【０１２６】
エリスロマイシンと併用したINF401の殺菌活性は経時殺菌試験における最も驚
くべき事象である。対数増殖期のS. aureus（SA1199）を0.01（6×106細胞/ml）
のOD600になるように試験管に接種し、エリスロマイシン（2×MIC）の存在下に
または非存在下に、あるいは5μg/mlのINF401と併用して、35℃で振とう培養し
た。初期の接種数は適当に希釈してLB寒天プレートに塗布し、コロニー形成数（
CFU）を測定した。異なる時点で各試験管から分割液を取り、適当に希釈して塗
布し終夜培養後CFUをカウントして細胞生存率を測定した。相乗効果は最も活性
な単剤に比較して併用によりCFUが少なくとも100倍減少することと定義した（Wh
ite et al., 1996）。図4に示したように、INF401は5μg/mlの濃度ではS. aureu
sの増殖に対して作用がなかった。エリスロマイシン単独では、2×MICで静菌的
であり、細菌の増殖を完全に阻止した。しかし、INF401とエリスロマイシンの併
用は生存率を1000倍以上減少させる殺菌活性を3時間以内に発現した。バンコマ
イシン、メチシリン耐性S. aureus（MRSA）感染に対して選択される抗生物質、
はS. aureusの生存率を1000倍低下させるには4‐8時間を要する（Jeffrey et al
., 1999）のでこれは非常に早い殺菌活性であると本発明者らは考えた。
くべき事象である。対数増殖期のS. aureus（SA1199）を0.01（6×106細胞/ml）
のOD600になるように試験管に接種し、エリスロマイシン（2×MIC）の存在下に
または非存在下に、あるいは5μg/mlのINF401と併用して、35℃で振とう培養し
た。初期の接種数は適当に希釈してLB寒天プレートに塗布し、コロニー形成数（
CFU）を測定した。異なる時点で各試験管から分割液を取り、適当に希釈して塗
布し終夜培養後CFUをカウントして細胞生存率を測定した。相乗効果は最も活性
な単剤に比較して併用によりCFUが少なくとも100倍減少することと定義した（Wh
ite et al., 1996）。図4に示したように、INF401は5μg/mlの濃度ではS. aureu
sの増殖に対して作用がなかった。エリスロマイシン単独では、2×MICで静菌的
であり、細菌の増殖を完全に阻止した。しかし、INF401とエリスロマイシンの併
用は生存率を1000倍以上減少させる殺菌活性を3時間以内に発現した。バンコマ
イシン、メチシリン耐性S. aureus（MRSA）感染に対して選択される抗生物質、
はS. aureusの生存率を1000倍低下させるには4‐8時間を要する（Jeffrey et al
., 1999）のでこれは非常に早い殺菌活性であると本発明者らは考えた。
【０１２７】例3
（他のタンパク合成阻害剤の増強）
本発明者らは次いでINF401はS. aureusに対して静菌性である他のタンパク合
成阻害剤と併用して殺菌性になるか評価した。各抗生物質を2倍希釈し、INF401
と併用して例2に記述したアッセイを使用してチェッカーボード試験を行なった
。終夜培養後、細菌増殖を可視化することにより各抗生物質のMICを測定した。
各抗生物質は1/4×MICから8×MICまでの範囲の濃度で試験し、またINF401は40 n
g/mlから20μg/mlまでの範囲の11濃度で試験した。細菌タンパク合成を阻害する
ことが知られている抗生物質で機序が異なる3種類を代表しているので、テトラ
サイクリン、クロラムフェニコール及びクリンダマイシンが選択された。各抗生
物質のMBCはINF401の非存在下あるいは存在下に例2に記述したように測定した。
成阻害剤と併用して殺菌性になるか評価した。各抗生物質を2倍希釈し、INF401
と併用して例2に記述したアッセイを使用してチェッカーボード試験を行なった
。終夜培養後、細菌増殖を可視化することにより各抗生物質のMICを測定した。
各抗生物質は1/4×MICから8×MICまでの範囲の濃度で試験し、またINF401は40 n
g/mlから20μg/mlまでの範囲の11濃度で試験した。細菌タンパク合成を阻害する
ことが知られている抗生物質で機序が異なる3種類を代表しているので、テトラ
サイクリン、クロラムフェニコール及びクリンダマイシンが選択された。各抗生
物質のMBCはINF401の非存在下あるいは存在下に例2に記述したように測定した。
【０１２８】
表1に示すように、エリスロマイシン、テトラサイクリン及びクロラムフェニ
コールのみが臨床的に達成し得る濃度であるMICよりも少なくとも16倍高い濃度
においてS. aureusに対して殺菌効果を示した。しかし、INF401はこの3剤の抗生
物質全てを著しく増強し抗生物質単剤のMICと同じかそれよりも低い濃度におい
て殺菌性にした。これはこれらの抗生物質のどれでもINF401と併用すると臨床的
に達成し得る濃度で殺菌性であることを示している。クリンダマイシンは、S. a
ureusが中間の感受性を示すと考えられる濃度（National Committee for Clinic
al Laboratory Standards, 1997）である4×MIC濃度で殺菌活性を示す。しかし
、INF401の存在下ではクリンダマイシンはMICと同じ濃度で殺菌性であった、殺
菌活性の4倍の増強。
コールのみが臨床的に達成し得る濃度であるMICよりも少なくとも16倍高い濃度
においてS. aureusに対して殺菌効果を示した。しかし、INF401はこの3剤の抗生
物質全てを著しく増強し抗生物質単剤のMICと同じかそれよりも低い濃度におい
て殺菌性にした。これはこれらの抗生物質のどれでもINF401と併用すると臨床的
に達成し得る濃度で殺菌性であることを示している。クリンダマイシンは、S. a
ureusが中間の感受性を示すと考えられる濃度（National Committee for Clinic
al Laboratory Standards, 1997）である4×MIC濃度で殺菌活性を示す。しかし
、INF401の存在下ではクリンダマイシンはMICと同じ濃度で殺菌性であった、殺
菌活性の4倍の増強。
【０１２９】
興味あることは、INF401は、DNA複製に作用する殺菌的抗生物質フロロキノロ
ン系シプロフロキサシンあるいはDNA合成に作用する静菌性薬剤である臭化エチ
ジウムのいずれの活性も増強せず、INF401はタンパク合成が停止している細胞に
対して選択的に殺菌性であり得ることを示している。
ン系シプロフロキサシンあるいはDNA合成に作用する静菌性薬剤である臭化エチ
ジウムのいずれの活性も増強せず、INF401はタンパク合成が停止している細胞に
対して選択的に殺菌性であり得ることを示している。
【０１３０】
本発明者らは次に経時的殺菌試験によりINF401がクロラムフェニコール、テト
ラサイクリン及びクリンダマイシンと併用して殺菌性であることを確認した。図
5に示すように、エリスロマイシンの試験と同様に、細胞生存率の3log10減少が3
抗生物質全てについて1×MICの濃度で3時間以内に認められた。
ラサイクリン及びクリンダマイシンと併用して殺菌性であることを確認した。図
5に示すように、エリスロマイシンの試験と同様に、細胞生存率の3log10減少が3
抗生物質全てについて1×MICの濃度で3時間以内に認められた。
【０１３１】
さらに、INF401は防腐剤及びペスト予防剤として広く使用されているクロルヘ
キシジンの殺菌活性を4倍増強した。
キシジンの殺菌活性を4倍増強した。
【０１３２】
表2及び図6にINF402を使用して得られた同様の殺菌成績を示す。
【０１３３】
本発明の抗生物質増強剤はS. aureusのみならず他の病原細菌にも活性である
ことが望ましいであろう。発明者らはもう一つのグラム陽性病原菌、S. pneumon
iaeにおいて翻訳阻害剤の活性をやはり増強するか調べる試験を既に開始した。S
. pneumoniaeはS. aureusよりもタンパク合成阻害剤に感受性が高いことがよく
知られている：クロラムフェニコール、テトラサイクリン及びエリスロマイシン
はINF401が存在しない場合にS. pneumoniaeに対してそれぞれ2×MIC、4×MIC及
び1×MICの濃度で殺菌的であったが、一方S. aureusにおいては同じ3抗生物質は
少なくとも8×MICにおいて初めて殺菌活性を示した。しかし、INF401と併用した
場合には、この3抗生物質の殺菌活性（MBC）は416倍増加し、殺菌効果は臨床的
に達成しうる濃度より充分に低い濃度で認められた。
ことが望ましいであろう。発明者らはもう一つのグラム陽性病原菌、S. pneumon
iaeにおいて翻訳阻害剤の活性をやはり増強するか調べる試験を既に開始した。S
. pneumoniaeはS. aureusよりもタンパク合成阻害剤に感受性が高いことがよく
知られている：クロラムフェニコール、テトラサイクリン及びエリスロマイシン
はINF401が存在しない場合にS. pneumoniaeに対してそれぞれ2×MIC、4×MIC及
び1×MICの濃度で殺菌的であったが、一方S. aureusにおいては同じ3抗生物質は
少なくとも8×MICにおいて初めて殺菌活性を示した。しかし、INF401と併用した
場合には、この3抗生物質の殺菌活性（MBC）は416倍増加し、殺菌効果は臨床的
に達成しうる濃度より充分に低い濃度で認められた。
【０１３４】
これらのデータは、INF401が異なる機序でタンパク合成に作用する静菌性抗生
物質を臨床的に達成し得る濃度で併用してインビトロで速やかな殺菌活性を発現
することを示している。さらに、INF401はまたS. pneumoniaeにおけるタンパク
合成を阻害する抗生物質の活性を増強することは、この化合物がグラム陽性及び
グラム陰性病原菌の範囲、例えばスタヒロコッカス（Staphylococcus）、ストレ
プトコッカス（Streptococcus）、エンテロコッカス（Enterococcus）、ミコバ
クテリア（Mycobacterium）、リステリア（Listeria）、シュードモナス（Pseud
omonas）、セラチア（Serratia）、エシェリキア（Escherichia）、クレブシエ
ラ（Klebsiella）、ヘモフィルス（Haemophilus）、エンテロバクター（Enterob
acter）、プロテウス（Proteus）、アシネトバクター（Acinetobacter）、ナイ
セリア（Neisseria）、ステノトロフォモナス（Stenotrophomonas）、シトロバ
クター（Citrobacter）、サルモネラ（Salmonella）、モルガネラ（Morganella
）、コリネバクテリウム（Corynebacterium）、パスツレラ（Pasteurella）、ス
テノトロフォノマ（Stenotrohonomas）、エロモナス（Aeromonas）、ボルデテラ
