PL168719B1

PL168719B1 - Sposób wytwarzania nowego 2-hydroksytrójkarboksylanu-1,2,3,3 [(5-metylofuranylo-2)metylo]-N-(4-piperydylo)-3H-imidazo(4,5-b)pirydyloaminy-2 PL PL PL PL

Info

Publication number: PL168719B1
Application number: PL91290956A
Authority: PL
Inventors: Alfons Gaston Maria De Knaep; Tonny Franciscus Johanna Nelen; Frans Eduard Janssens
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1990-07-06
Filing date: 1991-07-05
Publication date: 1996-03-29
Also published as: CS198791A3; MX9100102A; FI913281A0; DE69121807T2; NO177854C; RU2047615C1; CZ279435B6; KR920002597A; DE69121807D1; AU8020691A; CN1026790C; ZA915241B; FI94132B; EP0464927A3; SK278127B6; IE912362A1; AU632949B2; PL290956A1; IL98725A0; CN1058020A

Abstract

ksytrójkarboksylanu-1,2,3,3-[/5-metylofura- nylo-2/metylo]-N-/4-piperydylo/-3H-imida zo/4,5-b/pirydyloaminy-2 (cytrynianu nobe- rastyny), znam ienny tym, ze noberastyne rozpuszcza sie w odpowiednim rozpuszczal- niku, roztwór ten ogrzewa sie do okolo temperatury wrzenia i utrzymuje w warun- kach powrotu skroplin, dodaje sie odpowie- dnia ilosc kwasu cytrynowego, otrzymana mieszanine reakcyjna chlodzi sie, wyodreb- nia sie krystaliczny cytrynian noberastyny i tak otrzymany cytrynian noberastyny w razie potrzeby oczyszcza sie droga przekrystali- zowania. W z ór PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej soli 2-hydroksytrójkarboksylanu1,2,3 3-[/5-metylofuranylo-2/metylo]-N-/4-piperydylo/-3H-imidazo/4,5-b/pirydyloaminy-2 (1: 1) o wzorze przedstawionym na rysunku.

W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 888 426 opisano i zastrzeżono związek 3-[/5-metylofuranylo-2/metylo]-N-/4-piperydylo/-3H-imidazo/4,5-b/pirydyloaminę-2jako półprodukt użyteczny do wytwarzania związków o działaniu przeciwalergicznym. Właściwości farmakologiczne, a zwłaszcza aktywność przeciwalergiczną tego półproduktu jak również środki farmaceutyczne i ich zastosowanie opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 835 161. Nowa postać soli wytworzona sposobem zastrzeganym w niniejszym zgłoszeniu wykazuje lepszą trwałość fizyko-chemiczną w stosunku do znanej zasady i znanych postaci soli.

Wolna zasada noberastyny jest wrażliwa na światło i ulega w znacznym stopniu rozkładowi podczas naświetlania. Podczas przechowywania ten związek o barwie żółtej, przy wilgotności względnej wynoszącej 60% lub 90%, zmienia swoją barwę na ciemnożółtą oraz absorbuje wodę. W rezultacie związek ten rozpływa się częściowo i tworzy lepką, stałą masę. Dwuazotan i półwodzian dwuchlorowodorku ulegają znacznemu rozkładowi w środowisku wodnym, a zatem nie nadają się do stosowania w standardowych formach leków, a zwłaszcza w ciekłych postaciach leków. Półwodzian dwuchlorowodorku jest higroskopijny i zmienia jasnożółtą barwę na ciemnożółtą i ewentualnie na brązową.

Sól z kwasem/Z/-2-eterodwukarboksylowym/1:2/lub dwumaleinian rozkładają się nawet w pokojowej temperaturze, a rozkład znacząco zwiększa się pod działaniem światła lub w podwyższonej temperaturze.

W powyższym kontekście, skuteczna obserwacja prowadzi do wniosku, że okazuje się niemożliwe przechowywanie próbek tych soli do przyszłego zastosowania jako odnośniki, ponieważ tworzą się stale co najmniej dwa zanieczyszczenia.

Nieoczekiwanie okazało się, że powyższe niedogodności można całkowicie przezwyciężyć lub zmniejszyć do niewielkich rozmiarów przez stosowanie noberastyny w formie soli z kwasem cytrynowym. Ta nowa sól nie jest wrażliwa na światło, jest znacznie bardziej trwała w temperaturze pokojowej i w podwyższonych temperaturach, przy wysokich wilgotnościach względnych oraz w roztworach wodnych, niż znane dotychczas sole i zasada.

