JPH0517448A - １４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニンおよび鎮痛・抗炎症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下式（Ｉ）の１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイ
ルアコニンまたはその塩およびこれを有効成分として含
有する鎮痛・抗炎症剤。 【効果】 安全性が高く、炎症性疼痛および非炎症性疼
痛に対して鎮痛作用を発現し、かつ、抗炎症作用を有す
る化合物であり、疼痛性疾患について炎症性および非炎
症性を問わず治療に用いることができ、さらに炎症の治
療にも有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】本発明は、新規な化合物１４−Ｏ−ｐ−ク
ロロベンゾイルアコニンおよびその塩に関するものであ
り、また、その１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニ
ンまたはその塩を有効成分として含有する新規な鎮痛・
抗炎症剤に関するものである。

【０００２】

【背景技術】トリカブト属植物の塊根に含まれるアコニ
チン系アルカロイド物質が強力な鎮痛作用および抗炎症
作用を有することは既に報告されている。しかし、アコ
ニチン系アルカロイド物質は毒性が強く、したがって、
安全域が狭いとされていた。

【０００３】

【発明の開示】本発明者は、アコニチン系アルカロイド
物質の有する鎮痛・抗炎症作用を保持し、かつ、毒性の
低い新規なアコニチン系アルカロイド誘導体を得るべく
種々研究を行い、先に、「新規なアコニチン系化合物お
よび鎮痛・抗炎症剤」を提供することに成功した（特願
平２−２８３５５３号）。その後、さらに研究した結
果、ここに薬理効果に優れ、かつ安全性の高い化合物１
４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニンを提供すること
に成功した。

【０００４】すなわち、本発明は、式

【化２】 で表される新規な１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコ
ニンおよびその塩を提供するものであり、また、１４−
Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニンまたはその塩を有効
成分として含有する鎮痛・抗炎症剤を提供するものであ
る。

【０００５】以下に、本発明を詳細に説明する。本発明
に係る前記の式（Ｉ）で表される化合物は、下記式（Ｉ
Ｉ）で表されるアコニチン、下記式（ＩＩＩ）で表され
るメサコニチン、下記式（ＩＶ）で表されるジェサコニ
チン、下記式（Ｖ）で表される１４−Ｏ−ベンゾイルア
コニン、下記式（ＶＩ）で表される１４−Ｏ−ベンゾイ
ルメサコニン、下記式（ＶＩＩ）で表される１４−Ｏ−
アニソイルアコニン等文献記載のアコニチン型化合物を
出発物質として製造することができる。

【０００６】下記式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および
（ＶＩＩ）の化合物を出発物質とする場合は、１４位ま
たは８位にエステル結合の形で存在する置換基を加水分
解反応、例えば、アルカリ加水分解等で脱エステル化
し、水酸基とし、次に、塩化ｐ−クロロベンゾイルと適
当な溶媒中、例えばピリジン中で反応させることによ
り、式（Ｉ）で表される化合物を製造することができ
る。

【０００７】下記式（ＩＩＩ）および（ＶＩ）の化合物
を出発物質とする場合は、前述の式（ＩＩ）、（Ｉ
Ｖ）、（Ｖ）および（ＶＩＩ）の化合物を出発物質とす
る場合と同様に処理し、１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイ
ルメサコニンを得たのち、このものを適当な溶媒、例え
ばアセトン中で、適当な酸化剤、例えば過マンガン酸カ
リウムと反応させ、Ｎ−脱メチル体を得る。得られたＮ
−脱メチル体とエチル化剤、例えばヨウ化エチルを反応
させることにより、式（Ｉ）で表される化合物を製造す
ることができる。

【０００８】

【化３】

【０００９】本発明に係る化合物は、塩基性物質であ
り、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸との塩、また、
シュウ酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン
酸等の有機酸との塩をそれぞれ形成することができる。

【００１０】以下に、本発明の化合物について実施例な
らびに実験例を掲げ、本発明をさらに詳細に説明する。
各実施例で得られた式（Ｉ）で表される化合物の物性値
及び分析データについては実施例の記載の後に掲げられ
ている。また、化合物に関する薬理作用、毒性、その他
については後記の表１〜６に掲げる。

