FI62311B - Foerfarande foer framstaellning av kristallint natrium- och kaiumcefalexinmonohydrat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av kristallint natrium- och kaiumcefalexinmonohydrat Download PDFInfo
- Publication number
- FI62311B FI62311B FI1850/73A FI185073A FI62311B FI 62311 B FI62311 B FI 62311B FI 1850/73 A FI1850/73 A FI 1850/73A FI 185073 A FI185073 A FI 185073A FI 62311 B FI62311 B FI 62311B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- wide
- sodium
- cefalexin
- broad
- monohydrate
- Prior art date
Links
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 claims description 27
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 11
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940047526 cephalexin monohydrate Drugs 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N n,3-bis(2-chloroethyl)-4-hydroperoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound OOC1CCOP(=O)(NCCCl)N1CCCl YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NZDYPHVJLWMLJI-CYJZLJNKSA-M cephalexin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C([O-])=O)=CC=CC=C1 NZDYPHVJLWMLJI-CYJZLJNKSA-M 0.000 claims description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- -1 potassium cefalexin monohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005169 Debye-Scherrer Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZTXHHRUWEXMIEB-UHFFFAOYSA-N O1C(CCCC1)C(=O)OCC.[Na] Chemical compound O1C(CCCC1)C(=O)OCC.[Na] ZTXHHRUWEXMIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000010961 commercial manufacture process Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- MRVIVLQUPMJDPA-UHFFFAOYSA-N methyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OC MRVIVLQUPMJDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
raSF^I Mm jKUULUTUSJULKAieU /-2311
Μλ l j i ; UTLÄGGNINGSSKRIFT 0^10 1 I
<4S) ^%λΆ C fatentti r.iyännetty 10 1C 1902 ' (51) Kv.lC^Aecit3 ra aQd ©$h tQ 501/22 SUOMI —FINLAND (21) IW«lh»k.mu*-P«tunttn»öknln| 1Ö50/T3 (22) Hkkamlspilvi —Aiweknlnpdac 0T.06.T3 ^ ^ (23) Alkupltv·—Glfclghmdtg OT. 06 . T3 (41) Tullut JulklMksI — Bllvlt offumHg 09.12. T 3
Pitoitti- ]« rekisterihallitut (44) Nlhtlvlkllpenen „ kuuMullultun 31.08.82
Patent· och reglsterstyrelsen ' Antttkut utl»gd oeh utl.*krift«n pubikurad (32)(33)(31) FyydMty «tuotkeu*—Buglrd priority 08. θέ. T2 USA(US) 260885 Toteennaytetty-Styrkt (T1) Bristol-Ityers Company, 3^5 Park Avenue, New York, N.Y., USA(US) (T2) Edmund Stanley Granatek, Syracuse, New York, Frederick Lanny Grab, Fayetteville, New York, Frank Domenick Ruva, Auburn, New York, USA(US) (7*0 0y Kolster Ab (5*0 Menetelmä kiteisen natrium- ja kaliumkefaleksiini-monohydraatin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av kristallint natrium-och kaliumcefalexinmonohydrat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kiteisten natrium- ja kaliumkefaleksiinisuolojen monohydraattien valmistamiseksi.
Kefaleksiini on antibakteerinen aine, jota käytetään ihmisten terapiassa ja jota myydään vapaan hapon (so. amfoteerisen ionin) monohydraattina. Sitä on käsitelty esimerkiksi julkaisuissa J.Med. Chem. 12, 310-313 (1963) ja J. Org. Chem. 36(9), 1259-1267 (1971) ja US-patentissa 3507861, GB-patentissa 1174335 ja CA-patentissa 856786.