Sposób według wynalazku polega na tym, że rozpuszcza się noberastynę w odpowiednim rozpuszczalniku, roztwór ten ogrzewa się do około temperatury wrzenia i utrzymuje się w warunkach powrotu skroplin, dodaje się odpowiednią ilość kwasu cytrynowego, otrzymaną mieszaninę reakcyjną chłodzi się i wyodrębnia krystaliczny cytrynian noberastyny. Tak otrzymany cytrynian noberastyny, w razie potrzeby, oczyszcza się drogą przekrystalizowania.

168 719

Wolną zasadę noberastyny, będącą substancją wyj ściową do wytwarzaniajej soli z kwasem cytrynowym, wytwarza się dogodnie w sposób podany w opisie patentowym St. Zjedn.. Ameryki nr 4 888 426. , ,

Odpowienim do wytwarzania cytrynianu noberastyny jest mzszy alkanol albo keton, w którym noberastyna jest rozpuszczalna, taki jak alkohol pierwszorzędowy, drugorzędowy lub trzeciorzędowy oraz odpowiednie ketony zawierające 1-6 atomów węgla. Spośród niŻszych alkanoli korzystnie stosuje się metanol, etanol, propanol-1, propanol-2, butanol-1, butanol-2, 2-metylopropanol-1, 1,1-dwumetyloetanol, cykloheksanol i podobne. Rozpuszczalnikami ketonowymi, które można stosować w reakcji są: aceton, butanon, 4-metylopentanon-2, cykloheksanon i podobne. Do wytwarzania cytrynianu noberastyny stosuje się równie mieszaniny dwóch albo więcej powyższych rozpuszczalników, jak również roztwory tych rozpuszczalników lub ich mieszanin z wodą. W tym przypadku woda może stanowić do 25-35% objętości roztworu. Korzystnie, jako rozpuszczalnik stosuje się niższy alkanol, zwłaszcza metanol albo etanol. Najbardziej korzystnym rozpuszczalnikiem jest metanol.

Przygotowuje się wysokie stężenia noberastyny w wyżej wymienionych rozpuszczalnikach. Na ogół stosunek ilości noberastyny do objętości rozpuszczalnika zawiera się w granicach od 0,3 mola/l do 1,2 mola/l, korzystnie od 0,5 mola/l do 1 mola/l. Roztwory te sporządza się przez zmieszanie składników w temperaturze otoczenia. Na tym etapie na ogół traktuje się roztwór węglem aktywnym w ilości 5% wagowych w stosunku do wagi noberastyny. Obydwa typy roztworów, to znaczy te, które zawierają węgiel aktywny i te, które nie zawierają węgla aktywnego miesza się w czasie do godziny, korzystnie przez około pół godziny, po czym przesącza się przez ziemię okrzemkową, którą korzystnie uprzednio zwilża się rozpuszczalnikiem. W niektórych przypadkach przesączanie może się okazać trudne. Można go znacznie ułatwić dodając do roztworu pewną ilość ziemi okrzemkowej.

Pozostałość przemywa się małymi ilościami rozpuszczalnika, wynoszącymi na ogół co najwyżej około 25% wyjściowej objętości użytego rozpuszczalnika. Połączone przesącze utrzymuje się w wyższych temperaturach aż do temperatury wrzenia roztworu, korzystnie w zakresie 45°C do 65°C, a zwłaszcza w zakresie temperatur od około 50°C do około 60°C. Do ogrzewanych stężonych roztworów dodaje się porcjami kwas cytrynowy, albo w stanie stałym albo rozpuszczony w małej ilości wody. Kwas dodaje się z taką szybkością aby można było łatwo utrzymać stałą temperaturę roztworu. Równie dobrze stosuje się bezwodny kwas cytrynowy lub jednowodzian. Stosunek molowy kwasu cytrynowego do noberastyny może wynosić od około 0,9 do około 2, korzystnie od około 0,95 do około 1,5, najkorzystniej od około 1,0 do około 1,1. Roztwór miesza się w zakresie temperatur od około 55° do 65°C w dowolnym czasie do około godziny, korzystnie przez pół godziny. Następnie roztwór pozostawia się do powolnego schłodzenia do temperatury otoczenia. Takie powolne chłodzenie można prowadzić odłączając źródło ciepła i ewentualnie usuwając źródło ciepła, co ułatwia wymianę ciepła z otoczeniem. W przypadku, gdy naczynie reakcyjne charakteryzuje się bardzo dużym stosunkiem objętości do pola powierzchni, samoczynne chłodzenie może trwać zbyt długo. Wówczas chłodzenie można przyspieszać stosując znane techniki chłodzenia.

