DE2609245A1 - Chromanderivate, verfahren zur ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
Chromanderivate, verfahren zur ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Patentanwälte Dipl.-Ing. H. Wf.ickmann, D1PL.-PHYS. Dr. K. Fincke
Dipl.-Ing. EAAX7EICKMANn, Dipl.-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860 820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22
Case 7238
HtM/th
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SCIENCE UNION ET Cie.,
14, rue du VaI d'Or, 92150 Suresnes/Frankreich
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Chromanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung
und sie enthaltende Arzneimittel.
und sie enthaltende Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft Chromanderivate, Verfahren zu ihrer
Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen bzw. Arzneimittel.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff ein Chromanderivat der
allgemeinen Formel I
allgemeinen Formel I
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enthalten f in der
R.. , das stets am Benzolring des Chromanylrestes gebunden
ist, ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine • geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen,
Ro ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe
,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom darstellt, sind basische Verbindungen, die
mit anorganischen oder organischen Säuren in Additionssalze überführt werden können. Säuren dieser Art sind als anorganische
Säuren: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure und Phosphorsäure und als organische Säuren: Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure,
Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und Isäthionsäure.
Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom darstellt, handelt es sich um amphotere
Substanzen, die mit den obengenannten Säuren in Säureadditionssalze überführt werden können, oder die man mit
Basen, wie beispielsweise Alkalimetallhydroxide^ wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid, in
die Additionssalze überführen kann.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoffe die physiologisch verträglichen
Salze der Derivate der allgemeinen Formel I enthalten.
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Gegenstand der Erfindung sind ferner die neuen Chromanderivate der aligemeinen Formel I2.
und deren Additionssalze mit geeigneten Säuren oder Basen, in der
R1, das stets an den Benzolkern des Chromanylrestes gebunden
ist, ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R„ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe
und
R3 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man durch Umsetzen eines Chromanons der allgemeinen Formel II
(II)
in der R.. und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einem Spiro/4,57decan-Derivat der allgemeinen Formel III
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(III)
in der R3 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
und durch Hydrieren des in dieser Weise erhaltenen Enamins der allgemeinen Formel IV
(IV)
in der R1, R2, Ro und X die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators.
Eine besonders geeignete Methode zur Durchführung dieses Verfahrens besteht darin, daß man eine äquimolare Mischung
der Derivate der allgemeinen Formeln II und III in einem mit Wasser nicht mischbaren Alkohol mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen
auf eine Temperatur zwischen 130°C und 150°C erhitzt und dann das in dieser Weise erhaltene Enamin der allgemeinen
Formel IV in einem niedrigmolekularen Alkohol mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder einem tertiären Amid, wie
Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, bei einer Temperatur zwischen 600C und 8O0C unter Anwendung eines Wasserstoffdrucks
zwischen 3und 7 Atmosphären und in Gegenwart einer geringen Menge Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator
hydriert.
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Chromanone der allgemeinen Formel II kann man beispielsweise nach der von
Pfeiffer und Anders beschriebenen Methode (Chem.Ber. 84 (1951) 247) erhalten, während man die Spirojf4.5_7
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_5_ 2 6 O 9 2 Λ
decan-Derivate nach dem in der GB-PS 1 100 281 beschriebenen Verfahren herstellen kann.
Die Derivate der allgemeinen Formel I kann man auch dadurch herstellen, daß man einen Aminoalkohol der allgemeinen
Formel V
N ) CH-R
(V)
in der R^, R2 und R-. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einem Derivat der Kohlensäure, beispielsweise Phosgen oder Äthylcarbonat, zu einem Derivat der allgemeinen
Formel I, in der X ein Sauerstoffatom darstellt, oder mit einem Derivat der Thiokohlensäure, beispielsweise Thiophosgen
oder Schwefelkohlenstoff, zu einem Derivat der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom darstellt, umsetzt.
Wenn man als Cyclisierungsmittel Phosgen verwendet, ist es von Vorteil, die Reaktion in einer Mischung aus einem aromatischen
Kohlenwasserstoff und Wasser und in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe der Reaktion gebildete Chlorwasserstoff
säure durchzuführen. Als Säureakzeptor kann man beispielsweise Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat verwenden.