（Bordatella）、プロビデンシア（Providencia）、バクテロイデス（Bacteroid
es）、シゲラ（Shigella）、レジオネラ（Legionella）、ビブリオ（Vibrio）、
エルシニア（Yersinia）、ヘリコバクター（Helicobacter）、プロピオニバクテ
リウム（Propionibacterium）、ガードネレラ（Gardnerella）またはカンピロバ
クター（Campylobacter）において活性であり得ることを示している。
物質を臨床的に達成し得る濃度で併用してインビトロで速やかな殺菌活性を発現
することを示している。さらに、INF401はまたS. pneumoniaeにおけるタンパク
合成を阻害する抗生物質の活性を増強することは、この化合物がグラム陽性及び
グラム陰性病原菌の範囲、例えばスタヒロコッカス（Staphylococcus）、ストレ
プトコッカス（Streptococcus）、エンテロコッカス（Enterococcus）、ミコバ
クテリア（Mycobacterium）、リステリア（Listeria）、シュードモナス（Pseud
omonas）、セラチア（Serratia）、エシェリキア（Escherichia）、クレブシエ
ラ（Klebsiella）、ヘモフィルス（Haemophilus）、エンテロバクター（Enterob
acter）、プロテウス（Proteus）、アシネトバクター（Acinetobacter）、ナイ
セリア（Neisseria）、ステノトロフォモナス（Stenotrophomonas）、シトロバ
クター（Citrobacter）、サルモネラ（Salmonella）、モルガネラ（Morganella
）、コリネバクテリウム（Corynebacterium）、パスツレラ（Pasteurella）、ス
テノトロフォノマ（Stenotrohonomas）、エロモナス（Aeromonas）、ボルデテラ
（Bordatella）、プロビデンシア（Providencia）、バクテロイデス（Bacteroid
es）、シゲラ（Shigella）、レジオネラ（Legionella）、ビブリオ（Vibrio）、
エルシニア（Yersinia）、ヘリコバクター（Helicobacter）、プロピオニバクテ
リウム（Propionibacterium）、ガードネレラ（Gardnerella）またはカンピロバ
クター（Campylobacter）において活性であり得ることを示している。
【０１３５】例4
（リファンピンまたはクリンダマイシンと併用したINF401はStaphylococcus aur
eusのバイオフィルムに対して相乗的活性を示す。） Staphylococcus aureusのようなグラム陽性病原菌の処置における困難の原因
になる主な要因は、インビボにおいて細菌がバイオフィルムを形成する能力を持
つことにあるように思われる。細胞外多糖物質に覆われたこのマイクロコロニー
は元来抗生物質に抵抗し、バイオフィルムを消滅させる抗生物質の最少濃度（MB
EC, Minimal Biofilm Eradicating Concentration）は浮遊状態の細胞増殖を阻
止するのに必要な濃度より極めて高い。この固有の抵抗性が慢性感染の再発及び
抗生物質耐性発現の原因と信じられている。バイオフィルムに対する抗生物質の
有効性を増加させる能力は、器具由来感染、心内膜炎、骨髄炎及び好中球減少患
者の感染の治療において極めて大きな意味を持っている。
eusのバイオフィルムに対して相乗的活性を示す。） Staphylococcus aureusのようなグラム陽性病原菌の処置における困難の原因
になる主な要因は、インビボにおいて細菌がバイオフィルムを形成する能力を持
つことにあるように思われる。細胞外多糖物質に覆われたこのマイクロコロニー
は元来抗生物質に抵抗し、バイオフィルムを消滅させる抗生物質の最少濃度（MB
EC, Minimal Biofilm Eradicating Concentration）は浮遊状態の細胞増殖を阻
止するのに必要な濃度より極めて高い。この固有の抵抗性が慢性感染の再発及び
抗生物質耐性発現の原因と信じられている。バイオフィルムに対する抗生物質の
有効性を増加させる能力は、器具由来感染、心内膜炎、骨髄炎及び好中球減少患
者の感染の治療において極めて大きな意味を持っている。
【０１３６】
発明者らは、静菌的濃度のクロラムフェニコール、テトラサイクリン、エリス
ロマイシン、クリンダマイシンのいずれかと併用して浮遊状態のS. aureusに対
して速やかな殺菌活性及びリファンピンの殺菌活性増強を発現するリード化合物
、INF401がS. aureusバイオフィルムに対してこれらの抗生物質の効果を増強す
るか評価した。この試験は、最近バイオフィルムの抗生物質感受性を測定する定
法を開発したDr. Howard Ceri (University of Calgary)の方法により実施した
。今日のところ、発明者らはインビトロでS. aureusバイオフィルムを消滅させ
るクリンダマイシンあるいはリファンピンの能力に対するINF401の併用効果を試
験している。
ロマイシン、クリンダマイシンのいずれかと併用して浮遊状態のS. aureusに対
して速やかな殺菌活性及びリファンピンの殺菌活性増強を発現するリード化合物
、INF401がS. aureusバイオフィルムに対してこれらの抗生物質の効果を増強す
るか評価した。この試験は、最近バイオフィルムの抗生物質感受性を測定する定
法を開発したDr. Howard Ceri (University of Calgary)の方法により実施した
。今日のところ、発明者らはインビトロでS. aureusバイオフィルムを消滅させ
るクリンダマイシンあるいはリファンピンの能力に対するINF401の併用効果を試
験している。
【０１３７】
バイオフィルムとしてこの分離株の前回の試験が行なわれそしてこの分離株が
NCCLSの抗生物質試験基準の品質保証微生物となっているので、S. aureus ATCC
29213がこの試験のために選択された。バイオフィルムはMBEC（登録商標）アッ
セイシステムを使用してこの微生物のために既に記述されている（Ceri et al.,
1999）とおりに作製した。チェッカーボード試験が各抗生物質とINF401の間で実
施された。成績は試験したINF401の最低濃度（0.3μg/ml）と併用した各抗生物
質について示した。
NCCLSの抗生物質試験基準の品質保証微生物となっているので、S. aureus ATCC
29213がこの試験のために選択された。バイオフィルムはMBEC（登録商標）アッ
セイシステムを使用してこの微生物のために既に記述されている（Ceri et al.,
1999）とおりに作製した。チェッカーボード試験が各抗生物質とINF401の間で実
施された。成績は試験したINF401の最低濃度（0.3μg/ml）と併用した各抗生物
質について示した。
【０１３８】
表3に示すように、MBEC値（バイオフィルムを消滅させるのに必要な抗生物質
の濃度）は試験した抗生物質のMICよりも少なくとも256倍高かった。INF401の存
在下では、バイオフィルムに対する両抗生物質の活性の劇的な増強があった。リ
ファンピンの場合には、0.3μg/ml濃度のINF401はMBEC値を64倍低下させた。同
様に、INF401はクリンダマイシンのMBEC値をMIC値と同じに低下させた（少なく
とも256倍の増強）。INF401単独では20μg/mlまでの濃度ではS. aureusの増殖に
作用しないので、この増強剤の併用はバイオフィルム消滅に関して両抗生物質と
の顕著な相乗効果を発現する（FICインデックス＝＜0.03 リファンピン、＜0.0
19 クリンダマイシン）。
の濃度）は試験した抗生物質のMICよりも少なくとも256倍高かった。INF401の存
在下では、バイオフィルムに対する両抗生物質の活性の劇的な増強があった。リ
ファンピンの場合には、0.3μg/ml濃度のINF401はMBEC値を64倍低下させた。同
様に、INF401はクリンダマイシンのMBEC値をMIC値と同じに低下させた（少なく
とも256倍の増強）。INF401単独では20μg/mlまでの濃度ではS. aureusの増殖に
作用しないので、この増強剤の併用はバイオフィルム消滅に関して両抗生物質と
の顕著な相乗効果を発現する（FICインデックス＝＜0.03 リファンピン、＜0.0
19 クリンダマイシン）。
【０１３９】
このようにリード化合物INF401はクリンダマイシンあるいはリファンピンのい
ずれとも併用してS. aureusに対して顕著な相乗効果を発現する。このことはこ
のような増強剤と多数の抗生物質のいずれか一つと併用することにより慢性ある
いは再発グラム陽性感染を消滅させそして、さらには、抗生物質耐性の出現を阻
止するのに有効であり得ることを示している。
ずれとも併用してS. aureusに対して顕著な相乗効果を発現する。このことはこ
のような増強剤と多数の抗生物質のいずれか一つと併用することにより慢性ある
いは再発グラム陽性感染を消滅させそして、さらには、抗生物質耐性の出現を阻
止するのに有効であり得ることを示している。
【０１４０】例5
（INF401が種々の静菌性抗生物質と併用して殺菌的であることの試験）
例3に記述したように、予備試験データは静菌性抗生物質、エリスロマイシン
、テトラサイクリン、クロラムフェニコール及びクリンダマイシンと併用してS.
aureusに対して殺菌的であることを示しており、INF401が広範囲スペクトルの
静菌性抗生物質の活性を増強することができることを示している。現在開発中の
オキサゾリジノン及びケトライドのような新しい種類の静菌性抗生物質に加えて
、アミノグリコシド、その他のマクロライド及びテトラサイクリンのようなタン
パク合成阻害剤を増強することができるか否か決めることは本発明において価値
あることであろう。下記の抗生物質を試験のために入手する予定：アミノグリコ
シド類 トブラマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン
；デオキシサイクリン及びGAR936（Wyeth-Ayerst, NJ）を含むテトラサイクリン
誘導体；マクロライド類 クラリスロマイシン（Abbot Laboratories, Abbot Pa
rk, IL）及びアジスロマイシン（Pfizer Central Research, Groton, CT）;ケト
ライド（HMR-3647）テリスロマイシン（Hoechst Marion Roussel, Paris, Franc
e）;及びオキサゾリジノン類 ラインゾリド（Pharmacia Upjohn, Kalamazoo, M
I）。さらに、INF401の作用機序を検討するのに役立つので、タンパク合成に作
用しないその他の抗生物質も試験する予定である。
、テトラサイクリン、クロラムフェニコール及びクリンダマイシンと併用してS.
