SK278127B6 - 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1:1) 3-£(5-methyl-2- -furanyl) methyl|-n-(4-piperidinyl)-3h-imidazo£4,5-b| pyridine- -2-amine, method of its preparation and pharmaceutical agent on its base - Google Patents

Description

Vynález sa týka 2-hydroxy-12,3-propántnkarboxylátu (1:1) 3-[(5-metyl-2-íuranyl)metyl]N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4_>S-b]pyridín-2-amínu, spôsobu jeho prípravy a farmaceutického prípravku na jeho báze. Uvedená zlúčenina má antialergické účinky

Doterajší stav techniky

V US patente č. 4 888 426 je opísaný a nárokovaný 3-|(5-metyl-2-fiiranyl)metyl]N-(4-piperidinyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-amín, ako medziprodukt, ktorý je užitočný pri príprave antialergických zlúčenín. Farmakologické vlastnosti a najmä antialergická účinnosť tohto medziproduktu a prípravky na jeho báze a ich použitie sú opísané v US patente č. 4 835 161. Soľ, ktorá je predmetom tohto vynálezu, má lepšiu fyzikálno-chemickú stálosť ako bázy a soli známe z doterajšieho stavu techniky.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylát (1:1) 3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amínu αι,-Ο- ch, | CK,-C00H (j) “Ch-CO ' ' H ^N CH,—COOH

Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutický prípravok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje inertný nosič a ako účinnú zložku antialergicky účinné množstvo 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylátu (1:1) 3-[(5-metyl-2-fitranyl)metyl]N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-amínu.

Konečne je predmetom vynálezu tiež spôsob prípravy 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylátu (1:1) 3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4_>5-b]pyridín-2-amínu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa 3-[(5-metyl-2-fúranyl)metyl]N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-amín rozpustí v rozpúšťadle, roztok sa zahreje na teplotu spätného toku, pridá sa k nemu aspoň ekvivalentné množstvo 2-hydroxy-1,2,3-propántrikarboxylovej kyseliny, reakčná zmes sa ochladí a kryštalický 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylát (1:1) 3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-aminu sa oddelí a prípadne prečistí prekiyštalizovaním.

Voľná báza zodpovedajúca soli vzorca I má generické označenie noberastín a z tohto dôvodu bude ďalej soT vzorca I označovaná názvom citrát noberastinu.

Voľná báza, dinitrát, hemihydrát dihydrochloridu a (Z)-2-buténdioát (1:2) sú opísané v US patente č. 4 835 161. Tieto známe soli a voľná báza majú bohužiaľ nevýhodu v tom, že nemajú uspokojivú fyzikálno-chemickú stálosť. Pri skladovaní alebo pri spracovaní soli a bázy, známych z doterajšieho stavu techniky, na farmaceutické prípravky, dochádza k postupnému rozkladu účinnej látky a v dôsledku toho k zvyšovaniu počtu nečistôt. Tento problém je prirodzene ďalej zhoršovaný náročnými podmienkami okolitého prostredia, ako svetlo, teplo, vlhkosť, kyslosť, zásaditosť a kyslík.

Voľná báza, noberastín, je citlivá na svetlo a pôsobením svetla dochádza v značnom rozsahu k jej dege5 nerácii. Keď sa táto žltá látka skladuje pri relatívnej vlhkosti 60 alebo 90 %, jej farba sa mení na tmavo žltú a dochádza k absorbcii vody. V dôsledku toho sa zlúčenina z časti rozplýva a vytvára lepivú pevnú hmotu.

Dinitrát a hemihydrát dihydrochloridu majú nevýhodu v tom, že sa rozkladajú vo vodnom prostredí a v dôsledku toho sa nedajú použiť na výrobu štandardných prípravkov, najmä na výrobu prípravkov prevažne v kvapalnej forme. Hemihydrát dihydrochloridu je 15 hygroskopická soľ a mení svoju farbu zo svetložltej na tmavožltú a nakoniec až hnedú.

(Z)-2-buténdioát (1:2) alebo dimaleát sa rozkladá i pri teplote miestnosti a táto degradácia je podstatne urýchľovaná svetlom alebo zvýšením teploty. Dôležitým 20 zistením je v tomto kontexte skutočnosť, že nie je možné skladovať vzorky tejto soli pre budúce použitie a ako referenčné vzorky, pretože vždy vznikajú prinajmenšom dve nečistoty.