Wenn man als Cyclisierungsmittel Äthylcarbonat verwendet, ist es besonders vorteilhaft, die Cyclisierung dadurch zu
bewirken, daß man den Aminoalkohol der allgemeinen Formel V in einem großen Überschuß des Ä'thylcarbonats löst, das
gleichzeitig die Rolle des Cyclisierungsmittels und des Lösungsmittels übernimmt, und in Gegenwart einer geringen
Menge Natriumäthylat als Katalysator arbeitet.
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Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet, mit Hilfe des oben beschriebenen
Verfahrens, kann in vorteilhafter Weise dadurch
erfolgen, daß man den Aminoalkohol der allgemeinen Formel V in einem mit Wasser mischbaren Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
beispielsweise Äthanol oder Isopropanol, mit einem geringen Überschuß von Schwefelkohlenstoff in Gegenwart
eines Alkalimetallhydroxxds als Katalysator, wie beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaiiumhydroxid, erhitzt.
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Aminoalkohole der
allgemeinen Formel V erhält man durch Reduktion der entsprechenden Cyanoderivate, wenn die Gruppe R3 ein Wasserstoff
atom darstellt, oder durch Reduktion der entsprechenden Imine, wenn die Gruppe R3 eine Alkylgruppe bedeutet. Diese
Imine erhält man durch Umsetzen eines Grignard-Reagens mit den entsprechenden Cyanoverbindungen, die man ihrerseits
ausgehend von den entsprechenden Piperidin-4-on-Derivaten erhält.
Die Derivate der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom
bedeutet, erhält man ebenfalls dadurch, daß man ein Hydrazid der allgemeinen Formel VI
NH - NH2 (VI)
in der R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
einer Curtius-Umlagerung durch Einwirkung von überschüssiger salpetriger Säure in Gegenwart einer verdünnten
Mineralsäure bei einer Temperatur von ^6O0C unterzieht,
wobei man die wässrige saure Mischung unter einer Schicht
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eines organischen Lösungsmittels hält, wozu man vorzugsweise einen Ester verwendet, dessen Siedepunkt zwischen 6O0C
und 9O°C liegt, beispielsweise Äthylacetat.
Eine besonders vorteilhafte Methode zur Durchführung dieses Verfahrens besteht darin, daß man auf das Hydrazid der allgemeinen
Formel VI in situ gebildete salpetrige Säure einwirken läßt, die man durch Umsetzen eines Alkalimetallnitrits,
beispielsweise Natriumnitrit, mit einer verdünnten Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, bereitet.
Das Hydrazid der allgemeinen Formel VI erhält man ausgehend von Hydrazin und dem entsprechenden Äthylester, den man seinerseits
dadurch erhält, daß man 4-Piperidon einer Reformatsky-Reaktion unterwirkt, wozu man eine Methode anwendet, die
ähnlich ist der Technik von Grob und Brenneisen (HeIv.Chim.
Acta 41 (1958) 1184).
Die in dieser Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit Hilfe physikalischer Methoden, beispielsweise
durch Chromatographie oder durch Kristallisation, oder mit Hilfe chemischer Methoden gereinigt werden, indem
man beispielsweise die Additionssalze bildet, diese umkristallisiert
und sie schließlich in einem geeigneten Medium zersetzt.
Die Derivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze besitzen interessante pharmakologische
und therapeutische Eigenschaften, insbesondere bronchodilatatorische
und antxanaphylaktisehe Eigenschaften.
Die Toxizität der Verbindungen ist gering und die an der
Maus bestimmte DL50 variiert bei xntraperxtonealer Verabreichung
von 150 bis 800 mg/kg und bei oraler Verabreichung von 800 bis mehr als 1600 mg/kg.
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Die bronchodilatatorische Wirkung wurde am Meerschweinchen nach der Methode von H.Konzett und R.Rossler (Arch.Exp.Path,
und Pharm. 195 (1940) 71) untersucht. Die auf intravenösem Wege in einer Dosis von 0,5 bis 5 mg/kg injizierten Derivate
der allgemeinen Formel I inhibieren den durch die intravenöse Verabreichung von entweder Histamin oder Serotonin oder
Acetylcholin verursachten Bronchospasmus vollständig (100%). Bei dem Test nach A.K.Armitage (Brit.J.Pharmacol. 17 (1961)
196) schützen die auf intraperitonealem Wege in einer Dosis von 2,5 bis 20 mg/kg verabreichten Derivate der allgemeinen
Formel I 50% der Meerschweinchen, die der Wirkung eines 4%igen Histaminaerosols ausgesetzt sind.