aureusに対して殺菌的であることを示しており、INF401が広範囲スペクトルの
静菌性抗生物質の活性を増強することができることを示している。現在開発中の
オキサゾリジノン及びケトライドのような新しい種類の静菌性抗生物質に加えて
、アミノグリコシド、その他のマクロライド及びテトラサイクリンのようなタン
パク合成阻害剤を増強することができるか否か決めることは本発明において価値
あることであろう。下記の抗生物質を試験のために入手する予定：アミノグリコ
シド類 トブラマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン
；デオキシサイクリン及びGAR936（Wyeth-Ayerst, NJ）を含むテトラサイクリン
誘導体；マクロライド類 クラリスロマイシン（Abbot Laboratories, Abbot Pa
rk, IL）及びアジスロマイシン（Pfizer Central Research, Groton, CT）;ケト
ライド（HMR-3647）テリスロマイシン（Hoechst Marion Roussel, Paris, Franc
e）;及びオキサゾリジノン類 ラインゾリド（Pharmacia Upjohn, Kalamazoo, M
I）。さらに、INF401の作用機序を検討するのに役立つので、タンパク合成に作
用しないその他の抗生物質も試験する予定である。
【０１４１】
発明者らは最初に例2に記述したようにチェッカーボード微小希釈試験により
抗生物質それぞれのMBCに対するINF401の効果を調べるつもりである。簡単に述
べると、S. aureus SA1199株を使用して、INF401の種々の濃度に対して1/4×MI
Cから8×MICの範囲の濃度で抗生物質のそれぞれを試験するであろう。培養後、
再懸濁した細胞の2μlを150μlの新鮮培地に移し、35℃で24時間培養後増殖を調
べるであろう。本発明者らは、INF401がエリスロマイシン、クロラムフェニコー
ルあるいはテトラサイクリンと併用して速やかな殺菌的となり、3時間で生存細
胞を1000倍以上減少させることを示したので、細胞を移す前に終夜でなく6時間
培養する予定である。続いて、S. aureusにおける殺菌的組合せは例2に記述した
ように経時殺菌試験により確認されるであろう。この試験における抗生物質及び
INF401の最適濃度はMBCチェッカーボード滴定により決定されるであろう。
抗生物質それぞれのMBCに対するINF401の効果を調べるつもりである。簡単に述
べると、S. aureus SA1199株を使用して、INF401の種々の濃度に対して1/4×MI
Cから8×MICの範囲の濃度で抗生物質のそれぞれを試験するであろう。培養後、
再懸濁した細胞の2μlを150μlの新鮮培地に移し、35℃で24時間培養後増殖を調
べるであろう。本発明者らは、INF401がエリスロマイシン、クロラムフェニコー
ルあるいはテトラサイクリンと併用して速やかな殺菌的となり、3時間で生存細
胞を1000倍以上減少させることを示したので、細胞を移す前に終夜でなく6時間
培養する予定である。続いて、S. aureusにおける殺菌的組合せは例2に記述した
ように経時殺菌試験により確認されるであろう。この試験における抗生物質及び
INF401の最適濃度はMBCチェッカーボード滴定により決定されるであろう。
【０１４２】例6
（グラム陽性病原菌の範囲に対する静菌性抗生物質との併用におけるINF401活性
の評価） 予備試験データにおいて本発明者らはINF401がS. aureus及びS. pneumoniaeに
対するクロラムフェニコール、テトラサイクリン及びエリスロマイシンの活性を
増強することを示した。そこで本発明者らはINF401がグラム陽性及びグラム陰性
病原菌を含むその他の種類の細菌に対してこれらの抗生物質及びその他の例5に
示した抗生物質の活性を増強するか否か検討する予定である。細菌株はATCCから
入手する予定であり、また静菌性抗生物質単独またはINF401と併用した場合の感
受性はNCCLSによって推奨されている培地及び条件を使用して例2に記述した培養
液微小希釈アッセイにより測定する予定である。
の評価） 予備試験データにおいて本発明者らはINF401がS. aureus及びS. pneumoniaeに
対するクロラムフェニコール、テトラサイクリン及びエリスロマイシンの活性を
増強することを示した。そこで本発明者らはINF401がグラム陽性及びグラム陰性
病原菌を含むその他の種類の細菌に対してこれらの抗生物質及びその他の例5に
示した抗生物質の活性を増強するか否か検討する予定である。細菌株はATCCから
入手する予定であり、また静菌性抗生物質単独またはINF401と併用した場合の感
受性はNCCLSによって推奨されている培地及び条件を使用して例2に記述した培養
液微小希釈アッセイにより測定する予定である。
【０１４３】
INF401と静菌的抗生物質との併用に対する制約の一つの可能性は抗生物質単独
に対して耐性である株において併用が無効であることである。例えば、エリスロ
マイシンのようなマクロライドとINF401の併用がマクロライド耐性株において無
効であった場合には、併用の使用がエリスロマイシンに感受性であるS. aureus
単離株の40％以下に制限されるであろう（Pfaller et al., 1998）。想定される
併用薬物の適用可能性を予測するために、インビトロにおいて抗生物質耐性分離
株に対する併用の有効性を評価することは重要なことであろう。最後にINF401と
所与の静菌性抗生物質の併用を異なる抗生物質耐性機序を有するS. aureusの株
において試験する予定である。例えば、マクロライド、リンコサミド及びストレ
プトグラミンに対する耐性の90％以上の原因となっている機序（Lina et al., 1
999）である標的部位のリボゾーム（ermA,B及びC）が変化したマクロライド耐性
株、及びmrsAマクロライド流出決定因子を発現する株を試験する予定である。
に対して耐性である株において併用が無効であることである。例えば、エリスロ
マイシンのようなマクロライドとINF401の併用がマクロライド耐性株において無
効であった場合には、併用の使用がエリスロマイシンに感受性であるS. aureus
単離株の40％以下に制限されるであろう（Pfaller et al., 1998）。想定される
併用薬物の適用可能性を予測するために、インビトロにおいて抗生物質耐性分離
株に対する併用の有効性を評価することは重要なことであろう。最後にINF401と
所与の静菌性抗生物質の併用を異なる抗生物質耐性機序を有するS. aureusの株
において試験する予定である。例えば、マクロライド、リンコサミド及びストレ
プトグラミンに対する耐性の90％以上の原因となっている機序（Lina et al., 1
999）である標的部位のリボゾーム（ermA,B及びC）が変化したマクロライド耐性
株、及びmrsAマクロライド流出決定因子を発現する株を試験する予定である。
【０１４４】
想定した併用薬物に対するもう一つの潜在的制約はいずれかの成分に対する耐
性発現の可能性である。そのような状況は既に細菌で観察されており、β-ラク
タマーゼ遺伝子の変異により、オーグメンチン（アンピシリン及びβ-ラクタマ
ーゼ阻害剤であるクラブラン酸の合剤）に対する耐性が生じている。同様にINF4
01の潜在的標的における変異、または本化合物あるいは併用に使用した抗生物質
を修飾しそして不活化するシステムの発現により耐性の発現を生じ得る。そこで
本発明者らはINF401と所与の抗生物質の併用に対して耐性を発現するS. aureus
の能力をインビトロで評価する予定である。
性発現の可能性である。そのような状況は既に細菌で観察されており、β-ラク
タマーゼ遺伝子の変異により、オーグメンチン（アンピシリン及びβ-ラクタマ
ーゼ阻害剤であるクラブラン酸の合剤）に対する耐性が生じている。同様にINF4
01の潜在的標的における変異、または本化合物あるいは併用に使用した抗生物質
を修飾しそして不活化するシステムの発現により耐性の発現を生じ得る。そこで
本発明者らはINF401と所与の抗生物質の併用に対して耐性を発現するS. aureus
の能力をインビトロで評価する予定である。
【０１４５】
本発明者らは、MBCより2及び4倍高濃度において（Markham and Neyfakh, 1996
）、クロラムフェニコール単独あるいはクロラムフェニコール及びINF401の殺菌
的組合せを含む固形寒天培地上で約1010個の対数増殖期S. aureusを選別して耐
性変異菌の分離を試みた。変異菌は得られなかったので、S. aureusが増強剤：
抗生物質併用に対して耐性を獲得するには困難があり得ることを示している。耐
性変異菌は選別に先立ってS. aureusに化学的変異誘起を施して初めて得られた
（例7参照）。
）、クロラムフェニコール単独あるいはクロラムフェニコール及びINF401の殺菌
的組合せを含む固形寒天培地上で約1010個の対数増殖期S. aureusを選別して耐
性変異菌の分離を試みた。変異菌は得られなかったので、S. aureusが増強剤：
抗生物質併用に対して耐性を獲得するには困難があり得ることを示している。耐
性変異菌は選別に先立ってS. aureusに化学的変異誘起を施して初めて得られた
（例7参照）。
【０１４６】例7
（INF401の活性の分子機構）
INF401及びその同族体は新規な驚くべき生物学的効果を示すが、活性の分子機
構は完全には理解されていない。この機構の解明は、科学的立場から非常に興味
があるが、将来そのような化合物を臨床使用する際にまた規制当局の承認を得る
際にも役に立つであろう。本発明者らは本発明のINF401及び抗生物質の作用機序
に存在する重要な原理の探究を開始している。
構は完全には理解されていない。この機構の解明は、科学的立場から非常に興味
があるが、将来そのような化合物を臨床使用する際にまた規制当局の承認を得る
際にも役に立つであろう。本発明者らは本発明のINF401及び抗生物質の作用機序
に存在する重要な原理の探究を開始している。
【０１４７】
（抗生物質とINF401の併用により生じる殺菌過程の解明）
抗生物質と併用したINF401によって生じる殺菌機序を検討するために、本発明
者らは最初に細胞の形態、タンパク及びDNAに対するこの化合物の効果に注目し
た。S. aureus ATTC29213株を、2μg/mlのINF401の存在下と非存在下に、静菌的
濃度のクロラムフェニコール（20μg/ml）を添加したLB中にOD6000.02になるよ
う接種し、そして10，20，40及び80分間培養した後に分析した。INF401及びクロ
ラムフェニコールの存在下に培養した細胞の大部分は最初の20分で死滅し（図７
）、驚くべきことにどの時点においても明らかな形態変化は顕微鏡下に認められ
なかった。同様に、処置細胞間に細胞タンパクの量及びパターンのいずれにも変
化は認められなかった。しかし細胞から単離したDNAの分析により、クロラムフ
ェニコールあるいはINF401単独ではDNAの状態に影響しなかったが、その併用で
はDNAの急速な分解を生じた（示していない）。
者らは最初に細胞の形態、タンパク及びDNAに対するこの化合物の効果に注目し
た。S. aureus ATTC29213株を、2μg/mlのINF401の存在下と非存在下に、静菌的
濃度のクロラムフェニコール（20μg/ml）を添加したLB中にOD6000.02になるよ
う接種し、そして10，20，40及び80分間培養した後に分析した。INF401及びクロ
ラムフェニコールの存在下に培養した細胞の大部分は最初の20分で死滅し（図７
）、驚くべきことにどの時点においても明らかな形態変化は顕微鏡下に認められ
なかった。同様に、処置細胞間に細胞タンパクの量及びパターンのいずれにも変
化は認められなかった。しかし細胞から単離したDNAの分析により、クロラムフ
ェニコールあるいはINF401単独ではDNAの状態に影響しなかったが、その併用で
はDNAの急速な分解を生じた（示していない）。
【０１４８】
（INF401の活性は鉄依存である）
INF401の化学構造分析により、この化合物は本スクリーニングにより得られた
他の種類の活性化合物と同様に、金属をキレートする性質を持つことが示唆され
た。実際に、鉄キレート剤であるデフェロキサミン及びEDDHAは完全に殺菌効果
を消失させることが示されており、またこの効果は外からFe3+を加えることによ
り逆転するので、殺菌活性には鉄が必要であるように見える（示していない）。