【００１１】〔実施例１〕アコニチン １００ｍｇを５
％水酸化カリウム／メタノール溶液５ｍｌに溶かし、室
温にて１０時間撹拌する。反応液中のメタノールを減圧
下留去した後、残留物に水５ｍｌを加えて溶かし、あら
かじめメタノール、水にて順次洗浄したアンバーラトＸ
ＡＤ_２（日本オルガノ）２０ｍｌを充填したカラムに付
し、水で洗浄する。洗液がアルカリ性を示さないことを
確認した後、メタノール３００ｍｌにて溶出する。溶出
液を滅圧下乾固し、９６ｍｇのアコニンを含む残留物を
得る。

【００１２】この残留物をあらかじめ蒸留したピリジン
２ｍｌに溶かし、塩化−ｐ−クロロベンゾイル０．０６
ｍｌを加え、−１８℃で１０分間撹拌する。

【００１３】反応終了後、反応液をシリカゲル（１０
ｇ）カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム３
０ｍｌ、５％メタノール／クロロホルム３０ｍｌ、１０
％メタノール／クロロホルム３０ｍｌ，１５％メタノー
ル／クロロホルム３０ｍｌ及び２０％メタノール／クロ
ロホルムで順次溶出する。１０％メタノール／クロロホ
ルム溶出液及び１５％メタノール／クロロホルム溶出液
を合わせ、減圧下濃縮乾固する。

【００１４】残留物をシリカゲル（３０ｇ）カラムクロ
マトグラフィーに付し、分離・精製し（分離液：アンモ
ニア飽和クロロホルム）、アセトン／へキサンにて再結
晶することにより、１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルア
コニン８３ｍｇを得る。

【００１５】〔実施例２〕実施例１のアコニチンの代わ
りにジェサコニチン１００ｍｇを用い、他は実施例１と
同様に操作し、１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニ
ン７７ｍｇを得る。

【００１６】〔実施例３〕実施例１のアコニチンの代わ
りに１４−Ｏ−ベンゾイルアコニン１００ｍｇを用い、
他は実施例１と同様に操作し、１４−Ｏ−ｐ−クロロベ
ンゾイルアコニン８５ｍｇを得る。

【００１７】〔実施例４〕実施例１のアコニチンの代わ
りに１４−Ｏ−アニソイルアコニン１００ｍｇを用い、
他は実施例１と同様に操作し、１４−Ｏ−ｐ−クロロベ
ンゾイルアコニン８４ｍｇを得る。

【００１８】〔実施例５〕実施例１のアコニチンの代わ
りにメサコニチン１００ｍｇを用い、他は実施例１と同
様に操作し、１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルメサコニ
ン８０ｍｇを得る。

【００１９】１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルメサコニ
ン８０ｍｇをアセトン１０ｍｌに溶かし、この溶液に過
マンガン酸カリウム水溶液（８８７ｍｇ／水２５ｍｌ）
４ｍｌ及び炭酸カリウム水溶液（５５６ｍｇ／水４．５
ｍｌ）０．７ｍｌを加え、室温にて３０分間撹拌する。
反応終了後、反応液中からアセトン臭がなくなるまで減
圧下濃縮し、残留液にあらかじめ冷却した２Ｎ硫酸５ｍ
ｌ及びチオ硫酸ナトリウム水溶液（８８７ｍｇ／水２２
ｍｌ）３．５ｍｌを加え、塩化メチレンにて洗浄する。
水層を炭酸ナトリウムでｐＨ８〜９に調整し、塩化メチ
レンにて抽出する。塩化メチレン層を芒硝にて乾燥後、
減圧下濃縮乾固する。

【００２０】残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（５％メタノール／アンモニア飽和クロロホルム）
に付し、分離精製し、Ｎ−デスメチル−１４−Ｏ−ｐ−
クロロベンゾイルメサコニン５８ｍｇを得る。