Po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej a przed przesączaniem, wytrącone kryształy można poddać trawieniu. Trawienie kryształów cytrynianu noberastyny polega na dalszym mieszaniu mieszaniny już po osiągnięciu temperatury pokojowej. Czas tego trawienia jest dowolny i może wynosić do około doby, korzystnie 0-4 godzin, a w wielu przypadkach można je całkowicie pominąć. Wytrącony cytrynian noberastyny przesącza się i przemywa dodatkową ilością rozpuszczalnika, korzystnie małą ilością oziębionego rozpuszczalnika. Następnie produkt suszy się w znany sposób, na przykład pod zmniejszonym ciśnieniem i w podwyższonej temperaturze, zwłaszcza w temperaturze 40°C do około 60°C, korzystnie w temperaturze około 50°C. Wydajność wytworzonego tym sposobem cytrynianu noberastyny wynosi od 80-95% i jest szczególnie wysoka jeśli reakcję prowadzi się w metanolu. W sposób powtarzalny uzyskuje się wówczas około 93-94%. Okazało się, że jakość cytrynianu noberastyny nie zależy od zastosowanego rozpuszczalnika.

168 719

Tak wytworzony cytrynian noberastyny oczyszcza się dalej przez rekrystalizację w odpowiednim rozpuszczalniku. Użyty tu termin odpowiedni rozpuszczalnik w odniesieniu do rekrystalizacji cytrynianu noberastyny oznacza opisany powyżej niższy alkanol jak również mieszaninę takiego niższego alkanolu z wodą. Stosuje się zwłaszcza mieszaniny, w których woda stanowi co najwyżej 30% objętości roztworu.

Niższymi alkanolami stosowanymi do rekrystalizacji są metanol, etanol, propanol-1, propanol-2 i podobne. Do rekrystalizacji stosuje się roztwory cytrynianu noberastyny o wysokim stężeniu. Bliskie stanu nasycenia substancji rozpuszczonej w rozpuszczalniku. Dogodnie, sporządza się je z przesyconych roztworów soli w powyższym niższym alkanolu. Korzystnie, jako niższy alkanol stosuje się metanol lub etanol i dodaje się niezbędną ilość wody, na przykład w późniejszym etapie procesu. Przy stosowaniu metanolu jako rozpuszczalnika stężenie cytrynianu noberastyny wynosi od 0,3 g/ml do 0,7 g/ml metanolu, zwłaszcza od 0,4 g/ml do 0,6 g/ml metanolu, korzystnie od 0,45 do 0,55 g/ml. Taki roztwór w niższym alkanolu miesza się, ogrzewając, utrzymując temperaturę bliską temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin. Do ogrzewanej, heterogenicznej mieszaniny dodaje się kroplami wodę w celu całkowitego rozpuszczenia cytrynianu. Korzystnie, wodę dodaje się z taką szybkością, aby mieszanina reakcyjna była utrzymywana w stanie wrzenia, wobec powrotu skroplin. Utrzymanie stałej temperatury ogrzewanego roztworu cytrynianu noberastyny można łatwiej zapewnić dodając wodę uprzednio ogrzaną, korzystnie wodę o temperaturze bliskiej temperatury wrzenia roztworu soli. Po zakończeniu dodawania wody roztwór miesza się utrzymując go w stanie wrzenia w czasie do godziny, korzystnie w czasie pół godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do samoczynnego schłodzenia do temperatury pokojowej. Krystalizacja rozpoczyna się w temperaturze około 45°C. Kryształy trawi się w temperaturze pokojowej w czasie do jednego dnia, korzystnie w czasie od około 0 do około 10 godzin. Osad przesącza się i przemywa małą ilością niższego alkanolu, na ogół ilością około 1 ml/g. Kryształy suszy się w znany sposób pod zmniejszonym ciśnieniem i w podwyższonej temperaturze, korzystnie w temperaturze około 40°C-60°C.