同様に、INF401は鉄制限担鉄細胞検出培地（SSD, Heinrichs, 1999）ではクロラ
ムフェニコールの殺菌活性を増強しなかったが、2μM FeCl3を培地に添加するこ
とにより細胞を殺すINF401/クロラムフェニコールの能力を回復した。FeCl3の濃
度を50μMに増加するとINF401の活性もさらに増加した（図8）。
他の種類の活性化合物と同様に、金属をキレートする性質を持つことが示唆され
た。実際に、鉄キレート剤であるデフェロキサミン及びEDDHAは完全に殺菌効果
を消失させることが示されており、またこの効果は外からFe3+を加えることによ
り逆転するので、殺菌活性には鉄が必要であるように見える（示していない）。
同様に、INF401は鉄制限担鉄細胞検出培地（SSD, Heinrichs, 1999）ではクロラ
ムフェニコールの殺菌活性を増強しなかったが、2μM FeCl3を培地に添加するこ
とにより細胞を殺すINF401/クロラムフェニコールの能力を回復した。FeCl3の濃
度を50μMに増加するとINF401の活性もさらに増加した（図8）。
【０１４９】
同様な結果がLB培地で認められている：50μM FeCl3を添加してLBの鉄濃度を
増加させることによりクロラムフェニコールの存在下にINF401の殺菌活性が一桁
増加したが、クロラムフェニコール単独では作用がなかった。同じ鉄添加培地中
で、INF401は防腐剤トリクロサンのS. aureusに対する殺菌活性を劇的に増強し
た（図9）。
増加させることによりクロラムフェニコールの存在下にINF401の殺菌活性が一桁
増加したが、クロラムフェニコール単独では作用がなかった。同じ鉄添加培地中
で、INF401は防腐剤トリクロサンのS. aureusに対する殺菌活性を劇的に増強し
た（図9）。
【０１５０】
発明者らは、鉄以外の遷移金属がINF401の殺菌活性を増強することができるか
も検討した。50μM CuSO4をLBに添加しても20μg/mlのクロラムフェニコールの
存在下または非存在下に培養した細胞の生存率に影響を与えなかった。しかし、
FeCl3の場合と同様、CuSO4の存在下に2μg/mlのINF401とクロラムフェニコール
を併用したところCuSO4無しで培養した細胞に比較して10倍以上の生存率の低下
を生じた。
も検討した。50μM CuSO4をLBに添加しても20μg/mlのクロラムフェニコールの
存在下または非存在下に培養した細胞の生存率に影響を与えなかった。しかし、
FeCl3の場合と同様、CuSO4の存在下に2μg/mlのINF401とクロラムフェニコール
を併用したところCuSO4無しで培養した細胞に比較して10倍以上の生存率の低下
を生じた。
【０１５１】
（INF401は鉄を細胞内に輸送する）
結果はINF401により生じる細胞死は鉄に依存しており、またDNA損傷と関連し
ていることを示している。したがって、フェントン反応、スーパーオキドアニオ
ン及び過酸化水素をDNA及びその他の分子に損傷を与える活性酸素種へと鉄に依
存して変換する反応にINF401が関与していると本発明者らは推測している。実際
に、INF401はS. aureusに対する過酸化水素の殺菌活性を劇的に増強することが
示されている（図10）。
ていることを示している。したがって、フェントン反応、スーパーオキドアニオ
ン及び過酸化水素をDNA及びその他の分子に損傷を与える活性酸素種へと鉄に依
存して変換する反応にINF401が関与していると本発明者らは推測している。実際
に、INF401はS. aureusに対する過酸化水素の殺菌活性を劇的に増強することが
示されている（図10）。
【０１５２】
INF401の効果をインビトロ・フェントン反応において評価した。プラスミドに
損傷を与え、超らせん構造を消失させる条件の1mM過酸化水素及び種々の濃度のF
eSO4とプラスミドpUC18を培養した。反応に2μg/mlのINF401を加えたがDNA分解
のパターン及び経時変化に明らかな変化を生じなかったので、この化合物はフェ
ントン反応を直接触媒はしないことを示している。
損傷を与え、超らせん構造を消失させる条件の1mM過酸化水素及び種々の濃度のF
eSO4とプラスミドpUC18を培養した。反応に2μg/mlのINF401を加えたがDNA分解
のパターン及び経時変化に明らかな変化を生じなかったので、この化合物はフェ
ントン反応を直接触媒はしないことを示している。
【０１５３】
次いで、INF401が細胞内鉄蓄積に影響するか否か検討した。55Fe輸送アッセイ
（Sebulsky, 2000を修正）を使用してINF401の細胞内への鉄輸送能を調べた。簡
単に述べると、対数増殖期の細胞をLB中OD6000.1に希釈し、55FeCl3と37℃で30
分培養し、洗浄し、シンチレーションシステムのトリチウムチャンネルを使用し
てシンチレーション液中でカウントした。クロラムフェニコールの存在下あるい
は非存在下の培養細胞による55Feの蓄積量を比較し、抗生物質単独では鉄蓄積に
影響しないことを示した（4,976対9,232DPM）。しかし、抗生物質の存在下にお
いても非存在下においてもINF401が存在すれば鉄蓄積の劇的な増加を生じた（そ
れぞれ209,215及び231,621DPM）。
（Sebulsky, 2000を修正）を使用してINF401の細胞内への鉄輸送能を調べた。簡
単に述べると、対数増殖期の細胞をLB中OD6000.1に希釈し、55FeCl3と37℃で30
分培養し、洗浄し、シンチレーションシステムのトリチウムチャンネルを使用し
てシンチレーション液中でカウントした。クロラムフェニコールの存在下あるい
は非存在下の培養細胞による55Feの蓄積量を比較し、抗生物質単独では鉄蓄積に
影響しないことを示した（4,976対9,232DPM）。しかし、抗生物質の存在下にお
いても非存在下においてもINF401が存在すれば鉄蓄積の劇的な増加を生じた（そ
れぞれ209,215及び231,621DPM）。
【０１５４】
さらに、化学構造がわずかに異なっているだけのINF401同族体の活性及び非活
性ペアの殺菌活性は、S. aureusにおいて細胞内鉄蓄積を生じる能力と相関して
いた（表4）。化合物の活性は4μg/mlエリスロマイシンの存在下にS. aureusの9
9.9％を殺すのに必要な最少濃度として示した。この化学構造のわずかな変化が
鉄に結合する同族体の能力あるいは細胞内への輸送に影響しないとするならば、
このデータはINF401が過剰の細胞内鉄を創り出すことによりDNAを傷害するとい
う考えを支持している。
性ペアの殺菌活性は、S. aureusにおいて細胞内鉄蓄積を生じる能力と相関して
いた（表4）。化合物の活性は4μg/mlエリスロマイシンの存在下にS. aureusの9
9.9％を殺すのに必要な最少濃度として示した。この化学構造のわずかな変化が
鉄に結合する同族体の能力あるいは細胞内への輸送に影響しないとするならば、
このデータはINF401が過剰の細胞内鉄を創り出すことによりDNAを傷害するとい
う考えを支持している。
【０１５５】
（酸化的ストレス反応により細胞は自身をINF401から防御する）
INF401は抗生物質が存在するときだけ殺菌活性を発現することを考慮して、本
発明者らは抗生物質及びINF401は鉄蓄積を増加させるように相乗的に作用すると
提案する。しかし、既に記述したように、INF401はブドウ球菌の増殖には影響し
ないが、INF401単独で抗生物質を併用したINF401と同程度に鉄の蓄積を促進する
。このことは、ブドウ球菌は、多分防御反応を誘導することによって、通常この
レベルの鉄の蓄積には耐えることができることを示唆している。代謝標識試験に
よりINF401にS. aureusを曝露すると2種のタンパク、20及び24ｋDA、の発現が増
加することは、この仮説を支持している。平行して、発明者らはINF401耐性変異
株を同定する試みを開始した。クロラムフェニコールと併用してINF401に耐性の
自然発生変異株は分離できなかったので、選別の前にエチルメタンスルフォネー
ト（EMS）で細胞に無作為突然変異を起こさせた。得られた3クローンのうちの一
つはINF401曝露に反応して誘導されるタンパクによく一致するいくつかのタンパ
クが構成的に過剰発現することが示された。このタンパクのうち最も多いものは
、直接排除することによって酸化剤の毒作用から細胞を防御するタンパクである
、アルキルヒドロパーオキサイド還元酵素、AhpC、であることが証明された。
発明者らは抗生物質及びINF401は鉄蓄積を増加させるように相乗的に作用すると
提案する。しかし、既に記述したように、INF401はブドウ球菌の増殖には影響し
ないが、INF401単独で抗生物質を併用したINF401と同程度に鉄の蓄積を促進する
。このことは、ブドウ球菌は、多分防御反応を誘導することによって、通常この
レベルの鉄の蓄積には耐えることができることを示唆している。代謝標識試験に
よりINF401にS. aureusを曝露すると2種のタンパク、20及び24ｋDA、の発現が増
加することは、この仮説を支持している。平行して、発明者らはINF401耐性変異
株を同定する試みを開始した。クロラムフェニコールと併用してINF401に耐性の
自然発生変異株は分離できなかったので、選別の前にエチルメタンスルフォネー
ト（EMS）で細胞に無作為突然変異を起こさせた。得られた3クローンのうちの一
つはINF401曝露に反応して誘導されるタンパクによく一致するいくつかのタンパ
クが構成的に過剰発現することが示された。このタンパクのうち最も多いものは
、直接排除することによって酸化剤の毒作用から細胞を防御するタンパクである
、アルキルヒドロパーオキサイド還元酵素、AhpC、であることが証明された。
【０１５６】例8
（同定された増強剤のヒト細胞系に対する毒性試験）
臨床で使用するためには、本発明の抗生物質増強剤はヒトに対して毒性があっ
てはならない。本発明において、本発明者らはインビトロで培養したヒト細胞系
に対する同定増強剤の毒性を測定する予定であり、これは毒性がある増強剤リー
ドを除外する指標として役立つであろう。HeLa細胞に対する各増強剤の毒性は96
ウエルアッセイで行ない得るであろう。細胞を各化合物の種々の濃度で72時間培
養し、増殖抑制のレベルをIC50が決定できるCell Titer 96 Aqueousアッセイ（P
romega）を使用したMTSアッセイにより測定するであろう（cell Titer 96）。
てはならない。本発明において、本発明者らはインビトロで培養したヒト細胞系
に対する同定増強剤の毒性を測定する予定であり、これは毒性がある増強剤リー
ドを除外する指標として役立つであろう。HeLa細胞に対する各増強剤の毒性は96
ウエルアッセイで行ない得るであろう。細胞を各化合物の種々の濃度で72時間培
養し、増殖抑制のレベルをIC50が決定できるCell Titer 96 Aqueousアッセイ（P
romega）を使用したMTSアッセイにより測定するであろう（cell Titer 96）。
【０１５７】
これらの毒性試験から本発明者らは、HeLa細胞に対する増強剤のIC50/4×MIC
のエリスロマイシンと併用して殺菌活性を示す増強剤の最少濃度である選択指数
を各増強剤について計算する予定である。細胞毒性アッセイにおけるIC50よりも
少なくとも10倍低い濃度で有効である増強剤についてのみその後の開発が考慮さ
れるであろう。
のエリスロマイシンと併用して殺菌活性を示す増強剤の最少濃度である選択指数
を各増強剤について計算する予定である。細胞毒性アッセイにおけるIC50よりも
少なくとも10倍低い濃度で有効である増強剤についてのみその後の開発が考慮さ
れるであろう。
【０１５８】
これらの成績に基づいて、以下のINF401の作用機序がもっともらしい：INF401
は細胞内の鉄の蓄積を促進して、活性酸素種のレベルを増加させる。酸化ストレ
スに対する防御機構として、数種の抗酸化タンパクの発現が誘導される。しかし
、タンパク合成に作用する抗生物質の存在下にその防御機構の活性化が阻止され
、そして酸化的ストレスは細胞死を導く。
は細胞内の鉄の蓄積を促進して、活性酸素種のレベルを増加させる。酸化ストレ
スに対する防御機構として、数種の抗酸化タンパクの発現が誘導される。しかし
、タンパク合成に作用する抗生物質の存在下にその防御機構の活性化が阻止され
、そして酸化的ストレスは細胞死を導く。
【０１５９】
ここに開示されまた請求された組成物及び/または方法は全て本開示に照らし
て不適当な実験以外は作ること及び実施することができる。本発明の組成物及び