Z hore uvedených skutočností vyplýva, že žiadna 25 zo solí ani báz, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky, nie je priamo vhodná na výrobu konvenčných prípravkov, ani na farmaceutické použitie.

Teraz sa neočakávane zistilo, hore uvedené problémy je možné úplne obísť alebo znížiť na zanedbateľ30 nú mieru tým, že sa noberastín použije vo forme soli s kyselinou citrónovou. Táto soľ nie je citlivá na svetlo a je podstatne stálejšia pri teplote miestnosti, zvýšených teplotách, vysokej relatívnej vlhkosti a vo vodnom prostredí ako soli a bázy, ktoré sú známe z doterajšieho 35 stavu techniky.

Citrát noberastinu sa dá všeobecne pripravovať tak, že sa noberastín rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle, roztok sa zahreje, pridá sa dostatočné množstvo kyseliny citrónovej, reakčná zmes sa ochladí a kryštalická 40 látka sa oddelí. Získaný citrát noberastinu je možné ďalej čistiť prekryštalizovanim.

Voľná báza, noberastín, ktorá sa používa ako východisková látka na prípravu citrátovej soli, sa môže účelne pripravovať spôsobom opísaným v US patente 45 č. 4 888 426.

Pod pojmom vhodné rozpúšťadlo, ktorý sa používa v súvislosti s prípravou citrátu noberastinu, sa rozumie akýkoľvek nižší alkanol alebo ketón, v ktorom je noberastín rozpustný. Ako príklady týchto rozpúš50 ťadiel je možné uviesť sekundárne a terciálne alkoholy a zodpovedajúce ketóny, obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka. Ako nižšie alkoholy je možné uviesť metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metyl-l-propanol, 1,1-dimetyletanol, cyklohexanol a 55 pod. Ako vhodné ketóny je možné uviesť acetón, butanón, 4-metyl-2-pentanón, cyklohexanón a pod. Pri príprave citrátu noberastinu je možné použiť i zmes dvoch alebo viacerých hore uvedených rozpúšťadiel, rovnako ako roztoky týchto rozpúšťadiel vo vode alebo ich 60 zmesi s vodou. Voda môže tvoriť najmä 25 až 35 % objemových vzniknutého roztoku. Prednostne sa ako rozpúšťadlá používajú nižšie alkoholy, najmä metanol alebo etanol. Najväčšia prednosť sa z rozpúšťadiel venuje metanolu.