【００２１】Ｎ−デスメチル−１４−Ｏ−ｐ−クロロベ
ンゾイルメサコニン５８ｍｇをメタノール／エーテル
（１：１）混液２ｍｌに溶かし、炭酸カルシウム６５ｍ
ｇ及びヨウ化エチル０．５ｍｌを加え、２時間加熱還流
する。反応終了後、反応液中の不溶物をろ過して除き、
反応液を減圧下濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（５％メタノール／アンモニア飽
和クロロホルム）に付し、分離・精製し、１４−Ｏ−ｐ
−クロロベンゾイルアコニン３３ｍｇを得る。

【００２２】〔実施例６〕実施例５のメサコニチンの代
わりに１４−Ｏ−ベンゾイルメサコニンを用い、他は実
施例５と同様に操作し、１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイ
ルアコニン３５ｍｇを得る。

【００２３】〔実施例７〕１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾ
イルアコニン１０ｍｇをエタノール０．５ｍｌに溶解
し、この溶液にＬ（＋）酒石酸 ２３ｍｇを５ｍｌのエ
タノールに溶解した溶液０．５ｍｌ加え、十分に混合す
る。この溶液に窒素ガスを吹き付けて、溶液中のエタノ
ールを蒸発させ、乾固した後、デシケータに入れ、減圧
下において乾燥し、１１．４ｍｇの１４−Ｏ−ｐ−クロ
ロベンゾイルアコニンの酒石酸塩を得る。

【００２４】〔実施例８〕実施例７のＬ（＋）酒石酸の
代わりに、クエン酸３２ｍｇを用い、他は実施例７と同
様に操作し、１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン
のクエン酸塩１２．９ｍｇを得る。

【００２５】〔実施例９〕実施例７のＬ（＋）酒石酸の
代わりに、Ｌ（＋）アスコルビン酸２６ｍｇを用い、他
は実施例７と同様に操作し、１４−Ｏ−ｐ−クロロベン
ゾイルアコニンのＬ（＋）アスコルビン酸塩１２．０ｍ
ｇを得る。

【００２６】〔実施例１０〕実施例７のＬ（＋）酒石酸
の代わりに、臭化水素酸２７ｍｇを用い、他は実施例７
と同様に操作し、１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコ
ニンの臭化水素酸塩１０．８ｍｇを得る。

【００２７】１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン
の物性値および分析データ １）赤外線吸収スぺクトル（ＫＢｒ）分折 ３５００，１７２０ｃｍ^−１に吸収の極大を示す。 ２）紫外線吸収スペクトル（エタノール）分析

【化４】 ３）^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３）分析 次のシグナルを示す（δ，ｐｐｍ）。 ７．９９（２Ｈ，二重線，Ｊ＝８．９Ｈｚ） （ｐ−
クロロベンゾイル基のＨ） ７．４０（２Ｈ，二重線，Ｊ＝８．９Ｈｚ） （同
上） ４．９７（１Ｈ，二重線，Ｊ＝５．４Ｈｚ） （１４
位のＨ） ３．７１（３Ｈ，単重線） （１，６，１６および１
８位のメトキシ基のＨ） ３．３１（３Ｈ，単重線） （同上） ３．３０（３Ｈ，単重線） （同上） ３．２６（３Ｈ，単重線） （同上） １．１０（３Ｈ，三重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ） （Ｎ−
エチル基のメチルのＨ） ４）^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３）分析 次のシグナルを示す（δ，ｐｐｍ）。 １６５．３（１４位のｐ−クロロベンゾイル基のカルボ
ニルのＣ） １３９．６，１３１．１，１２８．８，１２８．２（ｐ
−クロロベンゾイル基のＣ） ９０．７，８３．０，８２．４，８１．８，７９．９，
７８．５，７７．１，７４．６，７１．６ （１６，
６，１，１５，１４，８，１８，１３，３位のＣ） ６０．８，５９．１，５８．０，５５．７（１６，１
８，６および１位のメトキシ基のＣ） ４８．９（Ｎ−エチル基のメチレンのＣ） １３．０（Ｎ−エチル基のメチルのＣ） ５）質量スペクトル分析 ｍ／ｚ ６３７およびｍ／ｚ ６３９に分子イオンピー
クを示す。 ６）性状および溶解性 無色・無臭の融点２２１〜２２２℃の針状晶。エーテ
ル、クロロホルム、ベンゼン、メタノール、エタノー
ル、アセトン、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホ
キシドに可溶で、へキサン、水に不溶である。

