KR0165894B1 - 3-[(5-메틸-2-푸라닐)메틸]-N-(4-피페리디닐)-3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-2-아민 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 - Google Patents
3-[(5-메틸-2-푸라닐)메틸]-N-(4-피페리디닐)-3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-2-아민 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 만족할 만한 물리화학적 안정성과 유용한 항알레르기 활성을 갖는 신규한 염인, 3-[(5-메틸-2-푸라닐)메틸]-N-(4-피페리디닐)-3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-2-아민2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트, 이의 제조 및 정제 방법, 상기 염을 함유하는 조성물 및 이 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
미합중국 특허 제 4,888,426 호에는 항알레르기성 화합물의 제조에 유용한 중간물질인 화합물 3-[(5-메틸-2-푸라닐)메틸]-N-(4-피페리디닐)-3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-2-아민이 기재 및 청구되어 있다. 상기 중간물질의 조성물 및 용도뿐만 아니라 이들의 약물학적 특성, 특히 항알레르기 활성은 미합중국 특허 제 4,835,161호에 기술되어 있다. 본 발명에서 청구된 신규한 염 형태의 화합물은 선행기술의 공지된 염기 및 염 형태의 화합물 보다 향상된 물리화학적 안정성을 가진다.
본 발명은 하기 구조식(I)로 표시될 수 있는 신규의 염 3-[(5-메틸-2-푸라닐)메틸]-N-(4-피페리디닐)-3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-2-아민2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 (1:1)에 관한 것이다.
구조식(I)의 염에 상응하는 유리 염기는 일반명 노베라스틴(noberastine)으로 공지되어 있으며 따라서 신규한 구조식(i)의 염 형태는 이하에서 노베라스틴 시트레이트라 칭한다.
상기 언급한 유리 염기와 그의 디니트레이트, 디하이드로클로라이드 헤미하이드레이트 및 (Z)-2-부텐디오에이트(1:2) 염은 미합중국 특허 제 4,835,161 호에 기술되어 있다. 불행히도 이들 선행기술의 공지된 염과 염기는 모두, 충분히 만족스러운 물리화학적 안정성을 가지고 있지 않은 단점으로 이용이 곤란하다. 상기 선행기술의 공지된 염과 염기를 저장하거나 제형화하면, 점진적인 분해와 동시에 불순물의 양과 종류의 증가현상이 관찰된다. 명백하게, 이러한 문제는 빛, 열, 습도, 산도, 염기도 및 산소와 같은 필수적인 주변 조건하에서 더 심각해진다.
노베라스틴 유리 염기는 감광성이며 광 조사시 현저히 분해된다. 이들 황색 화합물을 60% 또는 90% 의 상대 습도에서 저장하면, 화합물의 색은 암황색으로 변하고 물이 흡수된다. 결과적으로, 화합물은 부분적으로 조해되어 점성이 있는 고체 덩어리를 형성한다. 디니트레이트와 디하이드로클로라이드 헤미하이드레이트 염은 수성 매질중에서 현저하게 분해되는 단점을 가지며 따라서, 표준 제형, 특히 실질적으로 액상인 조성물로 적합하지 않다. 디하이드로클로라이드 헤미하이드레이트 염은 흡습성이며 담황색에서 암황색으로, 그리고 결국에는 갈색으로 변한다. (Z)-2-부텐디오에이트(1:2) 또는 디말리에이트 염은 실온에서도 분해되며 광 또는 상승된 온도하에서는 분해가 현저히 촉진된다. 이와 관련한 유용한 관찰에 의해, 이러한 염들을 저장하면 항상 적어도 두가지의 불순물이 형성되므로, 참조용으로 미래에 사용하기 위해 이들 염의 샘플을 저장하는 것은 불가능하다는 것이 밝혀졌다.
상기에 언급한 바에 따라, 선행기술의 공지된 염과 염기중의 어느것도 통상의 제제용이나 약제용으로 용이하게 사용할 수 있는 것은 없음을 알 수 있다.