Die in einer Dosis von 2,5 bis 20 mg/kg auf intraperitonealem Wege verabreichten Derivate der allgemeinen Formel I schützen
50% der Meerschweinchen gegen den anaphylaktischen Schock, der durch die Verabreichung eines 5%igen Albumin-Aerosols
an Meerschweinchen hervorgerufen wird, die zuvor gegen Albumin sensibilisiert worden sind. Diese Untersuchung wird
wie folgt an Gruppen von jeweils 6 Meerschweinchen pro zu untersuchendes Produkt durchgeführt.
Man injiziert den Meerschweinchen auf intraperitonealem Wege 100 mg Ovalbumin pro Kilogramm in Form einer Emulsion in
dem Freund'sehen Adjuvans. 4 Wochen später wählt man die
sensibilisierten Meerschweinchen aus. Hierzu behandelt man die seit dem Vortag nüchtern gehaltenen Tiere mit einem 5%igen
Ovalbumin-Aerosol und ermittelt die Zeit bis zum Auftreten
einer starken Atemstörung und schließlich des Prä-Komas. Dann wählt man für die folgenden Untersuchungen die Meerschweinchen
aus, bei denen die schweren Atemstörungen weniger als 3 Minuten nach dem Beginn- der Behandlung mit dem Ovalbumin-Aerosol
auftreten. 8 Stunden später injiziert man den seit dem Vortag nüchtern gehaltenen Meerschweinchen auf intraperitonealem
Wege die zu untersuchenden Verbindungen und
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20 Minuten später behandelt man diese Meerschweinchen mit einem 5%igen Ovalbumin-Aerosol. Man ermittelt die Zeit bis
zum Auftreten von heftigen Atemstörungen und des PräKomas und bestimmt in dieser Weise die Schutzwirkung der
untersuchten Verbindungen.
Die oben beschriebenen pharmakologisehen Eigenschaften und
die geringe Toxizität der Derivate der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze ermöglichen die
Anwendung dieser Verbindungen in der Therapie und insbesondere zur Behandlung von Atmungsinsuffizienzien und des
Asthmas.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten
ein Derivat der allgemeinen Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz davon, in Form einer
Mischung oder einer Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Bindemittel oder Trägermaterial, wie
destilliertes Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, Äthylcellulose, Magnesiumstearat oder Kakaobutter oder mit
einem für die Verabreichung als Aerosol geeigneten Trägermaterial.
Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen werden vorteilhafterweise zu Einheitsdosierungen
formuliert, die 10 bis 200 mg des Wirkstoffs enthalten. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkügelchen,
Suppositorien, injizierbaren oder trinkbaren Lösungen und Aerosollösungen vorliegen und können auf oralem, rektalem
oder parenteralem Wege in Dosierungen von 10 bis 200 mg ein- bis fünfmal täglich verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele 1 bis 13 verdeutlichen die Herstellung
der Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die angegebenen Schmelzpunkte, wenn nicht anders angegeben,
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mit Kapillarröhrchen ermittelt wurden.
8-(Chroman-3-yl)-1-oxa-3 ,8-diaza-spiro/4 .5/decan-2-on
Erste Methode:
Man erhitzt eine Lösung von 13 g Chroman-3-on (Siedepunkt = 115°C bis 12O°C/15 mmHg, n^° = 1,5567) und 13,9 g
1-Oxa-3,8-diaza-spiroZ4.5_7decan-2-on in 260 ml n-Pentanol
in Gegenwart von 0,5 ml Essigsäure in einer Dean-Starke-Vorrichtung während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß (1370C).
Nachdem die theoretische Wassermenge aufgefangen ist, kühlt man die Lösung und filtriert die gebildeten Kristalle ab.
Nach dem Waschen mit Äther erhält man 19,5 g 8-(2H-Chromen-3-yl)-1-oxa-3,8-diaza-spiro/4.5/decan-2-on
in Form von beigefarbenen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 2060C.
Anschließend hydriert man eine Lösung von 13,5 g 8-(2H-Chromen-3-yl)
-1-oxa-3,8-diaza-spiro/4.57decan-2-on in 1700 ml Äthanol
bei 600C in Gegenwart von 6 g Palladium-auf-Kohlenstoff, das
10% Palladium enthält, unter Anwendung eines Wasserstoffdrucks
von 5 Atmosphären. Die Hydrierung erfordert 2 Stunden, wonach man die warme Lösung abfiltriert. Nach dem Verdampfen des
Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 10,5 g
cremefarbig weiße Kristalle, die man aus 200 ml Äthanol umkristallisiert.