Roztoky noberastinu v hore uvedených rozpúšťadlách sú vysoko koncentrované; typická koncentrácia noberastínu v roztoku je v rozmedzí od 0,3 do 1,2 mol/1, výhodne od 0,5 do 1,0 mol/1. Tieto roztoky sa účelne pripravujú miešaním zložiek pri teplote okolia. Obyčajne je vhodné pri tejto príprave roztok prečistiť aktívnym uhlím, v množstve 5 % hmotn., vztiahnuté na noberastín. Obidva typy roztokov, teda tie, ktoré obsahujú aktívne uhlie alebo tie, ktoré uhlie neobsahujú, je možné miešať až do jednej hodiny, výhodne asi 0,5 až 1 hodinu a potom preíiltrovať cez kremelinu, ktorá je navlhčená rozpúšťadlom. V niektorých prípadoch môže byť táto filtrácia komplikovaná a možno ju uľahčiť prídavkom ďalšieho množstva kremeliny v roztoku. Zvyšok je možné premyť malým množstvom rozpúšťadla, obyčajne až do 25 % pôvodne použitého objemu rozpúšťadla. Spojené filtráty sa zahrievajú do teploty spätného toku rozpúšťadla, výhodne na teplotu od 45 do 65 ’C, najmä na teplotu od 50 ’C do 60 ’C. Kyselina citrónová sa pridáva po častiach k zahriatym koncentrovaným roztokom buď v pevnej forme alebo rozpustená v malom množstve vody. Kyselina sa pridáva takou rýchlosťou, aby bolo možné teplotu roztoku ľahko udržiavať na konštantnej hodnote. Kyselina citrónová sa môže rovnako dobre používať bezvodá alebo vo forme monohydrátu. Molámy pomer kyseliny citrónovej k noberastínu sa môže meniť od asi 0,9 do 2, prednostne od 0,95 do 1,5 a najmä od 1,0 do 1,1. V miešaní roztoku sa pokračuje pri teplote 55 až 65 ’C hocijaký čas až do jednej hodiny, výhodne 0,5 až 1 hodinu. Potom sa roztok nechá pomaly chladnúť na teplotu okolia. Toto pomalé chladenie sa môže účinne vykonávať tak, že sa zdroj tepla vypne, prípadne odstaví, čím sa uľahčí výmena tepla s okolím. V prípade veľkého pomeru objemu reakčnej nádoby k jej povrchu môže trvať spontánne ochladzovanie príliš dlho a potom sa dá chladenie urýchliť akýmkoľvek spôsobom známym v tomto odbore. Po ochladení reakčnej zmesi je možné vyzrážané kryštály pred odfiltrovaním nechať digerovať. Digerácia kryštálov citrátu noberastínu sa môže uskutočňovať tak, že sa pokračuje v miešaní zmesi až do dosiahnutia teploty miestnosti. Digerácia sa môže vykonávať akýkoľvek čas až do jedného dňa, prednostne počas 0 až 4 hodín a v mnohých prípadoch sa môže úplne vynechať. Vyzrážaný citrát noberastínu sa môže odfiltrovať a premyť rozpúšťadlom, výhodne malým množstvom chladného rozpúšťadla. Potom sa produkt môže vysušiť obvyklým spôsobom ako napríklad vákuovým sušením pri zvýšených teplotách, najmä pri teplote od 40 do 60 ’C, prednostne pri 50 ’C. Výťažok takto získaného citrátu noberastínu kolíše od 80 do 95 % a vysoký je najmä v metanole, kde je možné reprodukovateľné dosiahnuť výťažok 93 až 94 %. Kvalita citrátovej soli nie je ovplyvnená voľbou rozpúšťadla.

Takto získaný citrát noberastínu je možné ďalej rafinovať prekiyštalizovaním vo vhodnom rozpúšťadle. Pod pojmom vhodné rozpúšťadlo, ktorý sa používa v súvislosti a prekiyštalizovaním citrátu noberastínu, sa rozumie nižší alkanol alebo zmes nižšieho alkoholu s vodou. Osobitne sa môžu používať zmesi, v ktorých voda tvorí až 30 % objemových roztokou. Zvlášť vhodný nižší alkanol na prekryštalizovanie je metanol, etanol, 1propanol, 2-propanol a pod. Roztoky citrátu noberastínu na prekryštalizovanie sú vysoko koncentrované, približujú sa hranici nasýtenia rozpustenej látky v rozpúšťadle a pripravujú sa obyčajne z presýtených roztokov soli v hore uvedenom nižšom alkanolickom rozpúšťadle. Ako nižší alkanol sa výhodne používa metanol alebo etanol a dostatočné množstvo vody sa pridáva napríklad v ďalších štádiách postupu. Keď sa ako rozpúšťadlo použije napríklad metanol, je vhodná koncentrácia citrátu noberastínu v metanolickom roztoku 0,3 až 0,7 g/ml, najmä 0,4 až 0,6 g/ml, prednostne 0,45 až 0,55 gáni. Roztok v nižšom alkohole sa mieša a zahrieva až na teplotu spätného toku. K zahriatej heterogénnej zmesi sa prikvapkáva voda, aby sa citrátová soľ úplne rozpustila. Voda sa pridáva takou rýchlosťou, aby bolo možné reakčnú zmes udržiavať na teplote spätného toku. Udržiavanie konštantnej teploty zahriateho roztoku citrátu noberastínu je možné ľahšie dosiahnuť tým, že sa voda pridáva predhriata na teplotu zodpovedajúcu približne teplote spätnému toku roztoku soli. Po pridaní všetkého množstva vody sa výsledný roztok mieša a zahrieva na teplotu spätného toku hocijaký čas až do jednej hodiny, výhodne 0,5 až 1 hodinu. Reakčná zmes sa nechá samovoľne schladnúť na teplotu miestnosti. Kryštalizácia začne približne pri 45 ’C. Kryštály sa nechajú digerovať pri teplote miestnosti ľubovoľne dlho, až jeden deň, 0 až 10 hodín. Zrazenina sa odfiltruje a premyje malým množstvom nižšieho alkanolu, obyčajne asi 1 ml/g. Kryštály sa vysušia obvyklým spôsobom za vákua a za zvýšenej teploty, prednostne pri 40 až 60 ’C.