그러나 놀랍게도 본 발명에 이르러, 상기 언급된 문제들이 노베라스틴의 시트레이트 염 형태를 사용함으로써 모두 해소되거나 어느 정도 감소시킬 수 있음이 밝혀졌다. 이러한 신규의 염은 감광성이 아니며 실온, 승온, 높은 상대 습도 및 수성 매질중에서 선행기술의 공지된 염과 염기보다 훨씬 더 안정하다.
노베라스틴 시트레이트는 일반적으로, 노베라스틴을 적합한 용매에 용해시키고, 용액을 가열한 후, 충분량의 시트르산을 가하고 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 결정상 물질을 수거하여 제조할 수 있다. 이러한 방법으로 수득된 노베라스틴 시트레이트는 재결정화에 의해 더 정제할 수 있다.
본 명세서에서 언급된, 더욱 특히 시트레이트 염을 제조하는데 출발물질로 언급된 유리 염기 노베라스틴은 미합중국 특허 제 4,888,426호에 기술된 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.
노베라스틴 시트레이트의 제조와 관련하여 본 명세서에서 사용된 용어인 적합한 용매는 노베라스틴이 용해될 수 있는 모든 저급 알칸올 또는 케톤 용매를 의미하며 탄소수 1내지 6 의 1급, 2급 및 3급 알코올과 상응하는 케톤을 포함한다. 적합한 저급 알칸올 용매로는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올,1,1-디메틸에탄올, 사이클로헥산올 등이 포함된다. 적합한 케톤 용매는 아세튼, 부타논, 4-메틸-2-펜타논, 사이클로헥사논 등이다. 상기 용매의 용액 또는 이들과 물의 혼합물 뿐만 아니라 둘 이상의 상기 언급된 용매의 혼합물도 노베라스틴 시트레이트의 제조에 효과적으로 사용될 수 있다. 특히, 물은 상기 용액의 약 25 내지 35 용적% 까지 포함될 수 있다. 바람직하게 사용되는 용매는 저급 알칸올, 특히 메탄올 또는 에탄올이다. 메탄올이 가장 바람직한 용매이다.
상기 언급된 용매에 용해된 노베라스틴의 용액을 고농축시킨다: 통상적으로, 용매에 대한 노베라스틴의 용적에 대한 양의 비율은 0.3몰/ℓ 내지 1.2몰/ℓ, 바람직하게는 0.5몰/ℓ 내지 1몰/ℓ 범위에서 변할 수 있다. 상기 용액은 통상적으로 성분들을 주위 온도에서 교반하여 제조한다. 일반적으로 이때 용액을 노베라스틴에 대해 5 w/w%의 활성탄으로 처리하는 것이 적합하다. 두 종류의 용액, 즉 활성탄을 함유하는 용액과 또한 함유하지 않는 용액을 1시간 이하의 시간동안, 바람직하게는 약 30분동안 교반한 후, 바람직하게는 미리 용매로 습윤시킨 규조토로 여과한다. 몇몇 경우에 있어서, 상기 여과 과정은 어려운 과정인 것으로 밝혀질 수 있으나, 추가량의 규조토를 용액에 가함으로써 상당히 촉진될 수 있다. 잔류물은 일반적으로 사용된 용매 최초 용적의 약 25% 이하의 소량의 용매를 사용하여 세척할 수 있다. 여액을 합하여 대략 용액의 환류 온도 이하의 온도에서, 바람직하게는 45℃내지 65℃ 범위의 온도, 특히 약 50℃ 내지 60℃의 온도에서 가열한다. 시트르산을 고체 형태 또는 소량의 물에 용해시킨 형태로, 가열되고 농축된 용액에 조금씩 가한다. 산은, 용액의 온도가 용이하게 일정한 상태로 유지될 수 있는 속도로 가한다. 사용되는 시트르산은 무수물 형태나 모노하이드레이트 모두 동등하게 적합할 수 있다. 노베라스틴에 대한 시트르산의 몰비율은 약 0.9 내지 약 2, 바람직하게는 약 0.95 내지 약 1.5, 특히 약 1.0 내지 약 1.1 의 범위에서 변화시킬 수 있다. 55 내지 65℃ 범위의 온도에서 약 1 시간 이하, 바람직하게는 30분동안 용액을 계속 교반한다. 