Man erhält schließlich 8 g 8-(Chroman-3-yl)-1-oxa-3,8-diaza-spiro/4.5/decan-2-on
in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 2040C bis 2O5°C.
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Zweite Methode
Zur einer Lösung von 1,1 g 1- (Chroman-3-yl)-4-aminomethylpiperidin-4-ol-monohydrat
(Schmelzpunkt = 127°C bis 128°C) in 30 ml Wasser gibt man 1,7 g Kaliumcarbonat und leitet
dann langsam einen Phosgenstrom ein. Es ist die Bildung eines Niederschlags aus weißen Kristallen festzustellen, die sich
anschließend wieder lösen. Man unterbricht die Phosgenzufuhr, nachdem der pH-Wert der Lösung etwa 7 beträgt. Dann stellt man
die Mischung mit einem Überschuß Kaliumcarbonat alkalisch, saugt die gebildeten Kristalle ab und kristallisiert sie aus
7 ml Äthanol um. Man erhält schließlich 0,5 g 8-(Chroman-3-yl)-1-oxa-3,8-diaza-spiro/4.5_7decan-2-on
in Form von Kristallen, die bei 2040C bis 2O5°C schmelzen.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-(Chroman-3-yl)-4-aminomethyl-piperidin-4-ol
erhält man durch Reduktion von 1-(Chroman-3-yl )-4-cyano-piperidin-4-ol (Schmelzpunkt = 113°C bis 115°C)
mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther oder mit Wasserstoff bei einem Druck von 5 Atmosphären in Gegenwart eines Katalysators
aus Aluminiumoxid, der 5 Gew.-% Rhodium enthält.
Das Cyanhydrin erhält man seinerseits ausgehend von 1-(Chroman-3-yl)
-piperidin-4-on (Schmelzpunkt = 1140C bis 115°C).
Dritte Methode
Zu einer Lösung von 3 g /1-(Chroman-3-yl)-4-hydroxy-piperid-4-yl/acethydrazid
(Schmelzpunkt = 1130C bis 115°C) in 25 ml
einer 1n-Chlorwasserstoffsäurelösung gibt man bei +50C eine
Lösung von 0,7 g Natriumnitrit in 2 ml Wasser. Nach 15-minütigem Rühren bei +50C setzt, man 30 ml Äthylacetat zu und stellt
die Lösung mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch. Das gebildete Azid wird freigesetzt und löst sich in der Äthylacetatschicht.
Nach dem Abdekantieren dieser Äthylacetatschicht und dem Trocknen über Kaliumcarbonat erhitzt man diese
Lösung zum Sieden am Rückfluß, bis kein Stickstoff mehr frei-
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gesetzt wird. Nach dem teilweisen Eindampfen des Lösungsmittels bilden sich weiße Kristalle, die man absaugt. Man
erhält schließlich 2,2 g 8-(Chroman-3-yl)-1-oxa-3,8-diazaspiro/4.5/decan-2-on
(Schmelzpunkt = 2O4°C bis 2O5°C) . Das
als Ausgangsmaterial eingesetzte /T-(Chroman-3-yl)-4-hydroxy-piperid-4-yl7~acethydrazid
erhält man ausgehend von Hydrazin und /ΐ-(Chroman-3-yl)-4-hydroxy-piperid-4-y17-essigsäureäthylester,
den man seinerseits aus 1-(Chroman-3-yl)-piperidin-4-on
erhält.
Beispiele 2 bis 10
Die folgenden Derivate erhält man nach den in Beispiel 1 angegebenen Verfahrensweisen:
2. 8- (T-Pentyl-chroman-S-yl) -1 -oxa-3,8-diaza-spiro/4.5_7decan-2-on,
Schmelzpunkt = 2O6°C bis 2O7°C (wasserfreies Methanol),
erhält man ausgehend 7-Pentyl-chroman-3-on und 1-oxa-3,8-diaza-spiro/"4.
57decan-2-on oder 1-(7-Pentyl-chroman-3-yl)-4-aminomethyl-piperidin-4,-ol
oder /T- (7-Pentyl-chroman-3-yl ) ^-hydroxy-piperid^-yiy-acethydrazid.