Kefaleksiinin valmistusta ja puhdistusta (vapaana happona) on kuvattu esimerkiksi seuraavissa patentti- ja hakemusjulkaisuissa: BE 696026 (Farmdoc 29494), NL 6905073 (Farmdoc 40228), BE 737761 (Farmdoc 12621R), ZA 1260/67 (Farmdoc 28654), NL 7010977 (Farmdoc 24140S), NL 7010978 (Farmdoc 24141S) ja JA 16871/66 (Farmdoc 23231). Kaikki nämä esittelevät natriumkefaleksiinin ja kaliumkefaleksiinin valmistamista vain yleisesti (tavanomaisin menetelmin), eivätkä esi- 2 62311 tä yksityiskohtaisia ohjeita suolojen valmistamiseksi (paitsi implisiittisesti valmistettaessa vesipitoisessa väliaineessa hydraamalla). Missään tapauksessa ei näitä suoloja eristetty, eikä esitetty niiden ominaisuuksia. Natriumkefaleksiinin tai kaliumkefaleksiinin kiteistä muotoa tai niiden hydraatteja ei kirjallisuudessa ole esitetty.
Mainintoja, jotka käsittelevät kefaleksiinin vapaan hapon kiteisiä muotoja ja hydraatteja, on esimerkiksi julkaisussa Journal of Pharmaceutical Sciences, 59(12), 1809-1814 (1970), US-patenteissa 3502663, 3531481 ja 3655656 (kaikki Farmdoc 78507R) ja CA-patentissa 881195 (ja BE-764055* Farmdoc 60231S).
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan määrätty natrium-kefaleksiinimonohydraatin ja kaliumkefaleksiinimonohydraatin kiteinen muoto. Nämä yhdisteet ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia anti-bakteerisia aineita, joiden pysyvyys on hyvä ja joilla saadaan vaikuttava taso vereen sekä oraalisessa että parenteraalisessa annostuksessa. Fysikaalisen ja kemiallisen pysyvyytensä vuoksi ne ovat erittäin sopivia kaupalliseen valmistukseen ja lääkevalmisteiden muodostamiseen.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen kiteisten kalium- ja nat-riumkefaleksiini-monohydraattien röntgen-diffraktogrammit määritettiin Debye-Scherrer jauhekameralla, jonka läpimitta oli 114,6 mm. Käytetty säteily oli CuK<* -säteilyä suodatettuna vanadiinilla. Jauhe (200 mesh) sijoitettiin Lindemann-kapillaariin, jonka läpimitta oli 0,3 mm. Interplanaariset välimatkat ^cliA)^ on esitetty seuraavassa samoinkuin visuaalisesti arvioidut viivojen suhteelliset intensiteetit.
3 62311
Kiteisen kaliumkefaleksiinimonohydraatin röntgen-diffrakto-qrammi.
Viiva Välimatka Suhteellinen , , „ . intensiteetti d (A) - 1 17,99 10 2 16,32 100 3 11,07 leveä 10 4 9,36 15 5 8,30 45 6 7,92 20 7 6,00 5 8 4,75 30 9 4,58 leveä 25 10 4,32 leveä 5 11 4,06 35 12 3,82 30 13 3,67 20 14 3,32 15 15 3,15 leveä 5 16 3,00 leveä 15 17 2,78 5 4 62311
Kiteisen natriumkefaleksiinimonohydraatin röntgendiffrakto-gr aironi
Viiva Välimatka Suhteellinen d (A) intensiteetti 1 17,68 15 2 15,68 100 3 10,42 50 4 9,50 20 5 7,75 80 6 5,91 30 7 5,10 25 8 4,67 leveä 70 9 4,34 30 10 4,25 15 11 4,00 50 12 3,88 30 13 3,78 leveä 30 14 3,65 leveä 30 15 3,53 10 16 3,35 leveä 5 17 3,27 leveä 5 18 3,12 leveä 5 19 3,04 leveä 30 20 2,72 10 5 62311
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kefaleksiini liuotetaan metyleenikloridiin, isopropyylialkoholiin tai asetonitriiliin tertiäärisen amiinin läsnäollessa ja saatu kefaleksiiniliuos saatetaan reagoimaan etukäteen muodostetun natrium-tai kalium-2-etyyliheksanoaatin isopropyylialkoholi- tai asetoni-liuoksen kanssa, ja saostunut kiteinen tuote otetaan talteen.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetty kefaleksiinilähtö-materiaali on edullisesti monohydraattina. Kefaleksiini liuotetaan metyleenikloridiin, isopropyylialkoholiin tai asetonitriiliin. Liuotin on edullisesti vedetön. Kefaleksiini ja orgaaninen liuotin lisätään vähintäin yhteen ekvivalenttiin tertiääristä amiinia, kuten trietyyliamiinia. Kiteinen natrium- tai kaliumsuola muodostetaan lisäämällä edellämainittuun liuokseen etukäteen valmistettu, kalium-tai natrium-2-etyyliheksanoaatin liuos edullisesti vedettömässä iso-propyylialkoholissa, tai asetonissa.