V niektorých prípadoch môže byť výhodné zaradiť prídavný rafinačný stupeň, spočívajúci v prečistení aktívnym uhlím v priebehu prekryštalizovania. Tak napríklad po pridaní všetkého množstva vody pri hore uvedenom postupe sa môže pridať aktívne uhlie, v množstve 5 % lunotn., vztiahnuté na hmotnosť citrátovej soli a zmes sa môže ďalej miešať a zahrievať ľubovoľne dlho, až jednu hodinu, výhodne 0,5 až 1 hodinu. Zahriaty roztok sa môže prefiltrovať cez kremelinu, ktorá je navlhčená predhriatou rozpúšťadlovou zmesou a spojené filtráty sa nechajú samovoľne vychladnúť na teplotu miestnosti. Vzniknuté kryštály sa potom oddelia a vysušia tak, ako bolo opísané hore.

Citrát noberastínu je antihistamínová a antiserotonínergická zlúčenina, ktorá sa dá použiť ako antialergicé činidlo. Táto soľ má nielen výbornú fyzikálnochemickú stálosť, ale má aj súčasne dobrú rozpustnosť a je bioekvivalentná (Z)-2-buténdioátovej (1:2) soli. Tak ako voľná báza a soli známe z doterajšieho stavu techniky, má i citrátová soľ priaznivý farmakokinetický profil, prejavujúci sa rýchlym nástupom a vhodným trvaním účinnosti.

Citrát noberastínu sa podáva vo forme vhodných farmaceutických prípravkov, ako sú napríklad orálne pevné prípravky, napríklad piluly, tablety, prášky, kapsuly a pod., orálne kvapalné formy, napríklad roztoky, suspenzie, sirupy, elixíry a pod. Tieto a podobné prípravky, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky, je možné pripravovať dokonalým miešaním účinnej prísady, to znamená citrátu noberastínu s jedným alebo viacerými vhodnými nosičmi a/alebo pomocnými látkami a premenením vzniknutej zmesi na formu vhodnú na podávanie.

Pre ľahkosť podávania a rovnomernosť dávkovania je osobitne výhodné spracovávať hore uvedené farmaceutické prípravky na jednotkové dávkovacie formy. Ako príklady týchto jednotkových dávkovacích foriem je možné uviesť tablety, kapsuly, piluly, prášky, oblátky, injekčné roztoky, suspenzie, čajové lyžičky, polievkové lyžice, a pod. a ich oddelené násobky.

Vhodná denná dávka citrátu noberastínu leží približne v rozmedzí od 0,01 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti, najmä od 0,05 do 5 mg/kg a výhodne od 0,1 do 2 mg/kg telesnej hmotnosti.

SK 278127 Β6

Ďalším aspektom vynálezu je použitie citrátu noberastínu na výrobu liečiv, určených na liečbu pacientov trpiacich alergickými chorobami alebo poruchami, ako je napríklad alergická rinitis, alergický zápal spojiviek, chronická žihľavka, alergická astma a pod.

Vynález je bližšie vysvetlený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú len ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

K zmesi 6,73 dielov 3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]N-(4-piperidmyl)-3H-imidazo(4,5-b]pyridín-2-ainínu (noberastínu) v 195 ml metanolu sa pridá 3,3 dielu aktívneho uhlia (Norit A Supra^R) a 9,1 dielu kremeliny. Reakčná zmes sa 0,5 hodiny mieša pri teplote 20 ’C a prefiltruje sa cez vrstvu kremeliny. Filtračný koláč sa premyje 40 ml metanolu. Spojené filtráty sa zahrejú na 50 ’C a pridá sa k nim 41 dielov monohydrátu kyseliny citrónovej. Zmes sa nechá samovoľne schladnúť na teplotu miestnosti. Zmes sa mieša cez noc a potom sa prefiltruje. Zrazenina sa premyje 80 ml metanolu a za vákua vysuší pri 50 ’C. Získa sa 91,2 dielu (92,9 %) 3-((5-metyl-2-furanyl)metyl]N-(4-piperidinyl)-3H-imídazo[4,5-bÍpyridin-2-amin 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylátu (1:1) (citrát noberastínu) s teplotou topenia 192,0’C.

