DE2731982A1 - Stickstoff enthaltende heterocyclische verbindung - Google Patents
Stickstoff enthaltende heterocyclische verbindungInfo
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Description
Stickstoff enthaltende heterocyclische Verbindungen
Yarr.aiiouf.hi Pharmaceutical Co., Ltd.
Ko. 5-1, nihonbashi-Honcho 2-chome, Chuo-ku, Tokyo
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Stickstoff enthaltende heterocyclische Verbindungen. Genauer bezeichnet, bezieht sich
die Erfindung auf Stickstoff enthaltende heterocyclische Verbindungen
rat der Fcrnel I
R,
worin eines von K.. und R„ eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe,
eine Halogenphenylgruppe oder eine niedere Alkoxyphenylgrupfs
darstellt und die andere von diesen ein Viasserstoff atom,
eine niedere /-Ikyl gruppe oder eine Phenyl-niedere-Alkylgruppe ist,
ferner können R. und R_ niteinander kor.biniert sein, un eine Trinethylengruppe
oder eine Tctramethylengruppe zu bilden; R, stellt
ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylcruppe, eine Phenylgruppe
oder eine Phenyl-niedere-Alkylgruppe dar; X bedeutet ein Sauerstoff
atcr: , ein Schwefelatom, eine Ircinogruppe oder ein:; Cruppe,
dargestellt durch "~^ oder -N- (worin m den Wert 1
oder 2 bedeutet und Rj. stellt eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxy-niedere-Alkylcruppe,
eine Cycloalkyl gruppe oder eine Phenylniedere-Alkylgruppe
dar ) und Y bedeutet eine Kthylengruppe, die substituiert sein kann durch eine niedere Alkylgruppe, eine Trimethylengruppe,
eine Tetramethylengruppe, eine Vinylengruppe, die
substituiert sein kann durch eine niedere Alkylcruppe oder ι 5
-N=C-(worin P1. ein Wasserstoffaton, eine niedere Alkylgruppe,
eine Trifluormethylgruppe oder eine Phenylgruppe) ist; X ist die
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j ~ *~ 2731332
Gruppe, dargestellt durch -N- , wenn eines von R. und R eine
niedere Alley lgrupp«? und das andere ein Wasserstoff atom ist, und
Y ist eine Äthylengruppe und ihre pharnakologisch zulässigen
nichttoxischen Salze. Die Verbindungen dieser Erfindung mit der
Formel I weisen eine sehr starke Antientzündungsaktivität und
.auch starke analgetische Aktivität auf und es sind neue und nützliche Verbindungen,von denen angenomuen v.'ird, daß sie als
analgetische Anticntzündungsrittel Verwendung finden können.
Die Definitionen der in der Beschreibung und in den Ansprüchen
dieser Erfindung verwendeten Ausdrücke sind die folgenden: Der Ausdruck "niedere Alkylgruppc;" bedeutet eine geradkettig oder
verzv.tigtkettige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und
schließt beispielsweise eine Methylgruppe, eine £thy!gruppe, eine
Propylgruppe, eine Isopropy!gruppe, eine n-Dutyigruppe, eine Isobutylgruppe,
eine sec-Butylgruppe, eine tert-Luty!gruppe, eine
Amy !gruppe, eine Isoamylgruppe und eine n-Ilexy !gruppe ein. Die
"niedere Alkoxygruppe" ist eine geradkettig oder verzweigtkettige
Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatowen und schließt zum Beispiel
eine Methoxygruppe, eine A'thoxygruppe, eine Propoxygruppe,
eine Isopropoxygruppe, eine n-Eutoxygruppe, eine Anyloxygruppe
und eine n-Hexyloxygruppe ein. Die "Cycloalkylgruppe" ist eine
Cycloalkylgruppe mit 5~7 Kohlenstoffatomen und umfaßt eine Cyclopentylgruppe,
eine Cyclohexylgruppe und eine Cycloheptylgruppe.
Das "Iialogenatom" umfaßt das Fluoratom, Chloratom, Bromatom und
Jodatom. Die "Phenyl-niedere-Alky!gruppe" ist eine niedere Alkylgruppe,
substituiert durch eine Phenylgruppe und umfaßt beispielsweise
eine Benzylgruppe und eine Phenetylgruppe.
Die Verbindungen I dieser Erfindung haben eine solche Ausbildung ihrer chemischen Struktur, daß die 1-Position und die 6-Position
des 2-Pyridons durch ein Heteroatom und eine Alkylengruppe cyclisiert
sind, und es ist bisher nicht bekannt gewesen, daß solche Stickstoff enthaltende heterocyclische Verbindungen eine ausgezeichnete
anti-inflammatorische Aktivität besitzen. Es sei bemerkt,
daß solche Stickstoff enthaltende heterocyclische Verbindungen wie T-Methyl-S-oxo-, 7,8-Dimethyl-5-oxo- und 7-Methy1-8-
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phenyl-5-oxo-l ,2 t 5 ,S-tctrtüyuroimiürizoil ,2-nJPyridin in
"Yakugaku Zas.shi"; 91(11), 11711-1177 (197D und auch 7-Methyl-5-oxo--.?,3,5-ti'lhydrothiazolo(£3,2--a7Pyr'idin
in "C hem. Der.11; 86,
'(68(1953) beschrieben sind. Jedoch ist Verv/endbarkeit dieser Verbindungen
als Modikancnte in diesen Literaturstellen nicht angegeben
.
Die bevorzugten Homologen dieser Erfindung sind die Stickstoff
enthaltenden heterocyclischen Verbindungen der Formel I, worin
eines von R und R~ eine niedere Alkylgruppe, eine Phonylgruppe,
eine üalogenphenylgrunpe oder eine niedere Alkoxyphenylgruppe
darstellen, und das andere von diesen ein Y.'asserstof f atom oder
eine niedere Alkylgruppe darstellt; R. und R„ können miteinander
kombiniert vorliegen, iin eine Trimethy] engruppe oder eine Tetrainethylengruppe
zu bilden; R7, bedeutet ein Wasserstoffatom; X ist
ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Iminogruppe,
!V
-S- oder -IJ- (worin π den Viert 1 oder 2 bedeutet und RJ
eine niedere ΛIky!gruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl·
niedere-Alkylgi-i:>)pe darstellt; und Y bedeutet eine Äthylengruppe,
die substituiert sein kann durch eine niedere Alkylgruppe,
eirie Triir.etliylengruppe, eine Tetramethylengruppe oder
eine Vinylengru.ppe, die substituiert sein kann durch eine niedere
Alkylgruppe; X hat die durch ^1I* dargestellten Gruppie-
-N-rungen, wenn eines von R. und R„ eine niedere Alkylgruppe
ist und das andere von diesen ein V.'asserstoffatom ist und Y eine
Äthylengruppe ist.
Ein Beispiel für die bevorzugteren Homologen der vorstehend genannten
Homologen sind die Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Verbindungen der Formel I, worin R1 und R.. Wasserstoffatonie
sind; R2 eine Phenylgruppe, eine Ilalogenphenylgruppe oder
eine niedere Alkoxyphenylgruppe ist; X ist eine Iminogruppe oder
RH'
die Gruppe,dargestellt durch - jj - ; und Y ist eine Äthylengruppe
oder eine Trimethylengruppe. Andere Beispiele der bevorzugteren Homologen sind die Stickstoff enthaltenden heterocyc-
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ORIGINAL INSPECTED
lischcn Verbindungen der Formel I, worin eines von R und Π
eine Phenylgruppe ist und das andere von diesen ein Wasserstoffatom
ist; R, ist ein V/asser stoff atom, X ist die Gruppierung!
0- ίν
dargestellt durch - S - oder -N- (worin m der Wert 1 oder 2
ist und Rj.1 eine niedere Alkylgruppe darstellt); und Y eine
Xthylengruppe ist; X stellt die durch Pl|' dargestellte Grup-
-N-
pierung dar, wenn R. eine Phenylgruppe und R- ein Wasserstoffatom
darstellt.
Ein weiteres Beispiel der bevorzugteren Homologen der Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Verbindungen der Formel I sind
solche, worin R1 und R, Wasserstoffatome sind; R„ eine niedere
Alkylgruppe darstellt; X eine Iininogruppe oder die Gruppierung)
dargestellt durch - N - (worin R^1 eine niedere Alkylgruppe ist)
und Y stellt eine Xthylengruppe oder eine Trimethylengruppe dar,
-f.
X ist die Gruppe -N- , v/enn Y eine Xthylengruppe ist.
Noch weitere Beispiele der bevorzugteren Homologen sind die Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Verbindungen der Formel
I, worin R. und R_ miteinander kombiniert sind, um eine Trimethylengruppe
oder eine Tetramethylengruppe zu bilden; R, ist ein V/assers toff atom; X ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom,
eine Iminogruppe oder die Gruppe, dargestellt durch Rj.1 (worin
R1* eine niedere Alkylgruppe darstellt); und Y eine Xthylengruppe
oder eine Tr!methylengruppe darstellt.
Noch andere Beispiele der bevorzugteren Homologen dieser Stickstoff
enthaltenden heterocyclischen Verbindungen der Formel I sind solche, worin eines von R1 und R_ eine Phenylgruppe darstellt
und das andere von diesen eine niedere Alkylgruppe darstellt; R, ist ein Wasserstoffatom; X ist die Gruppe,dargestellt
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durch - N - ; und Y ist eine Äthylengruppe, eine Trimethylengruppe
oder eine Tetramethylen^ruppe. Andere Beispiele der bevorzugteren
Homologen der Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Verbindungen der Formel I sind solche, worin eines von
FL und R_ eine niedere Alky!gruppe, eine Phenylgruppe, eine
Halocenphenylgruppe oder eine niedere Alkoxyphenylgruppe und
die andere von diesen ein Viasserstoff atom oder eine niedere A]-kylgfuppe
darstellt, R1 und R„ miteinander kombiniert sein körnen,
um eine Trinethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe su
bilden; R, ist ein Y.'asserstoffatom; X ist ein Sauerstoffatom,
ein Schwefelatom, eine Irainogruppe oder die Gruppierung, darjje-
0Vn JV
stellt durch -S- oder - N - (worin η den. Viert 1 oder 2 bedeutet
und Rj * eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe
oder eine Fhenyl-niedcre-Alkylcruppe darstellt); Y ist eine
Xthylengruppe, substituiert durch eine niedere Alkylgruppe oder
eine Vinylenpruppe, die durch eine niedere Alkylgruppe substituiert
sein kann.
Beispiele der besonders bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung sind 5-Oxo-7-Pheny1-1,2,3,5-tetrahydroimidazo£l,2-ajpyridin, 1~
Kethy1-6-Οxo-8-pheny1-1,2,3,Ί,6-pentahydropyrido Q.,2-a^Pyrimidin
und 1,7-Dimethyl-5-θχο-1,2,3,5-tetrahydroimidazo [Ί,2-aJpyridin.
Als pharmakologisch zulässige nichttoxische Salze der Verbindungen
dieser Erfindung mit der Formel I werden beispielhaft die Additionssalze mit einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff
säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure etc. genannt. Die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel I werden
hergestellt
a) durch Umsetzen des 2-Pyridonderivates mit der Formel II
II
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Worin R1, Rp und R_ die schon genannte Bedeutung haben und
Vi ein Wasserstoff atom, eine Phenylgruppe, eine Ilalorenphenyl
gruppe, eine Trifluormethylphenylgruppe oder eine niedere Alkylphenylgruppe darstellt mit dein Aminderivat nit der Formel
III
NH2 - Y - X - H III
worin X und Y die schon genannte Bedeutung haben,
b) Durch Umsetzen der Verbindung mit der Formel IV
R3
A.
CO-B
worin R^, R2 und R, die schon genannte Bedeutung haben; A
stellt eine Cyangruppe oder eine Carboxygruppe dar; D bedeutet ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere
. Alkoxygruppe; und die gestrichelten Linien zeigen, daß eine von diesen eine Doppelbindung aufweist; B bedeutet eine Hydroxylgruppe,
wenn A eine Carboxygruppe ist, mit dem Aminderivat
mit der Formel III
NH2 - Y - X - H III
worin X und Y die schon genannte Bedeutung haben; oder c) durch Erhitzen des 2-Pyridonderivates mit der Formel V
Halogen
Y-X-H
Y-X-H
worin R^, R2, R-j, X und Y die schon genannte Bedeutung haben,
in Gegenwart einer Base. Praktisch ausgedrückt wird Verfahren (a) ausgeführt, indem die Verbindung mit der Formel II mit
einer äquimolaren Menge oder einer überschüssigen Menge der Verbindung der Formel III in einem organischen Lösungsmittel,
welches nicht an der Umsetzung teilnimmt, wie zum Beispiel
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Methanol, Äthanol, 2-Äthoxyäthanol, Diglykoldimethyläther, DichlorbenzoljXylol,
Dimethylformamid etc. umgesetzt wird.Die Reaktion wird
unter Erhitzen durchgeführt, dies bedeutet, daß bei einer Temperatur urn den Siedepunkt herum des benutzten Lösungsmittels
oder bei einer Tenperatur oberhalb des Siedepunktes des Lösungsmittels im verschlossenen
Reaktionsgefäß vorzugsweise unter Erhitzen-unter Rückfluss
gearbeitet wird. Diese Reaktion kann in Gegenwart einer Base ,beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat,
Natriumhydrogencarbonat etc. } durchgeführt
werden. Weiterhin kann die Verbindung der Formel III zu dem Reaktionsansatz als ein Säureadditionssalz, zum Beispiel von
Essigsäure und anderen ,zugegeben werden.
Verfahren (b) wird durch Umsetzen der Verbindung der Formel IV
mit einer äquir.iolaren oder einer überschüssigen Menge der Verbindung
der Formel III in einem organischen Lösungsmittel, welches
nicht an der Reaktion teilnimmt, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Äther, 2-Äthoxyäthanol, Diglykoldimethyläther, Xylol,
Äthylenglykol, Dichlorbenzol etc., durchgeführt. Die Reaktion
wird bevorzugt unter Erhitzen durchgeführt, dies bedeutet, daß bei einer Temperatur um den .Siedepunkt herum des benutzten Iösungsmittels
oder bei einer Temperatur oberhalb des Siedepunktes des Ijösunppiiüttels
im geschlossenen Reaktionsgefäß gearbeitet wird. Die Reaktion wird gewöhnlich unter Erhitzen und Rückfluß durchgeführt. Auch
die Verbindung;mit der Formel III kann zu dem Reaktionsansatz
als Säureadditionssalz mit einer Säure>beispielsweise Essigsäure und dergl., zugegeben werden.