Keksinnön mukaisesti valmistetut kefaleksiinin natrium- ja kaliumsuolojen monohydraatit ovat olennaisesti pysyvämpiä kuin vastaavat amorfiset muodot. Tämä on lääkkeiden valmistuksen kannalta erittäin tärkeätä, sillä aktiivisen aineosan määrä on sangen vaikeata pitää annosyksikössä vakiona, jos valmistukseen käytetty materiaali koko ajan muuttuu, so. menettää aktiivisuuttaan. Samoin lääkevalmisteita varastoitaessa niiden aktiivisuuden tulisi säilyä riittävän kauan tietyissä rajoissa. Seuraavassa taulukossa on tulokset kokeista, jossa verrattiin keksinnön mukaisesti valmistettujen natrium- ja kaliumsuolojen monohydraattien ja vastaavien amorfisten suolojen pysyvyyttä. Kokeissa käytetyt yhdisteet olivat kaikki spektrien mukaan "puhtaita ja tasalaatuisia".
6 62311
Kefaleksiinituote Aktiiviaineen Aktiiviaineen häviö %:eina ’ määrä kokeen 4 ^iikon säilytyksessä (1) ......alussa pg/mg 56 C:ssa
Na-suola _ ;
Amorfinen 866 20,6 j
Kiteinen mono- 850 +1,2 j hydraatti 895 3(9 865 2,0 890 +0,7 900 4,0 850 3,5 K-suola
Amorfinen 774 24,7
Kiteinen mono- 775 0,3 hydraatti (1) häviö-%:n biologisessa määrityksessä käytettiin standardina kefaleksiinimonohydraattia, jonka aktiiviaineen pitoisuus oli 960 ^.ig/mg.
Edellä olevasta taulukosta voidaan nähdä, etteivät amorfiset suolamuodot ole riittävän pysyviä lääkevalmisteisiin käytettäviksi, sillä käytännössä pidetään sääntönä, että valmiste saa menettää aktiivisuudestaan korkeintaan 10% 2 vuoden säilytyksen aikana huoneen lämpötilassa. Aktiivisuuden yli 20%:n aleneminen 2 kk:n säilytyksessä 56°C:ssa vastaa käytännön kokemusten mukaan yli 10%:n häviötä 2 vuodessa huoneen lämpötilassa, kuten A.P.
Granatek, US-patenttijulkaisun 3157640 yhteydessä esitetyssä valaehtoisessa vakuutuksessa on osoittanut.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu kuvaamaan keksintöä.
Kaikki lämpötilat ovat CelsiuB-asteita.
"Skellysolve"B" on petroolieetterijae, jonka kiehumispiste on 60-68°C ja joka pääasiassa aisältää n-heksaania.
Esimerkki 1
Natriurakefaleksiini-monohydraat.in synteesi.