W pewnych przypadkach korzystne jest wprowadzenie dodatkowego etapu oczyszczania z zastosowaniem węgla aktywnego do procesu rekrystalizacji. Przykładowo, po zakończeniu dodawania wody, w powyższym procesie, dodaje się węgiel aktywny w ilości 5% wagowych, w stosunku do wagi cytrynianu i w dalszym ciągu miesza się, utrzymując roztwór w podwyższonej temperaturze w czasie do godziny, zwłaszcza w czasie około pół godziny. Roztwór utrzymywany w podwyższonej temperaturze przesącza się przez ziemię okrzemkową, korzystnie uprzednio zwilżoną ogrzaną mieszaniną rozpuszczalników. Pozostałość przemywa się podobną, uprzednio ogrzaną mieszaniną rozpuszczalników i połączone przesącze pozostawia się do samoczynnego schłodzenia do temperatury pokojowej. Wytrącone kryształy zbiera się i suszy w sposób opisany powyżej.

Cytrynian noberastyny jest związkiem o działaniu antyhistaminowym i serotoninergicznym, stosowanym jako środek przeciwalergiczny. Nowa sól, oprócz opisanej powyżej trwałości fizyko-chemicznej charakteryzuje się dobrą rozpuszczalnością i równoważnością biologiczną z solą z kwasem (Z)-2-etenodwukarboksylowym (1:2). Tak jak znane dotychczas sole i zasada, nowa sól cytrynianowa wykazuje korzystny profil farmakokinetyczny, łącząc w sobie szybki początek działania z odpowiednim czasem działania.

Cytrynian noberastyny korzystnie przygotowuje się w postaci odpowiednich form farmaceutycznych, takich jak stałe preparaty do podawania doustnego, na przykład pigułki, tabletki, proszki, kapsułki i podobne; ciekłe formy doustne, na przykład roztwory, zawiesiny, syropy, eliksiry i podobne; znane formy leku wytwarza się przez jednorodne zmieszanie składnika czynnego, cytrynianu noberastyny z jednym lub większą liczbą nośników i/lub środków pomocniczych i przeprowadzenie tak uzyskanej mieszaniny w formę leku przystosowaną do podania.

Dla ułatwienia podawania i zapewniania jednorodności dawek, szczególnie korzystne jest przygotowanie powyższych form farmaceutycznych w postaci dawek jednostkowych. Przykłady takich form jednostkowych obejmują tabletki, kapsułki, pigułki, saszetki zawierające proszek, opłatki, roztwory iniekcyjne, zawiesiny, formy ciekłe dozowane łyżeczką od herbaty lub łyżką stołową i podobne oraz wydzielone wielokrotności tych form jednostkowych.

168 719

Jako odpowiednią dawkę dzienną cytrynianu noberastyny rozważa się zakres od około 0,01 mg/kg do około 10 mg/kg wagi ciała, zwłaszcza od 0,5 mg/kg do 5 mg/kg wagi ciała, korzystnie od 0,1 do 2 mg/kg wagi ciała.

Cytrynian noberastyny stosuje się do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia chorób alergicznych, w tym chorób takich jak alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek, pokrzywka chroniczna, astma alergiczna i podobne.

Sposób leczenia pacjentów cierpiących na choroby lub stany alergiczne polega na podaniu tym pacjentom ilości skutecznej przeciwalergicznie cytrynianu noberastyny.

Wynalazek zilustrowany jest następującymi przykładami nie ograniczającymi jego zakresu. O ile nie zaznaczono inaczej, wszystkie części oznaczają części wagowe.

Przykład I. Do mieszaniny 60,73 części 3-[/5-metylofuranylo-2/metylo]-N-/4-piperydylo/-3H-imidazo/4,5-b/pirydyloaminy-2 (noberastyny) w 195 ml metanolu dodaje się 3,3 części węgla aktywnego (Norit A Supra R) i 9,1 części ziemi okrzemkowej. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez pół godziny w temperaturze 20°C i przesącza się ją przez ziemię okrzemkową, którą przemywa się następnie ilością 40 ml metanolu. Połączone przesącze utrzymuje się w temperaturze 50°C i dodaje się 41 części jednowodzianu kwasu cytrynowego. Mieszaninę miesza się przez pół godziny utrzymując ją w temperaturze około 60°-65°C, po czym pozostawia się ją do samoczynnego schłodzenia do temperatury pokojowej. Mieszaninę tę miesza się przez dobę i przesącza. Osad przemywa się ilością 80 ml metanolu i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Uzyskuje się 91,2 części (92,9% wydajności) 2-hydroksypropanotrójkarboksylanu-l, 2,3 3-[/5-metylofuranylo-2/-metylo]-N-/4-piperydylo/3H-imidazo/4,5-b/pirydyloaminy-2 (1;1) (cytrynianu noberastyny) o temperaturze topnienia 192,0°C.