方法は望ましい態様の項に記述されているが、ここに記述されている組成物及び
/または方法及び方法の段階または段階の配列に本発明の概念、精神及び範囲か
ら逸脱することなく変更を適用することができることは当業者には明らかであろ
う。特に、ここに記述した薬剤の代わりに化学的及び生理的に関連する薬剤を置
き換えて同じかあるいは類似の結果を得ることができることは明らかであろう。
当業者に明らかなそのような類似置換及び修飾はすべて請求項に定義されている
ように本発明の精神、範囲及び概念の範囲内にあると考える。
て不適当な実験以外は作ること及び実施することができる。本発明の組成物及び
方法は望ましい態様の項に記述されているが、ここに記述されている組成物及び
/または方法及び方法の段階または段階の配列に本発明の概念、精神及び範囲か
ら逸脱することなく変更を適用することができることは当業者には明らかであろ
う。特に、ここに記述した薬剤の代わりに化学的及び生理的に関連する薬剤を置
き換えて同じかあるいは類似の結果を得ることができることは明らかであろう。
当業者に明らかなそのような類似置換及び修飾はすべて請求項に定義されている
ように本発明の精神、範囲及び概念の範囲内にあると考える。
【０１６０】参照文献
以下の参照文献は、典型的に手続き上必要あるいはここに述べたことを詳細に
補足する範囲に限定して、ここに取り入れた。
補足する範囲に限定して、ここに取り入れた。
【図１】
スクリーニングされた19化合物の内の14の化学構造式。10μg/mlかそれ以下の
濃度でエリスロマイシンの静菌的濃度と併用してS. aureus SA1199株（Kaatz e
t al., 1990）の生存率を3桁低下させる毒性のない化合物をライブラリーからス
クリーニングした。19中の14（74％）が該当し、図1に示した部分構造を共有し
ていた。
濃度でエリスロマイシンの静菌的濃度と併用してS. aureus SA1199株（Kaatz e
t al., 1990）の生存率を3桁低下させる毒性のない化合物をライブラリーからス
クリーニングした。19中の14（74％）が該当し、図1に示した部分構造を共有し
ていた。
【図２】
オルト-ヒドロキシ芳香族官能基。図1に示した部分構造を共有した14化合物の
うち11はさらに図1のAr2位のオルト-ヒドロキシ芳香族基を共有していた。
うち11はさらに図1のAr2位のオルト-ヒドロキシ芳香族基を共有していた。
【図３】
リード化合物INF401．該当化合物の活性は例1に記述したように4μg/mlのエリ
スロマイシンの存在下に化合物を滴定により比較した。図3に示したINF401が最
も活性な増強剤であり、0.15μg/mlの低い濃度で活性を示した。
スロマイシンの存在下に化合物を滴定により比較した。図3に示したINF401が最
も活性な増強剤であり、0.15μg/mlの低い濃度で活性を示した。
【図４】
S. aureus SA1199株におけるエリスロマイシン2×MICと併用した5μg/mlのIN
F401の経時殺菌効果。いくつかの試験の一つを示した。
F401の経時殺菌効果。いくつかの試験の一つを示した。
【図５】
単独あるいは5μg/mlのINF401と併用した経時殺菌試験、A；クロラムフェニコ
ール、B；テトラサイクリン、C；クリンダマイシン。各抗生物質は1×MICの濃度
。
ール、B；テトラサイクリン、C；クリンダマイシン。各抗生物質は1×MICの濃度
。
【図６】
エリスロマイシン（2×MIC）単独あるいは10μg/mlのINF401と併用した経時殺
菌試験。
菌試験。
【図７】
クロラムフェニコールと併用したINF401の経時殺菌効果。対数増殖細胞（S. a
ureus 29213株）をINF401（2μg/ml ）の存在下または非存在下に20μg/mlのク
ロラムフェニコール（Cm）添加LBでOD600 0.1に希釈し、37℃で振とう培養した
。指定時点で細胞を採取し、LBで洗浄し、LB寒天プレートに塗布した。終夜培養
後コロニー形成単位（CFU）数を測定した。
ureus 29213株）をINF401（2μg/ml ）の存在下または非存在下に20μg/mlのク
ロラムフェニコール（Cm）添加LBでOD600 0.1に希釈し、37℃で振とう培養した
。指定時点で細胞を採取し、LBで洗浄し、LB寒天プレートに塗布した。終夜培養
後コロニー形成単位（CFU）数を測定した。
【図８】
INF401の殺菌活性に対する鉄の効果の経時殺菌試験。S. aureus 29213株を終
夜2μM FeCl3を添加した鉄制限ブドウ球菌担鉄細胞検出 (SSD)培地（Heinrichs
, 1999）中で増殖し、SSDで洗浄し、0，2または50μM FeCl3を含む新鮮培地で1
:100に希釈した。対数増殖細胞をOD600 0.01に、指定された時には20μg/mlの
クロラムフェニコール（Cm）及び2μg/mlのINF401を添加した対応する培地で希
釈した。0，1，2及び3.5時間に細胞を異なる希釈でLB寒天培地に塗布し、翌日コ
ロニー形成単位（CFU）の数をカウントした。
夜2μM FeCl3を添加した鉄制限ブドウ球菌担鉄細胞検出 (SSD)培地（Heinrichs
, 1999）中で増殖し、SSDで洗浄し、0，2または50μM FeCl3を含む新鮮培地で1
:100に希釈した。対数増殖細胞をOD600 0.01に、指定された時には20μg/mlの
クロラムフェニコール（Cm）及び2μg/mlのINF401を添加した対応する培地で希
釈した。0，1，2及び3.5時間に細胞を異なる希釈でLB寒天培地に塗布し、翌日コ
ロニー形成単位（CFU）の数をカウントした。
【図９】
S. aureusに対するトリクロサンの殺菌活性に及ぼすINF401の効果。2μg/mlの
INF401の存在下（INF401）あるいは非存在下（対照）に、対数増殖期のS. aureu
sを50μM FeCl3を添加したLBで OD600 0.002に希釈した。細胞は37℃20分間異
なる濃度のトリクロサンの存在下に振とう培養し、LBで2回洗浄し、LB寒天培地
に塗布し、CFUをカウントした。
INF401の存在下（INF401）あるいは非存在下（対照）に、対数増殖期のS. aureu
sを50μM FeCl3を添加したLBで OD600 0.002に希釈した。細胞は37℃20分間異
なる濃度のトリクロサンの存在下に振とう培養し、LBで2回洗浄し、LB寒天培地
に塗布し、CFUをカウントした。
【図１０】
過酸化水素の殺菌活性に及ぼすINF401の効果。2μg/mlのINF401の存在下（INF
401）あるいは非存在下（対照）に、対数増殖期のS. aureusを50μM FeCl3を添
加したLBで OD600 0.1に希釈した。細胞は37℃15分間異なる濃度の過酸化水素
（100mM，10mM，1mM，0.1mM，及び0.01mM）の存在下に振とう培養し、LBで2回洗
浄し、LB寒天培地に塗布し、CFUをカウントした。
401）あるいは非存在下（対照）に、対数増殖期のS. aureusを50μM FeCl3を添
加したLBで OD600 0.1に希釈した。細胞は37℃15分間異なる濃度の過酸化水素
（100mM，10mM，1mM，0.1mM，及び0.01mM）の存在下に振とう培養し、LBで2回洗
浄し、LB寒天培地に塗布し、CFUをカウントした。
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/4709
31/473 31/473
31/496 31/496
31/505 31/505
31/65 31/65
31/7048 31/7048
31/7056 31/7056
Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04
43/00 １２１ 43/00 １２１
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ
，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，
ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ
Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ
，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，
ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ
Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ
，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，
ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 クリック、デイヴィッド
アメリカ合衆国 イリノイ、シカゴ、サウ
ス ウェルズ ストリート 701、アパー
トメント 2103
(72)発明者 ジャベール、モハマド − ラミ
アメリカ合衆国 イリノイ、ロメオヴィ
ル、オンタリオ ドライブ 962
(72)発明者 ジョンソン、マイケル、イー
アメリカ合衆国 イリノイ、ウィントカ、
エルム ストリート 575
(72)発明者 マルヒアーン、デビー、シー
アメリカ合衆国 イリノイ、ウィートン、
キプリング コート 514
(72)発明者 ネイファク、アレクサンダー、エイ
アメリカ合衆国 イリノイ、オーク パー
ク、ダブリュ、ベルモント アヴェニュー
540、アパートメント ３エイ
Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC27 BC28 BC42
CB25 DA25 DA29 EA02 EA13
GA07 GA12 MA02 MA04 MA10
NA05 NA14 ZB35 ZC75
4C206 AA01 AA02 GA01 GA28 HA03
HA16 HA31 KA01 MA02 MA04
NA05 NA14 ZB35 ZC75
Claims (79)
- 【請求項１】 アシルヒドラジド、オキシアミドまたは8-ヒドロキシキノリ
ンである抗生物質増強剤と細菌を接触させることからなる抗菌剤の殺菌活性を増
加させる方法。 - 【請求項２】 該アシルヒドラジドが一般式： 式中Ar1及びAr2は別々にアリール、置換アリール、シクロアルキル、ビシクロア
ルキル、置換ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、または置換ビシクロアル
ケニル、XはCH2, C(CH3)2, NH, N-アルキル、N-フェニル、あるいはS及びnは
0か1、を有する請求項1に記載の方法。 - 【請求項３】 Ar1がフェニル-、4-トルオイル-、4-イソプロピル-1-フェニ
ル-、4-t-ブチル-1-フェニル-、2-アニソール、4-エチル-1-フェニル-、3-クロ
ロ-1-フェニル-、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン、
ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ヘキサヒドロ-2,5-メタノ-ペンタレン、1-ピリジン-
3-イル-、7,7-ジメチル-2-オキソ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、シクロヘキシル-
、シクロヘプチル-及び4,7,7-トリメチル-3-オキソ-2-オキサ-ビシクロ[2.2.1]
ヘプタンからなる群から選択されている請求項2に記載の方法。 - 【請求項４】 Ar2が2-ヒドロキシ-1-ナフチル-、2-フェノール-、3,5-ジク
ロロ-2-フェノール-、4-ジエチルアミノ-2-フェノール-、3-メチル-2-フェノー
ル-、4-メチル-2-フェノール-、5-メチル-2-フェノール-、5-ブロモ-2-フェノー
ル-、5-ブロモ-3-メトキシ-2-フェノール-、3-エトキシ-2-フェノール-、4,6-ジ
メトキシ-2-フェノール-、4-メトキシ-2-フェノール及び2-チオ-1-フェニルから
なる群から選択されている請求項2に記載の方法。 - 【請求項５】 該アシルヒドラジドが式： 式中XはCH2, C(CH3)2, NH, N-アルキル、N-フェニル、を有する請求項1に記
載の方法。 - 【請求項６】 該アシルヒドラジドが式： 式中Ar1及びAr2は別々にアリール、置換アリール、Yは1以上のC,N,及びOをから