12 g:aan (0,0327 mol) kefaleksiinimonohydraattia 100 mlsssa isopropyylialkoholia (IPA) 25°C:ssa lisättiin 16 ml (0,113 mol.) trietyyliamiinia /TEA) ja 16 ml deionoitua vettä. Kirkkaaseen .'Liuokseen lisättiin 100 ml isopropyylialkoholia ja viiden minuutin aikana 20 ml (0,036 rnol) natriumetyylihoksanoaatin (SEI!) .ti / t 7 62311 30%:sta liuosta isopropyylialkoholissa. 30 minuutin sekoittami sen jälkeen 25°C:ssa (huoneenlämpötila) lisättiin 200 ml isopro-pyylialkoholia. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen 0°C:ssa reak-tioseos suodatettiin ja sakka kuivattiin tyhjiöuunissa 15-20 tunnin aikana 20°-25°C:ssa (huoneenlämpötila). Kuivattu materiaali oli valkoista, kiteistä jauhetta, saanto oli 11,45 g (90%), IR-, NMR-, alkuaine- ja bioanalyysi olivat asianmukaiset. Cl6H16N3S04.Na.H20 vatii C' 49,60, H, 4,66, N, 10,85, H20, 4,65. Havaittu: C, 49,39, H, 4,76, N, 10,64, H20, 5,25.
Teoreettinen blopotenssi: 897, μg/m.g
Kokeellinen biopotenssi: 915 pg/mg
Kidemuoto: sukkulanmuodosta lyhyisiin neulasiin.
Sulamispiste: 175-225°C hajaantuen.
Näin saatua natriumkefaleksiiniä käytettiin oraalisten ja parenteraalisten annosten muodostamiseen, s.o. jauheina, kapseleina ja kalvoina.
Esimerkki 2
Kaliumkefaleksiinimonohydraatin synteesi 12 g:aan (0,0327 mol) kefaleksiin.imonohydraattia 10 ml:ssa isopropyylialkoholia 25°C:ssa lisättiin 16 ml (0,113 mol) trie-tyyliamiinia ja 12 ml deionoitua vettä. Kirkkaaseen liuokseen lisättiin 199 ml isopropyylialkoholia ja viiden minuutin aikana 22 ml (0,036 mol) kaliumetyyliheksanoaatin (KEH) 30%:sta liuosta isopropyylialkoholissa. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen 25° C:ssa (huoneenlämpötilassa) lisättiin 200 ml isopropyylialkoholia. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen 0°C:ssa reaktioseos suodatettiin ja sakka kuivattiin tyhjiöuunissa 15-20 tunnin aikana 20°-25°C:ssa (huoneenlämpötilassa). Kuivattu materiaali oli valkoista, kiteistä jauhetta, saanto oli 11,85 g (89%); IR-, NMR-, alkuaine- ja bioanalyysit olivat asianmukaiset.
C16H16N3S04.K.H20 vaatii C, 47,60,H4,47,N, 10,40, H20, 4,48. Havaittu: C, 48,40, H, 4,39, N, 11,08, H20 3,69.
Teoreettinen biopotenssi: 860 pg/mg Kokeellinen biopotenssi: 864 pg/mg Kidemuoto: ruusukemainen Sulamispiste: 190-230°C, hajaantuen.
Täten valmistettua kaliumkefaleksiinia käytetään oraalisten ja parenteraalisten tuotteiden valmistamiseen, esim. jauheiden ja kapseli en valmistamiseen.
8 62311 ; ί 5,
Esimerkki 3 j
Natriumkefaleksiinimonohydraatin synteesi, ί 550 mg (1,5 mol) kefaleksiinimonohydraattia lietettiin 25,0 ml:aan asetonitriiliä 25° C:ssa. Lisätään 1,25 ml (5%) j vettä suspensioon. Liukenemista edistettiin lisäämällä 1,0 ml j (7/mmol) trietyyliamiinia. Kirkas liuos voidaan tässä vaiheessa puhdistaa nopeasti suodattamalla. Natriumsuola muodostettiin lisäämällä tipoittain 1,0 ml natriumetyylfheksanoaatin 30%:sta liuosta asetonissa (1,8 mmol). Kiinteä aine saostui nopeasti liuoksesta. Mudostunut systeemi laimennettiin 75,0 ml:11a etyyliasetaattia. Tunnin kuluttua valkoiset kiteet suodatettiin erilleen ja pestiin etyyliasetaatilla. Kuivauksen jälkeen oli saanto 470 mg, 89% teoreettisesta.