3. 8-(Chroman-3-yl)-4-äthyl-1-oxa-3,8-diaza-spiro/4.57-decan-2-on,
Schmelzpunkt = 265°C bis 2680C unter Zersetzung
(wasserfreies Methanol), erhält man ausgehend von Chroman-3-on und 4-Äthyl-1-oxa-3,8-diaza-spiro/4.5_7decan-2-on
oder
1-(Chroman-3-yl)-4-(1-amino-propyl)-piperidin-4-öl oder
2-/Ϊ- (Chroman-3-yl) ^-hydroxy-piperid^-yiy-butanoylhydrazid.
4. 8-(7-Pentyl-chroman-3-yl)-4-äthyl-1-oxa-3,8-diaza-spiro
/4.57decan-2-on, Schmelzpunkt = 1420C bis 1430C (Äthylacetat/Petroläther-Mischung)
erhält man ausgehend von 7-Pentyl-chroman-3-on und 4-Äthyl-1-oxa-3.,8-diaza-spiro
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/A.57decan-2-on oder
1-(V-Pentyl-chroman-S-yl)-4-(1-amino-propyl)-piperidin-4-ol
oder
2-/1-^-Pentyl-chroman-S-yl)^-hydroxy-piperid^-yl/-butanoylhydraz
id.
5. 8-(2-Methyl-chroman-3-yl)-1-oxa-3,8-diaza-spiro/4.5_7decan-2-on,
Schmelzpunkt = 170°C bis 1720C (Methanol/Äther-Mis'chung)
erhält man ausgehend von 2-Methyl-chroman-3-on und 1-Oxa-3,8-diaza-spiro/4.5_7decan-2-on oder
1-(2-Methyl-chroman-3-yl)-4-aminomethyl-piperidin-4-ol
oder
/1- (2-Methyl-chroman-3-yl) ^-hydroxy-piperid^-y^-acethydrazid.
6. 8-(2-Äthyl-chroman-3-yl)-1-oxa-3,8-diaza-spiro/4.5/decan-2-on,
Schmelzpunkt = 1810C bis 182°C (wasserfreies
Äthanol), erhält man ausgehend von 2-Äthyl-chroman-3-on und 1-Oxa-3,8-diaza-spiro/4.57decan-2-on oder
1-(2-Äthyl-chroman-3-yl)-4-aminomethyl-piperidin-4-ol
oder
/Ί - (2-Äthyl-chroman-3-yl) ^-hydroxy-piperid^-ylZ-acethydrazid.
7. 8-(7-Pentyl-2-methyl-chroman-3-yl)-1-oxa-3,8-diazaspiro/4.57decan-2-on,
Schmelzpunkt = 1520C bis 1530C
(wasserfreies Äthanol), erhält man ausgehend von 7-Pentyl-2-methyl-chroman-3-on und 1-0xa-3,8-diazaspiro/4-57decan-2-on
oder
1-(7-Pentyl-2-methyl-chroman-3-yl)-4-aminomethylpiperidin-4-ol
oder
/Λ-(7-Pentyl-2-methyl-chroman-3-yl)-4-hydroxy-piperid-4-yl7acethydraz
id.
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8. 8-(Chroman-3-yl)-4-methyl-i-oxa-3,8-diaza-spiro/4.SJ
decan-2-on, Schmelzpunkt = 183°C bis 185°C (wasserfreies Äthanol), erhält man ausgehend von Chroman-3-on und
4-Methyl-1-oxa-3,8-diaza-spiro/4.57decan-2-on oder
1-(Chroman-3-yl)-4-(1-amino-äthyl)-piperidin-4-ol oder
2-/Λ-(Chroman-3-yl)-4-hydroxy-piperid-4-yl7-propanoylhydrazid.
9. 8-(ö-Fluor-chroman-S-yl)-1-oxa-3, e-diaza-spiro,//! . Sj
decan-2-on erhält man ausgehend von 6-Fluor-chroman-3-on und 1-Oxa-3,8-diaza-spiro/4 . 5_7decan-2-on oder
1 - (6-Fluor-chroman-3-yl) ^-aminomethyl-piperidin-^-ol
oder
/Λ- (ö-Fluor-chroman-S-yl) ^-hydroxy-piperid^-ylZ-acet-
hydrazid.