なり、そしてmは1,2,3,4,5,6,7または8、を有する請求項1に記載の方法。 - 【請求項７】 Ar1及びAr2は別々に2-ヒドロキシ-1-ナフチル-、2-フェノー
ル-、3,5-ジクロロ-2-フェノール-、4-ジエチルアミノ-2-フェノール-、3-メチ
ル-2-フェノール-、4-メチル-2-フェノール、5-メチル-2-フェノール、5-ブロモ
-2-フェノール、5-ブロモ-3-メトキシ-2-フェノール、3-エトキシ-2-フェノール
-、4,6-ジメトキシ-2-フェノール-、4-メトキシ-2-フェノール及び2-チオ-1-フ
ェニルからなる群から選択されている請求項6に記載の方法。 - 【請求項８】 該オキシアミドが式： 式中Ar1及びAr2は別々にフェニル、ナフチル、トルオイル、アニソール、アルキ
ルフェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ベンジル、またはピリジニル
であり、Zは1以上のC,N,及びOからなり、n=0または1、を有する請求項1に記載の
方法。 - 【請求項９】 Ar1がアニソール、n=0、及びAr2がフェニルである請求項8に
記載の方法。 - 【請求項１０】 該8-ヒドロキシキノリンが式： 式中R1及びR2は別々にH、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、置換または非置換1
-アリルフェニル、ベンジル、ヒドラジノ基（-NHNH2）、置換ヒドラジノ基、ピ
ラゾリル、アルキル置換ピラゾリル、非置換ピリダジニル基または置換ピリダジ
ニル基、を有する請求項1に記載の方法。 - 【請求項１１】 R1が2-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)及びR2がHであ
る請求項10に記載の方法。 - 【請求項１２】 該細菌の種類がスタヒロコッカス（Staphylococcus）、ス
トレプトコッカス（Streptococcus）、エンテロコッカス（Enterococcus）、ミ
コバクテリア（Mycobacterium）、リステリア（Listeria）、シュードモナス（P
seudomonas）、セラチア（Serratia）、エシェリキア（Escherichia）、クレブ
シエラ（Klebsiella）、ヘモフィルス（Haemophilus）、エンテロバクター（Ent
erobacter）、プロテウス（Proteus）、アシネトバクター（Acinetobacter）、
ナイセリア（Neisseria）、ステノトロフォモナス（Stenotrophomonas）、シト
ロバクター（Citrobacter）、サルモネラ（Salmonella）、モルガネラ（Morgane
lla）、コリネバクテリウム（Corynebacterium）、パスツレラ（Pasteurella）
、ステノトロフォノマ（Stenotrohonomas）、エロモナス（Aeromonas）、ボルデ
テラ（Bordatella）、プロビデンシア（Providencia）、バクテロイデス（Bacte
roides）、シゲラ（Shigella）、レジオネラ（Legionella）、ビブリオ（Vibrio
）、エルシニア（Yersinia）、ヘリコバクター（Helicobacter）、プロピオニバ
クテリウム（Propionibacterium）、ガードネレラ（Gardnerella）またはカンピ
ロバクター（Campylobacter）である請求項1に記載の方法。 - 【請求項１３】 該抗菌剤がマクロライド、ケトライド、テトラサイクリン
、クロラムフェニコール、リンコサミド、オキサゾリジノン、リファマイシン、
アミノグリコシド、糖ペプチド、ダプトマイシン、フシジン酸、スルホンアミド
、シクロセリン、β-ラクタム、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロ
フラン、防腐薬及び消毒薬からなる群から選択されている請求項1に記載の方法
。 - 【請求項１４】 患者に抗菌剤及びアシルヒドラジド、オキシアミドまたは
8-ヒドロキシキノリンである抗生物質増強剤を投与することからなる細菌感染患
者の治療方法。 - 【請求項１５】 該アシルヒドラジドが一般式： 式中Ar1及びAr2は別々にアリール、置換アリール、シクロアルキル、ビシクロア
ルキル、置換ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、または置換ビシクロアル
ケニル、XはCH2, C(CH3)2, NH, N-アルキル、N-フェニル、あるいはS及びnは
0か1、を有する請求項14に記載の方法。 - 【請求項１６】 Ar1がフェニル-、4-トルオイル-、4-イソプロピル-1-フェ
ニル-、4-t-ブチル-1-フェニル-、2-アニソール、4-エチル-1-フェニル-、3-ク
ロロ-1-フェニル-、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン
、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ヘキサヒドロ-2,5-メタノ-ペンタレン、1-ピリジ
ン-3-イル-、7,7-ジメチル-2-オキソ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、シクロヘキシ
ル-、シクロヘプチル-及び4,7,7-トリメチル-3-オキソ-2-オキサ-ビシクロ[2.2.
1]ヘプタンからなる群から選択されている請求項15に記載の方法。 - 【請求項１７】 Ar2が2-ヒドロキシ-1-ナフチル-、2-フェノール-、3,5-ジ
クロロ-2-フェノール-、4-ジエチルアミノ-2-フェノール-、3-メチル-2-フェノ
ール-、4-メチル-2-フェノール-、5-メチル-2-フェノール-、5-ブロモ-2-フェノ
ール-、5-ブロモ-3-メトキシ-2-フェノール-、3-エトキシ-2-フェノール-、4,6-
ジメトキシ-2-フェノール-、4-メトキシ-2-フェノール及び2-チオ-1-フェニルか
らなる群から選択されている請求項15に記載の方法。 - 【請求項１８】 該アシルヒドラジドが式： 式中XはCH2, C(CH3)2, NH, N-アルキル、N-フェニル、を有する請求項14に記
載の方法。 - 【請求項１９】 該アシルヒドラジドが式： 式中Ar1及びAr2は別々にアリール、置換アリール、Yは1以上のC,N,及びOからな
り、そしてmは1,2,3,4,5,6,7または8、を有する請求項14に記載の方法。 - 【請求項２０】 Ar1及びAr2は別々に2-ヒドロキシ-1-ナフチル-、2-フェノ
ール-、3,5-ジクロロ-2-フェノール-、4-ジエチルアミノ-2-フェノール-、3-メ
チル-2-フェノール-、4-メチル-2-フェノール-、5-メチル-2-フェノール-、5-ブ
ロモ-2-フェノール-、5-ブロモ-3-メトキシ-2-フェノール-、3-エトキシ-2-フェ
ノール-、4,6-ジメトキシ-2-フェノール-、4-メトキシ-2-フェノール-及び2-チ
オ-1-フェニルからなる群から選択されている請求項19に記載の方法。 - 【請求項２１】 該オキシアミドが式： 式中Ar1及びAr2は別々にフェニル、ナフチル、トルオイル、アニソール、アルキ
ルフェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ベンジル、またはピリジニル
であり、Zは1以上のC,N,及びOからなり、n=0または1、を有する請求項14に記載
の方法。 - 【請求項２２】 Ar1がアニソール、n=0、そしてAr2がフェニルである請求
項21に記載の方法。 - 【請求項２３】 該8-ヒドロキシキノリンが式： 式中R1及びR2は別々にH、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、置換または非置換1
-アリルフェニル、ベンジル、ヒドラジノ基（-NHNH2）、置換ヒドラジノ基、ピ
ラゾリル、アルキル置換ピラゾリル、非置換ピリダジニル基または置換ピリダジ
ニル基、を有する請求項14に記載の方法。 - 【請求項２４】 R1が2-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)及びR2がHであ
る請求項23に記載の方法。 - 【請求項２５】 該細菌感染の菌種がスタヒロコッカス（Staphylococcus）
、ストレプトコッカス（Streptococcus）、エンテロコッカス（Enterococcus）
、ミコバクテリア（Mycobacterium）、リステリア（Listeria）、シュードモナ
ス（Pseudomonas）、セラチア（Serratia）、エシェリキア（Escherichia）、ク
レブシエラ（Klebsiella）、ヘモフィルス（Haemophilus）、エンテロバクター
（Enterobacter）、プロテウス（Proteus）、アシネトバクター（Acinetobacter
）、ナイセリア（Neisseria）、ステノトロフォモナス（Stenotrophomonas）、
シトロバクター（Citrobacter）、サルモネラ（Salmonella）、モルガネラ（Mor
ganella）、コリネバクテリウム（Corynebacterium）、パスツレラ（Pasteurell
a）、ステノトロフォノマ（Stenotrohonomas）、エロモナス（Aeromonas）、ボ
ルデテラ（Bordatella）、プロビデンシア（Providencia）、バクテロイデス（B
acteroides）、シゲラ（Shigella）、レジオネラ（Legionella）、ビブリオ（Vi
brio）、エルシニア（Yersinia）、ヘリコバクター（Helicobacter）、プロピオ
ニバクテリウム（Propionibacterium）、ガードネレラ（Gardnerella）またはカ
ンピロバクター（Campylobacter）である請求項14に記載の方法。 - 【請求項２６】 該抗菌剤がマクロライド、ケトライド、テトラサイクリン
、クロラムフェニコール、リンコサミド、オキサゾリジノン、リファマイシン、
アミノグリコシド、糖ペプチド、ダプトマイシン、フシジン酸、スルホンアミド
、シクロセリン、β-ラクタム、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロ
フラン、防腐薬及び消毒薬からなる群から選択されている請求項14に記載の方法
。 - 【請求項２７】 マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、クロラム
フェニコール、リンコサミド、オキサゾリジノン、リファマイシン、アミノグリ
コシド、糖ペプチド、ダプトマイシン、フシジン酸、スルホンアミド、シクロセ
リン、β-ラクタム、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロフラン、防
腐薬及び消毒薬からなる群から選択された化学的に異なる化合物である第一及び
第二抗菌剤をさらに含む請求項26に記載の方法。 - 【請求項２８】 抗菌剤及びアシルヒドラジド、オキシアミドまたは8-ヒド
ロキシキノリンである抗生物質増強剤を含む殺菌性医薬組成物。 - 【請求項２９】 該アシルヒドラジドが式： 式中Ar1及びAr2は別々にアリール、置換アリール、シクロアルキル、ビシクロア
ルキル、置換ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、または置換ビシクロアル
ケニル、XはCH2, C(CH3)2, NH, N-アルキル、N-フェニル、あるいはS及びnは
0か1、を有する請求項28に記載の組成物。 - 【請求項３０】 Ar1がフェニル-、4-トルオイル-、4-イソプロピル-1-フェ
ニル-、4-t-ブチル-1-フェニル-、2-アニソール、4-エチル-1-フェニル-、3-ク
ロロ-1-フェニル-、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン
、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ヘキサヒドロ-2,5-メタノ-ペンタレン、1-ピリジ
ン-3-イル-、7,7-ジメチル-2-オキソ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、シクロヘキシ
ル-、シクロヘプチル-及び4,7,7-トリメチル-3-オキソ-2-オキサ-ビシクロ[2.2.