IR- ja NMR-spektrit olivat asianmukaisia, rakenteen C-.gH.jg N3S04. Na.H20 vaatiessa C, 49,60, H 4,69, N, 10,85, S, 8,28, H20 4,65.
Havaittu: C, 49,49, H 4,62, N, 10,99, S, 8,57, H20, 4,63.
Teoreettinen biopotenssi: 897 jig/mg Kokeellinen biopotenssi: 908 >ig/mg Kidemuoto: lyhyitä tankoja ja neulasia.
Täten muodostunutta natriumkefaleksiinia käytettiin valmistettaessa oraalisia ja parenteraalisia annoksia, s.o. jauheita, tabletteja, kapseleita ja folioita.
Esimerkki 4
Natriumkefaleksiinimonohydraatin valmistus A. Natriumetyyliheksanoaatti-isopropyylialkoholi-veslseoksen (SEH-IPA-H^Q) valmistaminen
Natrlumetyyliheksanoaatin 38,9--%:nen isopropyylialkoholi-liuos (0,25%H^O) laimennettiin 25%:n SEII-pitoisuuteen ja 10%:n vesipitoisuuteen seuraavalla tavalla: 644 ml SEH-IPA-seosta (38,9% SEH) lisättiin sekoittaen 100 ml deionoitua vettä. Liuos laimennettiin 1000 ml:ksi lisäämällä isopropanolia. Tätä perusliuosta käytettiin kiteytykseen.
B. Natriumkefaleksiinimonohydraatin valmistus 1. 1000 g (2,88 mo.l) kefaleksiinia (vedetön muoto) sekoite taan 8 litraan kuivaa metyleenikloridia (MeCl2) ja 600 ml:aan TEA:ta (4,28 mol) 25°C;ssa, (1,5 mol TEA/mol kefaleksiinia). Sekoittamista jatketaan, kunnes saadaan hieman samea liuos.
9 62311 2. Liukenemisen tapahduttua täydellisesti, lisätään 200 g aktiivihiiltä ("Darco KB"J ja lietettä sekoitetaan 15 minuuttia.
3. Liete suodatetaan ja suodoskakku uutetaan metyleenikloridillä, jolloin saadaan noin 12 litraa tuotetta sisältävää metyleeni-kloridiliuosta.
4. Metyleenikloridi-liuos lämmitetään 38-40°C:n lämpötilaan. Tässä vaiheessa on systeemi kiehumispisteen läheisyydessä. Mety-leenikloridi-liuokseen lisätään 600 ml metanolia ja senjälkeen lisätään välittömästi 2000 ml etukäteen valmistettua SEH-IPA-HjO-liuosta muutamien minuuttien aikana. Lisäysnopeuden täytyy olla riittävän pieni niin, että ei esiinny voimakasta samentumista (mutta muuten niin nopeasti kuin mahdollista, koska on osoittautunut, että jos kiteytyminen ei tapahdu välittömästi, esiintyy hajaantumista ja saadaan alhaisen aktiiviteetin omaavaa tuotetta). Lisäyksen jälkeen havaitaan heikko samentuma.
5. 6 litraa etyyliasetaattia lisätään 4-5 minuutin aikana. Lämpötila pidetään noin 38°C:ssa lisäyksen aikana. Liuos ympätään natriumkefaleksiinikiteillä ja kiteytymisen tulisi alkaa verrattain helposti. Jos kiteytymistä ei esiinny 5 minuutin kuluessa, lisätään 1,5 litraa etyyliasetaattia. Lietettä sekoitetaan 20 minuuttia ja etyyliasetaattia lisätään vielä 4,5 litraa muutamien minuttien aikana (etyyliasetaatin kokonaismäärä 12,0 litraa).