Verfahren (c) wird durch Erhitzen der Verbindung der Formel V in einem organischen Lösungsmittel, welches an der Umsetzung nicht
teilnimmt, z.B. Methanol, Äthanol, Äther, 2-Äthoxyäthanol, Diglykoldimethyläther,
Dichlorbenzol, Xylol, Dimethylformamid etc. in Gegenwart einer Base durchgeführt. Die Reaktion wird
unter Erhitzen durchgeführt, dies bedeutet, durch Erhitzen auf eine Temperatur um den Siedepunkt herum des benutzten Lösungsmittels
oder bei einer Temperatur oberhalb des Siedepunktes des Lösungsmittels im verschlossenen Reaktionsgefäß. Die Reaktion wird vorzugsweise
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unter Erhitzen und unter Rückfluß ausgeführt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base «z.B. Natriumhydrid, Natriuinir.ethoxid,
Natriumäthoxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat,
Hatriumhydrogencarbonat etc. ,durchgeführt.
Die Verbindungen I dieser Erfindung, in denen X die Gruppierung, dargestellt durch /0Jm bedeutet und Y eine Äthylengruppe ist,
-S-
die substituiert werden kann durch eine niedere Alkylgruppe oder eine Vinyiengruppe, die durch eine niedere Alkylgruppe substituiert
werden kann, also Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel Ia
Ia
worin R1, R?, R, und m die schon genannte Bedeutung haben, Z
eine Xthylengruppe darstellt, die substituiert v/erden kann durch eine niedere Alkylgruppe oder eine VinyleiWupPe>
die substituiert werden kann durch eine niedere Alkylgruppe, werden hergestellt durch Oxydieren der Verbindungen mit der Formel Ib
Ib
worin R1, Rp, R, und Z die schon genannte Bedeutung haben.
Praktisch angegeben wird die Reaktion durch Auflösen der Verbindung der Formel Ib in einer Säure, z. B. Essigsäure und dergl.,
und Oxydieren der Verbindungen mit einem Oxydationsmittel z.B. Wasserstoffperoxid bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen ausgeführt.
Wasserstoffperoxid wird gewöhnlich als 10-30-?ige wässerige Wasserstoffperoxidlösung verwendet. In diesem Falle kann durch
geeignete Auswahl der Reaktionsbedingungen wie Reaktionszeit, Reaktionstemperatur, Menge des verwendeten Oxydationsmittels etc.
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die gewünschte Konoxidvertondung (m =1) oder die gewünschte Di
oxidvorb.i.ndung (π. = 2) erhalten werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel I, worin X ein
Schwefelatom und Y eine Vinylengruppe, die durch eine niedere
Alkylgruppe substituiert v/erden kann, also Verbindungen dieser
Erfindung mit der Formel Ic
Ic
o-
worin H1 , R^ und R, die schon genannte Bedeutung haben und R,-ein
Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, kön
nen hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung der Formel
Id
V6
worin IL, Rp, R, und Rg die schon genannte Bedeutung haben, mit
einem Acylierungsmittel z.B. Essigsäureanhydrid etc. , um die Verbindung
der Formel Ie zu bilden
K,
worin R1, R„, R, und Rg die schon genannte Bedeutung haben und
dann Behandeln der Verbindung der Formel Ie mit einer Säure. Die Säurebehandlung kann bei Zimmertemperatur unter Verwendung einer
Säure^z.B. konzentrierter Schwefelsäure, Phosphorsäure etc.,ausgeführt
v/erden. In diesem Falle kann ein Lcsungsmittel; ζ .Β. Äthanol
etc.;verwendet werden.
I, worin X die Gruppierung ι ^ darstellt, das sind die Verbin-
Weiterhin können die Verbindungen dieser Erfindung Tiit der Formel
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düngen dieser Erfindung mit der Formel If
If
worin'R. , R_, R,, R1^ und Y die schon genannte Bedeutung haben,
hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung mit der Formel Iß
worin R1, Rp, R, und Y die schon genannte Bedeutung haben,nit
einer äquirnolaren oder überschüssigen Menge der Verbindung der Formel VI
Halogen-Rjj VI
worin R11 die schon genannte Bedeutung hat ,in einem organischen
Lösungsmittel, welches nicht an der Umsetzung teilnimmt z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, 2-Äthoxy£thanol, Diglykoldimethyläther,
Dimethylformamid etc. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenv/art einer Base;z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat,
Kaliunihydroxid, Natriumhydroxid etc.;ausgeführt. In solchen Fällen,
in denen eine solche Base verwendet wird, ist es üblich, ein wässeriges organisches Lösungsmittel als Reaktionsmittel zu verwenden.
Auch kann die Reaktion in Gegenwart einer Base,wie z.B. Natriumhydrid, Natriummethoxid, Hatriumäthoxid etc.,ausgeführt
werden. In einem derartigen Fall,unter Verwendung der zuletzt genannten
BaserijWird die Umsetzung gewöhnlich in einem organischen
Lösungsmittel,z.B. Dimethylformamid etc.^aIs Reaktionslösungsmittel
ausgeführt. Die Umsetzung kann ohne Erhitzen ausgeführt werden, jedoch wird die Umsetzung gewöhnlich unter Erhitzen ausgeführt
. Die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel I können nach den
verschiedenen, vorstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden; wie aber in den noch folgenden Beispielen gezeigt wird, können sie
auch noch nach anderen Methoden als den schon beschriebenen, her-
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gestellt v/erden.
Die so hergestellten Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel
I können isoliert und gereinigt v/erden nach üblichen chemischen Arbeitsverfahren z.B. Konzentration, Rekristallisation,
Säulenchromatographie etc.
Die Erp;ebnisse der folgenden Untersuchungen zeigen die exzellenten
therapeutischen Aktivitäten der Verbindungen dieser Erfindung:
a) Carraghenin-induziertes Ödem
Männliche Wisterratten (Körpergewicht 130-170 g), bei denen
je 6 Ratten zu einer Gruppe zusammengefaßt v/aren, wurden vor
der Verwendung über Nacht nüchtern gehalten. Gemäß V/ister's
Methode £Proc. 5oc. Exp. Biol. Med. , 111,51I1I (1962)7 wurde
0,1 ml l#iges Carraghenin £lwai Kagaku Yakuhin K.K. SeakemJ
Suspension in 0,9 £iger Salzlösung in das Fußsohlengewebe der
linken Hinterpfote injiziert. Nach 3 Stunden wurde jede Ratte mit Chloroform umgebracht und die Hinterpfote wurde abgenommen
und sofort gewogen. Durch Verwendung des erhaltenen Wertes durch Subtrahieren des Gewichts der unbehandelten Hinterpfote
von dem Gewicht der Hinterpfote, die zuvor mit Carraghenin injiziert wurde, als Gewicht des Ödems, wurde das Inhibitorverhältnis
der mit der Probe behandelten Rattengruppen zu den Kontrollgruppen berechnet. Die Probe wurde oral eine Stunde
vor der Injektion des Carraghenins verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 1 wiedergegeben.
b) Whittle's Methode (British J. Pharmacol.; 22, 246-253 Männliche ICR-Mäuse (Körpergewicht 25-35 g), bei denen je
12 Mäuse zu einer Gruppe zusammengefaßt waren, wurden vor der
Verwendung zum Test über Nacht nüchtern gehalten. Die Probe wurde oral verabreicht und 20 Minuten danach wurde 5 nil/Kg
0,^% Evance Blau intravenös injiziert und 10 Minuten später
wurde 10 ml/Kg 0,6?ige Essigsäure intraperitoneal injiziert. Die Anzahl der Zuckungen nach 20 Minuten seit der Verabreichung
der Essigsäure wurde aufgezeichnet. 10 Minuten nach der Aufzeichnung wurden die Mäuse durch Verrenken des Genicks getötet·.
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Der in die abdominale Höhlung eingetretene Farbstoff wurde mit
rnl 0,9£iger Salzlösung ausgewaschen und das Gesamtvolumen
betrug 10 ml. Danach vmrden damit vermengte Belage, Blutkörperchen
etc. durch zentrifugale Abtrennung bei 3000 Umdrehungen/
Minute in 5 Minuten abgetrennt. Weiterhin wurde zur Verhinderung einer Trübung, verursacht durch Protein, 0,1 ml wässerige, 0,1
normale Natriurnhydroxidlösung zugefügt. Dann wurde die Absorption
bei 590 nm gemessen. Das Inhibitionsverhältnis der an Mäusegruppen
verabreichten Probe zu den Kontrollgruppen wurde berechnet.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 dargestellt.
c) Antipyretischer Effekt
Männliche VJi st errat ten (Körpergewicht I3O-I5O g), bei denen je
5 Ratten zu einer Gruppe zusammengefaßt waren, wurden verv/endet.
Hyperthermie wurde durch subcutane Injektion von 2 irl /
Ratte von 20;'iger Brewer's Hefesuspension erzeugt. 18 Stunden
später wurden die Ratten, die einen Temperaturanstieg von mehr
als 1 C aufwiesen, ausgewählt und in Gruppen von jeweils 5
Ratten eingeteilt. Die Probe v/urde oral verabreicht und dann wurde '(lic; Körpertemperatur für die Passagezeit von 6 Stunden
von der Verabreichung ab gemessen. Zusätzlich wurde die Kürpertemperatur
durch Messen der Temperatur im Eektum mittels eines Thermistorthermometers gemessen. Die Ergebnisse sind in der
Tabelle 3 wiedergegeben.
d) Akute Toxizität
Männliche VJisterratten (Körpergewicht 130-170 g), bei denen je 5 Ratten zu einer Gruppe zusammengefaßt wurden, wurden vor
dem Test über Nacht nüchtern gehalten. Nach oraler Verabi eichung
von 500 mg/Kg einer Probe wurden die Tiere 7 Tage beobachtet, um die toten oder lebenden Tiere zu bestimmen. Die Ergebnisse
sind in der Tabelle h wiedergegeben. Zusätzlich sei bemerkt, daß die Proben in den vorstehenden
Testen a), b), c) und d) durch Suspendieren der Testverbindung in den Fällen der Verwendung der Verbindungen mit den Testnummern
1,2,4,5,6,8,9,10,11,16-21 und Phenylbutazon, in einer wässerigen 0,5%ipen Methylcelluloselösun;·: hergestellt wurden. Das Auflösen
der Testverbindungen in den Fällen der verwendung der Verbindungen der
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to
aiaCrn 13>
3'J und 3 5 erfolgte in wässeriger LoGunc von
Q ,'j',* l'ethy lcclli'.loso. Day /,uf] ör.cii der Tc.f;tvojrbindun(;,eii in den
Fällen der1 Verv.'endun^ c3er Vorbind.unf;on der Tratnuiriiiicrri 3, 7 und
32 und /linj nopyrin erfolgte in destilliertet^ V/asser.
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ORIGINAL INSPECTED
If
- Vi' -
1 2 3 4 5 6 7 8 9
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
21
Probe
J-L II
H II II H H
-O
II H U H H
-CH, H II H
-CH.
-Ο"
-CH.
-CH3
-Ό
-CH3
-CH,
-O
H H H H H H U II II H II H H H H H H
JN-CH3
>NH /N-CH3
>S->0 JN-CH3
JNH
JN-CH3
JN-CH3 JN-CH3
>N-CH3 JN-CH3
JNU
JNH
-(Ql2) 3-
-(CHj)2
-(CH2)3
-(CHj)2
-(CHj)2
-(CH2)3-
-(CH2)3-
-CH-CIIj-CH3
-σΐ-CH-
71,5
71,6
52,3
70;2 69,2 72,7 75,0
53,3
100mg/kg
- I
47,1
57,1 64,1 j
52,4 47,7 45,7
72,2
46.9
• t
76/1 51,5
77,3 80;5 79,5
69,8 69,0
72;8
41,0
46,7
709884/0858
Probe
Zuckungen 25aig/kß
Inhibition (%)
Permeabilität
Verbindung ^r Test Nr. 1
2
2
3
5
6
7
8
5
6
7
8
Arainopyj.ini.
.,8
28,9 52,1 41,2 69,0 59,1 35,6
29,6 50mg/kg p.o.
87,6
52,6 75,3 67,4 91,5 95,3
66,4
58,1
25mg/kg
[ p.p. I p.^p._
18,0
26,9 18,5 20,0 28,4 49,3 32,4 28,5
44,4 51,1 46,2 42,1 59,0
63,8 25,3 41,7
Tabelle 3_
P
P
Probe ! Dosis
Rectale. Temperatur (Mittel + SE)
2io) .-
Verbindung 5to5/kg!33j824o.,3f5
Test Mr. 1' '
Test Mr. 2- 5Ο.<κ>/ϊ.γ,
Aminopyrin; 50j!g/kß
Salzlösung
lOi.il/kg
35(24+0,14
36,1740,32
37,8010,10 j 36,741-0,24
»ν j *
37,9240,09 ! 37,4940,10
37,9240,09 ! 37,4940,10
39,0610,16 37,5610,32 39,2340,23
'!•Stunden I 6 Stunden
36
,12+0,17 38,52-10,47
36,7710,39
37;39±O,07
16
3/,5110,57
37,76+0,18 39(3IiO,19
'( * : signifikant verschieden von deV" Temperatur, vor Verabreichung
| Tabelle l* | ι roos nr· | TestNr.i | Anzahl der | Teten |
| Verbindung von | 2 | Ratten | Mfiuse | |
| 3 | 2/5 | - | ||
| 4 | 0/5 | 0/5 | ||
| 9 | 0/5 | 1/5 | ||
| 10 | 2/5 | 1/5 | ||
| 0/5 | 0/5 | |||
| It | 0/5 | 0/5 | ||
| Il | ||||
| Il | ||||
| Il | ||||
| Il | ||||
709884/0 8.5
Aus den Testresultaten der vorstehenden Carraghenin-induzierter!
Ödeme und l/ittIe's Methode ist ersichtlich, daß die VerbimU.-ngen
I dieser Erfindung ausgezeichnete anti-inflarinnat.orische Aktivitäten
und exzellente analgetische Aktivität besitzen. Weiterhin
ist aus den Ercebnissen über den antipyreticchen Effekt feststellbar,
daß die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel I exzellente antipyretische Aktivität aufweisen.
Die klinischen Dosen der Verbindungen I dieser Erfindung betragen
gewöhnlich 100-1000 mg, vorzugsweise 150-6OO rr.g pro Tag für
Erwachsene und das Medikament wird 2- bis 3~mal täglich verabreicht.
Die Dosierungen werden entsprechend dem Zustand und dem Alter des Patienten bestimmt.