1]ヘプタンからなる群から選択されている請求項29に記載の組成物。 - 【請求項３１】 Ar2が2-ヒドロキシ-1-ナフチル-、2-フェノール-、3,5-ジ
クロロ-2-フェノール-、4-ジエチルアミノ-2-フェノール-、3-メチル-2-フェノ
ール-、4-メチル-2-フェノール、5-メチル-2-フェノール、5-ブロモ-2-フェノー
ル、5-ブロモ-3-メトキシ-2-フェノール、3-エトキシ-2-フェノール-、4,6-ジメ
トキシ-2-フェノール-、4-メトキシ-2-フェノール及び2-チオ-1-フェニルからな
る群から選択されている請求項29に記載の組成物。 - 【請求項３２】 該アシルヒドラジドが式： 式中XはCH2, C(CH3)2, NH, N-アルキル、N-フェニル、を有する請求項28に記
載の組成物。 - 【請求項３３】 該アシルヒドラジドが式： 式中Ar1及びAr2は別々にアリール、置換アリール、Yは1以上のC,N,及びOからな
り、そしてmは1,2,3,4,5,6,7または8、を有する請求項28に記載の組成物。 - 【請求項３４】 Ar1及びAr2は別々に2-ヒドロキシ-1-ナフチル-、2-フェノ
ール-、3,5-ジクロロ-2-フェノール-、4-ジエチルアミノ-2-フェノール-、3-メ
チル-2-フェノール-、4-メチル-2-フェノール、5-メチル-2-フェノール、5-ブロ
モ-2-フェノール、5-ブロモ-3-メトキシ-2-フェノール、3-エトキシ-2-フェノー
ル-、4,6-ジメトキシ-2-フェノール-、4-メトキシ-2-フェノール-及び2-チオ-1-
フェニルからなる群から選択されている請求項33に記載の組成物。 - 【請求項３５】 該オキシアミドが式： 式中Ar1及びAr2は別々にフェニル、ナフチル、トルオイル、アニソール、アルキ
ルフェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ベンジル、またはピリジニル
であり、Zは1以上のC,N,及びOからなり、n=0または1、を有する請求項28に記載
の組成物。 - 【請求項３６】 Ar1がアニソール、n=0、そしてAr2がフェニルである請求
項35に記載の組成物。 - 【請求項３７】 該８−ヒドロキシキノリンが式： 式中R1及びR2は別々にH、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、置換または非置換1
-アリルフェニル、ベンジル、ヒドラジノ基（-NHNH2）、置換ヒドラジノ基、ピ
ラゾリル、アルキル置換ピラゾリル、非置換ピリダジニル基または置換ピリダジ
ニル基、を有する請求項28に記載の組成物。 - 【請求項３８】 R1が2-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)及びR2がHであ
る請求項37に記載の組成物。 - 【請求項３９】 該抗菌剤がマクロライド、ケトライド、テトラサイクリン
、クロラムフェニコール、リンコサミド、オキサゾリジノン、リファマイシン、
アミノグリコシド、糖ペプチド、ダプトマイシン、フシジン酸、スルホンアミド
、シクロセリン、β-ラクタム、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロ
フラン、防腐薬及び消毒薬からなる群から選択されている請求項28に記載の殺菌
的組成物。 - 【請求項４０】 マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、クロラム
フェニコール、リンコサミド、オキサゾリジノン、リファマイシン、アミノグリ
コシド、糖ペプチド、ダプトマイシン、フシジン酸、スルホンアミド、シクロセ
リン、β-ラクタム、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロフラン、防
腐薬及び消毒薬からなる群から選択された化学的に異なる化合物である第一及び
第二抗菌剤をさらに含む請求項39に記載の殺菌性組成物。 - 【請求項４１】 （a）抗菌剤と細菌細胞を接触させ； （b）細菌細胞を該抗菌剤及びアシルヒドラジド、オキシアミドまたは8-ヒドロ
キシキノリンと接触させ；そして （c）該アシルヒドラジド、オキシアミドまたは8-ヒドロキシキノリンの存在下
及び非存在下の該抗菌剤の殺菌効果を比較する、 そして細菌細胞の生存率減少は該候補アシルヒドラジド、オキシアミドまたは8-
ヒドロキシキノリンが抗生物質増強剤であることを示すことからなる候補アシル
ヒドラジド抗生物質増強剤、オキシアミド抗生物質増強剤または8-ヒドロキシキ
ノリン抗生物質増強剤のスクリーニング方法。 - 【請求項４２】 該抗菌剤がマクロライド、ケトライド、テトラサイクリン
、クロラムフェニコール、リンコサミド、オキサゾリジノン、リファマイシン、
アミノグリコシド、糖ペプチド、ダプトマイシン、フシジン酸、スルホンアミド
、シクロセリン、β-ラクタム、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロ
フラン、防腐薬及び消毒薬からなる群から選択されている請求項41に記載の方法
。 - 【請求項４３】 該細菌細胞の種類がスタヒロコッカス（Staphylococcus）
、ストレプトコッカス（Streptococcus）、エンテロコッカス（Enterococcus）
、ミコバクテリア（Mycobacterium）、リステリア（Listeria）、シュードモナ
ス（Pseudomonas）、セラチア（Serratia）、エシェリキア（Escherichia）、ク
レブシエラ（Klebsiella）、ヘモフィルス（Haemophilus）、エンテロバクター
（Enterobacter）、プロテウス（Proteus）、アシネトバクター（Acinetobacter
）、ナイセリア（Neisseria）、ステノトロフォモナス（Stenotrophomonas）、
シトロバクター（Citrobacter）、サルモネラ（Salmonella）、モルガネラ（Mor
ganella）、コリネバクテリウム（Corynebacterium）、パスツレラ（Pasteurell
a）、ステノトロフォノマ（Stenotrohonomas）、エロモナス（Aeromonas）、ボ
ルデテラ（Bordatella）、プロビデンシア（Providencia）、バクテロイデス（B
acteroides）、シゲラ（Shigella）、レジオネラ（Legionella）、ビブリオ（Vi
brio）、エルシニア（Yersinia）、ヘリコバクター（Helicobacter）、プロピオ
ニバクテリウム（Propionibacterium）、ガードネレラ（Gardnerella）またはカ
ンピロバクター（Campylobacter）である請求項41に記載の方法。 - 【請求項４４】 抗菌剤及びアシルヒドラジド、オキシアミドまたは8-ヒド
ロキシキノリンである抗生物質増強剤を患者に投与することからなる細菌バイオ
フィルム感染患者の治療方法。 - 【請求項４５】 該アシルヒドラジドが式： 式中Ar1及びAr2は別々にアリール、置換アリール、シクロアルキル、ビシクロア
ルキル、置換ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、または置換ビシクロアル
ケニル、XはCH2, C(CH3)2, NH, N-アルキル、N-フェニル、あるいはS及びnは
0か1、を有する請求項44に記載の方法。 - 【請求項４６】 Ar1がフェニル-、4-トルオイル-、4-イソプロピル-1-フェ
ニル-、4-t-ブチル-1-フェニル-、2-アニソール、4-エチル-1-フェニル-、3-ク
ロロ-1-フェニル-、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン
、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ヘキサヒドロ-2,5-メタノ-ペンタレン、1-ピリジ
ン-3-イル-、7,7-ジメチル-2-オキソ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、シクロヘキシ
ル-、シクロヘプチル-及び4,7,7-トリメチル-3-オキソ-2-オキサ-ビシクロ[2.2.