6. Lietettä sekoitetaan 35-38°C:ssa 15 minuuttia ja lämpötila lasketaan hitaasti 30 minuutin aikana 20°C:seen. Lietettä sekoitetaan 1 tuntia 20°C:ssa .
7 Liete suodatetaan ja kakku pestään 12 litralla etyyliase-taatti-MeCI2:11a (50/50) ja sitten 12 litralla etyyliasetaattia. Kakku kuivataan vakuumiuunissa noin 25°C:ssa. Laboratoriossa kakku kuivattiin vakuumi-eksikaattorissa yön aikana. (Kakku voidaan todennäköisesti kuivata 30°C:ssa suurtyhjössä).
8. Saanto on noin 1000 g natriumsuolaa (88-90%).
Claims (1)
- 6231 1 10 Patenttivaatimus: Menetelmä kiteisen kaliumkefaleksiinimonohydraatin valmistamiseksi, jonka röntgenjauhediffraktogrammin arvot ovat oleellisesti seuraavat: Viiva Välimatka Suhteellinen d (A) intensiteetti 1 17,99 10 2 16,32 100 3 11,07 leveä 10 4 9,36 15 5 8,30 45 6 7,92 20 7 6,00 5 8 4,75 30 9 4,58 leveä 25 10 4,32 leveä 5 11 4,06 35 12 3,82 30 13 3,67 20 14 3,32 15 15 3,15 leveä 5 16 3,00 leveä 15 17 2,78 5 tai kiteisen natriumkefaleksiinimonohydraatin valmistamiseksi, jonka röntgenjauhediffraktogrammin arvot ovat oleellisesti seuraavat: 11 6231 1 Viiva Välimatka Suhteellinen d (A) intensiteetti 1 17,68 15 2 15,68 100 3 10,42 50 4 9,50 20 5 7,75 80 6 5,91 30 7 5,10 25 8 4,67 leveä 70 9 4,34 30 10 4,25 15 11 4,00 50 12 3,88 30 13 3,78 leveä 30 14 3,65 leveä 30 15 3,53 10 16 3,35 leveä 5 17 3,27 leveä 5 18 3,12 leveä 5 19 3,04 leveä 30 20 2,72 10 tunnettu siitä, että kefaleksiini liuotetaan metyleeniklori-diin, isopropyylialkoholiin tai asetonitriiliin tertiäärisen amiinin läsnäollessa, ja saatu kefaleksiiniliuos saatetaan reagoimaan etukäteen muodostetun natrium- tai kalium-2-etyyliheksanoaatin isopro-pyylialkoholi- tai asetoniliuoksen kanssa, ja saostunut kiteinen tuote otetaan talteen. 12 6231 1 Förfarande för framställning av kristallint kaliumcefalexin-monohydrat, som huvudsakligen uppvisar följande röntgen-pulver-diffraktogramdata: Linje Mellanrum Relatlv d (A) Intensitet 1 17,99 10 2 16,32 100 3 11,07 bred 10 4 9,36 15 5 8,30 45 6 7,92 20 7 6,00 5 8 4,75 30 9 4,58 bred 25 10 4,32 bred 5 11 4,06 35 12 3,82 30 13 3,67 20 14 3,32 15 15 3,15 bred 5 16 3,00 bred 15 17 2,78 5 eller kristallint natriumcefalexin-monohydrat, som huvudsakligen uppvisar följande röntgen-pulverdiffraktogramdata:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US00260885A US3822256A (en) | 1972-06-08 | 1972-06-08 | Crystalline monohydrates of sodium and potassium cephalexin |
| US26088572 | 1972-06-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI62311B true FI62311B (fi) | 1982-08-31 |
| FI62311C FI62311C (fi) | 1982-12-10 |
Family
ID=22991055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1850/73A FI62311C (fi) | 1972-06-08 | 1973-06-07 | Foerfarande foer framstaellning av kristallint natrium- och kaiumcefalexinmonohydrat |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3822256A (fi) |
| JP (1) | JPS604189B2 (fi) |
| AR (1) | AR197510A1 (fi) |
| AU (1) | AU472861B2 (fi) |
| BE (1) | BE800635A (fi) |
| CA (1) | CA1021322A (fi) |
| CH (1) | CH581661A5 (fi) |
| DD (1) | DD106183A5 (fi) |
| DE (1) | DE2329452A1 (fi) |
| ES (1) | ES415675A1 (fi) |