【００２８】次に、前記式（Ｉ）で表される化合物の薬
理作用及び急性毒性についての実験例を示す。

【００２９】〔実験例１〕 酢酸ライシング法に基づく鎮痛活性の測定 実験には一中夜絶食したＳｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス
（２０〜２５ｇ）を使用した。水に難溶性の被検薬は３
％アラビアゴム懸濁液として用いた。塩の形態の被検薬
は水に溶かして用いた。被検薬を経口投与後２時間５０
分に０．７％酢酸／０．９％生理食塩液を１０ｍｌ／ｋ
ｇの割合で腹腔内に注射し，注射後１０分から１０分間
に発現するライシング数を数えた。その結果を後掲の表
１に示す。本発明に係る化合物は用量依存的な鎮痛活性
を示し、表１に示されているように，強力な鎮痛活性を
有することが認められた。

【００３０】〔実験例２〕 フェニルキノンライシング法に基づく鎮痛活性の測定 実験には一中夜絶食したＳｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス
（２０〜２５ｇ）を使用した。水に難溶性の被検薬は３
％アラビアゴム懸濁液として用いた。塩の形態の被検薬
は水に溶かして用いた。被検薬を経口投与後２時間５５
分に０．０３％フェニルキノン／０．５％エタノールを
１０ｍｌ／ｋｇの割合で腹腔内に注射し，注射後５分か
ら１５分間に発現するライシング数を数えた。その結果
を後掲の表２に示す。本発明に係る化合物は用量依存的
な鎮痛活性を示し、表２に示されているように，強力な
鎮痛活性を有することが認められた。

【００３１】〔実施例３〕 圧刺激法に基づく鎮痛活性の測定 実験には一中夜絶食したＳｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス
（２０〜２５ｇ）を使用した。水に難溶性の被検薬は３
％アラビアゴム懸濁液として用いた。塩の形態の被検薬
は水に溶かして用いた。実験は圧刺激装置を用いて行っ
た。被検薬投与前に３０分間隔で２回疼痛閾値を測定
し、疼痛閾値が３０〜８０ｍｍＨｇのマウスを選び実験
に使用した。被検薬の経口投与後１時間、３時間および
５時間に圧刺激装置を用いて疼痛閾値を測定した。結果
は、薬物投与前の疼痛閾値に対する薬物投与後の疼痛閾
値の比（％）で表した。その結果を後掲の表３に示す。
本発明に係る化合物は用量依存的な鎮痛活性を示し、表
３に示されているように，強力な鎮痛活性を有すること
が認められた。

【００３２】〔実験例４〕 熱板法に基づく鎮痛活性の測定 実験には一中夜絶食したＳｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス
（２０〜２５ｇ）を使用した。水に難溶性の被検薬は３
％アラビアゴム懸濁液として用いた。塩の形態の被検薬
は水に溶かして用いた。温度５２℃に調整した浴槽内に
固定した直径２２ｃｍ，高さ１１ｃｍの銅製円筒形の熱
板上に、マウスの四肢が接触するように置いた時に認め
られる侵害反応（足をなめたり、跳躍したりする行動）
を痛みの指標として、その反応が出現するまでの時間を
記録した。薬物投与前１時間に、上記熱板法に基づいて
反応時間を測定し、反応時間が２５秒以上の動物は実験
から除いた。薬物の経口投与後１時間、３時間および５
時間に試験を行った。その結果を後掲の表４に示す。本
発明に係る化合物は用量依存的な鎮痛活性を示し、表４
に示されているように，強力な鎮痛活性を有することが
認められた。