그후, 용액을 주변 온도로 천천히 냉각시킨다. 이러한 저속 냉각은, 열원을 끄고 임의로 상기 열원을 제거하여 주위와의 열교환을 촉진시킴으로써 효과적으로 달성할 수 있다. 반응 용기의 면적에 대한 용적의 비가 아주 커서 자발적인 냉각이 너무나 오래 지연되는 경우에는 본 분야에서 공지된 냉각 수단에 의해 냉각을 촉진시킬 수 있다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수거하기 전에 임의로 숙성시킬 수 있다. 노베라스틴 시트레이트의 결정 숙성은 실온에 도달한 후 혼합물을 계속 교반함으로써 달성될 수 있다. 숙성 과정은 약 하루까지의 시간동안, 바람직하게는 약 0 내지 4 시간동안 진행시킬 수 있으며, 많은 경우에 있어서는, 이 과정을 생략할 수도 있다. 침전된 노베라스틴 시트레이트를 여과하고 추가의 용매, 바람직하게는 소량의 냉용매로 세척할 수 있다. 그후, 생성물을 진공하에 승온, 바람직하게는 약 40℃ 내지 60℃에서, 특히 약 50℃와 같은 통상의 조건에 의해 건조시킨다. 이렇게 수득된 노베라스틴 시트레이트의 수율은 80℃ 내지 95℃의 범위이며 특히 메탄올중에서 높아 약 93% 내지 94%를 제공한다. 시트레이트 염의 질은 용매의 선택에 의해 영향받지 않는 것으로 보인다.
이렇게 수득된 노베라스틴 시트레이트는 적합한 용매중에서 재결정시켜 추가로 정제할 수 있다. 노베라스틴 시트레이트의 재결정화와 관련하여 본 명세서에서 사용된 용어인 적합한 용매는 전술한 저급 알칸올 용매 및 또한 이러한 저급 알칸올 용매와 물의 혼합물을 의미한다. 특히 물이 용액의 30 용적% 이하로 함유된 혼합물을 사용할 수 있다. 재결정화에 특히 바람직한 저급 알칸올 용매로는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 등이 포함된다. 재결정화용 노베라스틴 시트레이트 용액은 용매중의 용질의 거의 포화점까지 고농축되며 통상적으로 상기 언급된 저급 알칸올 용매중의 과포화 염 용액으로부터 제조된다. 바람직하게는 저급 알칸올 용매로 메탄올 또는 에탄올을 사용하고 충분량의 물을, 예를 들면 공정의 후기 단계에서 가한다. 예를들어 그러한 용매가 메탄올인 경우에 메탄올에 대한 노베라스틴 시트레이트의 용적에 대한 중량 비율은 0.3g/㎖ 내지 0.7g/㎖, 바람직하게는 0.4g/㎖ 내지 0.6g/㎖, 특히 0.45g/㎖ 내지 0.55g/㎖ 의 범위로 변화시킬 수 있다. 상기 언급한 저급 알칸올중의 용매를 교반하고 약 환류온도까지 가열한다. 시트레이트 염을 완전히 용해시키기 위해 가열된 불균질 혼합물에 물을 적가한다. 반응 혼합물의 온도가 환류 온도에서 유지될 수 있는 속도로 물을 첨가하는 것이 바람직하다. 가열된 노베라스틴 시트레이트 용액의 항온을 유지하는 것은, 바람직하게는 대략 염 용액의 환류온도의 온도로 예열된 물을 첨가함으로써 더욱 쉽게 달성될 수 있다. 물을 완전히 가한 후, 생성된 용액을 1시간 이하의 시간동안, 바람직하게는 30분동안 환류온도에서 교반하면서 가열한다. 반응혼합물을 자발적으로 실온으로 냉각시키면 결정화가 약 45℃에서 시작된다. 결정을, 1 일 이하의 시간동안, 바람직하게는 약 0 내지 10 시간동안 실온에서 숙성시킨다. 침전물을 여과하여 소량, 통상적으로 약 1㎎/g 의 저급 알칸올 용매로 세척한다. 결정을 진공하에 승온, 바람직하게는 약 40℃ 내지 60℃에서 통상적인 방법으로 건조시킨다.