| FI (1) | FI62311C (fi) |
| FR (1) | FR2187303B1 (fi) |
| GB (1) | GB1413066A (fi) |
| HU (1) | HU165661B (fi) |
| IE (1) | IE37771B1 (fi) |
| IL (1) | IL42439A (fi) |
| NL (1) | NL7307817A (fi) |
| SE (1) | SE409207B (fi) |
| SU (1) | SU525430A3 (fi) |
| YU (1) | YU146173A (fi) |
| ZA (1) | ZA733835B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5623217A (en) * | 1979-07-31 | 1981-03-05 | Kawasaki Steel Corp | Pouring starting method of continuous casting |
| JPS60120886A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Takeda Chem Ind Ltd | セフェムカルボン酸のナトリウム塩の結晶 |
| JPS63108988U (fi) * | 1987-01-08 | 1988-07-13 | ||
| JPS63136198U (fi) * | 1987-02-26 | 1988-09-07 | ||
| US5142042A (en) * | 1989-01-23 | 1992-08-25 | Purzer Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing well crystallized alkali metal salts of 3, 7-substituted 7-aminocephalosporanic acid derivatives |
| EP0381915B1 (en) * | 1989-02-06 | 1995-04-12 | Purzer Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing alkali metal salts of 3,7-substituted 7-aminocephalosporanic acid derivatives. |
| CN115043853A (zh) * | 2022-08-16 | 2022-09-13 | 齐鲁晟华制药有限公司 | 一种头孢氨苄钠的制备方法 |
-
1972
- 1972-06-08 US US00260885A patent/US3822256A/en not_active Expired - Lifetime
-
1973
- 1973-05-11 CA CA171,003A patent/CA1021322A/en not_active Expired
- 1973-06-04 YU YU01461/73A patent/YU146173A/xx unknown
- 1973-06-05 SE SE7307932A patent/SE409207B/xx unknown
- 1973-06-05 NL NL7307817A patent/NL7307817A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-06-05 IL IL42439A patent/IL42439A/xx unknown
- 1973-06-06 ZA ZA733835A patent/ZA733835B/xx unknown
- 1973-06-07 JP JP48063440A patent/JPS604189B2/ja not_active Expired
- 1973-06-07 FR FR7320815A patent/FR2187303B1/fr not_active Expired
- 1973-06-07 AU AU56653/73A patent/AU472861B2/en not_active Expired
- 1973-06-07 HU HUBI471A patent/HU165661B/hu unknown
- 1973-06-07 ES ES415675A patent/ES415675A1/es not_active Expired
- 1973-06-07 DD DD171409A patent/DD106183A5/xx unknown
- 1973-06-07 FI FI1850/73A patent/FI62311C/fi active
- 1973-06-07 BE BE132034A patent/BE800635A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-07 AR AR248443A patent/AR197510A1/es active
- 1973-06-07 SU SU1929889A patent/SU525430A3/ru active
- 1973-06-07 IE IE923/73A patent/IE37771B1/xx unknown
- 1973-06-08 GB GB2745673A patent/GB1413066A/en not_active Expired
- 1973-06-08 DE DE2329452A patent/DE2329452A1/de not_active Ceased
- 1973-06-08 CH CH838673A patent/CH581661A5/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH581661A5 (fi) | 1976-11-15 |
| NL7307817A (fi) | 1973-12-11 |
| IE37771B1 (en) | 1977-10-12 |
| YU146173A (en) | 1982-02-28 |
| FR2187303B1 (fi) | 1977-09-09 |
| DD106183A5 (fi) | 1974-06-05 |
| IL42439A0 (en) | 1973-08-29 |
| IE37771L (en) | 1973-12-08 |
| US3822256A (en) | 1974-07-02 |
| HU165661B (fi) | 1974-10-28 |
| GB1413066A (en) | 1975-11-05 |
| SU525430A3 (ru) | 1976-08-15 |
| JPS4948815A (fi) | 1974-05-11 |
| FR2187303A1 (fi) | 1974-01-18 |
| AU472861B2 (en) | 1976-06-10 |
| AU5665373A (en) | 1974-12-12 |
| JPS604189B2 (ja) | 1985-02-01 |