1]ヘプタンからなる群から選択されている請求項45に記載の方法。 - 【請求項４７】 Ar2が2-ヒドロキシ-1-ナフチル-、2-フェノール-、3,5-ジ
クロロ-2-フェノール-、4-ジエチルアミノ-2-フェノール-、3-メチル-2-フェノ
ール-、4-メチル-2-フェノール、5-メチル-2-フェノール、5-ブロモ-2-フェノー
ル、5-ブロモ-3-メトキシ-2-フェノール、3-エトキシ-2-フェノール-、4,6-ジメ
トキシ-2-フェノール-、4-メトキシ-2-フェノール及び2-チオ-1-フェニルからな
る群から選択されている請求項45に記載の方法。 - 【請求項４８】 該アシルヒドラジドが式： 式中XはCH2, C(CH3)2, NH, N-アルキル、N-フェニル、を有する請求項44に記
載の方法。 - 【請求項４９】 該アシルヒドラジドが式： 式中Ar1及びAr2は別々にアリール、置換アリール、Yは1以上のC,N,及びOからな
り、そしてmは1,2,3,4,5,6,7または8、を有する請求項44に記載の方法。 - 【請求項５０】 Ar1及びAr2は別々に2-ヒドロキシ-1-ナフチル-、2-フェノ
ール-、3,5-ジクロロ-2-フェノール-、4-ジエチルアミノ-2-フェノール-、3-メ
チル-2-フェノール-、4-メチル-2-フェノール-、5-メチル-2-フェノール、5-ブ
ロモ-2-フェノール、5-ブロモ-3-メトキシ-2-フェノール、3-エトキシ-2-フェノ
ール-、4,6-ジメトキシ-2-フェノール-、4-メトキシ-2-フェノール-及び2-チオ-
1-フェニルからなる群から選択されている請求項49に記載の方法。 - 【請求項５１】 該オキシアミドが式： 式中Ar1及びAr2は別々にフェニル、ナフチル、トルオイル、アニソール、アルキ
ルフェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ベンジル、またはピリジニル
であり、Zは1以上のC,N,及びOからなり、n=0または1、を有する請求項44に記載
の方法。 - 【請求項５２】 Ar1がアニソール、n=0、そしてAr2がフェニルである請求
項51に記載の方法。 - 【請求項５３】 該8-ヒドロキシキノリンが式： 式中R1及びR2は別々にH、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、置換または非置換1
-アリルフェニル、ベンジル、ヒドラジノ基（-NHNH2）、置換ヒドラジノ基、ピ
ラゾリル、アルキル置換ピラゾリル、非置換ピリダジニル基または置換ピリダジ
ニル基、を有する請求項44に記載の方法。 - 【請求項５４】 R1が2-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)及びR2がHであ
る請求項53に記載の方法。 - 【請求項５５】 該バイオフィルムの菌種がスタヒロコッカス（Staphyloco
ccus）、ストレプトコッカス（Streptococcus）、エンテロコッカス（Enterococ
cus）、ミコバクテリア（Mycobacterium）、リステリア（Listeria）、シュード
モナス（Pseudomonas）、セラチア（Serratia）、エシェリキア（Escherichia）
、クレブシエラ（Klebsiella）、ヘモフィルス（Haemophilus）、エンテロバク
ター（Enterobacter）、プロテウス（Proteus）、アシネトバクター（Acinetoba
cter）、ナイセリア（Neisseria）、ステノトロフォモナス（Stenotrophomonas
）、シトロバクター（Citrobacter）、サルモネラ（Salmonella）、モルガネラ
（Morganella）、コリネバクテリウム（Corynebacterium）、パスツレラ（Paste
urella）、ステノトロフォノマ（Stenotrohonomas）、エロモナス（Aeromonas）
、ボルデテラ（Bordatella）、プロビデンシア（Providencia）、バクテロイデ
ス（Bacteroides）、シゲラ（Shigella）、レジオネラ（Legionella）、ビブリ
オ（Vibrio）、エルシニア（Yersinia）、ヘリコバクター（Helicobacter）、プ
ロピオニバクテリウム（Propionibacterium）、ガードネレラ（Gardnerella）ま
たはカンピロバクター（Campylobacter）である請求項44に記載の方法。 - 【請求項５６】 該感染が抗菌剤に耐性である請求項52に記載の方法。
- 【請求項５７】 該感染が慢性感染あるいは再発感染である請求項56に記載
の方法。 - 【請求項５８】 該感染が心内膜炎、骨髄炎、好中球減少症患者における感
染または生物物質感染である請求項54の方法。 - 【請求項５９】 該抗菌剤がマクロライド、ケトライド、テトラサイクリン
、クロラムフェニコール、リンコサミド、オキサゾリジノン、リファマイシン、
アミノグリコシド、糖ペプチド、ダプトマイシン、フシジン酸、スルホンアミド
、シクロセリン、β-ラクタム、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロ
フラン、防腐薬及び消毒薬からなる群から選択されている請求項44に記載の方法
。 - 【請求項６０】 マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、クロラム
フェニコール、リンコサミド、オキサゾリジノン、リファマイシン、アミノグリ
コシド、糖ペプチド、ダプトマイシン、フシジン酸、スルホンアミド、シクロセ
リン、β-ラクタム、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロフラン、防
腐薬及び消毒薬からなる群から選択された、化学的に異なる化合物である第一及
び第二抗菌剤をさらに含む請求項59に記載の方法。 - 【請求項６１】 抗菌剤及びアシルヒドラジド、オキシアミドまたは8-ヒド
ロキシキノリンである抗生物質増強剤を含む細菌バイオフィルムの生存を阻止す
る医薬組成物。 - 【請求項６２】 該アシルヒドラジドが一般式： 式中Ar1及びAr2は別々にアリール、置換アリール、シクロアルキル、ビシクロア
ルキル、置換ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、または置換ビシクロアル
ケニル、XはCH2, C(CH3)2, NH, N-アルキル、N-フェニル、あるいはS及びnは
0か1、を有する請求項61に記載の組成物。 - 【請求項６３】 Ar1がフェニル-、4-トルオイル-、4-イソプロピル-1-フェ
ニル-、4-t-ブチル-1-フェニル-、2-アニソール、4-エチル-1-フェニル-、3-ク
ロロ-1-フェニル-、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン
、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ヘキサヒドロ-2,5-メタノ-ペンタレン、1-ピリジ
ン-3-イル-、7,7-ジメチル-2-オキソ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、シクロヘキシ
ル-、シクロヘプチル-及び4,7,7-トリメチル-3-オキソ-2-オキサ-ビシクロ[2.2.
1]ヘプタンからなる群から選択されている請求項62に記載の組成物。 - 【請求項６４】 Ar2が2-ヒドロキシ-1-ナフチル-、2-フェノール-、3,5-ジ
クロロ-2-フェノール-、4-ジエチルアミノ-2-フェノール-、3-メチル-2-フェノ
ール-、4-メチル-2-フェノール、5-メチル-2-フェノール、5-ブロモ-2-フェノー
ル、5-ブロモ-3-メトキシ-2-フェノール、3-エトキシ-2-フェノール-、4,6-ジメ
トキシ-2-フェノール-、4-メトキシ-2-フェノール及び2-チオ-1-フェニルからな
る群から選択されている請求項62に記載の組成物。 - 【請求項６５】 該アシルヒドラジドが式： 式中XはCH2, C(CH3)2, NH, N-アルキル、N-フェニル、を有する請求項61に記
載の組成物。 - 【請求項６６】 該アシルヒドラジドが式： 式中Ar1及びAr2は別々にアリール、置換アリール、Yは1以上のC,N,及びOからな
り、そしてmは1,2,3,4,5,6,7または8、を有する請求項61に記載の組成物。 - 【請求項６７】 Ar1及びAr2は別々に2-ヒドロキシ-1-ナフチル-、2-フェノ
ール-、3,5-ジクロロ-2-フェノール-、4-ジエチルアミノ-2-フェノール-、3-メ
チル-2-フェノール-、4-メチル-2-フェノール、5-メチル-2-フェノール、5-ブロ
モ-2-フェノール、5-ブロモ-3-メトキシ-2-フェノール、3-エトキシ-2-フェノー
ル-、4,6-ジメトキシ-2-フェノール-、4-メトキシ-2-フェノール-及び2-チオ-1-
フェニルからなる群から選択されている請求項66に記載の組成物。 - 【請求項６８】 該オキシアミドが式： 式中Ar1及びAr2は別々にフェニル、ナフチル、トルオイル、アニソール、アルキ
ルフェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ベンジル、またはピリジニル
であり、Zは1以上のC,N,及びOからなり、n=0または1、を有する請求項61に記載
の組成物。 - 【請求項６９】 Ar1がアニソール、n=0、そしてAr2がフェニルである請求
項68に記載の組成物。 - 【請求項７０】 該8-ヒドロキシキノリンが式： 式中R1及びR2は別々にH、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、置換または非置換1
-アリルフェニル、ベンジル、ヒドラジノ基（-NHNH2）、置換ヒドラジノ基、ピ
ラゾリル、アルキル置換ピラゾリル、非置換ピリダジニル基または置換ピリダジ
ニル基、を有する請求項61に記載の組成物。 - 【請求項７１】 R1が2-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)及びR2がHであ
る請求項70に記載の組成物。 - 【請求項７２】 該バイオフィルムの菌種がスタヒロコッカス（Staphyloco
ccus）、ストレプトコッカス（Streptococcus）、エンテロコッカス（Enterococ
cus）、ミコバクテリア（Mycobacterium）、リステリア（Listeria）、シュード
モナス（Pseudomonas）、セラチア（Serratia）、エシェリキア（Escherichia）
、クレブシエラ（Klebsiella）、ヘモフィルス（Haemophilus）、エンテロバク
ター（Enterobacter）、プロテウス（Proteus）、アシネトバクター（Acinetoba
cter）、ナイセリア（Neisseria）、ステノトロフォモナス（Stenotrophomonas
）、シトロバクター（Citrobacter）、サルモネラ（Salmonella）、モルガネラ
（Morganella）、コリネバクテリウム（Corynebacterium）、パスツレラ（Paste
urella）、ステノトロフォノマ（Stenotrohonomas）、エロモナス（Aeromonas）
、ボルデテラ（Bordatella）、プロビデンシア（Providencia）、バクテロイデ
ス（Bacteroides）、シゲラ（Shigella）、レジオネラ（Legionella）、ビブリ
オ（Vibrio）、エルシニア（Yersinia）、ヘリコバクター（Helicobacter）、プ
ロピオニバクテリウム（Propionibacterium）、ガードネレラ（Gardnerella）ま
たはカンピロバクター（Campylobacter）である請求項61に記載の組成物。 - 【請求項７３】 該感染が抗菌剤に耐性である請求項61に記載の組成物。
- 【請求項７４】 該感染が慢性感染または再発感染である請求項73に記載の
組成物。 - 【請求項７５】 該感染が心内膜炎、骨髄炎、好中球減少症患者における感
染または生物物質感染である請求項74に記載の組成物。 - 【請求項７６】 該抗菌剤がマクロライド、ケトライド、テトラサイクリン
、クロラムフェニコール、リンコサミド、オキサゾリジノン、リファマイシン、
アミノグリコシド、糖ペプチド、ダプトマイシン、フシジン酸、スルホンアミド
、シクロセリン、β-ラクタム、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロ
フラン、防腐薬及び消毒薬からなる群から選択されている請求項61に記載の組成
物。 - 【請求項７７】 マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、クロラム
フェニコール、リンコサミド、オキサゾリジノン、リファマイシン、アミノグリ
コシド、糖ペプチド、ダプトマイシン、フシジン酸、スルホンアミド、シクロセ
リン、β-ラクタム、ジアミノピリミジン、イソニコチン酸、ニトロフラン、防
腐薬及び消毒薬からなる群から選択された、化学的に異なる化合物である第一及
び第二抗菌剤をさらに含む請求項76に記載の組成物。 - 【請求項７８】 （a）細菌細胞を抗菌剤と接触させる；そして （b）該細菌細胞を金属の細胞内蓄積を促進するアシルヒドラジド増強剤、オキ
シアミド増強剤または8-ヒドロキシキノリン増強剤と接触させること、 からなる抗菌剤の殺菌活性を増加させる方法。 - 【請求項７９】 金属が鉄、銅またはマンガンである請求項78に記載の方法
。
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