Die Verbindungen dieser Erfindung werden in verschiedenen Formen wie Mitteln zum oralen Gebrauch, als Injektionen, Suppositorien
zur rektalen Verwendung und Medizin zum örtlichen Gebrauch,verordnet.
Die Medikamente dieser Erfindung v/erden als Zubereitungen verwendet, die durch Vermischen mit den üblichen pharmazeutischen
Trägerstoffen oder Hilfsmitteln nach üblichen Methoden hergestellt
werden.. Die Tabletten, Kapseln, Granalien, Pulver etc. der Verbindungen
dieser Erfindung für die orale Verabreichung können übliche pharmazeutische llilfs-, Trüger- und Tablettiermittel der bekannten
Arty 2.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Stärke, Sukrose,
Laktose, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon,
Gummiarabikum, Sorbitol, mikrocrystalline Cellulose, PoIyäthylenglykol,
Kieselsäure, Natriumlaurylsulfat etc..enthalten.
Die Tabletten können nach bekannten Methoden überzogen sein. Flüssige Formulierungen zur oralen Verabreichung können als wässerige
oder ölige Suspension;Sirup, Elixier etc., nach üblichen
Methoden hergestellt, vorliegen.
Suppositorien zum rektalen Gebrauch werden verwendet und diese können einen an sich bekannten Formulierungsträger, z.B. PoIyäthylenglykol,
Lanolin, Kakaobutter, Witepsol (Hersteller: Dynamite Nobel Co.) etc.,enthalten. Nachfolgend werden Beispiele
für Formulierungen für Medikamente dieser Erfindung angegeben:
709884/0858
Formulierungsbeispiel 1:
Tabletten, die die Verbindungen dieser Erfindung mit dei· Formel
I enthalten, wobei das Gewicht einer Tablette 300 ng betrögt,
Verbindung der Formel I 1000 g
Laktose 1200 g
Stärke 770 g
Magnesiumstearat 30 g
Eine lO^ige Stärkepaste wurde unter Verwendung eines Anteils der
vorstehend angegebenen Stärke hergestellt. Mach Zugabe der Stärkepaste als Binder zu einem Gemisch der Verbindungen der Formel
I wurde Laktose und die zurückgebliebene Stärke hinzugefügt. Des erhaltene Gemisch wurde in üblicher Weise granuliert. Dann
wurde Magnesiumstearat zu dem Granulat hinzugegeben und das Gemisch
wurde zu 10000 Tabletten mit einem Durchmesser von 9*5 mm
und einem Gewicht von 300 mg ausgeformt. Die aktive Komponente betrug 100 mg/Tablette.
Formulierungsbeispiel 2:
Kapseln, die die Verbindungen I dieser Erfindung enthalten, wobei das Gewicht einer Kapsel 300 mg beträgt,
Verbindung der Formel I 1000 g
Laktose 1200 g
Stärke 770 g
Magnesiumstearat 30 g
Nach gutem Durchmischen von 1000 g der Verbindung der Formel I
1200 g Laktose , 770 g Stärke und 30 g Magnesiumstearat
wurde das Gemisch in 10000 Kapseln gefüllt. Das Gewicht der mit dem Gemisch gefüllten Kapsel betrug 300 mg. Die aktive Komponente
betrug 100 mg/Kapsel.
In 6 ml Xylol wurden durch Erhitzen 2 g 6-Chlor-l-p-chlorphenyl-1»-phenyl-2-pyridon
und 2 g N-Methyläthylendiamin 2*4 Stunden unter
Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde 5 ml Wasser zu dem Reaktionsgernisch zugefügt. Das pH des Gemisches
wurde auf 1 durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoff säure eingestellt. Die dadurch ausgefällten Kristalle
709884/0858
wurden durch Filtration abgetrennt. Die Kristalle wurden aufeinanderfolgend
mit 10 ml Äthylacetat und 10 ml V/asser gewaschen. Dann wurde aus 10 ml Wasser umkristall.i.siert, um rohes Hydrochloridsalz
zu erhalten. Nach Zugabe von 30 ml Wasser und anschließendem Erhitzen, um das Hydrochloridsalz aufzulösen,
wurde die Lösung alkalisch durch Zugabe von Natriumcarbonat unter Rühren eingestellt. Dann wurde zweimal mit je 10 ml Chloroform
extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert . Es wurde 0,5 g l-Methyl-5-oxo-7-Phenyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazofl,2-al
pyridin erhalten. Schmelzpunkt: 159°C · Elementaranalyse für C. niL/(Νρ0:
C H N
Berechnet: 74,31 * G,2k % 12,35 £
Gefunden: 7^,02 % 6,09 % 12,05 %
In 20 ml 2-Äthoxy'ithanol wurden durch Erhitzen 10 g 6-Chlorl-p-chlorphenyl-^-phenyl-2-pyridon
und 5 g 1,3-Propandiamin 1J Stunden unter Rückfluss gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 100 ml V/asser hinzugefügt und dann wurde mit
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure stark sauer eingestellt, wodurch Kristalle ausgefällt wurden. Die Kristalle wurden durch
Filtration abgetrennt, nach dem Waschen mit Wasser wurden 30 ml Methanol zu den Kristallen zugegeben. Es wurde erhitzt, um die
Kristalle aufzulösen. Dann wurden 30 ml einer !Obigen wässerigen
Natriumcarbonatlösung zu der Lösung hinzugegeben und anschliessend
wurde gut durchgerührt. Es wurden 100 ml V/asser zu der Lösung hinzugegeben und dann wurde das Produkt mit 50 ml Chloroform
extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch
rohe Kristalle erhalten wurden. Durch zweimaliges Umkristallisieren der rohen Kristalle aus Acetonitril wurden 3,2 g
6-Oxo-8-pheny1-1,2,3,4,6-pent a-hydropyrido £l,2-aJ pyrimidin erhalten.
709884/0858
| • | Kl | ementaranalyse für ( | \h1 | l4N2° |
| C | II | N | ||
| 71 | ,21 | % 6,20 % | 12 | ,19 % |
| 7'4 | ,31 | % 6,2'l % | 12 | ,38 * |
| Bei | spiel 3 |
Schmelzpunkt: 2O1-2O3°C
Gefunden:
Berechnet:
Berechnet:
In 5 nil 2-Äthoxyäthanol wurden durch Erhitzen 2 g 6-Chlor-l-pchlorphenyl-i-phenyl-2-pyridon
und 1,2 g N-Methyl-1,3~propandiamin
für 50 Stunden unter Rückfluss gehalten. Dann wurden durch Behandlung des Reaktionsgeiüisches, wie im Beispiel 2 angegeben,
rohe Kristalle erhalten. Die rohen Kristalle wurden einer Silikagelsäulenchromatographie
unter Verwendung" von 5 g Silikagel zur Reinigung unterworfen. Es v/urdc Chloroform mit einem Gehalt an
1% Methanol als Eluierlösung verwendet. Die erhaltenen Kristalle
wurden aus Äthylacetat urnkristallisiert. Es v/urden 0,42 g 1-Methyl-6-oxo-8-phenyl-l,2,3,1,6-pentahydropyridoΓΐ
»2-aJ Pyrimidin erhalten.
Schmelzpunkt: 142-1*13 C . Elementaranalyse für C-,4LgNpO:
Schmelzpunkt: 142-1*13 C . Elementaranalyse für C-,4LgNpO:
C HN
Gefunden: 75,13 % 6,79 % 11,91 Z
Berechnet: 74,97 % 6,71 Z 11,66 %
| 75 | ,13 | % | 4 | 6 | ,79 |
| 74 | ,97 | % | 6 | ,71 | |
| Beispiel | |||||
In 10 ml 2-Äthoxyäthanol wurden durch Erhitzen 5 g 6-Chlor-l-pchlorphenyl-'l-phenyl-2-pyridon
und 3 C N-Äthyläthylendiamin für
20 Stunden unter Rückfluss gehalten. Dann wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden
30 ml Wasser und danach konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zur stark sauren Einstellung zugefügt, wodurch Kristalle ausgefällt
wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und nach Waschen mit Wasser wurde 15 ml Methanol zu den Kristallen hinzugefügt
und anschließend erhitzt, um die Kristalle aufzulösen. Dann wurden 15 ml 10#ige wasserige Natriumcarbonatlb'sung zu der
Lösung hinzugegeben und nach gutem Durchrühren wurde 50 ml Wasser
hinzugefügt, um Kristalle auszufällen. Die so gebildeten rohen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und zweimal aus wässerigem
Äthylacetat umkristallisiert. Es wurden 2,0 g l-Äthyl-5"
709884/0858
oxo-7-phenyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazo/l,?-aj pyridin-Dihydrat
erhalten.
Schmelzpunkt: 83-85°C . Elementaranalyr.e für C1nHp0K' O7:
CHN
Gefunden: 65,01 % 7,36 % 9,95 %
Berechnet: 65,20 % 7,29 % 10,14 %
In 10 ml 2-Äthoxyäthanol wurden unter Erhitzen 5 g 6-Chlor-l-p·-
chlorphenyl-4-phenyl-2-pyridon und 2,1 g Ä'thylendiamin für 5
Stunden unter Rückfluss gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck eingeengt, !!ach Zugabe von 30 ml
Wasser zu dem erhaltenen Rückstand v/urde konzentrierte Chlorwasserstoff
säure zur stark sauren Einstellung hinzugefügt. Hierdurch wurden Kristalle ausgefüllt. Die Kristalle wurden durch
Filtration abgetrennt und nach Waschen mit V.'asser wurde 30 ml
Methanol zu den Kristallen hinzugefügt und anschließend wurde erhitzt, um die Kristalle aufzulösen. Danach wurden 30 ml einer
5£igen wässerigen Kaliurncarbonatlösung zu der Lösung hinzugegeben
und gut durchgerührt. Dann wurde das Reakticnsgenisch abgekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt
und aus Acetonitril umkristallisiert. Es wurden 1,5 g 5-Oxo~7-phenyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazoΠ,2-al
pyridin erhalten. Schmelzpunkt: 198-20O0C . Elementaranalyse für C^ILpNpO:
| 73,72 % | 6 | 5 | ,80 % | 13 | ,53 |
| 73,57 % | 5 | ,70 % | 13 | ,20 | |
| Beispiel | |||||
Gefunden:
Berechnet:
Berechnet:
In 3 ml 2-Äthoxyäthanol wurden durch Erhitzen 1,05 g 6-Broni-l-(4-methylphenyl)-4-phenyl-2-pyridon
und 0,'i g Äthylendiamin für 5 Stunden unter Rückfluss gehalten. Dann wurde durch Behandeln
des Reaktionsgemisches, wie im Beispiel 5 angegeben, 0,35 K 5-Oxo-7-Phenyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazo^l,2-aJpyridin erhalten.
Schmelzpunkt: 198-20O0C.
709884/0858
2731382
In j ü'j. .?· -/'.;.).;)>
yäthruiol wurdon durch Erhitzen 1,05 f. 6--I3rüin--'l·-
(2- ch.1orj>hci.ν] )·-!·· phen.vl^-Pyridon und 0,6 (- M-^itiiy.If'.th.vJ endia-min
für ?'( iiliu.acn unter Rückfluss gehalten. Dann wurden du^^ch
Bu]i< iidr·] η der; iie;;k· ίοη:·.(;·;.ΓΓ:ΐί:·.ο)ιοη } wie :im Poi3j)iel Ί an^epobt η ,
rohe ürJijtaJ.lo erlia] t.'M:. Die rohen Kristalle wurden durch PjI-trut.ion
ab[ eti-ennt und au» Mthyla,':etat ui.'iki'.intalli i:<i ert. En wurden
0,23 Γ. l-ÄLh;/l"7-(2-cl)]ori.;l:eny.l )··5-οχυ-1 ,2, 3 , ^-tetrahydro? mipyrjdin
ei'halten.
| r,cM:;els | I>unJ-t | ,: ISO-]5?°C | 6 | • | K .leu, | C | ie π | t; | j. ran?; Iy | 8 | ί j e | für | C1 | 511I 5C |
| 6 | ,30 % | II | N | |||||||||||
| Gefunde | η : | 5 | ,57 % | . 5,7" |
Cl
/j |
9 | P, 7 " | |||||||
| Berechn | et : | 5 | Deist) | 5,50 | % | 1 | 0,20 | |||||||
| j e | 1_ |
Ein Gemisch aus 1,05 C 6-Broi.:~'l- ( 2-cli] orphcnyl )-l-phenyl-2--pyridon,
0,6 f, 3 ,jj-propandiarr.in und 3 ml 2-Athoxyüthanol wurde durch
Erhitzen '! otunden unter Rückf.luc;.' [:chi\llvn. Das erlialtcne
Rea):tioni."f;<:.]:n sch v/urde ein^een^t. Zu dc>i:i erhaltenen Pückstiuid
wurden 10 i'il iithylaoetct und 20 ml lO'iif.e v/äsyer.i fr,e Chlorv;ar>t:.erstof
fcä'ure-l.ÖGUfjp^ hinsu/-;efüp;t und ^Ut durch/jerührt. Danach wurde
die gebildete \:äzserine Schicljt abc^trennt und durch Zupa.be von
H?:.triurr;carbonat alkaliscli eingestellt und dann mit 20 ml Xthylacetat
extraJiiert. Der Äthylacetatextrakt v/urde über wasserfreiem
Hatriuii.sulfat getrocknet · und unter ver,r,ind^tem Druck einf-een^.. Der
erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchron-atocraphi e unter Verwendung
von 10 g Silika^el zur Reini/^unp unter Verwendung von
Chloroforia als Eluierlösunp, unterworfen. Die erhaltenen Kristalle
wurden auπ Acetonitril umkristaJ1isiert. Es wurden 0,2 g 8-(2-Chlorpheny]
)-6- oxo-1 ,2, 3 ,'4, 6-ρ entahydropyridofl }2-a7pyrinidin
erhalten.
Schmelzpunkt: 1.9^1-1 95°C . Elementaranalyse für C1^H13N2
Schmelzpunkt: 1.9^1-1 95°C . Elementaranalyse für C1^H13N2
CHN
Gefunden: 64,35 % 4,93 % 10,57 %
Berechnet: 64,50 % 5,03 % 10,74 %
709884/0858
27 3 1 Β 8 2
Kin Gemisch aur, 2 f, 6-Chior- 1 -('l-chlorpheii;yJ )- 'l-phcnyl- 2-pyridon,
2 c H-Benzyla'thylendiaiuin und 5 ihl P-Ätho>:y'*thHnol i/uide durch
Krhit/.eii für 50 Stunden unter Rückfluss r;c!i.-:lten. Dann wurde d.jr.
ei'haltene Reaktionsf.enir.eh, vie dm Beispiel 5 anper.t-ben, behandelt.