10. 8-(ö-Fluor-chroman-S-yl)-4-methyl-i-oxa-3,8-diaza-spiro
/3.57-decan-2-on erhält man ausgehend von 6-Fluor-chroman-3-on
und 4-Methyl-1-oxa-3,8-diaza-spiro£A .57decan-2-on
oder
1-(6-Fluor-chroman-3-yl)-4-(1-amino-äthyl)-piperidin-4-
ol oder
2-/n-(6-Fluor-chroman-3-yl)-4-hydroxy-piperid-4-yl7-
propanoylhydrazid.
Beispiel 11 8- (Chroman-3-yl) -1 -oxa-3 ,S-
. 5_/decan-2-thion
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Zu einer Lösung von 4 g 1-(Chroman-3-yl)-4-aminomethylpiperidin-4-ol
in 15 ml 95%igem Äthanol gibt man eine Lösung von 0,7 g Schwefelkohlenstoff in 5 ml 95%igem Äthanol. Nach
15-minütigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man eine Lösung von 2 g Kaliumhydroxid in 2 ml Wasser zu. Die innere Temperatur
steigt von 25°C bis 300C, währenddem sich ein gummiartiger
Niederschlag bildet,der sich nach Ablauf von 45 Minuten wieder löst. Man erhitzt anschließend während
8 Stunden bis zum Sieden, filtriert geringe Mengen eines unlöslichen
Materials ab und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält einen gelben, kristallinen
Rückstand, den man in 60 ml einer 1n-Methansulfonsäurelosung
löst. Man filtriert den kolloidalen Schwefel über Aktivkohle ab und stellt das Filtrat mit überschüssigem Kaliumcarbonat"
alkalisch. Man erhält 2,5 g eines weißen Niederschlags, den man aus 80 ml siedendem Äthanol umkristallisiert. Schließlich
erhält man 1,9 g 8-(Chroman-3-yl)-1-oxa-3,8-diaza-spiro /4.5_7decan-2-thion in Form von weißen Kristallen mit einem
Schmelzpunkt von 185°C bis 1870C.
Das 8- (Chroman-3-yl) -1 -oxa-3,8-diaza-spiro/4 . 5_7decan-2-thion
kann auch ausgehend von Chroman-3-on und 1-0xa-3,8-diäzasprio/4.5_7decan-2-thion
hergestellt werden.
Die folgenden Verbindungen wurden nach der in Beispiel 11
beschriebenen Verfahrensweise hergestellt.
12. 8- (Chroman-3-yl) -4-äthyl-1 -oxa-3,8-diaza-spiro/4 .5_7
decan-2-thion, Schmelzpunkt = 23O°C bis 2320C (wasserfreies
Äthanol), erhält man ausgehend von 1-(Chroman-3-yl)-4-(1-amino-propyl)-piperidin-4-öl
oder Chroman-3-on und 4-Äthyl-1-oxa-3,8-diaza-spiro/4.57-decan-2-thion.
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13. 8-(Chroman-3-yl)-4-methyl-1-oxa-3,8-diaza-spiro/4. 5_7
decan-2-thion erhält man ausgehend von 1-(Chroman-3-yl)-4-(1-amino-äthyl)-piperidin-4-ol
oder
Chroman-3-on und 4-Methyl-1-oxa-3,8-diaza-sprio/4.5_7
decan-2-thion.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten.
Formulierung zur Herstellung von umhüllten Tabletten, die 50 mg des Wirkstoffs enthalten:
8-(Chroman-3-yl)-1-oxa-3,8-diaza-spiro
/4.57decan-2-on-hydrochlorid 50 mg
Maisstärke 25 mg
pulverförmige Lactose 28,2 mg
mikrokristalline Cellulose 25 mg
Polyvinylpyrrolidon (Trägermaterial) ' 8 mg
Carboxymethylstärke 8 mg
reines Siliciumdioxid 0,3 mg
Talkum 4 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
Für die Umhüllung verwendet man eine Mischung aus Hydroxypropylmethylcellulose,
Äthylphthalat, Magnesiumstearat,
Talkum, Titandioxid, Methylenchlorid und vergälltem Industriealkohol .
Talkum, Titandioxid, Methylenchlorid und vergälltem Industriealkohol .
Man bereitet eine analoge Formulierung unter Verwendung von 8- (Chroman-3-yl) -4-methyl-1 -oxa-3,8-diaza-spiro/~4 . 5_7decan-2-on-hydrochlorid
als Wirkstoff in einer Dosis von 50 mg.