몇몇 경우에 있어서는, 활성탄을 사용하는 추가의 정제 단계를 재결정화 과정중에 포함시키는 것이 유리할 수 있다. 예를 들면, 상기 과정에서 물을 완전히 가한 후, 활성탄을 시트레이트 염의 5w/w% 로 가하고 1시간 이하의 시간동안, 특히 30분동안 추가로 교반하면서 가열할 수 있다. 가열된 용액을 바람직하게는 예열된 용매의 혼합물로 미리 습윤시킨 규조토상에서 여과시킬 수 있다. 잔류물을 유사하게 예열된 용매의 혼합물로 세척할 수 있으며 여액을 합하여 자발적으로 실온으로 냉각시킨다. 냉각후, 수득된 결정을 수거하고 상술한 바와같이 건조시킨다.
화합물 노베라스틴 시트레이트는 항알레르기제로 유용한 항히스타민 및 항세로토닌성 화합물이다. 상기 신규의 염은 상기 언급된 물리-화학적 안정성 외에 추가로 우수한 용해성 및 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:2) 염과 생물학적 등가물인 성질을 본질적으로 겸비하고 있다. 선행기술의 공지된 유리 염기 및 염과 같이, 이러한 시트레이트 염은 신속한 작용 발현과 적합한 작용 지속기간을 결합시킴으로써 유용한 약물동력학적 특성을 갖는다.
노베라스틴 시트레이트는 경구용 고형 제제(예. 환제, 정제, 산제, 캅셀제 등), 경구용 액상 제제(예. 용액제, 혁탄제, 시럽제, 엘릭서 등)와 같은 적합한 약제 조성물로 제형화하여 투여함이 바람직하다. 상기 언급하고 본 분야에서 공지된 유사한 조성물은 활성 성분인 노베라스틴 시트레이트를 하나이상의 적합한 담체 및/ 또는 보조제와 완전히 혼합하고 이렇게 수득된 혼합물을 투여에 적합한 형태로 전환시켜 제조할 수 잇다.
용이한 투여와 균일한 복용량을 위해, 상기 언급한 약제 조성물을 투여량 단위 형태로 제형화 하는 것이 특히 유리하다. 그러한 투여량 단위 형태의 예로는 정제, 캅셀제, 환제, 산제 팩킷, 웨이퍼, 주사 용액제, 현탁제, 티스푼복용제, 테이블스푼복용제 등과 이들의 분리된 수회 복용형이 있다.
노베라스틴 시트레이트의 적합한 1일 투여량은 체중 ㎏ 당 약 0.01㎎ 내지 10㎎, 바람직하게는 0.05㎎ 내지 5㎎, 특히 0.1㎎ 내지 2㎎ 의 범위이다.
본 발명의 또다른 측면에서는, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 만성 두드러기, 알레르기성 천식 등과 같은 알레르기성 질환 또는 질병을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 노베라스틴 시트레이트의 용도가 제공된다.
그외의 다른 측면에서 본 발명은 항알레르기 유효량의 노베라스틴 시트레이트를 알레르기성 질환 또는 질병을 앓고 있는 환자에게 투여함으로써 상기 환자를 치료하는 방법에관한 것이다.
하기 실시예는 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범주를 제한하기 위한 것은 아니다. 다르게 기술되어 있지 않는 한, 본 명세서에서 모든 부는 중량부이다.
[실험부]
[실시예 1]
메탄올 195㎖ 중의 3-[(5-메틸-2-푸라닐)메틸]-N-(4-피페리디닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민(노베라스틴)의 혼합물에 활성탄(Norit A Supra) 3.3부와 규조토 9.1 부를 가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 ½시간동안 교반하고 규조토로 여과한 후 메탄올 40㎖로 세척한다. 여액을 합하여 50℃에서 가열하고 시트르산 모노하이드레이트 41 부를 가한다. 혼합물을 약 60℃ 내지 65℃에서 ½시간동안 교반한 후 자발적으로 실온으로 냉각되도록 한다. 혼합물을 밤새 교반하고 여과시킨다. 침전물을 80㎖의 메탄올로 세척하고 진공하에 50℃에서 건조시켜 3-[(5-메틸-2-푸라닐)메틸]-N-(4-피페리디닐)-3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-2-아민2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트(1:1)(노베라스틴 시트레이트)(융점: 192.0℃) 91.2부(92.9%)를 수득한다.