F^s wurden 0,5 c l"Benzyl-5-oxo-y-pht.riy] -1 ,2,3 ,^--tetrahydro imidai.o
Jl ,2-a Jpyridin er}irtlL<?n.
Schmelzpunkt: i65-lC7°C . Eleinentaranalypo i'iu· C20Il.. {.K2O:
Schmelzpunkt: i65-lC7°C . Eleinentaranalypo i'iu· C20Il.. {.K2O:
C II N
Gefunden: 79»M % 6,1'! ί 9,3^ %
Dcrechnot: 79,'»'' ^ .6,0Oj: 9,?.C %
Bei.-.pi el 10
Ein Gujiiir.ch aus 2 c ö-Chlor-l-Cl-chlorphenvl)- 'l-phe.'iyl-2-pyriöon,
2 κ N-Cyclohexyl.äthylondinnin und 5 ητΊ 2-;!thoxyätl'iar]ol vjurde
durch Erhitzen 100 Stunden unter Rüekflur.i; gehalten. Das erhaltene
Reaktionocernisch v/urde unter vfriränderton· Druck cinf-con^t.
Der erhaltene Hackstand wurde t;ur Keiriipun,';: einer S?"u] enchrop:ei.opraphie
unter VerY/endunf1; von 30 r, Silikop.ol untei'v:ori'en. Chloroform
wurde als F.luierlösunr. verwendet. Danach wurde verdünnte αιΠ,οι-v/asscrstoffailure
zu Ip1 den öligen Produkten p,e(-ebcn, um das Produkt
".u kristallisieren. Γόο febildoten Kristalle v;u:Jcn abgetrennt und aus einem Gemisch aus Acetonitril urd Kthylacetat urkristallisiert.
Ks wurden 0,5 c l-CycIohexyl-^-oxo-y-Phenyl-l,?-
3,5-tetrahydroinidazojTl ,2-a]pyridin-}iydrocfilorid erhalten.
Schmelzpunkt: 210-211I0C . Elementaranalyse für C^IU-^OCl:
C H N
Gefunden: 69,51 % 7,20 % 8,'J2 %
Berechnet: 68,98 % 7,01 % 8,'»7 %
Ein Gemisch aus 1 ε 6-Chlor-l- (1-chlorphenyl J-1J-Phenyl-2-pyridon,
0,7 Z N-Isopropyläthylendiamin und 2,5 ml 2-Äthoxyäthanol wurde
durch Erhitzen 100 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck einpeenGt. Zu
dem so erhaltenen Rückstand wurden 10 ml Wasser hinzugegeben.
709884/0858 ORIGINAL INSPECTED
Dann wurde da;·. Gei.vis.r-.h ri-ark :;auer durch die Zugabe von konzentriert,
or CIi I o)'v;ai.;-.er;-,l.oiTr;i:ui f eingor.!.eilt, mn Kr :i stal."l c auszufällen.
Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und in
10 ml Ii(.'t!i:ii:o.! unter Erhitzen au ['gelöst. 10 ml lOf'ige Kai iuiiicarbonatlCniiif:
wurde zu dor Lösung hinzugefügt und anschließend
wurde gut durchgerührt. Nach dor Zugabe von 40 ml ',.'asser wurde
da;; Gemisch mit 20 ul Chloroforn extrahiert. Dor Chlorofortnpxti'iikt
v:urdc über v.\'i£»;;crfrc i cv l!atr.!uir,v,ulf at getrocknet und unter
voriüiridei-ten: Druck ein^eenf t. Dei· {'.ebildete iiückstand wurde
Km· Heinif-un;' c-incr i!au] cnchroir.atop.raphie unter Verwendung von
1J c .Sj lik,'.'r;el untei'-i-.oi'i'en. Chlorofonr. vairde als Elu.i erlör.unp;
verwendet. Danach vairdo V/ijr.f.;er zu der.! ej'hal tenon öligen Produkt
hin^uc;efü{;t, um da:; Produkt zu kristallisieren. Die f.ebi 1 doton
Kristalle v.-ui-Jen c'b[,f. trennt und aus Äther umkristalld siert. Es
wurden 0,3 c l~T:;o} r-or.yl--3-oxo--7~Phenyl-1, 2 , 3 , 5"tetrahydroi;r:ida:*·ο
Jl y2"ii Jpyridin-Dihydrat erhalten.
Dej;ipiej_j_2
In Vj ml Äthylonnljrkoi wurden 10,? ρ fi-Chlor-l-p-chlorpheny.l-ilphc.nyl-2-pyridon
und '1,6 £ 2--/u!iinoätha!ithiol auf 20ü°C 5 Stunden
erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das ReaktJonsßeniisch
mit 100 ml Kthylacotat vermischt;, dreiiual mit je 30 ml 1 normaler
Chlorwasserstoffsaure gev;aschen unci dann dreimal mit je
30 ml Wasser nf!Ch(-c;:a&chcn. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und dann unter vermindertem Druck einceengt.
Es wurden 7>0 g rohe Kristalle erhalten. Diese wurden Kur Reinigung
einer Silikagels/iulenchrorr.atographie unter Verwendung von
l|j0 g Silikagel unterworfen. Es wurde Chloroform mit einem Gehalt
an 1% Methanol als Eluierlösung verwendet. Die erhaltenen Kristalle
v/urden weiter aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurden 3>5 g 5-Oxo-7-phenyl-2,3,5-tribydrothiazolo|[3,2-a]pyridin erhalten.
Schmelzpunkt: 132-131I0C . Eleirentaranalyse für C15H11NOS:
Schmelzpunkt: 132-131I0C . Eleirentaranalyse für C15H11NOS:
CHNS
Gefunden: 68,12 f 4,84 % 6,13 % 13,61 %
Berechnet: 68,10 % 4,8'l % 6,11 % 13,98 %
709884/0858
ORIGINAL INSPECTED
li'jli^r'- οΠ ί 3
Ein Gemisch aus 0,8 g 6--C^)lor-3~pheny !-.'--pyridon, 0,7 Γ jM-irthyl ·-
äthylendiamin und 2 ml o-D.iehlorben:;ol v:\irden durch K rhi t"er: 5
Stunden unter Rückfluss Gehalten. Nach beende tor Urset/.ung wurde
das Reaktionsgeir.isch abgekühlt. Nach Zugabe von 10 ml C.h.l oroforni
zu dfiü Gemisch wurde das Gemisch reit 5 inl verdünnter Ch.iorwasnr'rstoffsäure
und mit 5 r.il Wasser f.c.vasclH μ . Die Chloroform?·.c-hieht
wurde unter veriüiiKiej'trir; Druck ei n{"ecnft. Der erhalten«: y^äckfjt.'.-n!.!
wurde unter Verdunkeln der Keinif.unj' durc)i S^'ulencin-oinatoc
unter Verwendung von 10 ζ Siliknp;el untci-worfcn. /Is KIu: cj'
wurde Chloroform mit einem GchrJt an ?. c,i !'etho-nel verv.'endci-. Die
erhaltenen Kristalle wurden aus Xylol ui.'ikristiillisi eri;. Kf, wurden
0,23 K l-Methyl-o-o/o-C--phtny] -1,2,3,'jr-totrahydroii'iid.-i^o Ij ,2-aj pyridin
erfialten.
Schmelzpunkt: 128-33O°C . Klementarana.lyije £ür C^^.iL^U^O:
Schmelzpunkt: 128-33O°C . Klementarana.lyije £ür C^^.iL^U^O:
C H Ii
Berechnet: 7'!,3I % 6,?^1 % 3 2,36
Gefunden: γ ή,00 % 6,55 F 12,02
In 5 ml 2--iithoxyätijano] v:urden durch Erhitzen 2 π b-Chlor-l-C'i-Chlorphenyl)-'l-phenyl-2-pyridon
und 3,^ g !',-(? ' -IlydroxyiU-liy 1 )-Sthylendiainin
für 15 Stunden unter Rückfluss gehalten. Dor, erhaltene
Reaktionsnerni sch wurde ein^cen^t und 10 r,il Wasser wurde zu
dem gebildeten Rückstand hin^ur,ecebcn. Dann wurde das pll dee; Gemisches
auf etwa 1 durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoff
säure eingestellt, um Kristalle auszufällen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Die Kristalle
wurden aus 100 ml Wasser umkristallisiert, um rohes Hydrochloridsalz
zu erhalten. Das Hydrochloridsa] ζ wurde mit 50 ml Viasser vermischt.
Das Gemisch wurde durch Zugabe von Natriumcarbonat unter Rühren und unter Erhitzen alkalisch eingestellt. Nach dem Abkühlen
des Gemisches wurde das Produkt zweimal mit je 10 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreien1
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene kristalline Rückstand wurde aus wässerigem Kthylacetat
in Anwesenheit von Aktivkohle umkristallisiert. Es wurde
709884/0858 ORIGINAL INSPECTED
0,9 g l-(2-Hydroxyäthyl)-5-oxo-7~phenyl-l ^^,S-tetrahydroiüiidaz
£l,2-a]Pyridin erhalten.
Schmelzpunkt: 159-l6l°C. Elementaranalyse für ci5H 16N2°2:
CHN
Berechnet: 70,29 % 6,29 $ 10,93 %
Gefunden: 69,80 % 6,25 % 11,25 Z
Ein Gemisch aus 2,1 g 6-Chlor-l-(^'-chlorphenyl)-ii-phenyl-2-pyridon,
1,2 g l,U-Diaminobutan und 6 ml 2-Äthoxyäthanol wurde
durch Erhitzen kO Stunden unter Rückfluss gehalten. Das erhaltene
Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde in 20 ml Chloroform gelöst. Anschließend
wurde mit 10 ml Wasser gewaschen. Das Gemisch wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde zur Reinigung einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Chloroform
wurde als Eluierlösung verwendet. Es wurden 0,6 g öliges 7-0xo-9-phenyl-l,2,3,U,5,7-hexahydropyrido
[l,2-a] [l ,3]diazepin erhalten.
Massenspektrum m/e: 2*10 (M )
KernmagnetischesResonanzspektrum (CHCl-,):
KernmagnetischesResonanzspektrum (CHCl-,):
6(ppm): 1,73 (UH, m), 3,15 (2H, m), Ü,32 (2H, m),
^,97 (IH, Bande S), 5,93 (IH, d), 6,32 (IH, d), 7,1-7,7 (5H, m)
In 10 ml o-Dichlorbenzol wurden 3»l6 g 6-ChIOr-I-(U-Chlorphenyl)-4-phenyl-2~pyridon
und 1,6 g 1,2-Diaminopropan aufgelöst. Die Lösung wurde auf 15O-l6O°C 20 Stunden mit aufgesetztem,mit Luft
gekühltem Rohr erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde
mit Wasser gemischt und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert,
um Kristalle auszufällen, die durch Filtration abgetrennt wurden. Das so erhaltene feste Produkt wurde in Methanol aufgelöst und
die Lösung wurde mit wässeriger Kaliumcarbonatlösung alkalisch eingestellt. Das Produkt wurde dreimal mit je 10 ml Äthylacetat
extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und das Lösungsmittel
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wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand
wurde einer Silikagelsöulenchroiriatographie unterworfen und
gereinigt unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Methanol als Eluiermittel. Die Fluate, die die gewünschte Verbindung
enthielten, wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden aus einem
Gemisch aus Äthylacetat und Acetonitril umkristallisiert. Es wurde
1 g 3-Methyl-5-oxo-7-phenyl-l,2,3,5""tetrahydroiniidazofl,2-aV
pyridin erhalten.
Schmelzpunkt: 17O-172°C . Elementaranalyse für C^H^I^O:
Schmelzpunkt: 17O-172°C . Elementaranalyse für C^H^I^O:
CHN
Berechnet: 7*1,31 % 6,24 % 12,38 %
Gefunden: 7^,12 % 6,23 % 12,17 %
In 10 ml Äthanol wurden 280 mg Natrium und dann 1,5 g 2-Aminopropanthiol-Hydrochlorid
in der Lösung aufgelöst. Die so erhaltene Lösung wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehen
gelassen und dann wurde Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert.
-Der gebildete Rückstand wurde in 10 ml Äthylenglykol gelöst. Nach Zugabe von 3,16 g 6-ChIOr-I-(1J-Ch lorpheny I)-1I-phenyl-2-pyridon
wurde das Gemisch auf 19O-2OO°C 5 Stunden erhitzt unter Verwendung eines aufgesetzte^ mit Luft gekühlten Rohres.
Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde
dreimal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und nacheinander mit 1 normaler Chlorwasserstoffsäure ,
wässeriger Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Dann wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer SilikagelsSulenchromatographie
unterworfen und gereinigt unter Verwendung von Chloroform als Eluierlösung. Die Eluate, die die gewünschte Verbindung enthielten,
wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um rohe Kristalle zu erhalten. Die rohen Kristalle wurden
aus einem Gemisch aus Cyclohexan und Äthylacetat umkristallisiert·
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Es wurden 1,5 g 3-Methyl-5-oxo-7-phenyl-2,3,5-trihydrothiazorc.r3,2-alpyridin
erhalten.
Schmelzpunkt: 117-ll8°C . Elementaranalyse für C1^H1JNOS:
CHNS
Berechnet: 69,11 % 5,39 % 5,76 % 13,18 %
Gefunden: 69,16 % 5,50 % 6,08 % 13,04 J
Gefunden: 69,16 % 5,50 % 6,08 % 13,04 J
Die physikalischen Konstanten für die Beispiele 18 bis ^O sind in der Tabelle
5 zusammengefaßt. Die Verbindungen wurden gemäß den Angaben in den Beispielen
bis 17 hergestellt. <2
Ri-
^3 X
3eispie]j ^1 | R2 I
h.
I
21-
28
Y .
H H H H H H H H H
-O
3 I
-CH,
-CH
3 !
-CH
-CILCH ^"
H II
-OUCHES I H3
-CII -CH,
-CH,
-CH,
H H H H H H II II II H H H H H H H II
'2'I" i
)KH
)N-CH3 I -
)N-CIL
(CH2)3-
)NH
;k-ch3
)N-CH3 )N-CH3
)N-CH3 )N-CH3
(ClI2) 3-
(ai2)3
74-78 (Di-Hydrat )
215-218
200--202
138-140
(Mono-Hydiat )
144-146
168-3 69
100-101
77-78
112-114
162-163
71-72
111-112
108-109
215-216 159-160 135-136
114-115
(Hydrochlorid !