Przykład II. Mieszaninę 40 części wytworzonego w przykładzie I cytrynianu noberastyny w 80 ml metanolu utrzymuje się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin, mieszając. Dodaje się 25 ml wody i miesza się mieszaninę utrzymując ją w stanie wrzenia jeszcze przez pół godziny. Następnie zaprzestaje się ogrzewania roztworu pozwalając na jego schłodzenie do temperatury pokojowej (20°C) i kontynuuje się mieszanie przez dobę. Powstały krystaliczny osad przesącza się, przemywa metanolem i suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Uzyskuje się 37,4 części (94% wydajności) cytrynianu noberastyny.

Przykład IH. Mieszaninę 40 części wytworzonego w przykładzie I cytrynianu noberastyny w 80 ml metanolu utrzymuje się w stanie wrzenia, mieszając. Dodaje się 25 ml wody i 2 części węgla aktywnego i miesza się mieszaninę utrzymując ją w stanie wrzenia jeszcze przez pół godziny. Roztwór przesącza się przez ziemię okrzemkową, uprzednio przemytą ogrzaną mieszaniną 16 ml metanolu i 5 ml wody. Połączone przesącze schładzane samoczynnie do temperatury pokojowej miesza się dalej przez dobę. Krystaliczny produkt zbiera się, przemywa go metanolem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Uzyskuje się 34,7 części (87% wydajności) cytrynianu noberastyny o temperaturze topnienia 191,8°C.

Trwałość na działanie światła.

Do szklanych pojemników odważono 150 mg porcje zasady noberastyny, dwumaleinianu noberastyny i cytrynianu noberastyny. Pojemniki napromieniowywano przez 7 dni w komorze do naświetlań przy pomocy 16 świetlówek emitujących zimne białe światło (Sylrania F 20T 12/D Daylinght - 6500K). Natężenie światła wynosiło 17000 luksów, a średnia temperatura w komorze wynosiła w przybliżeniu 40°C. Po 3 i 7 dniach naświetlania 50 mg odważki każdej próbki rozpuszczono w 10 ml mieszaniny metanol-woda (2:3, obj/obj.) i następnie przeprowadzano analizę metodą chromatografii cieczowej wysokosprawnej HPLC.

Kolumna: 12,5 cm Superspher RP Select-B/4 μπι/ szybkość przepływu: 1,5 ml/min. eluenty: A : 0,75% octan amonowy w wodzie

B : acetonitryl C : tetrahydrofuran sposób eluowania: gradient liniowy.

168 719

Tabela 1

czas/min/	0	4	12	15
% A	91	85	60	30
% B	9	15	20	45
%C	0	0	20	25

Detekcja: widmo UV (220 nm).

Poniższa tabela 2 przedstawia względny czas retencji (RRT, w zależności od noberastyny) i stężenie (%) każdego produktu rozkładu wykrytego w stężeniu >0,1% w próbce poddanej analizie.

Tabela 2

Noberastyna	RRT	0,25	0,61	0,72	1,23	1,26	1,43	1,45	1,59	1,70	1,73
Zasada	3d 7d	0,2 0,3	0,2 0,3		0,3 0,4	0,1 0,2	0,2 0,3	0,2 0,2	0,2	0,1	0,1 0,1
Dwumaleinian	3d 7d		0,8 1,2	0,5 0,8
Cytrynian	3d 7d

Cytrynian noberastyny pozostaje trwały w czasie przechowywania w badanych warunkach, nie zaobserwowano zmiany barwy oraz rozkładu, podczas gdy zasada i dwumaleinian noberastyny uległy znacznemu rozkładowi podczas naświetlania światłem dziennym.

Opisane poniżej preparaty są przykładem typowych kompozycji farmaceutycznych w dawkach jednostkowych odpowiednich do podawania ogólnoustrojowego lub miejscowego zwierzętom ciepłokrwistym.