[실시예 2]
메탄올 80㎖ 중의 노베라스틴 시트레이트(실시예 1에서 제조) 40부의 교반된 혼합물을 환류 온도에서 가열한다. 약 25㎖의 물을 가하고 환류온도에서 ½ 시간동안 계속 교반한다. 용액을 자발적으로 실온(20℃)으로 냉각되도록 한 후, 추가로 밤새 교반한다. 결정형 침전물을 여과하고 메탄올로 세척한 후 진공하에 50℃에서 건조시켜 노베라스틴 시트레이트 37.4부(94%)를 수득한다.
[실시예 3]
메탄올 80㎖ 중의 노베라스틴 시트레이트(실시예 1에서 제조) 40부의 교반된 혼합물을 환류 온도에서 가열한다. 물 약 25㎖와 활성탄 2부를 가하고 환류 온도에서 ½ 시간동안 계속 교반하다. 용액을 메탄올 16㎖와 물 5㎖의 예열된 혼합물로 세척한 규조토로 여과시킨다. 여액을 합하여 자발적으로 실온으로 냉각되도록 하 후, 밤새 추가로 교반한다. 결정형 생성물을 수거하고 메탄올로 세척한 후, 진공하에 50℃에서 건조시켜 노베라스틴 시트레이트(융점: 191.8℃) 34.7부(87%)를 수득한다.
[실시예 4]
광 안정성
150㎎ 부의 노베라스틴 염기, 노베라스틴 디말리에이트 및 노베라스틴 시트레이트를 유리 용기에 적재한다. 용기를 광실에서 16 냉 백색 형광 튜브(Sylvania F 20 T 12/D Daylight-6500K)로 7일간 조사한다. 광도는 17000 룩스이고 광실내의 평균 온도는 약 40℃이다. 광조사 3일과 7일후, 50㎎ 부의 각 샘플을 10㎖의 메탄올-물(2:3, v/v)에 용해시키고 HPIC로 분석한다.
컬럼 : 12.5㎝ Superspher RP Select-B (4㎛)
유량 : 1.5㎖/분
용출 용매 : A : 수중의 0.75% 암모늄 아세테이트
B : 아세토니트릴
C : 테트라하이드로푸란
용출방식 : 선형구배
검출 : U.V(220㎚)
다음 표는 분석된 샘플중에서 0.1% 이상의 농도로 검출된 각각의 분해 생성물의 상대적 체류 시간(RRT : 노베라스틴 대비)과 농도(%)를 나타낸다.
노베라스틴의 염기와 디말리에이트는 일광에 의한 조사하에서 현저히 분해되는 반면, 노베라스틴 시트레이트는 연구 조건하에서 저장시 안정한 상태로 유지되었으며 변색이나 분해 모두 관찰할 수 없었다.
[조성물예]
하기의 제제들은 본 발명에 따라서 온혈 동물에게 전신 또는 국부 투여하기에 적합한 투여량 단위 형태의 대표적인 약제 조성물을 예시한 것이다.
본 실시예에서 사용되는 활성 성분(A.I.)는 노베라스틴 시트레이트를 말한다.
[실시예 5]
경구용 점적제
A.I. 500g을 60 내지 80℃에서 0.5ℓ의 2-하이드록시 프로파노산과 1.5ℓ의 폴리에틸렌 글리콜에 용해시킨다. 30 내지 40℃로 냉각시킨 후, 폴리에틸렌 글리콜 35ℓ를 가하고 혼합물을 잘 교반한다. 교반 후, 정제수 2.5ℓ에 용해된 나트륨 사카린 1750g 의 용액을 가하고, 교반하면서 코코아 향료 2.5ℓ 와 50ℓ의 용적이 되도록 적당량의 폴리에틸렌 글리콜을 가하여 10㎎/㎖의 A.I.를 향유하는 경구용 점적제 용액을 수득한다. 수득된 용액을 적합한 용기에 충진한다.