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Beispie] 35
36 37 38 39 40
| Ri | R2 |
| H | -O |
| -CH3 | -CH3 |
| -CH3 | |
| H | -CH3 |
| H |
H
-CIL
-CIL
-O
CTr
X
X
>NH
-CH-CH.,-O 2
(CH2)3-
145-146
278
239-240
121-122
205-206
217-218
In 5 ml Diglykoldimethylather wurden durch Erhitzen 3 g ßthyl-3
(cyanomethylen) butyrat und 1,9 E N-Methyläthylendianin 12 Stunden
unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert und der
erhaltene Rückstand wurde einer Silikacelsäulenchromatographie
unterworfen und gereinigt unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (Voluir.enverhältnis ^9:1) als Eluierlösung.
Die gebildeten Kristalle wurden aus einem Gemisch aus n Hexan und Äthylacetat (Volurr.enverhSltnis 1:1) umkristallisiert.
Es wurden 1 g l,7-Dirnethyl-5~oxo-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-Ll,2-ajpyridin
erhalten.
Schmelzpunkt: IM-I1Io0C . Elementaranalyse für CqII12N2O:
Schmelzpunkt: IM-I1Io0C . Elementaranalyse für CqII12N2O:
| 65 | C | % | 7 | H | N | |
| Berechnet: | 65 | ,83 | % | 7 | ,37 % | 17,06 |
| Gefunden: | ,5'J | Beispiel | l\ | ,39 % | 17,11J | |
| 2 | ||||||
er
In 5 ml Diglykoldimethyläther wurden durch Erhitzen 3 g Kthyl-3-(cyanomethylen)butyrat
und 1,6 g Triethylendiamin 12 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in 30 ml
Eiswasser gegeben und ausgefällte Nebenprodukte wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde dreimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert
und die Extrakte wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene flüssige
Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unter-
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worfen und gereinigt durch Verwendung eines Gemisches aus Chloroform
und Methanol (Volumenverhältnis 19 : 1) als Eluierlösung. Dann wurden die erhaltenen Kristalle aus einem Genisch aus
Cyclohexan und Äthylacetat' (Volumenverhältnis 1:1) umkristallisiert. Es wurden 0,5 g 8-Methyl-6-oxo-l,2,3,4,6-pentahydropyridori,2-alpyrimidin
erhalten.
Schmelzpunkt: 168-169°C . Elementaranalyse für C9H12N2O:
C HN
Berechnet: 65,83 % 7,37 % 17,06 % Gefunden: 65,92 % 7,21 % 17,25 %
In 5 ml Diglykolmethyläther wurden durch Erhitzen 3 g Methyl-3-(cyanomethylen)butyrat
und 1,9 E N-Methyltrimethylendiamin
12 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der erhaltene flüssige Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen und gereinigt
durch Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (Volumenverhältnis 19 : 1) als Eluierlösung. Die gebildeten
Kristalle wurden aus einem Gemisch aus Cyclohexan und Äthylacetat (Volumenverhältnis 1:1) umkristallisiert. Es wurde 1 g
1,8-Dimethy1-6-0x0-1,2,3,4,6-pentahydropyridofl ,2-ajpyrimidin
erhalten.
Schmelzpunkt: 100-101°C . Elementaranalyse für C10H1^N2O:
Schmelzpunkt: 100-101°C . Elementaranalyse für C10H1^N2O:
| 67 | C | 7 | H | N | ,72 | |
| Berechnet: | 67 | ,39 % | 8 | ,92 % | 15 | ,65 |
| Gefunden: | ,12 % | Beispiel | ,07 % | 15 | ||
| 44 | ||||||
In 5 ml o-Dichlorbenzol wurden 2 g Äthyl-3-cyanomethylen-5""methylhexanoat
und 1,1 g N-Methyltrimethylendiamin aufgelöst. Die Lösung wurde auf 17O-l8O°C für 24 Stunden unter Verwendung eines
aufgesetzten,mit Luft gekühlten Rohres erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde mit 20 ml Benzol vermischt und dreimal mit je 30 ml 1 normaler Chlorwasserstoffsäure extrahiert.Die Chlorwasserstoffsäureextrakte
wurden vereinigt und mit Natriumcarbonat alkalisch
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eingestellt und dreimal mit je 30 ml Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, mit V/asser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert.
Es wurden 250 mg 8-Isobutyl-l-methyl-6-oxo-l,2,3,1*,6-pentahydropyrido|l,2-a|pyrimidin
erhalten.
Schmelzpunkt: 77-78°C . Elementaranalyse für C15H20N3O:
Schmelzpunkt: 77-78°C . Elementaranalyse für C15H20N3O:
| 70 | C | % | H | N | 5 | ,72 | % | |
| Berechnet: | 70 | ,87 | % | 9,15 % | 12 | ,89 | % | |
| Gefunden: | ,71 | 9,17 % | 12 | |||||
| Beispiel 1 | ||||||||
In 5 ml o-Dichlorbenzol wurden 2 g Äthyl-3-cyanomethylen-5-roethylhexanoat
und 0,9 g N-Methyla'thylendiamin aufgelöst. Die Lösung
wurde auf 17O-l8O°C 21I Stunden unter Verwendung eines aufgesetzte^
mit Luft gekühlten Rohres erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml Benzol vermischt und dreimal mit je 30 ml
1 normaler "Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die Chlorwasserstoff
säureextrakte wurden vereinigt und mit Natriumcarbonat alkalisch
eingestellt. Es wurde dreimal mit je 30 ml Chloroform
extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt und über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene
Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert. Es wurden 700mg
7-Isobuty 1-1-methyl-5-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazojl,2-a"]pyridin
erhalten.
Schmelzpunkt: 112-111J0C . Elementaranalyse für C12H1QN2O:
Schmelzpunkt: 112-111J0C . Elementaranalyse für C12H1QN2O:
Berechnet:
Gefunden:
Gefunden:
In 10 ml o-Dichlorbenzol wurden Ί,3 g Xthyl-1-cy.ano-3-phenyl-3-butenoat
und 1,8 g 2-Aminoäthanthiol aufgelöst. Die Lösung wurde durch Erhitzen 2 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach beendeter
Reaktion wurde das Reaktionsgemisch einer SilikagelsSulen-
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| C | H | ί | 16 | N | ,58 | |
| 69, | 87 % | 8,80 J | ( | 13 | ,70 | |
| 69, | 72 % | 8,66 j | 13 | |||
| Beispiel | ||||||
Chromatographie unter Verwendung von 60g Silikagel untefworren und
gereinigt unter Verwendung von Chloroform mit einem Gehalt an 1 % Äthanol als Eluierlösung. Die erhaltenen rohen Kristalle
wurden aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 0,1Ig 5-Oxo~7~
phenyl-2, 3,5"trihydrothiazorof3,2-aJ pyridin erhalten.
Schmelzpunkt: 132-134°C . Elementaranalyse:für C15H1
| 68 | C | 4 | H | N | 13 | S | |
| Berechnet: | 68 | ,10 % | 4 | ,84 % | 6,11 % | 13 | ,98 |
| Gefunden: | ,23 % | ,87 % | 6,08 % | ,71 | |||
| Beispiel | 47 | ||||||
In 2 ml Äthylenglykol wurden 0,6 g 3~(4-Methoxyphenyl)-2-pentendisäure
und 0,15 g Äthylendiamin auf 16O-17O°C für eine Stunde
erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser gemischt und die ausgefällten Kristalle v/urden durah Filtration
abgetrennt und aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Es wurden 0,12 g 7-(4-Methoxyphenyl)-5-oxo-l,2,3,5-tetrahydroimidazofl,2-a"jpyridin
erhalten.
Schmelzpunkt: 215-2l8°C . Elementaranalyse für c 1il H 1ii N2°2:
Schmelzpunkt: 215-2l8°C . Elementaranalyse für c 1il H 1ii N2°2:
CHN
Berechnet: 69,41 % 5,82 % 11,56 % Gefunden: 69,21 % 5,96 % 11,42 %
In 5 ml Dichlorbenzol wurden durch Erhitzen 3 g Äthyl-4-cyano-3~
(4-chlorphenyl)-3-butenoat und 1,2 g N-Methyl-1,3-Propandiamin
20 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene kristalline
Rückstand wurde mit 20 ml Äthylacetat gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Es wurde 1,5 g 8-(4-Chlorphenyl)-l-methyl-6-oxo-l,2,3,4,6-Pentahydropyridofl,2-ajpyrimidin
erhalten. Schmelzpunkt: 200-2020C . Elementaranalyse für C15H15N2OCl:
CHN
Berechnet: 65,57 S 5,50 % 10,20 % Gefunden: 65,54 % 5,34 % 9,88 %
Beispiel 49
In 5 ml Dichlorbenzol wurden durch Erhitzen 3 g Äthyl-4-cyano-3-
In 5 ml Dichlorbenzol wurden durch Erhitzen 3 g Äthyl-4-cyano-3-
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ORIGINAL INSPECTED
(l»-methoxyphenyl)-3-butenoat und 1,2 g N-Methyl-1,3-Propandiamin
20 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der gebildete kristalline
Rückstand wurde zweimal aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Es wurde 1,1 g S-^-MethoxyphenyD-l-methyl-o-oxo-l ,2,3,1J ,6-pentahydropyrido
fl,2-aj pyrimidin-irono-hydrat erhalten.
Schmelzpunkt: 138-l40°C . Elementaranalyse für C1Z-Hp0NpO,:
CHN
Berechnet: 66,65 % 6,99 % 9,72 % Gefunden: 67,05 % 7,05 % 9,77 %
Eine Lösung von 3,6 g eines Gemisches aus 2-Cyanomethylen-cyclopentan-1-carbonsäureäthylester
und 2-Cyanomethyl-l-cyclopenten-1-carbonsäureäthylester
und 1,8 g N-MethylSthylendiamin in 10 ml
o-Dichlorbenzol wurde 2Ί Stunden auf 17O-l8o°C unter Rühren und
unter Verwendung eines mit Luft gekühlten Rohres erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel aus den Reaktionsgemisch unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen und gereinigt unter
Verwendung Von Chloroform als Eluierlösung. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurden
1,0 g l-Methyl-5-oxo-l,2,3,6,7,8-hexahydroimidazofl,2-b]lH-2-pyridin
erhalten.
Schmelzpunkt: 162-163°C . Elementaranalyse für C11IL11NpO:
Schmelzpunkt: 162-163°C . Elementaranalyse für C11IL11NpO:
CH N
3efunden: 69,15 % 7,16 % 1^,63 %
Berechnet: 69,^5 % 7,42 % 11,72 %
Zu 10 ml o-Dichlorbenzol, welches 2,3 g N-Methyl-l,3-diaminopropan
enthielt, wurde 3,6 g eines Gemisches aus 2-Cyanomethylencyclopentan-1-carbonsäureäthylester
und 2-Cyanomethyl-l-cyclopenten-1-carbonsäureäthylester
hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf 17O-l8O°C 21» Stunden unter Rühren und mit aufgesetztem,mit
Luft gekühltem Rohr erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der er-
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haltene Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie
unterworfen und gereinigt unter Verwendung von Chloroform als Eluierlösung. Die erhaltenen Kristalle wurden aus einem Gemisch
aus Äthylacetat und η-Hexan umkristallisiert. Es wurden 3 g 1-Hethyl-6-oxo-l,2,3,1«,7,8,9-heptahydropyrimido[l,2-bJlH-2-Pyri-
din erlialten.
Schmelzpunkt: 71-72°C . Elementaranalyse für cipIIl6N20:
CHN
Gefunden: 70,23 % 7,96 % 13,90 % Berechnet: 70,56 % 7,90 % 13,71 %
In 5 ml o-Dichlorbenzol wurden 2 g eines Gemisches aus 2-Cyanomethylen-cyclohexan-1-carbonsciurea'thylester
und 2-Cyanonethyl-lcyclonexen-l-cnrbonsäureäthylester
(1:1) und 900 mg N-Methyläthylendiamin
aufgelöst. Die Lösung wurde 12 Stunden auf 170-l80 C unter Verwendung eines aufgesetzten, mit Luft gekühlten
Rohres erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml Benzol gemischt und dreircal mit je 20 ml 1 normaler Chlorwasserstoffsäure
extrahiert. Die Chlorwasserstoffsäureextrakte wurden vereinigt
und alkalisch mit Natriumcarbonat eingestellt und dreimal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte
wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet über wasserfreiem
Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der gebildete feste Rückstand
wurde aus Cyelohexan umkristallisiert. Es wurden 120 mg 1-Methyl-5-oxo-l,2,3,5,6,7,8,9-octahydroimidazori,2-b]
isochinolin erhalten. Die Benzollösung wurde mit dem Filtrat aus der Umkristallisation
vereinigt und die erhaltene Lösung wurde einer Silikagelsaulenchromatographie
unterworfen und gereinigt mit Chloroform als Eluierlösung. Dann wurden die erhaltenen Kristalle aus
Cyelohexan umkristallisiert. Es wurden 150 mg l-Methyl-5-oxo-1,2,3,5,6,7,8,9-octahydroimidazoj1,2-bl
isochinolin erhalten. Schmelzpunkt: 111-112°C . Elementaranalyse für ci2Hl6ON2:
| 70, | C | 7 | H | N | ,71 | |
| Berechnet: | 70, | 56 % | 8 | ,96 % | 13 | ,55 |
| Gefunden: | 64 % | ,13 % | 13 | |||
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In 5 ml o-Dichlorbenzol wurden 4 g eines Gemisches aus 2-Cyanomethylen-cyclohexan-l-carbons&ureäthylester
und 2-Cyanomethyll-cyclohexan-l-öarbons'iureäthylester
(1:1) und 2,3 β N-Methyl-1,3-diaminopropan
aufgelöst. Die Lösung wurde 2^1 Stunden auf
17O-l8O°C unter Verwendung eines aufgesetzten^mit Luft gekühlten
Rohres erhitzt. Aus dem Reaktionsgemisch wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene ölige
Rückstand wurde einer SilikagelsSulenchromatographie unterworfen und wurde gereinigt unter Verwendung von Chloroform als Eluierlösung.
Die so erhaltenen Kristalle wurden aus einem Gemisch aus Xthylacetat und η-Hexan umkristallisiert. Es wurden 8OO mg 1-Methyl-6-οχο-Ι,2,3,4,6,7,8,9,10-nonahydropyrimido[l,2-b)isochinolin
erhalten.