Príklad 2

Zmes 40 dielov citrátu noberastínu (pripraveného podľa príkladu 1) v 80 ml metanolu sa za miešania zahrieva na teplotu spätného toku. Pridá sa asi 25 ml vody a v miešaní pri teplote spätného toku sa pokračuje približne 0,5 hodiny. Roztok sa nechá samovoľne schladnúť na teplotu miestnosti (20 ’C) a potom sa ďalej mieša cez noc. Kryštalická zrazenina sa odfiltruje, premyje metanolom, a vysuší za vákua pri 50 ’C. Získa sa 37,4 dielov (94 %) citrátu noberastínu.

Príklad 3

Zmes 40 dielov citrátu noberastínu (pripraveného podľa príkladu 1) v 80 ml metanolu sa za miešania zahrieva na teplotu spätného toku. Pridá sa asi 25 ml vody a 2 diely aktívneho uhlia a v miešaní pri teplote spätného toku sa pokračuje 0,5 hodiny. Roztok sa prefiltruje cez kremelinu, ktorá sa potom prepláchne predhriatou zmesou 16 ml metanolu a 5 ml vody. Spojené filtráty sa nechajú samovoľne schladnúť na teplotu miestnosti a ďalej sa miešajú cez noc. Kryštalický produkt sa oddelí, premyje metanolom a vysuší za vákua pri 50 ’C. Získa sa 34,7 dielov (87 %) citrátu noberastínu s teplotou topenia 191,8 ’C.

Príklad 4

Do sklenených zásobníkov sa naváži vždy 150 mg noberastínovej bázy, dimaleátu noberastínu alebo citrátu noberastínu. Zásobníky sa 7 dní ožarujú v svetelnej komore 16 žiarivkami s chladným bielym svetlom (Sylvania F 20 T 12/D Daylight - 6 500 K). Svetelná intenzita je 17 000 luxov a stredná hodnota v komore je približne 40 °C. Po 3 až 7 dňoch sa odoberú 50 mg vzorky, ktoré sa rozpustia v 10 ml zmesi metanol: voda 2 : 3 (objemovo) a roztoky sa analyzujú HPLC. stĺpec: 12,5 cm Superspher RP Select-B (4 μιη) prietok: 1,5 ml/min elučné rozpúšťadlá:

A: 0,75 % roztok octanu amónneho vo vode B: acetonitril

C: tetrahydrofiirán spôsob elúcie: lineárny gradient

6a· (Bin)	0	4	12	1S
t A	92	95	«0	20
« B	9	15	20	45
< C	0	0	20	25

detekcia: UV (220 na)

Nasledujúca tabuľka ukazuje relatívny čas retencie (RRT, voči noberastínu) a koncentráciu (v %) všetkých rozkladných produktov detektovaných v koncentráciách vyššej alebo rovnej 0,1 % v analyzovaných vzorkách.

bl:< M »,2 0,2 0,3 0,1 0,2 0,30,1

7d 0,3 0,3 0,4 0,2 0,3 0,2 0,2 0,20,1 diMlUt W 0»8o,»

7d »,ao,· citrát 3d ?d

Zatiaľ čo báza a dimaleát noberastínu sa pri ožarovaní podstatne rozkladajú, citrát noberastínu zostáva stály pri skladovaní za skúšaných podmienok a nie je pozorovaná žiadna zmena farby ani degradácia.

Príklady prípravkov

Nasledujúce prípravky sú uvedené ako typické príklady farmaceutických prípravkov v jednotkovej dávkovacej forme, ktoré sú vhodné na systematické alebo topické podávanie teplokrvným živočíchom.

Pod pojmom účinná zložka sa v týchto príkladoch rozumie citrát noberastínu.