| SE409207B (sv) | 1979-08-06 |
| CA1021322A (en) | 1977-11-22 |
| ES415675A1 (es) | 1976-06-01 |
| BE800635A (fr) | 1973-12-07 |
| ZA733835B (en) | 1974-04-24 |
| AR197510A1 (es) | 1974-04-15 |
| FI62311C (fi) | 1982-12-10 |
| DE2329452A1 (de) | 1974-01-03 |
| IL42439A (en) | 1975-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0304019A2 (en) | Novel crystalline 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) | |
| FI86854B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallina hydrat av cefalosporinsalt. | |
| FI71144C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylsyraseskvihydrat | |
| RU2162081C2 (ru) | Способ получения ламотриджина и промежуточное соединение, используемое при его получении | |
| FI62311B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint natrium- och kaiumcefalexinmonohydrat | |
| FI66388C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-(d-alfa-amino-alfa-(p-hydroxifenyl)acetamido)-3-(1,2,3-triazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyra-1,2-propylenglykolat | |
| HU196602B (en) | Process for producing acid-addition salts of 7-square brackets open alpha-(aminothiazol-4-yl)-alpha-/z/-methoxy-imino-acetamido square brackets closed -3-square brackets open (1-methyl-1-pyrrolidino)-methyl square brackets closed -3-cefem-4-carboxilate, as well as dry mixtures thereof formed with bases and suitable for producing injectable solutions | |
| EP0143658B1 (en) | Improvements in or relating to cephalosporin derivatives | |
| CA3215809A1 (en) | New salt and solid state forms of escitalopram | |
| CS195746B2 (en) | Process for preparing crystalline methanolate of natrium salt of cephamandole | |
| KR0165894B1 (ko) | 3-[(5-메틸-2-푸라닐)메틸]-N-(4-피페리디닐)-3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-2-아민 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 | |
| MXPA01012325A (es) | Formas polimorfas de un citrato cristalino de azobiciclo(2.2.2)octan-3-amina y sus composiciones farmaceuticas. | |
| JPS6163695A (ja) | プリマイシン塩、その製造法および医薬組成物 | |
| US3862186A (en) | Process for the production of cephalexin monohydrate | |
| US4959469A (en) | Crystalline cephalosporin compounds | |
| JP2575590B2 (ja) | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 | |
| CA1282407C (en) | Crystalline cephem carboxylic acid addition salt | |
| US5068322A (en) | Crystalline cephalosporin compounds | |
| RU2074858C1 (ru) | Кристаллический дигидрат (5r, 6s)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1r)-гидроксиэтил]-2-пенем-3-карбоновой кислоты, способ его получения, фармацевтическая композиция | |
| KR20040014507A (ko) | 세펨 화합물의 황산염 | |
| EP0321562B1 (en) | Crystalline cephalosporin compounds, process for their preparation, and intermediates for their preparation | |
| JP3068175B2 (ja) | イソチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン誘導体 | |
| HU192961B (en) | Process for preparing crystalline sodium-cefoperazone | |
| KR900003530B1 (ko) | L 또는 (s)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라닌 에스테르의 결정성염의 제조 방법 | |
| US4474780A (en) | Crystalline cephalosporin |