Stosowane w przykładach określenie substancja czynna dotyczy cytrynianu noberastyny.

Krople doustne.

500 g substancji czynnej rozpuszczono w 0,5 l kwasu 2-hydroksypraionowego i 1,5 l glikolu polietylenowego w temperaturze 60-80°C. Po ochłodzeniu do temperatury 30-40°C dodano 35 l glikolu polietylenowego i otrzymaną mieszaninę dokładnie mieszano. Następnie dodano roztwór 1750 g sacharynianu sodowego w 2,51 oczyszczonej wody i podczas mieszania dodano 2,5 l zapachu kakaowego oraz glikolu polietylenowego w ilości koniecznej do uzupełnienia do objętości 501. Otrzymano roztwór kropli doustnych zawierający 10 mg/ml substancji czynnej. Otrzymanym roztworem wypełniano odpowiednie pojemniki.

Roztwory doustne.

g 4-hydroksybenzoesanu metylowego i 1g 4-hydroksybenzoesanu propylowego rozpuszczono w 4 l wrzącej, oczyszczonej wody. W 3 l tego roztworu rozpuszczono w pierwszej kolejności 10g kwasu 2,3-dwuhydroksybursztynowego, a następnie 20 g substancji czynnej. Ten drugi roztwór połączono z pozostałą częścią wcześniejszego roztworu i dodano do niego roztwór składający się z 12 l gliceryny i 3 l 70% sorbitolu. Następnie 40 g sacharynianu sodowego rozpuszczono w 0,5 l wody i do roztworu dodano 2 ml esencji malinowej oraz 2 ml esencji agrestowej. Powyższy roztwór dodano do poprzedniego, a następnie uzupełniono wodą do objętości 20 litrów. Uzyskano roztwór do podawania doustnego, zawierający 5 mg substancji czynnej w łyżeczce od herbaty (5 ml). Otrzymanym roztworem wypełniono odpowiednie pojemniki.

Kapsułki.

Zmieszano energicznie 20 g substancji czynnej, 6 g laurylosiarczanu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g koloidalnego dwutlenku krzemu, oraz 1,2 g stearynianu magnezu.

168 719

Otrzymaną mieszaniną napełnino 1000 odpowiednio twardych, żelatynowych kapsułek, z których każda zawierała 20 mg substancji czynnej.

Powlekane tabletki.

a) Sporządzanie rdzenia tabletki.

Mieszaninę 100 g substancji czynnej, 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze zmieszano i następnie nawilżono roztworem 5g dodecylosiarczanu sodowego i 10 g poliwinylopirolidonu (Kollidon-k 90®) w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę proszku przesiano, wysuszono i ponownie przesiano. Następnie dodano 100g mikrokrystalicznej celulozy (Avicel®) i 15 g uwodornionego oleju roślinnego (Sterotex®). Całość dobrze zmieszano i sprasowano w tabletce. Otrzymano 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 g substancji czynnej.

b) Powlekanie

Do roztworu 10 g metylocelulozy (Methocel 60 HG ) w 75 ml skażonego etanolu dodano 5 g etylocelulozy (Ethocel 22 cps®) w 150 ml chlorku metylenu. Następnie dodano 75 ml chlorku metylenu i 2,5 ml gliceryny. Kolejno stopiono 10 g glikolu polietylenowego i rozpuszczono go w 75 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór dodano do poprzedniego, a następnie dodano

2,5 g soli magnezowej kwasu oktadekanowego, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwnika (Opaspray K-1-2109® po czym całość shomogenizowano. W aparacie do powlekania powyższą mieszaniną powleczono rdzenie tabletek.

168 719

CH2-C00H HO-Ć—COOH

CH2-COOH

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania nowego 2-hydroksytrójkarboksylanu-1,2,3,3-[/5-metylofuranylo2/metylo]-N-/4-piperydylo/-3H-imidazo/4,5-b/pirydyloaminy-2 (cytrynianu noberastyny), znamienny tym, że noberastynę rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, roztwór ten ogrzewa się do około temperatury wrzenia i utrzymuje w warunkach powrotu skroplin, dodaje się odpowiednią ilość kwasu cytrynowego, otrzymaną mieszaninę reakcyjną chłodzi się, wyodrębnia się krystaliczny cytrynian noberastyny i tak otrzymany cytrynian noberastyny w razie potrzeby oczyszcza się drogą przekrystalizowania.