Schmelzpunkt: 1O8-1O9°C . Elementaranalyse für C^H^gON,,:
Schmelzpunkt: 1O8-1O9°C . Elementaranalyse für C^H^gON,,:
| 71 | C | H | 12 | N | |
| Berechnet: | 71 | ,53 % | 8,31 % | 12 | ,83 |
| Gefunden: | ,38 % | 8,55 % | 54 | ,50 | |
| Beispiel | |||||
In 10 ml o-Dichlorbenzol wurden 4,6 g Äthyl-4-cyano-3~methyl-2-phenyl-3~butenoat
und 1,8 g N-Methyläthylendiamin aufgelöst.
Die Lösung wurde 30 Stunden auf 17O-l8O°C unter Verwendung
eines aufgesetzten, mit Luft gekühlten Rohres erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, v/odurch Kristalle abgeschieden
wurden. Nach Zugabe von 50 ml Äther v/urden die Kristalle durch
Filtration abgetrennt. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Acetonitril umkristallisiert.
Es wurden 2 g l,7-Dimethyl-5~oxo-6-phenyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazo£l,2-alpyridin
erhalten.
Schmelzpunkt: 215-2l6°C . Elementaranalyse für ci5H 16ON2:
Schmelzpunkt: 215-2l6°C . Elementaranalyse für ci5H 16ON2:
CHN
Berechnet: 74,97 % 6,71 % 11,66 %
Gefunden: 74,78 % 6,64 % 11,66 %
Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete Äthyl-4-cyano-3-methyl-2-phenyl-3-butenoat
wurde in folgender Weise her-
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gestellt. In 90 ml Benzol wurden 62 g Äthyl-a-phenyl-acetoacetat,
27 β Cyanoessigsäure, 5 β Ammoniumacetat und 9 ml Essigsäure
aufgelöst. Die Lösung wurde durch Erhitzen unter Rückfluss mit einer Wasserabscheidevorrichtung gehalten. Es wurden 4Ί g Äthyl-J|-cyano-3-methyl-2-phenyl-3-butenoat
erhalten. Siedepunkt: 107-ll6°C/0,l mm Hg (Reinheit etwa 87 %).
In 10 ml Dichlorbenzol wurden 4,6 g Äthyl-1l-cyano-3-ii).ethyl-2-phenyl-3-butenoat
und 2,1 g N-Methyl-l,3-diaminopropan aufgelöst.
Die Lösung wurde 20 Stunden auf 17O-l8O°C unter Verwendung
eines aufgesetztenjinit Luft gekühlten Rohres erhitzt; Das
Reaktionsgemische wurde mit 20 ml Benzol gemischt und dreimal
mit je 30 ml 1 normaler Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die
Chlorwasserstoffsäureextrakte wurden vereinigt und alkalisch mit Natriumcarbonat eingestellt, wobei Kristalle abgeschieden wurden.
Die Kristalle wurden dann durch Filtration abgetrennt und aus Xylol uir.kristallisiert. Es wurden 8OO mg 1,8-Dimethyl-6-oxo-7~
phenyl-l^^j'Jjö-pentahydropyridori^-al pyrimidin erhalten. Zusätzlich
wurde die Benzollösung unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagelsöulenchromatographie
unterworfen und gereinigt unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel. Das erhaltene feste Produkt wurde
aus Xylol umkristallisiert. Es wurde Ί50 mg 1,8-Dimethyl-6-oxo-7-phenyl-l,2,3,^,6-pentahydropyrido
Jl,2-ajpyrimidin erhalten. Schmelzpunkt: 159-l6O°C . Elementaranalyse für c 16Hl8ON2:
CHN
Berechnet: 75,56 % 7,13 % 11,01 % Gefunden: 75,^7 % 7,12 % 10,96 %
In 10 ml o-Dichlorbenzol wurden 4,6 g Äthyl-4-cyano-2-methyl-3-phenyl-3-butenoat
und 1,8 g N-Methyläthylendiamin aufgelöst.
Die Lösung wurde 2Ί Stunden auf 17O-l8O°C unter Verwendung eines
aufgesetzten,mit Luft gekühlten Rohres erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck
abdestilliert. Der gebildete ölige Rückstand wurde einer Silika-.
709884/0858
gelsSulenchroinatographie unterworfen und gereinigt unter Verwendung
von Chloroform als Eluieririttel. Das erhaltene feste Produkt
wurde aus ithylacetat umkristallisiert. Es wurde 1,1 g
l,6-Dimethyl-5-oxo-7-phenyl-l,2,3,5-tetrahydrOimidazo[l,2-ajpyridin
erhalten.
Schmelzpunkt: 135-136°C . Elementaranalyse für C15H1^OII2:
Schmelzpunkt: 135-136°C . Elementaranalyse für C15H1^OII2:
CHN
Berechnet: 7*»,97 % 6,71 % 11,66 %
Gefunden: 75,10 % 6,75 % 11,57 %
Das als Ausgangsmaterial in diesem Beispiel verwendete Äthyl-*J-cyano-2-ir.ethyl-3-phenyl-3-butenoat
wurde in folgender V/eise hergestellt: In 130 ml Benzol wurden 90 g Äthyl-a-benzoylpropionat,
39 g Cyanoessigsäure, 7,3 g Ammoniumacetat und 13 ml Essigsäure
aufgelöst. Die Lösung wurde durch Erhitzen unter Rückfluss mit Entfernung des V/assers mit einem V/asserabscheider gehalten. Es
wurden 35 g Äthyl-il-cyano-2-methyl-3-phenyl-3-butenoat erhalten.
Siedepunkt:. 101-115°C/0,l mm Hg (Reinheit etwa 80 %) .
In 10 ml o-bichlorbenzol wurden 4,69 g Äthyl-1l-cyano-2-methyl-3-phenyl-3-butenoat
und 2,1 g N-Kethyl-l,3-diaminopropan aufgelöst. Die Lösung wurde 24 Stunden auf 170-18O0C unter Verwendung
eines aufgesetzten,mit Luft gekühlten Rohres erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 30 ml Benzol gemischt, zweimal mit je
20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 3,9 g öliger Rückstand erhalten. Der
Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen und gereinigt unter Verwendung von Chloroform als Eluierlösung.
Es wurde 3 g öliges l,7-Dimethyl-6-oxo-8-phenyl-l,2<3,'l,6-pentahydropyrido[l,2-ajpyriinidin
erhalten. In 100 ml Äthyläther wurden 3 g des öligen Produktes aufgelöst und dann wurde I1I ml Methanol,
das 1OX Chlorwasserstoff enthielt, unter Rühren und unter Eiskühlüng
hinzugefügt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus einem Gemisch aus Äthylacetat und
Acetonitril umkristallisiert. Es wurden 1,7 g l,7-Dimethyl-6-
709884/0858
oxo-8-phenyl-l ,2,3,11,6-pentahydropyrido [_l,2-aJpyrimidin-Hydrochlorid
erhalten.
Schmelzpunkt: 111-115°C . Elementaranalyse für C1Z-H1QONpCl:
C H N Cl
| Berechnet: | 66 | ,09 | % | 6 | ,59 % | 9,63 % | 12 | ,19 |
| Gefunden: | 66 | ,23 | % | 6 | ,62 % | 9,71 % | 12 | ,22 |
| Beispiel | 58 |
Eine Lösunc von 20 g Äthyl-1<-cyano-3-phenyl-3-butenoat und 10 g
N-Methyl-l,3-diaminopropan in 15 ml o-Dichlorbenzol wurde 2 Stunden
auf 120 C erhitzt. Dann wurde nach Entfernung von niedrigsiedenden Komponenten durch Destillation die Innentemperatur
des Ansatzes auf 1700C erhöht und auf dieser Temperatur 5 Stunden
gehalten. Dann wurde die Lösung abgekühlt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit 20 ml
Äthylacetat gewaschen. Es wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurden 9,8 g l-Methyl-ö-oxo-B-phenyl-l,2,3,'1,6-pentahydropyrido
il,2-aj pyrimidin erhalten.
Schmelzpunkt: l^-lkk°C
Schmelzpunkt: l^-lkk°C
Durch Anwendung des gleichen Verfahrens,wie im Beispiel 58 angegeben,
jedoch unter Verwendung von 20 g Äthyl-'l-cyano-3-phenyl-3-buterioat,
16 g Xthylendiamin und 15 ml o-Dichlorbenzol wurden rohe Kristalle erhalten. Diese wurden aus Isopropanol umkristallisiert.
Es wurden 10,5 E 5-Oxo-7-phenyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazofl,2-alpyridin
erhalten.
Schmelzpunkt: 200-2020C
Die physikalischen Konstanten für die Beispiele 60 bis 76 werden in der Tabelle 6 zusammengefaßt wiedergegeben. Die Verbindungen
wurden gemäß den Verfahren hergestellt, die in den Beispielen Ί1 bis 59 beschrieben sind.
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H5T
60 H
61 H
62 H
63 H
64 H
65 H
66 H
67 -i 68
Schnblsspunkt
70
71
72
73
74
75
76
71
72
73
74
75
76
H H -CIl,
H H H H
-€>
-CH.
-CH.
-CH
-CH,
H H H H H H H
H -CU.
;h-ch3
>KH
>N-CH.
;n-ch,
)NH
)NH )NH
>N-CH3
-(CH2) -
-CH-CH0-
ί*Ηη
-CH-CH,
(CH2)2-
159
201-203
83-85 (Dihydrat)··
150-152
194-195
165-167
210-214
(Hydrochlorid)
128-130 170-172
145-146
278
239-240 121-122 156-158 205-206
öligss Produkt 217-218
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Massenspektrum m/e: 21JO (M+).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CHCl,):
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CHCl,):
o(ppm): 1,73 (4H, m), 3,15 (2H, m), 1,32 (2H, Bi)1
1,97 (IH, Bande S), 5,93 (IH, d), 6,32 (IH, d),
7,1-7,7 (5H, m)
Zu 20 ml Methanol,das 0,3 g metallisches Natrium enthielt, wurde
1 g 6-Chlor-l-(2-hydroxyäthyl)-il-phenyl-2-pyridon hinzugefügt.
Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach beendeter
Reaktion wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Nach dem Neutralisieren mit
1 normaler Chlorwasserstoffsäure wurde das Reaktionsprodukt zweimal mit je 50 ml Xthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden
vereinigt, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Danach wurde der gebildete Rückstand einer Silikagelsäulenchromatographie
unterworfen. Dann wurde die gewünschte Verbindung mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol als
Eluierlösung isoliert. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden aus einem Gemisch aus Methanol und Benzol umkristallisiert. Es
wurden 290 mg 5-Oxo-7-phenyl-2,3-dihydro-5H-oxazolo [3,2-al pyridin
erhalten.
Schmelzpunkt: 2OO-2O3°C . Elementaranalyse für ci3HiiN02:
Schmelzpunkt: 2OO-2O3°C . Elementaranalyse für ci3HiiN02:
CHN
Berechnet: 73,23 % 5,20 % 6,57 % Gefunden: 73,15 % 5,25 % 6,30 %
a) In 10 ml trockenem Benzol wurden 720mg 5O3»iges öliges Natriumhydrid
suspendiert; unter Erhitzen auf Rückfluss der Suspension wurde eine Lösung von 3 g 6-Chlor-4-phenyl-2-pyridon in
ein Gemisch aus 20 ml Benzol und 2 ml Dimethylformamid tropfenweise zu der Suspension hinzugefügt. Das Gemisch wurde
weiter 3 Stunden durch Erhitzen unter Rückfluss gehalten. Dann wurde tropfenweise eine Lösung von 2,2 g 3-Brompropanol
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in 10 ml Benzol zu dem Gemisch hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde durch Erhitzen über Nacht unter Rückfluss gehalten.
Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zweimal mit je 50 ml Xthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt,
mit Chlorwasserstoffsäure gewaschen, mit Wasser nachgewaschen
und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert.
Der gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulencbromatographie
unterworfen und gereinigt durch Verwendung eines Gemisches aus Xthylacetat und Chloroform (Volumenverhältnis
1:1) als Eluierlösung. Es wurde 1,3 g gereinigtes 6-Chlorl-(3-hydroxypropyl)-ll-phenyl-2-pyridon
erhalten.
b) Dann wurde 1 g des gereinigten 6-Chlor-l-(3-hydroxypropyl)- ^-phenyl-2-pyridons zu 15 ml Methanol hinzugefügt, das eine
leicht überschüssige Menge Natriummethoxid enthielt. Das Gemisch
wurde 1,5 Stunden durch Erhitzen unter Rückfluss gehalten. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch
gekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde aus dem FiI-trat abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde nacheinander
iflit Chlorwasserstoffsäure, Wasser und dann mit Xthylacetat
gewaschen. Dann wurde aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan umkristallisiert. Es wurde 350 mg 6-Oxo-8-phenyl-3,1ldihydro-2H,6H-pyrido[^2,1-b]
£l,3]oxazin erhalten.
Schmelzpunkt: 13*i-135°C . Elementaranalyse für C11}IL-»NO2:
CHN
| Berechnet: | 73 | ,99 % 5 | ,77 % | 6 | ,16 |
| Gefunden: | 73 | ,75 % 5 | ,86 % | 6 | ,03 |
| Beispiele | 79-80 |
Die physikalischen Konstanten für die Beispiele 79 und 80 sind in der Tabelle 7 zusammengefaßt. Die Verbindungen wurden gemäß
den Verfahren, die in den Beispielen 77 und 78 beschrieben sind, hergestellt.