[실시예 6]
경구용 용액
메틸 4-하이드록시벤조에이트 9g 과 프로필 4-하이드록시 벤조에이트 1g을 4ℓ의 비등 정제수에 용해시킨다. 생성된 용액 3ℓ에 우선 2,3-디하이드록시부탄디오산 10g을 용해시킨 후 A.I. 20g을 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액 나머지 부분과 합하고 1,2,3-프로판 트리올 12ℓ와 소르비톨 70% 용액 3ℓ을 상기 혼합물에 가한다. 나트륨 사카린 40g을 물 0.5ℓ에 용해시키고 라즈베리 원액 2㎖와 구즈베리 원액을 2㎖를 가한다. 후자의 용액을 전자의 용액과 합하고 물을 20ℓ의 부피가 되도록 적당량 첨가하여 티스푼(5㎖)당 A.I. 5㎖을 함유하는 경구용 용액을 수득한다. 수득된 용액을 적합한 용기에 충진한다.
[실시예 7]
캅셀제
A.I. 20g, 나트륨 라우릴 술페이트 6g, 전분 56g, 락토오스 56g, 콜로이드상 실리콘 디옥시드 0.8g 및 마그네슘 스테아레이트 1.2g을 함께 격렬히 교반한다. 계속해서 수득된 혼합물을 개당 20㎎의 A.I.를 함유하도록 적합한 경질 젤라틴 캅셀 1000 개에 충진한다.
[실시예 8]
필름-피복 정제
[정제핵의 제조]
A.I. 100g, 락토오스 570g 및 전분 200g 의 혼합물을 잘 혼합한 후, 물 약 200㎖에 용해된 나트륨 도데실 술페이트 5g과 폴리비닐 피롤리돈(Kollidon-K 90) 10g 의 용액으로 습윤시킨다. 수화 분말 혼합물을 체로 쳐서 건조시킨 후 다시 체로 친다. 그후, 미세결정상 셀룰로오스(Avicel) 100g 과 경화 식물유(Sterotex) 15g을 가한다. 전체를 잘 혼합하고 정제로 압착시켜 개당 활성 성분 10㎎을 함유 하는 정제 10,000 개를 수득한다.
[피복]
변성 에탄올 75㎖에 용해된 메틸 셀룰로오스(Methocel 60 HG) 10g의 용액에 디클로로메탄 150㎖에 용해된 에틸 셀룰로오스(Ethocel 22 cps) 5g 의 용액을 가한다. 그후, 디클로로메탄 75㎖와 1,2,3-프로판트리올 2.5㎖를 가한다. 폴리에틸렌 글리콜 10g을 용융시키고 디클로로메탄 75㎖에 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 혼합물에 가한 후 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5g, 폴리비닐피롤리돈 5g 및 농축 색소 현탁액(Opaspray K-1-2109) 30㎖를 가하고 전체 혼합물을 균질화시킨다. 피복 장치내에서 상기와 같이 수득된 혼합물을 사용하여 정제핵을 피복한다.
Claims (4)
- 화합물 3-[(5-메틸-2-푸라닐)메틸]-N-(4-피페리디닐)-3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-2-아민2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트(1:1).
- 활성 성분으로서 항알레르기 유효량의 화합물 노베라스틴 시트레이트 및 불활성 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
- 알레르기 질환을 앓고 있는 인간을 제외한 포유동물에게 항알레르기 유효량의 노베라스틴 시트레이트를 투여하여 알레르기 질환을 앓고 있는 인간을 제외한 포유동물을 치료하는 방법.
- 노베라스틴을 용매에 용해시키고, 용액을 환류 온도까지 가열한 후, 충분량의 시트르산을 가하고, 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 결정성 노베라스틴 시트레이트를 수집하거나, 수득한 노베라스틴 시트레이트를 재결정화에 의해 추가로 정제 시킴을 특징으로 하여, 노베라스틴 시트레이트를 제조하는 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54935090A | 1990-07-06 | 1990-07-06 | |
| US549,350 | 1990-07-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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