Príklad 5

Orálne kvapky

500 g účinnej zložky sa rozpustí v 0,5 litra 2-hydroxypropánovej kyseliny a 1,5 litra polyetylénglykolu pri teplote 60 až 80 ’C. Po ochladení na 30 až 40 ’C sa pridá 35 1 polyetylénglykolu a zmes sa dobre premieša. Potom sa pridá roztok 1 750 g sodnej soli sacharínu v

2,5 1 prečistenej vody a v priebehu miešania sa pridá

2,5 1 kakaovej príchuti a polyetylénglykol do celkového objemu 50 litrov. Získa sa roztok pre orálne kvapky obsahujúci 10 mg/ml účinnej zložky. Výsledný roztok sa naplní do vhodných nádob.

Príklad 6

Orálny roztok g metyl 4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl 4-hydroxybenzoátu sa rozpustí v 41 vriacej prečistenej vody. V 3 1 tohto roztoku sa rozpustí najprv 10 g 2,3-dihydroxybutándiovej kyseliny a potom 20 g účinnej zložky. Vzniknutý roztok sa zmieša so zvyšnou časťou prvého roztoku a k zmesi sa pridá 1211,2,3-propántriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody sa rozpustí 40 g sodnej soli sacharínu a k roztoku sa pridá 2 ml malinovej a 2 ml ríbezľovej esencie. Výsledný roztok sa zmieša s prvým roztokom a pridá sa voda do objemu 20 litrov. Získa sa orálny roztok obsahujúci 5 mg účin4

SK 278127 Β6 nej zložky v čajovej lyžičke (5 ml), výsledný produkt sa naplní do vhodných nádob.

Príklad 7

Kapsuly 5 g účinnej zložky, 6 g nátriumlaurylsulfátu, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearanu horečnatého sa spolu intenzívne premiešajú. Výslednou zmesou sa naplní 1 000 vhodných kapsúl z tvrdej želatíny, z ktorých každá obsahuje 2 10 mg účinnej zložky.

Príklad 8

Potiahnuté tablety Príprava jadier tabliet 15

Zmes 100 g účinnej zložky, 570 g laktózy a 200 g škrobu sa spolu dobre premiešajú a potom zvlhčia roztokom 5 g nátriumdodecylsulfátu a 10 g polyvinylpyrolidónu (Kollidon - K 90*) v asi 200 ml vody. Navlhčená prášková zmes sa preoseje, vysuší a opäť preoseje. Po- 20 tom sa pridá 100 g mikrokryštalickej celulózy Avicel^R a 15 g hydrogenovaného rastlinného oleja (Sterotex^R). Výsledná zmes sa dobre premieša a lisovaním spracuje na tablety. Získa sa 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 10 mg účinnej zložky. 25

Poťahovanie

K roztoku 10 g metylcelulózy (Methocel 60 HG^R), v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok 5 g etylcelulózy (Ethocel 22 cps^R) v 150 ml dichlórmetánu. Potom 30 sa pridá 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. Roztopí sa 10 g polyetylénglykolu a tavenina sa rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Druhý roztok sa pridá k prvému a potom sa k zmesi pridá 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidónu a výsledná 35 zmes sa homogenizuje. Jadrá tabliet sa v poťahovacom zariadení potiahnu vzniknutou zmesou.

Claims (3)

PATENTOVÉNÁROKY 40

1, vyznačujúci sa t ý m , že sa 3-[(5-metyl-2-furanyl)metylJN-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-amín rozpustí v rozpúšťadle, roztok sa za- 50 hreje na teplotu spätného toku, pridá sa k nemu aspoň ekvivalentné množstvo 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylovej kyseliny, reakčná zmes sa ochladí a kryštalický 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylát (1 : 1) 3-[(5-metyl-2-furanyl)metyllN-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]- 55 pyridín-2-aminu sa oddelí a pripadne prečistí prekryštalizovaním.

1. Hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylát (1:1) 3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-amínu.

2. Spôsob prípravy 2-hydroxy-l ,2,3-propántrikarbo- 45 xylátu(l : 1) 3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-amínu, podľa nároku

3. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje inertný nosič a ako účinnú zložku antialergicky účinné množstvo 2-hydroxy-l,2,3- 60

-propántrikraboxylátu (1:1) 3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-amínu, podľa nároku 1.