609838/0964
Beispiel 15
Formulierung zur Herstellung von Suppositorien, die 50 mg
des Wirkstoffs enthalten:
8-(Chroman-3-yl)-1-oxa-3,8-diaza-spiro/4.5/
decan-2-on 0,05 g
Haisynthetische Glyceride 1,40 g
Formulierung eines Sirups mit einem Wirkstoffgehalt von
5 mg/ml:
8-(Chroman-3-yl)-4-methyl-1-oxa-
3,8-diaza-spiro/4. 5_7decan-2-on~hydrochlorid
Glycerin Propylenglykol Weißer Zucker p-Hydroxybenzoesäuremethylester
p-Hydroxybenzoesäurepropylester Kaliumsorbat
konzentrierter NatürSüßholzextrakt natürliches Honigaroma
Vanilleextrakt gereinigtes Wasser
0,5 | g |
20 | g |
2,5 | g |
60 | g |
0,05 | g |
0,05 | g |
0,2 | g |
0,25 | g |
0,5 | g |
0,4 | g |
ad 100 | ml |
609838/0964
Claims (1)
- Patentansprüche1. Pharmazeutische Zubereitung mit insbesondere bronchodilatatorischer und antianaphylaktischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein Chromanderivat der allgemeinen Formel I(Doder ein physiologisch verträgliches Salz davon, in der R.., das stets an den Benzolkern des Chromanylrestsgebunden ist, ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom \ oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,Rj ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe,R^ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen undX ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeuten,in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial oder Bindemittel enthält.2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer zur Verabreichung auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege geeigneten Formulierung und insbe-809838/0964sondere zur Behandlung von Atmungsinsuffizienzien und des Asthmas vorliegt.3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 10 bis 200 mg der Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff enthält.4. Pharmazeutische Zubereitung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 8-(Chroman-3-yl)-1-oxa-3,8-diaza-spiro/^. 5J-decan-2-on oder ein physiologisch verträgliches Salz davon enthält.5. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3,dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 8-(Chroman-3-yl)-4-methyl-1-oxa-3,8-diaza-spiro/4.57decan-2-on oder ein physiologisch verträgliches Salz davon enthält.6. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 8-(Chroman-3-yl)-1-oxa-3,8-diazaspiro/4.57decan-2-thion oder ein physiologisch verträgliches Salz davon enthält.7l Chromanderivate der allgemeinen Formel Iin der R.,, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.609838/0964- 20 - 261)92458. Additionssalze der Verbindungen nach Anspruch 7 mit verträglichen Säuren oder Basen.9. 8-(Chroman-3-yl)-1-oxa-3,8-diaza-spiro/4.57decan-2-thion.10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 7 bis 9,dadurch gekenn zeichnet, daß man ein Chromanon der allgemeinen Formal II(II)mit einem Spiro/4.57decan cler allgemeinen Formel III°C5H im»)umsetzt und das in dieser Weise erhaltene Enamin der allgemeinen Formel IV(ivA)in Gegenwart eines Katalysators mit Wasserstoff hydriert, wobei in den obigen Formeln die Gruppen R^, R2, R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.609838/096411. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aminoalkohol der allgemeinen Formel VN ) CH - R\A(V)in der R-, R2 und R~ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Derivat der Thiokohlensäure, wie Thiophosgen oder Schwefelkohlenstoff, umsetzt.609838/0964
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---|---|---|---|
GB9356/75A GB1478932A (en) | 1975-03-06 | 1975-03-06 | 8-(3-chromanyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro(4,5)decan-2-ones and thiones |
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Publication Number | Publication Date |
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GB (1) | GB1478932A (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5206247A (en) * | 1990-09-06 | 1993-04-27 | Adir Et Compagnie | Spiro(4.5.)decane compounds |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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GB1377610A (en) * | 1970-12-19 | 1974-12-18 | Logeais Labor Jacques | 5-piperidine-4-spiro- oxazolidinones method for their preparation and applications thereof |
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-
1976
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- 1976-03-05 BE BE164927A patent/BE839275A/xx unknown
- 1976-03-05 JP JP51024036A patent/JPS51113876A/ja active Granted
- 1976-03-05 DE DE19762609245 patent/DE2609245A1/de not_active Ceased
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Publication number | Publication date |
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BE839275A (fr) | 1976-09-06 |
FR2302741B1 (de) | 1979-09-21 |
JPS558495B2 (de) | 1980-03-04 |
GB1478932A (en) | 1977-07-06 |
JPS51113876A (en) | 1976-10-07 |
FR2302741A1 (fr) | 1976-10-01 |
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