【００３３】〔実験例５〕 カラゲニン足蹠浮腫法に基づく抗炎症活性の測定 実験には一中夜絶食したＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（５
週齢、１２０〜１３０ｇ）を使用した。薬物を経口投与
後１時間に１％λ−カラゲニンをラットの右後肢足蹠内
に皮下投与し、１時間ごとに足容積測定装置を用いて足
容積を測定し、６時間観察した。結果は下記の式に基づ
いた浮腫率で表した。 （Ｒ−Ｌ）×１００／Ｌ＝浮腫率（％） Ｒ：右後
肢の足容積 Ｌ：左後肢の足容積 その結果を後掲の表５に示す。表５に示されているよう
に，本発明に係る化合物はカラゲニン足蹠浮腫抑制作用
を有することが認められた。

【００３４】〔実験例６〕（急性毒性） 実験には一中夜絶食したＳｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス
（２０〜２５ｇ）を使用した。被検薬物を経口投与後７
２時間の致死数からＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏ
ｘｏｎ法に基づきＬＤ_５０値を算出した。その結果を後
掲の表６に示す。表６に示されているように，本発明に
係る化合物は１０００ｍｇ／ｋｇの経口投与においても
死亡例は認められず，低毒性であることが認められた。

【００３５】

【表１】

【００３６】

【表２】

【００３７】

【表３】

【００３８】

【表４】

【００３９】

【表５】

【００４０】

【表６】

【００４１】以上，前記式（Ｉ）及び式（ＩＩ）で表さ
れる化合物は強力な鎮痛・抗炎症活性を有するもので
り、またＬＤ_５０値が１０００ｍｇ／ｋｇ以上であり、
低毒性であることが明らかとなった。

【００４２】本発明に係る鎮痛・抗炎症剤としての臨床
投与量は，前記式（Ｉ）の化合物として成人１〜１００
０ｍｇ／日の量が好ましい。本発明に係る薬剤は、通常
用いられる製剤用担体あるいは賦形剤を用いて、慣用の
方法により所望の剤型として調製し、使用に供される。
また本発明の化合物は、医薬品としての効果を達成する
ために、あるいは製剤化を容易にするために、任意所要
の塩として用いることができる。

【００４３】経口投与用の錠剤、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤等は慣用の賦形剤，例えば炭酸カルシウム、炭酸マ
グネシウム、リン酸カルシウム、とうもろこしでんぷ
ん、ばれいしょでんぷん、砂糖、ラクトース、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム等を含有して
いてもよい。錠剤は周知の方法でコーティングしてもよ
い。経口用液体製剤は水性または油性の懸濁液、溶液、
シロップ、エリキシル剤、その他であってもよい。

【００４４】注射用製剤では、前記式（Ｉ）で示される
化合物は塩の形態で用いてもよく、用時溶解型は好まし
いものである。また、懸濁化剤、安定剤または分散剤の
ような各種の処方剤を含有していてもよく、滅菌蒸留
水、精油たとえばピーナッツ油、とうもろこし油あるい
は非水溶媒、ポリエチレングリコール、ポリプロピレン
グリコール等を含有していてもよい。

【００４５】直腸内投与のための製剤は、坐剤用組成物
の形で提供され、当該技術分野において周知の製剤用担
体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、ココナ
ット油等を含有していてもよい。

【００４６】局所適用のための製剤としては軟膏剤用組
成物あるいは硬膏剤用組成物あるいはハップ剤用組成物
の形で提供され、当該技術分野において周知の製剤用担
体、例えばワセリン、パラフィン、加水ラノリン、プラ
スチベース、カオリン、ベントナイト、タルク、ケイ酸
アルミニウム、プロピレングリコール、ソルビトール、
親水ワセリン、マクロゴール類、ロウ、樹脂、精製ラノ
リン、ゴム、グリセリン、ゼラチン、ポリアクリル酸、
ポリアクリル酸塩、ポリビニルアルコール、ポリビニル
ピロリドン、ポリエチレンオキサイドなどを含有してい
てもよい。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 【化１】 で表される１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニンお
   よびその塩。
2. 【請求項２】１４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニン
   またはその塩を有効成分として含有する鎮痛・抗炎症
   剤。