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| Beispie | ■Rl | R2 |
| 79 | !I | -O |
| 80 | K |
H
H
H
Sch
punkt
132-134 117-118
In 10 ml Essigsäure wurden 2,0 g 5-Oxo-7-phenyl-2,3,5-trihydrothiazolof3»2-aj
pyridin aufgelöst. Nach Zugabe von 1,1I ml 3O?iger
wässeriger Wasserstoffperoxidlösung zu der Lösung unter Eiskühlung wurde das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen
gelassen. Dann wurde Essigsäure aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde
einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen und gereinigt unter Verwendung von Chloroform , welches 1% Äthanol enthielt
als Eluierlösung. Dann vmrden die erhaltenen rohen Kristalle aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 1,3 g 5~Oxo~7-phenyl-2,3»5-trihydrothiazolof3,2-aj
pyridin-1-oxid erhalten. Schmelzpunkt: 217-2l8°C . Elementaranalyse für C1xH11NO9S:
| Gefunden: | 63 | ,80 % H | ,5* | * | 5 | ,52 | * |
| Berechnet: | 63 | ,66* H | ,52 | * | 5 | ,71 | * |
| Beispiel | 82 |
In Ί ml Eisessigsäure wurden 460 mg 5-Oxo-7-pheny1-2,3,5-trihydrothiazoloi3,2-alpyridin
aufgelöst. Nach Hinzugabe von 0,5 ml 30*iger wässeriger Wasserstoffperoxidlösung wurde das Gemisch
2 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach beendeter Umsetzung wurde das erhaltene Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 20 ml Wasser
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gemischt und das ausgefällte feste Produkt durch Filtration abgetrennt. Die gebildeten Niederschläge wurden abgetrennt und
mit Wasser gewaschen. Es wurde aus wässeriger Essigsäure umkristallisiert. Es wurden 350 mg 5-Oxo-7-phenyl-2,3,5-trihydrothiazolo
r3,2-a]pyridin-l,l-dioxid erhalten. Schmelzpunkt: 233-23i°C . Elementaranalyse für C15H11NO5S:
CHN
| Berechnet: | 59 | ,76 % 1 | ,21 % | 5 | ,36 |
| Gefunden: | 59 | ,30 % 3 | ,77 % | 5 | ,38 |
| Beispiel | 83 |
Nach der tropfenweisen Zugabe von 0,2 ml wässeriger 30Xiger
V/asserstoffperoxidlösung zu 3 ml Eisessigsäure, die I65 mg 5-Oxo-7~phenyl-5~hydrothiazolof3,2-alpyridin enthielt, wurde
das Gemisch unter Rühren auf 8O0C 21 Stunden erhitzt. Das erhaltene
Reaktionsgemisch wurde in 20 ml Eiswasser gegeben und dreimal mit je 10 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden
vereinigt und mit wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen und dann wurde mit Wasser nachgewaschen. Es wurde über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert und der gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie
unterworfen und gereinigt durch Verwendung von Chloroform als Eluierlösung. Die Eluate, die die gewünschte
Verbindung enthielten, wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde aus dem Gemisch abdestilliert. Das erhaltene feste
Produkt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurde 30 mg 5-Oxo-7-phenyl-5-hydrothiazolof3,2-a]pyridin-l,l-dioxid erhalten,
Schmelzpunkt: 2O1-2O5°C . Elementaranalyse für C15HoNO5S:
CHN
| Berechnet: | 60 | ,22 * 3 | ,50 % | 5, | 10 |
| Gefunden: | 59 | ,99 % 3 | ,56 % | 5, | 30 |
| Beispiel | 81 | ||||
In 5 ml Eisessigsäure wurde 1,2 g 3-Methyl-5-oxo-7-phenyl-2,3,5-
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trihydrothiazolof3,2-a1 pyridin aufgelöst und unter Rühren der
Lösung unter Eiskühlung wurde 0,67 ml 30?ige Wasserstoffperoxidlösung
tropfenweise zu der Lösung hinzugegeben. Dann wurde nach Rühren des Gemisches während 3 Tagen bei Zimmertemperatur das
Reaktionsgemisch in Eiswasser entleert und dreimal mit je 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit
Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert.
Das so erhaltene feste Produkt wurde aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Methanol umkristallisiert. Es wurden 400 mg
3-Methyl-5-oxo-7-phenyl-2,3,5-trihydrothiazolo[3,2-aJpyridin-loxid
erhalten.
Schmelzpunkt: 196-197°C . Elementaranalyse für C114H15NO2S:
Schmelzpunkt: 196-197°C . Elementaranalyse für C114H15NO2S:
CHNS
| Berechnet: | 64 | ,84 % | 5,05 % | 5 | ,40 % | 12 | ,36 |
| Gefunden: | 64 | ,65 % | 5,14 % | 5 | ,53 % | 12 | ,12 |
| Beispiel | 85 |
a) In 5 ml Essigsäureanhydrid wurden 600 mg 5-Oxo-7-phenyl-2,3»
5-trihydröthiazolof3,2-ajpyridin-l-oxid aufgelöst. Nach Zugabe
einer kleinen Menge von wasserfreiem Natriumacetat wurde das Gemisch 5 Stunden durch Erhitzen unter Rückfluss
gehalten. Dann wurde nach Abdestillieren des Reaktionslösemittels unter vermindertem Druck der erhaltene Rückstand mit
einer wässerigen Natriumcarbonatlösung neutralisiert und dreimal mit je 10 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden
vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
b) Dann wurde der so erhaltene Rückstand (2-Acetoxy-5-oxo-7~
phenyl-2,3,5-trihydrothiazolof3,2-alpyridin mit 5 ml konzentrierter
Schwefelsäure gemischt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Danach wurde
Eiswasser zu dem Gemisch hinzugefügt und das Gemisch wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert und dreimal mit je 10 ml
Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und
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S4
dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen und gereinigt durch Verwendung von
Chloroform als Eluierlösung. Die Eluate, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt, das Lösungsmittel wurde abdestilliert und die gebildeten Kristalle wurden aus einem
Gemisch aus Cyclohexan und Xthylacetat (VolumenverhSltnis 1:1) umkristallisiert. Es wurden 280 mg S-Oxo^
zolo Pj,2-a] pyridin erhalten.
Schmelzpunkt: 132-133°C . Elementaranalyse für 1
CHN
Berechnet: 68,70 % 3,99 % 6,16 % Gefunden: 68,11 % 3,70 t 6,00 %
a) Ein Gemisch aus 100 mg 3-Methyl-5~oxo-7-phenyl-2,3,5-trihydrothiazolo[3»2-aJpyridin-1-oxid, 5 ml Acetanhydrid und einer
kleinen Menge wasserfreiem Natriumacetat wurde durch Erhitzen 20 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das erhaltene Reaktionsgemiech wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von Eiswasser zu dem erhaltenen Rückstand wurde dreimal
mit je 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
b) Der so erhaltene Rückstand 2-Acetoxy-3-methyl-5-oxo-7-phenyl-2,3,5-trihydrothiazolor3,2-aJpyridin wurde in 5 ml konzentrierter Schwefelsäure aufgelöst. Die Lösung wurde 30 Minuten
bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurde Eiswasser zu der Lösung hinzugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden
durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Xthylacetat umkristallisiert. Es wurden 175 mg 3-Methyl-5~
oxo-7-phenyl-5~hydrothiazolof3»2-al pyridin erhalten.
Schmelzpunkt: 168-169°C . Elementaranalyse für C1IiH
CHNS
Berechnet: 69,68 % 1,59 % 5,80 % 13,29 %
Gefunden: 69,88 % 1,60 % 5,72 % 13,51 %
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In ein Gemisch aus 10 ml Äthanol und 2 ml Wasser wurden 1,1 g 7-Methyl-5-oxo-8-phenyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazojl,2-al pyridin
und 1,6 g Kaliumcarbonat aufgelöst. Dann wurde unter Rühren der Lösung 2,5 g Methyljodid zu der Lösung bei Zimmertemperatur
hinzugegeben. Nach Durchrühren des Gemisches für Ί Tage bei Zimmertemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde dann mit 50ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene
Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen und gereinigt unter Verwendung von Chloroform, welches
2 % Methanol enthielt, als Eluierlösung. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurden 350 mg
l,7-Dimethyl-5-oxo-8-phenyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazo[jI.,2-a]-pyridin
erhalten.
Schmelzpunkt: 156-158°C . Elementaranalyse für ci5Hi6N2O:
Schmelzpunkt: 156-158°C . Elementaranalyse für ci5Hi6N2O:
C H N
| Berechnet: | 7* | ,97 % | 6,71 % | 11 | 88 | ,66 |
| Gefunden: | ,69 % | 6,67 % | 11 | ,74 | ||
| Beispiel | ||||||
Zu 5 ml Methanol, welches 320 mg 3-Methyl-5-oxo-7-phenyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazoFl,2-aj
pyridin und 600 mg Methyljodid enthielt, wurde 1 ml V/asser, welches 360 mg Kaliumcarbonat enthielt, hinzubegeben
und das Gemisch wurde durch Erhitzen 7 Tage unter Rückfluss gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck abdestilliert und der gebildete Rückstand wurde mit Wasser gemischt und mit Kaliumcarbonat alkalisch
eingestellt und dann dreimal mit je 10 ml Xthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie
unterworfen und gereinigt unter Verwendung eines Gemisches aus
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Methanol und Chloroform (Volumenverhältnis 1:50) als Eluierlösung.
Die erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurden 120 mg l,3-Dimethyl-5-oxo-7-phenyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo
fl ,2-a}pyridin erhalten.
Schmelzpunkt: li5-l16°C . Elementaranalyse für cicHi6N2O:
CHN
| Berechnet: | 71 | ,97 | % 6,71 % | 11 | ,66 |
| Gefunden: | 71 | ,69 | t 6,70 % | 11 | ,19 |
| Beispiel 89 |
Zu 3 ml Formamid wurden 0,3 g l,6-Diamino-1-phenyl-2-pyridon und 0,2 g 85 ?ige Ameisensäure hinzugegeben. Das Gemisch wurde
1 Stunde auf li0-150°C erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration
abgetrennt. Die Kristalle v/urden dann aus Dimethylformamid umkristallisiert. Es wurden 0,15 g 5~Oxo-7-phenyl-5~
hydro-IH-I,2,4-triazolof2,3-aJpyridin erhalten.
Schmelzpunkt: >300°C .
Massenspektrum m/e: 211 . Elementaranalyse für C^HgN.,0:
Massenspektrum m/e: 211 . Elementaranalyse für C^HgN.,0:
C H N
Berechnet: 68,21 % 1,29 % 19,89 % Gefunden: 67,95 % 1,20 % 19,78 %
Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 1,6-Diamino-1-phenyl-2-pyridon
wurde in folgender Weise hergestellt! In 50 ml Äthanol wurden 20 g Äthyl-1-cyano-3-phenyl-3-butenoat
aufgelöst. Nach Zugabe von 7 g 85?igem Hydrazinhydrat zu der Lösung wurde das Gemisch 1 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 10,1 g l,6-Diamino-1-phenyl-2-pyridon erhalten.
Schmelzpunkt: 237~238°C . Elementaranalyse für c 1iH 1iN30:
Schmelzpunkt: 237~238°C . Elementaranalyse für c 1iH 1iN30:
CHN
| Berechnet: | 65 | ,66 | % | 5 | ,51 | % | 20 | ,88 | % |
| Gefunden: | 65 | ,70 | % | 5 | ,50 | % | 20 | ,68 | % |
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Zu 2 ml Dimethylformamid wurden 0,3 g l,6-Diamino-1-phenyl-2-pyridon,
0,3 g Acetylaceton und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure hinzugefügt.
Das Gemisch wurde auf 110-1200C für 15 Minuten erhitzt.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Die so erhaltenen
Kristalle wurden aus Dimethylformamid umkristallisiert. Es wurden 0,28 g 2-Methyl-5-oxo-7-phenyl-5-hydro-lH-l,2,i|-triazolo^,3-a]
pyridin erhalten.
Schmelzpunkt: >300°C.
Massenspektrum m/e: 225 · Elementaranalyse für ci3HnN3O:
Schmelzpunkt: >300°C.
Massenspektrum m/e: 225 · Elementaranalyse für ci3HnN3O:
C HN
Berechnet: 69,32 % 1,92 % 18,65 % Gefunden: 69,33 % 5,09 % 18,59 %
Zu 10 ml Dimethylformamid wurden 0,55 g 2-Methyl-5-oxo-7-phenyl-5-hydro-lH-l,
2, 1-triazolof2,3-a1 pyridin hinzugefügt. Nach Zugabe
von 0,2 g 50?igem öligen Natriumhydrid zu der Lösung wurde das
Gemisch 10 Minuten durchgerührt. Dann wurde 1 ml Methyljodid
noch dazugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurde das Lösungsmittel aus
dem erhaltenen Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem gebildeten Rückstand wurde 10 ml Wasser hinzugegeben,
um rohe Kristalle zu bilden. Die rohen Kristalle wurden mit η-Hexan gewaschen und aus Wasser unter Zugabe von
Aktivkohle umkristallisiert. Es wurden 0,25 g l,2-Dimethyl-5-oxo-7-phenyl-5-hydro-l,2,1-triazolo|2,3~alpyridin
erhalten. Schmelzpunkt: 236-238°C.
Massenspektrum m/e: 239 · Elementaranalyse für Ο^Η^,Ν,Ο:
Massenspektrum m/e: 239 · Elementaranalyse für Ο^Η^,Ν,Ο:
C H N
Berechnet: 70,28 % 5,18 % 17,56 %
Gefunden: 70,31 % 5,39 % 17,17 %
709884/0856
sr
Zu 8 ml Dimethylformamid wurde 0,45 g 2-Methyl-5~oxo-7-phenyl-5-hydro-lH-l,2,4-triazof2,3-aJpyridin
hinzugegeben. Nach Zugabe von 0,2 g 50?igem öligen Natriumhydrid wurde das Gemisch 10
Minuten durchgerührt. Dann wurde 0,1I g Benzylbromid zu dem
Gemisch hinzugefügt und anschließend wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurde 2 Stunden auf 1500C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 30 ml Wasser gemischt und mit 10 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand
wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen und gereinigt unter Verwendung von Chloroform und Methanol (Volumenverhältnis
50:1) als Eluierlösung. Die Eluate, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Die erhaltenen Kristalle wurden aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. Es
wurden 0,12 g l-Benzyl-2-methyl-5-oxo-7-phenyl-5-hydro-l,2,1ltriazoloJ2,3-a]pyridin
erhalten.
Schmelzpunkt: 2l6°C.
Schmelzpunkt: 2l6°C.
| Massenspektrum | m/e: | 315 . | C | . Elementaranalyse f | N | 93 |
| ,17 % | H | 13,32 | ||||
| Berechnet: | 76 | ,92 % | 5,43 % | 12,93 | ||
| Gefunden: | 75 | 5,39 % | ||||
| Beispiel |
Zu 8 ml o-Dichlorbenzol wurden 1 g l,6-Diamino-fl-phenyl-2-pyri-
don und 1,2 g Benzoylessigsäureäthylester hinzugefügt. Das Gemisch wurde durch Erhitzen 4 Stunden unter Rückfluss gehalten.
Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration abgetrennt und mit Äthanol gewaschen,
um rohe Kristalle zu erhalten. Die rohen Kristalle wurden mit 30 ml Wasser versetzt, welches 1 g Natriumhydroxid
enthielt. Nach Durchrühren für 30 Minuten wurden die unlöslichen Anteile durch Filtration abgetrennt. Die unlöslichen Anteile
wurden zu 100 ml Wasser hinzugefügt und bei 40-5O0C durchge
rührt, wodurch sie fast vollständig aufgelöst wurden. Die er-
709884/0858
haltene wässerige Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde mit Chloruasserstoffsäure angesäuert, wodurch Kristalle ausgefällt
wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Es wurden 0,23 g
5-0x0-2,7-cjiphonyl-5-hydro-IiI-1,2,4-triazolof2,3-ajpyridin erhalten.
Schmolzpunkt: >300°C.
Massenspektrurn m/e: 287 . Elementaranalyse für C-gIL-χΝ,Ο:
Massenspektrurn m/e: 287 . Elementaranalyse für C-gIL-χΝ,Ο:
CHN
Berechnet: 75,25 % 4,56 % 14,62 %
Gefunden: 75,08 % 4,64 % 15,06 %
Zu 3 ml Trafluoressigsäure wurde 0,5 g 1,6-Diamino-4-phenyl-2-pyridon
hinzugefügt. Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde
15 ml V/asser hinzugefügt und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Die Kristalle wurden aus wässerigem
Xthanol umkristallisiert. Es wurden 0,5 g 5-Oxo-7-phenyl-2-trifluo.rrnethyl-5-hydro-lH-l,2,4-triazoloj
2,3-alpyridin erhalten. Schmelzpunkt: 234-236°C .
Massenspektrum m/e: 279 · Elementaranalyse für C1,HgN,OF,,:
Massenspektrum m/e: 279 · Elementaranalyse für C1,HgN,OF,,:
C H N
Berechnet: 55,92 % 2,89 % 15,05 % Gefunden: 56,07 % 3,13 f 15,09 %
709884/0858
Claims (1)
- - ftf-Patentansprüchey Stickstoff enthaltende heterocyclische Verbinduncen mit der Formel I R~^ Jk 0 N Xworin eines von ILund Rp eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe oder eine niedere Alkoxyphenylgruppe darstellt und die andere von diesen ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenyl-niedere-Alkylgruppe ist, ferner können R1UHd Rp miteinander kombiniert sein, um eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe zu bilden; R, stellt ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenyl-niedere-ΛΙ-ky!gruppe dar; X bedeutet ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Iminogruppe oder eine Gruppe,ς°ν Γ'dargestellt durch ö oder ~ N - (worin m den Wert 1 oder 2 bedeutet und R11 stellt eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxy-niedere-Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl-niedere-Alkylgruppe dar); und Y bedeutet eine Äthylengruppe, die substituiert sein kann durch eine niedere Alkylgruppe, eine Trimethylengruppe, eine Tetramethylengruppe, eine Vinylengruppe, die substistuiert sein kann durch eine niedere Alkylgruppe oder P5 (worin R1- ein Wasserstoff--N=C-atom, eine niedere Alkylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellt); X ist die Gruppe, dargestellt durch Rj1 , wenn eines von R1 und Rp eine niedere-N-Alkylgruppe und das andere eine Wasserstoffatom ist, und Y ist eine Äthylengruppe und ihre pharmakologisch zulässigen nichttoxischen Salze.709884/0858 ORIGINAL INSPECTEDStickstoff enthaltende heterocyclische Verbindunge nach Anspruch 1, worin eines von R1 und Rp eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe oder eine niedere Alkoxyphenylgruppe darstellen, und das andere von diesen ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt; R1 und Rp können miteinander kombiniert vorliegen, um eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe zu bilden; R, bedeutet ein Wasserstoffatom; X ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Iminogruppe,(°)m [V
-S- oder - II - (worin m den Wert 1 oder 2 bedeutet undRj4 1 eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl-niedere-Alkylgruppe darstellt); und Y bedeutet eine Äthylengruppe, die substituiert sein kann durch eine niedere Alkylgruppe, eine Triinethylengruppe, eine Tetramethylengruppe oder eine Vinylengruppe, die substituiert sein kann durch eine niedere Alkylgruppe; X bedeutet die durch Rl|' dargestellte Gruppierung, wenn eines von R1 und Rp ~^~ eine niedere Alkylgruppe ist und das andere von diesen ein Wasserstoffatom ist und Y eine Äthylengruppe ist und ihre pharmakologisch zulässigen nichttoxischen Salze.Stickstoff enthaltende heterocyclische Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 und R, Wasserstoffatome sind; Rp eine Phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe, oder eine niedere Alkoxyphenylgruppe ist; X ist eine Iminogruppe oder die Gruppe{V
dargestellt durch -N- (worin R^1 die im Anspruch 2 genannte Bedeutung hat); und Y ist eine Äthylengruppe oder eine Trimethylengruppe.Stickstoff enthaltende heterocyclische Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin eines von R1 und Rp eine Phenylgruppe ist und das andere von diesen ein Wasserstoffatom ist; R, ist ein Wasserstoffatom, X ist die Gruppierung m j i| dargestellt durch - S - oder - N - (worin m der Wert 1709884/0858oder 2 ist und R^1 eine niedere Alkyl gruppe darstellt); und Y eine Äthylengruppe ist; X stellt die durch Ni' dargestell-te Gruppierung dar, wenn R1 eine Phenylgruppe und R2 ein Wasserstoff atom darstellt.5. Stickstoff enthaltende heterocyclische Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 und R, Wasserstoffatome sind; R? eine niedere Alkylgruppe darstellt; X eine Iminogruppe oder die GruppierungF*1dargestellt durch „ jj - (worin R14' eine niedere Alkylgruppe ist); und Y stellt eine Äthylengruppe oder eine Trimethylen-[Vgruppe dar; X ist die Gruppe _jj_ , wenn Y eine Äthyler.gruppe ist.6. Stickstoff enthaltende heterocyclische Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 und Rp miteinander kombiniert sind, um eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe zu bilden; R, ist ein Wasserstoffatom; X ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Iminogruppe oder die Gruppe dargestellt durch R · (worin R1^1 eine niedere Alkylgruppe darstellt);und Y eine Äthylengruppe oder eine Trimethylengruppe darstellt,Stickstoff enthaltende heterocyclische Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin eines von R1 und Rp eine Phenylgruppe darstellt und das andere von diesen eine niedere Alkylgruppe darstellt; R, ist ein Wasserstoffatom; X ist die Gruppe dar-gestellt durch - N - ; und Y ist eine Äthylengruppe, eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe.8. Stickstoff enthaltende heterocyclische Verbindungen nach Patentanspruch 1 oder 2, worin eines von R1 und Rp eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe oder eine niedere Alkoxyphenylgruppe und die andere von diesen ein709884/0858Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, R1 und Rp miteinander kombiniert sein können, um eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe zu bilden; R, ist ein Wasserstoffatom; X ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Iminogruppe oder die Gruppierung dargestellt durch 0" ι"'-S-. oder - N - (worin m den Wert 1 oder 2 bedeutet undR^J1 eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl-niedere-Alkylgruppe darstellt); Y ist eine Äthylengruppe, substituiert durch eine niedere Alkylgruppe oder eine Vinylengruppe, die durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann.Verfahren zur Herstellung der Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Verbindungen mit der Formel I, dadurch gekennzeichnet , daßa) ein 2-Pyridonderivat mit der Formel IIRi R-II Halogenworin R1, R? und R, die schon genannte Bedeutung haben und W ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe, eine Trifluormethylphenylgruppe oder eine niedere Alkylphenylgruppe darstellt mit dem Aminderivat mit der Formel IIINH2 - Y - X - H IIIworin X und Y die schon genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird, oderb) eine Verbindung mit der Formel IVIV709884/0858worin R1, R2 und R, die schon genannte Bedeutung haben; A stellt eine Cyangruppe oder eine Carboxygruppe dar; B bedeutet ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe; und die gestrichelten Linien zeigen, daß eine von diesen eine Doppelbindung aufweist; B bedeutet eine Hydroxylgruppe, wenn A eine Carboxygruppe ist, mit dem Aminderivat mit der Formel IIINH2 - Y - X - H IIIworin X und Y die schon genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird,oderc) ein 2-Pyridonderivat mit der Formel VY-X-Hworin R1, R2, R,, X und Y, die schon genannte Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base erhitzt wird.10. Verfahren zur Herstellung von Stickstoff enthaltenden hetero cyclischen Verbindungen mit der Formel IaIaWorin R1, R2, R, und m die schon genannte Bedeutung haben, Z eine Äthylengruppe darstellt, die substituiert werden kann durch eine niedere Alkylgruppe oder eine Vinylgruppe, die substituiert werden kann durch eine niedere Alkylgruppe, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung mit der Formel Ib?2Ib709884/08Stworin R1, R2, R3 un(* Z die schon genannte Bedeutung haben, mit einem Oxidationsmittel solange oxidiert werden, bis die gewünschte Monoxidverbindung (m = 1) oder die gewünschte Dioxidverbindung (m = 2) erhalten wird.11. Verfahren zur Herstellung von Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Verbindungen mit der Formel Icicworin R1, Rp und R, die schon genannte Bedeutung haben und Rg ein V/asserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel IdIdworin R1, Rp, R, und Rg die schon genannte Bedeutung haben, mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird, die gebildete Verbindung der Formel Ie 1J;IeL-J L o-acylworin R1, R2 und Rg die schon genannte Bedeutung haben,mit einer Säure behandelt wird.12. Verfahren zur Herstellung von Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Verbindungen mit der Formel If|2If709884/0858worin R1, R2, R^, R^ und Y, die schon genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung mit der Formel IgIgworin R1, R2, R, und Y die schon genannte Bedeutung haben mit einer Squimolaren oder überschüssigen Menge einer Verbindung der Formel VIHalogen-R,, VIworin R1. die schon genannte Bedeutung hat, umgesetzt wird.Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 als Wirkstoff.709884/0856
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989005809A1 (en) * | 1987-12-23 | 1989-06-29 | Schering Corporation | Imidazo- and pyrimido-quinoline, naphthyridine and pyridopyrazine compounds |
| US5070086A (en) * | 1987-12-23 | 1991-12-03 | Schering Corporation | Imidazo- and pyrimido-quinoline, naphthyridine and pyridopyrazine compounds |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2358891A1 (fr) * | 1976-07-22 | 1978-02-17 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Composes heterocycliques contenant un azote, utilise comme agents analgesiques et anti-inflammatoires |
| JPS58152809A (ja) * | 1982-03-05 | 1983-09-10 | Eisai Co Ltd | 安定な発泡性「膣」坐剤 |
| US4602013A (en) * | 1984-02-08 | 1986-07-22 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted 2-amino-4(1H)pyridones, 7-pyrrolo[1,2-a]pyridinones, 2-quinolizinones, 7-thiazolo[3,2-a]pyridinones and 2-pyrido[1,2-a]azepinones as vasodilators and bronchodilators |
| IT1233860B (it) * | 1988-02-08 | 1992-04-21 | Isf Spa | Derivati del peridroazacicloalca (1,2-a) imidazolo ad attivita' nootropa |
| DE3926770A1 (de) * | 1989-08-12 | 1991-02-14 | Basf Ag | (1,2,4)triazolo(1,5-a)pyridine |
| WO1991016894A1 (en) * | 1990-05-02 | 1991-11-14 | Abbott Laboratories | Quinolizinone type compounds |
| US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
| US5616775A (en) * | 1994-05-05 | 1997-04-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring |
| US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5877313A (en) | 1995-05-17 | 1999-03-02 | Bristol-Myers Squibb | Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5650408A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Karanewsky; Donald S. | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors |
| US5635504A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
| DE69735049T2 (de) * | 1996-02-02 | 2006-07-20 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | Pyridin derivate und herbizide |
| AU719308B2 (en) | 1997-01-22 | 2000-05-04 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Photoactivatable nitrogen-containing bases based on alpha-amino ketones |
| US6153233A (en) * | 1998-08-12 | 2000-11-28 | General Mills, Inc. | Food item and its fabricating methods |
| DE60206072T2 (de) * | 2001-12-21 | 2006-07-13 | Bayer Healthcare Ag | Aroylpyridinone |
| SE0302486D0 (sv) | 2003-09-18 | 2003-09-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| TW200808771A (en) * | 2006-05-08 | 2008-02-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds II |
| TW200808763A (en) * | 2006-05-08 | 2008-02-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds I |
| US7625895B2 (en) * | 2007-04-12 | 2009-12-01 | Hoffmann-Le Roche Inc. | Diphenyl-dihydro-imidazopyridinones |
| US8466284B2 (en) * | 2007-11-06 | 2013-06-18 | Astra Zeneca Ab | Some 2-pyrazinone derivatives and their use as inhibitors of neutrophile elastase |
| CA2641977C (en) * | 2008-11-12 | 2012-01-31 | Baffin Inc. | Footwear construction and method |
| TW201036957A (en) * | 2009-02-20 | 2010-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel salt 628 |
| EP2483244A1 (de) * | 2009-10-02 | 2012-08-08 | AstraZeneca AB | 2-pyridonverbindungen als neutrophilenelastase-hemmer |
| US11274107B2 (en) | 2016-12-22 | 2022-03-15 | Cadent Therapeutics, Inc. | NMDA receptor modulators and uses thereof |
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| CN111662283B (zh) * | 2019-03-07 | 2021-11-16 | 湖南化工研究院有限公司 | 咪唑并吡啶类化合物及其中间体、制备方法与应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH433321A (de) * | 1964-02-11 | 1967-04-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen |
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| US3334099A (en) * | 1965-03-31 | 1967-08-01 | Sandoz Ag | Novel pyrrolo-diazepines, pyrrolo-imidazolidines, and pyrrolo-pyrimidines |
| AT299212B (de) * | 1966-11-02 | 1972-06-12 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von neuen Homopyrimidazol-Derivaten sowie von deren Salzen |
| SU562978A1 (ru) * | 1975-12-02 | 1978-07-30 | Филиал Всесоюзного Научно-Исследовательского Химико-Фармацевтического Института Имени С.Орджоникидзе | Производные тиазолидина, обладающие противогрибковой активностью и способ их получени |
| FR2358891A1 (fr) * | 1976-07-22 | 1978-02-17 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Composes heterocycliques contenant un azote, utilise comme agents analgesiques et anti-inflammatoires |
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-
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- 1979-08-20 US US06/067,918 patent/US4251533A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989005809A1 (en) * | 1987-12-23 | 1989-06-29 | Schering Corporation | Imidazo- and pyrimido-quinoline, naphthyridine and pyridopyrazine compounds |
| EP0325048A1 (de) * | 1987-12-23 | 1989-07-26 | Schering Corporation | Imidazo- und Pyrimido-chinolin-, -naphthynidin- und -pyridopyrazin-Derivate |
| US5070086A (en) * | 1987-12-23 | 1991-12-03 | Schering Corporation | Imidazo- and pyrimido-quinoline, naphthyridine and pyridopyrazine compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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Legal Events
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| OD | Request for examination | ||
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |