DE3887417T2

DE3887417T2 - Thienocinnolinverbindungen und deren verwendung als heilmittel.

Info

Publication number: DE3887417T2
Application number: DE3887417T
Authority: DE
Inventors: Masao Hisadome; Kenji Morita; Toru Nakao; Shuzo Takehara
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1987-03-25
Filing date: 1988-03-17
Publication date: 1994-05-26
Anticipated expiration: 2008-03-18
Also published as: EP0308515B1; EP0308515A1; EP0308515A4; DE3887417D1; WO1988007533A1; US4965264A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thienocinnolin-Verbindungen und ihre pharmazeutische Verwendung.
Benzodiazepin(BZP)-Derivate, repräsentiert durch Diazepam, werden seit langer Zeit als Mittel gegen Angstzustände oder als therapeutisches Mittel bei Schlafstörungen angewandt. Neuere pharmakologische Untersuchungen haben gezeigt, daß Rezeptoren existieren, die eine spezifische Affinität für BZP-Derivate im Zentralen Nervensystem zeigen [Science, Band 198, 849 (1977)]. Bei den anschließend durchgeführten Untersuchungen und Forschungsarbeiten wurden nicht nur BZP-Derivate untersucht, sondern auch Verbindungen, die Strukturen haben, die von der des BZP verschieden sind, jedoch eine hohe Affinität für BZP-Rezeptoren und eine BZP-artige Wirkung zeigen (BZP-Agonist), Verbindungen, die eine hohe Affinität für BZP-Rezeptoren, jedoch eine pharmakologische Wirkung, die zu der des BZP invers ist, zeigen (BZP-Invers-Agonist), und Verbindungen, die eine hohe Affinität für BZP-Rezeptoren, jedoch dessenungeachtet selbst keinerlei pharmakologische Aktivität zeigen und eher eine antagonistische Wirkung gegen die Wirkung des Agonisten oder des Invers- Agonisten zeigen (BZP-Antagonisten) [Advance in Drug Research, Band 14, 165 (1985)].
Da BZP-Derivate, die als Mittel gegen Angstzustände eingesetzt werden, eine sedierende Wirkung, eine muskelrelaxierende Wirkung und eine krampflösende Wirkung neben der Wirkung gegen Angstzustände haben, verursachen sie oft Beschwerden infolge ihrer Nebenwirkungen wie Schwindel und Schläfrigkeit. Dementsprechend floriert die Forschung über Verbindungen des Nicht-BZP-Typs mit dem Ziel, selektive Arzneimittel gegen Angstzustände mit geringeren Nebenwirkungen zu entwickeln. Dennoch sind befriedigende Verbindungen bislang nicht gefunden worden.
In den letzten Jahren wurden auch Amnesie-induzierende Wirkungen von BZP-Agonisten gefunden [Nature, Band 321, 864 (1986)], und es gibt Berichte, die die Möglichkeit andeuten, daß BZP- Antagonisten, die eine antagonistische Wirkung gegen die durch die BZP-Agonisten induzierten amnesischen Wirkungen zeigen, und BZP-Invers-Agonisten, die eine Umkehrreaktion gegenüber den amnesischen Wirkungen der BZP-Agonisten zeigen, als die Gehirnfunktion aktivierende Medikamente brauchbar sind [Trends in Neurosciences, Band 11, 13 (1988)].
Zwischenzeitlich sind in der Beschreibung des US-Patents 4 602 019 Verbindungen wie 2,4,4a,5-Tetrahydro-7-(1H-imidazol-1- yl)-3H-indeno[1,2-c]pyridazin-3-on mit einer kardialen Wirkung und einer antihypertensiven Wirkung offenbart worden. The Journal of Medicinal Chemistry, Band 24, 830 (1981), offenbart Verbindungen wie 2-(4-Chlorphenyl)benzothiopyrano-[4,3-c]pyrazol-3-on, die eine immunosuppressive Wirkung besitzen.

[Offenbarung der Erfindung]

Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben eingehende Untersuchungen zum Zwecke der Entwicklung von BZP-Agonisten, BZP- Invers-Agonisten oder BZP-Antagonisten mit einem Nicht-BZP-Kern durchgeführt, die nützliche Pharmazeutika sind.
Es wurde gefunden, daß das obengenannte Ziel gemäß der vorliegenden Erfindung, die hiernach beschrieben wird, erreicht werden kann.
Das heißt, der erste Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht darin, Thienocinnolin-Verbindungen der allgemeinen Formel
verfügbar zu machen, worin
R für Wasserstoff, ein Halogen oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht,
Ar für ein Aryl, ein Meteroaryl oder ein Aryl oder ein Heteroaryl, das als Substituenten wenigstens ein Halogen, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Trifluormethyl und/oder ein C&sub2;-C&sub5;-Alkanoylamino hat, steht; und die Bindung zwischen der Position 5a und der Position 6 eine Einfach-Bindung oder eine Doppelbindung repräsentiert.
Der zweite Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht darin, pharmazeutische Zusammensetzungen bereit zustellen, die Thienocinnolin-Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) umfassen.
Die Symbole der allgemeinen Formel (I) und jeder der unten aufgeführten allgemeinen Formeln werden hiernach im einzelnen definiert. Das Halogen stellt Chlor, Brom oder Fluor dar; das Alkyl stellt ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen dar, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert- Butyl; das Alkoxy stellt ein Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff- Atomen dar, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy oder tert-Butoxy; das Alkanoylamino stellt ein Alkanoylamino mit 2 bis 5 Kohlenstoff-Atomen dar, wie Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino oder Pivaloylamino; das Aryl stellt Phenyl oder Naphthyl dar; und das Heteroaryl stellt einen 5- oder 6-gliedrigen Ring oder dessen anellierten Ring dar, der 1 bis 3 (vorzugsweise 1 oder 2) Hetero-atome (z. B. Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel) im Ring enthält, wie 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 3- oder 4-Pyrazolyl, 1- oder 2-Imidazolyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 3-, 4- oder 5-Pyridazinyl oder 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel
in der jedes der Symbole die oben definierten Bedeutungen hat, einer Ringschluß-Reaktion unterworfen wird; diese Verbindung kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R die oben definierten Bedeutungen hat, mit einem Hydrazin-Derivat der allgemeinen Formel
Ar-NHNH&sub2; (III),
in der Ar die oben definierten Bedeutungen hat, oder dem Säureadditionssalz desselben.
Die Reaktionen laufen in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol-Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Propanol, bei Erhitzen unter Rückfluß während eines Zeitraums von 5 bis 20 h ab, wobei die Verbindung der Formel (I) und die Verbindung der Formel (IV) erhalten werden.
In dem Fall, in dem ein Säureadditionssalz des Hydrazin-Derivats der allgemeinen Formel (III) eingesetzt wird, wird die Reaktion in Gegenwart eines Säure-Abfangmittels (Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Pyridin, Triethylamin) durchgeführt.
Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in der obigen Reaktion erhalten wird, kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch 5 bis 10 h Erhitzen der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (IV) unter Rückfluß in Essigsäure erhalten werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin die Bindung zwischen der Position 5a und der Position 6 eine Doppelbindung ist, kann auch dadurch synthetisiert werden, daß Brom in einer 1- bis 1,5-fachen molaren Menge tropfenweise in Essigsäure als Lösungsmittel bei 20ºC bis 60ºC zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin die Bindung zwischen der Position 5a und der Position 6 eine Einfach-Bindung ist, hinzugefügt wird [Journal of Medicinal Chemistry Band 14, 262 (1971)] oder daß die Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin die Bindung zwischen der Position 5a und der Position 6 eine Einfach-Bindung ist, mit Natrium-m-nitrobenzolsulfonat umgesetzt wird (Bachmann-Methode, GB-A-1 168 291).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die auf die obenerwähnte Weise hergestellt werden können, können isoliert und mittels einer herkömmlichen Arbeitsweise, etwa mittels Säulenchromatographie oder Umkristallisation, gereinigt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen, die nirgendwo in der Literatur beschrieben sind. Die Verbindungen können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R die oben definierten Bedeutungen hat, oder deren Säureadditionssalze durch Hinzufügen von Methyliodid zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (V) oder den Säureadditionssalze derselben in Aceton und 2 bis 5 h Stehenlassen der Mischung bei Raumtemperatur in ihre quaternären Ammonium-Verbindungen überführt werden und anschließend die quaternären Ammoniumverbindungen dadurch in die entsprechenden Cyan-Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R die oben definierten Bedeutungen hat, umgewandelt werden, daß zu den quaternären Ammonium-Verbindungen in wäßrigem Methanol Kaliumcyanid oder Natriumcyanid hinzugefügt wird und die Mischung 4 bis 10 h bei 30ºC bis 50ºC umgesetzt wird und danach die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) zu Essigsäure und konz. Salzsäure hinzugefügt werden und die Mischung 5 bis 12 h unter Rückfluß umgesetzt wird.
Zu Referenzzwecken werden repräsentative Beispiele für die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) hiernach mit ihren Schmelzpunkten angegeben.
4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-5-essigsäure, Schmp. 118-120ºC;
2-Bromo-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-5-essigsäure, Schmp. 134-136ºC;
2-Methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-5-essigsäure, Schmp. 117-122ºC.
Über die Herstellung einiger der Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) wird von S. Kukolja et al. in Journal of Medicinal Chemistry, Band 28, 1896 (1985), berichtet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen eine hohe Affinität von 10&supmin;&sup7; bis 10&supmin;&sup9; M zu BZP-Rezeptoren und haben eine antagonistische Wirkung gegen chemische Krampfmittel wie Bicucullin und Pentylentetrazol. Sie zeigen auch Hemmwirkung gegen Amnesie, die durch einen Elektroschock ausgelöst wird.
Weiterhin zeigen sie pharmakologische Wirkungen wie potenzierende Wirkungen der Leukozyten-Phagozytose, potenzierende Wirkungen der Makrophagen-Phagozytose und schützende Wirkungen gegen Infektionen.
Die pharmakologischen Wirkungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im Folgenden mit den dafür vorgesehenen experimentellen Methoden gezeigt.

Experimental-Beispiel 1:

Fähigkeit zur Verdrängung von Benzodiazepin

Das Experiment auf die spezifische Affinität zu Benzodiazepin- Rezeptoren wurde gemäß der in Life Science, Band 20, 2101 (1977), beschriebenen Methode durchgeführt.
Die rohe Synaptosomen-Fraktion wurde aus der Hirnrinde männlicher Wistar-Ratten im Alter von 9 bis 10 Wochen isoliert und in 50 mM Tris-Salzsäure-Puffer-Lösung (pH 7,4) suspendiert, die 120 mM Natriumchlorid und 5 mM Kaliumchlorid enthielt. Diese Suspensionen wurden für das Experiment verwendet.
Die Test-Verbindungen in mehreren unterschiedlichen Konzentrationen und tritiiertes Diazepam (in einer End-Konzentration von 2 nM) wurden zu den Synaptosomen-Suspensionen hinzugefügt, und die Mischungen wurden 20 min bei 0ºC inkubiert. Diese Suspensionen wurden über Whatman GF/B Glasfaser-Filter filtriert. Nachdem die Filter mit der oben erwähnten Puffer-Lösung gewaschen worden waren, wurde die auf den Filtern übriggebliebene Radioaktivität mit Hilfe des Einsatzes eines Flüssigkeits-Szintillationszählers gemessen.
Die spezifische Bindung wurde dadurch bestimmt, daß die Bindung in Gegenwart von 10&supmin;&sup6; M unmarkiertem Diazepam von der Gesamt- Bindung abgezogen wurde.
Gemäß der obigen experimentellen Methode wird die Bindungskraft der Verbindung der vorliegenden Erfindung an Benzodiazepin-Rezeptoren aufgrund ihrer Fähigkeit zur Verdrängung von tritiiertem Diazepam an seiner Bindungsstelle bewertet, die durch den Ki-Wert (nM) dargestellt wird. Tabelle I Test-Verbindung (Beispiel Nr.) Affinität zu BZP-Rezeptoren

Experimental-Beispiel 2:

Anti-Bicucullin-Wirkung

Der Test auf Anti-Bicucullin-Wirkung wurde gemäß der in Life Science, Band 21, 1779 (1977), beschriebenen Methode durchgeführt.
Männliche ddY-Mäuse mit einem Gewicht von 20 bis 28 g, 7 bis 14 Tiere pro Gruppe, wurden eingesetzt. Eine Stunde nach der oralen Verabreichung der Test-Verbindungen wurde (+)-Bicucullin intravenös in einer Dosis von 0,6 mg/kg verabreicht, und die mittlere (50%) wirksame Dosis (ED&sub5;&sub0;) wurde durch Prüfung abgeschätzt, ob die tonische Zuckung innerhalb von 5 min hervorgerufen wurde oder nicht. Das Ergebnis war, daß die ED&sub5;&sub0;-Werte der Verbindungen der Beispiele 6, 10 und 24 50 bis 100 mg betrug.

Experimental-Beispiel 3:

Wirkung auf experimentelle Amnesie

Das Experiment wurde gemäß der von Sara in Psychopharmacologia, Band 36, 59 (1974), beschriebenen Methode durchgeführt.
Männliche ddY-Mäuse mit einem Gewicht von 23 bis 26 g, 20 Tiere pro Gruppe, wurden eingesetzt, und ein Durchschreit-Kasten zum Üben des passiven Vermeidungsreflexes, bestehend aus einer beleuchteten Kammer und einer dunklen Kammer, wurde als Versuchsapparatur eingesetzt. Als Lernversuch des passiven Vermeidungsreflexes wurden die Tiere in die beleuchtete Kammer gesetzt, und dann wurde ihnen gestattet, die dunkle zu betreten. Sobald die Tiere in die dunkle Kammer eintraten, wurde der Maus ein Fußschock versetzt. Experimentelle Amnesie wurde durch Einwirkung eines Elektroschocks [ECS] bald nach dem Lernversuch hervorgerufen. Für den experimentellen Versuch wurden die Tiere 3 h nach dem Lernversuch in die beleuchtete Kammer gesetzt, und die Zeit, die verging, bis die Tiere die dunkle Kammer betraten, (Latenz) wurde bis zu einer Spanne von 600 s gemessen. Die Test- Verbindungen wurden intraperitoneal (i.p.) unmittelbar nach der ECS-Einwirkung verabreicht.
Zur Bewertung der Effekte wurden die antagonistischen Wirkungen gegen die durch die ECS-Einwirkung verursachte Reduktion der Latenz untersucht. Gemessen wurde die minimale effektive Dosis (MED), bei der eine signifikante antagonistische Wirkung bei den mit den Test-Verbindungen behandelten Mäusen im Vergleich zu den Kontrollen auftrat. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengefaßt. Tabelle 2 Test-Verbindung (Beispiel Nr.) Anti-Amnesie-Wirkung

Experimental-Beispiel 4:

Wirkung auf Leukozyten-Phagozytose

Das Experiment wurde gemäß der Methode von Stossel et al. [Journal of Clinical Investigation, Band 51, 615 (1972)] durchgeführt.
ICR-Mäuse mit einem Gewicht von 30 bis 35 g erhielten Glycogen intraperitoneal verabreicht. Drei Stunden später wurden die Leukozyten in der Bauchhöhle gesammelt. Eine Leukozyten-Suspension von 5·10&sup6; Zellen/ml wurde hergestellt, und die Test- Verbindung wurde zu 200 ul der Zell-Suspension hinzugefügt, und danach wurden 100 ul Mäuse-Serum und 100 ul tote Hefe (1·10&sup8; Teilchen/ml) zugegeben. Die Mischung wurde 20 min bei 37ºC inkubiert. Durch Beobachtung von mehr als 200 Leukozyten in der Reaktionsmischung unter dem Mikroskop (400-fache Vergrößerung) wurde die Zahl der Leukozyten bestimmt, die wenigstens ein Teilchen der toten Hefe phagozytiert hatten. Das Verhältnis der Zahl der phagozytischen Leukozyten der mit 0,1 uM der Test- Verbindungen behandelten Proben relativ zu derjenigen der phagozytischen Leukozyten der Kontrollen wurde bestimmt. Die potenzierenden Wirkungen der Verbindungen der Beispiele 1 und 9 auf die Phagozytose betrugen 160% bzw. 158%.

Experimental-Beispiel 5:

Wirkung auf Makrophagen-Phagozytose

Casein-Natrium wurde Ratten intraperitoneal verabreicht. Drei bis vier Tage später wurden peritoneale Makrophagen gesammelt. Die Phagozytose wurde untersucht, und das relative Verhältnis der phagozytischen Makrophagen der Ratten, die mit 0,1 uM der Test-Verbindungen behandelt waren, wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 berechnet. Die potenzierenden Wirkungen der Verbindungen der Beispiele 2, 8 und 10 auf die Phagozytose betrugen 146%, 167% bzw. 148%.

Experimental-Beispiel 6:

Schutzwirkung gegen Infektionen

Cyclophosphamid wurde männlichen ICR-Mäusen (mit einem Gewicht von 23 bis 27 g, 5 Wochen alt) intraperitoneal mit einer Dosis von 200 mg/kg verabreicht. Vier Tage später wurden 1·10&sup8; CFU des E. coli Stammes 0-111 subkutan den Mäusen inokuliert (Kontrollen) eingeimpft. Die Test-Verbindungen (3 mg/kg) wurden den Mäusen oral 3 d, von dem auf die Cyclophosphamid-Verabreichung folgenden Tag an, verabreicht. Die Überlebensrate der behandelten Mäuse wurde 7 d nach der Inokulierung von E. coli mit derjenigen der Kontrollen verglichen. Danach zeigten die Verbindungen der Beispiele 2, 8 und 11 signifikante Wirkungen der Steigerung der Überlebensrate.
Wie aus den vorstehenden verschiedenen pharmakologischen Studien, einschließlich der Experimente, hervorgeht, haben die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung eine hohe Affinität zu BZP-Rezeptoren und zeigen eine antagonistische Wirkung gegen krampfinduzierende chemische Mittel wie Bicucullin und Pentylentetrazol, wohingegen sie somatische Funktionen wie muskelrelaxierende Wirkungen nur in geringem Maße beeinflussen. Somit sind sie als Mittel gegen Angstzustände brauchbar. Da sie eine Hemmwirkung gegenüber einer durch einen Elektroschock ausgelösten Amnesie besitzen, sind sie auch von Nutzen als Medikamente zur Amnesie-Behandlung, als Medikamente zur Aktivierung der Gehirnfunktion und als Medikamente gegen Dementia. Sie sind auch von Wert als Gegenmittel gegen eine übermäßige Verabreichung von oder Toxikose durch existierende Mittel gegen Angstzustände wie Diazepam. Daneben sind sie, in Anbetracht der Tatsache, daß sie potenzierende Wirkungen der Leukozyten-Phagozytose, potenzierende Wirkungen der Makrophagen-Phagozytose, schützende Wirkungen gegen Infektionen und andere pharmakologische Wirkungen haben, als potenzierende Mittel des biologischen Schutzes nützlich.
Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Pharmazeutika eingesetzt werden, werden eine therapeutische wirksame Menge der Verbindungen und adäquate, pharmakologisch unbedenkliche Zusatzstoffe wie Exzipienten, Träger, Verdünnungsmittel und so weiter miteinander vermischt, in Formen wie Tabletten, Kapseln, Granulat, Sirupe, injizierbare Lösungen, Suppositorien, dispergierbare Pulver oder dergleichen formuliert und in einer oben erwähnten Form verabreicht. Die Dosis beträgt beispielsweise im Falle der oralen Verabreichung im allgemeinen etwa 5 bis 500 mg täglich für einen Erwachsenen; sie einmal täglich oder in Teildosen mehrmals täglich verabreicht.

[Beispiele]

Die vorliegende Erfindung wird hiernach anhand von Arbeitsbeispielen spezieller beschrieben, die nicht als beschränkend aufzufassen sind.

Beispiel 1

4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-5-essigsäure (3,7 g) und 1,9 ml Phenylhydrazin werden in 50 ml Butanol gelöst. Die Mischung wird 3 h bei einer Außentemperatur von 90ºC bis 100ºC gerührt, und das Lösungsmittel wird dann abdestilliert. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie gereinigt, wonach rohe Kristalle erhalten werden, die aus Ethanol umkristallisiert werden, was 1,2 g 8-Phenyl-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin-7-on, Schmp. 117-119ºC, ergibt.

Beispiel 2

Unter Einsatz von 4-Chlorphenylhydrazin an Stelle des in Beispiel 1 eingesetzten Phenylhydrazins werden die Reaktion und die Arbeitsweise nach der gleichen Methode wie in Beispiel 1 durchgeführt, wodurch 8-(4-Chlorphenyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno- [2,3-h]cinnolin-7-on, Schmp. 169-171ºC, erhalten wurde.

Beispiel 3

Die Reaktion und die Arbeitsweise werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 unter Einsatz von 2-Hydrazinopyridin an Stelle des in Beispiel 1 eingesetzten Phenylhydrazins durchgeführt, wodurch 8-(2-Pyridyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin-7-on, Schmp. 135-136ºC, erhalten wurde.

Beispiel 4

Die Reaktion und die Arbeitsweise werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 unter Einsatz von 2-Brom-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-5-essigsäure an Stelle der in Beispiel 1 eingesetzten 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-5-essigsäure durchgeführt, wodurch 2-Brom-8-phenyl-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2, 3-h]cinnolin-7-on, Schmp. 131-133ºC, erhalten wurde.

Beispiel 5

Durch Verfolgen der Reaktion und der Arbeitsweise, die nach der gleichen Methode wie in Beispiel 1 unter Einsatz von 2-Methyl-4- oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-5-essigsäure an Stelle der in Beispiel 1 eingesetzten 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-5-essigsäure durchgeführt wurde, wird 2-Methyl-8- phenyl-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin-7-on, Schmp. 106-108ºC, hergestellt.

Beispiel 6

Durch Verfolgen der Reaktion und der Arbeitsweise, die nach der gleichen Methode wie in Beispiel 1 unter Einsatz von 2-Brom-4- oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-5-essigsäure an Stelle der in Beispiel 1 eingesetzten 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-5-essigsäure und von 4-Chlorphenylhydrazin an Stelle von Phenylhydrazin durchgeführt wurde, wird 2-Brom-8-(4-chlorphenyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin-7-on, Schmp. 115-117ºC, hergestellt.

Beispiel 7

Durch Durchführen der Reaktion und der Arbeitsweise nach der gleichen Methode wie in Beispiel 1 unter Einsatz von 2-Brom-4- oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-5-essigsäure an Stelle der in Beispiel 1 eingesetzten 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-5-essigsäure und von 2-Hydrazinopyridin an Stelle des in Beispiel 1 eingesetzten Phenylhydrazins wird 2-Brom-8-(2- pyridyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin-7-on, Schmp. 138-141ºC, hergestellt.

Beispiel 8

In 50 ml Butanol werden 3,0 g 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-5-essigsäure und 2,5 g 4-Methylphenylhydrazin-hydrochlorid gelöst, und 1,3 g Natriumacetat werden hinzugefügt. Die Mischung wird 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert ist, wird Wasser hinzugefügt. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Die erhaltenen rohen Kristalle werden durch Säulenchromatographie gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, wonach 2,3 g 8-(4-Methylphenyl)-4,5,5a,6,7,8- hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin-7-on, Schmp. 157-160ºC, erhalten werden.

Beispiel 9

Die Reaktion und die Arbeitsweise werden nach der gleichen Methode wie in Beispiel 8 unter Einsatz von 4-Methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid an Stelle der in Beispiel 8 eingesetzten 4-Methylphenylhydrazin-hydrochlorids durchgeführt, wonach 8-(4-Methoxyphenyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin- 7-on, Schmp. 190-192ºC, erhalten wird.

Beispiel 10

Durch Verfolgen der Reaktion und der Arbeitsweise nach der gleichen Methode wie in Beispiel 8 unter Einsatz von 2-Brom-4- oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-5-essigsäure an Stelle der in Beispiel 8 eingesetzten 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-5-essigsäure wird 2-Brom-8-(4-methylphenyl)- 4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin-7-on, Schmp. 142-144ºC, hergestellt.

Beispiel 11

Durch Verfolgen der Reaktion und der Arbeitsweise nach der gleichen Methode wie in Beispiel 8 unter Einsatz von 2-Brom-4- oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-5-essigsäure an Stelle der in Beispiel 8 eingesetzten 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-5-essigsäure und von 4-Methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid an Stelle des in Beispiel 8 eingesetzten 4-Methylhydrazin-hydrochlorids wird 2-Brom-8-(4-methoxyphenyl)- 4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin-7-on, Schmp. 155-156ºC, hergestellt.

Beispiel 12

Durch Verfolgen der Reaktion und der Arbeitsweise nach der gleichen Methode wie in Beispiel 8 unter Einsatz von 2-Methyl-4- oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-5-essigsäure an Stelle der in Beispiel 8 eingesetzten 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-5-essigsäure und von 4-Chlorphenylhydrazin-hydrochlorid an Stelle von 4-Methylhydrazin-hydrochlorid wird 2-Methyl-8-(4- chlorphenyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin-7-on, Schmp. 137-139ºC, hergestellt.
Die folgenden Verbindungen können in der gleichen Weise wie in den vorstehenden Beispielen erhalten werden.

Beispiel 13

2-Methyl-8-(2-pyridyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin-7-on, Schmp. 143-145ºC.

Beispiel 14

2-Methyl-8-(4-methoxyphenyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno- [2,3-h]cinnolin-7-on, Schmp. 133-135ºC.

Beispiel 15

8-(4-Nitrophenyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin-7- on.

Beispiel 16

8-(3-Trifluormethylphenyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin-7-on.

Beispiel 17

8-(4-Aminophenyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin-7- on.

Beispiel 18

8-(4-Acetylaminophenyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin-7-on.

Beispiel 19

8-(4-Hydroxyphenyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin- 7-on, Schmp. 268-269ºC.

Beispiel 20

2-Methyl-8-(3-methylphenyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin-7-on.

Beispiel 21

2-Methyl-8-(4-nitrophenyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin-7-on.

Beispiel 22

2-Methyl-8-(4-acetylaminophenyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno- [2,3-h]cinnolin-7-on.

Beispiel 23

2-Methyl-8-(4-hydroxyphenyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno- [2,3-h]cinnolin-7-on.

Beispiel 24

2-Methyl-8-(4-methylphenyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin-7-on, Schmp. 120-122ºC.

Beispiel 25

8-(3-Methoxyphenyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin- 7-on, Schmp. 135-137ºC.

Beispiel 26

8-(2-Methoxyphenyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin- 7-on, Schmp. 148-150ºC.

Beispiel 27

8-(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno- [2,3-h]cinnolin-7-on, Schmp. 230-232ºC.

Beispiel 28

8-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin-7-on, Schmp. 263-264ºC (Zersetzung).

Beispiel 29

8-(4-Methoxy-2-pyrimidinyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin-7-on.

Beispiel 30

In 50 ml Essigsäure werden 1,6 g 2-Methyl-8-(4-methylphenyl)- 4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin-7-on, wie es in Beispiel 24 erhalten wurde, gelöst, und 0,2 ml Brom werden unter Rühren bei Raumtemperatur zu der Lösung hinzugefügt. Die Mischung wird dann 30 min bei 80ºC bis 90ºC durchgemischt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels werden die erhaltenen Kristalle mittels Silicagel-Säulenchromatographie und nachfolgende Umkristallisation aus Isopropylalkohol gereinigt, wonach 0,8 g 2-Methyl-8-(4-methylphenyl)-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-h]cinnolin-7-on, Schmp. 160-162ºC, erhalten wurden.

Beispiel 31

Formulierungsbeispiel

Tabletten, die 10 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthalten, werden gemäß der folgenden Formulierung hergestellt:
Verbindung der Formel (I) 10,0 mg
Lactose 58,5 mg
Maisstärke 25,0 mg
Kristalline Cellulose 20,0 mg
Polyvinylpyrrolidon K-30 2,0 mg
Talkum 4,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
120,0 mg
Die Verbindung der Formel (I) wird mittels eines Zerstäubers zu feinen Pulvern eines mittleren Teilchen-Durchmessers unterhalb von 10 um pulverisiert, die dann mit Lactose, Maisstärke und kristalliner Cellulose in einer Knetmaschine hinreichend vermischt und mit Polyvinylpyrrolidon-Paste weiterhin geknetet werden. Die geknetete Mischung wird dann durch ein Sieb von 75 um (200 mesh) gedrückt, bei 50ºC getrocknet und durch ein Sieb von 710 um (24 mesh) geschickt. Talkum und Magnesiumstearat werden damit gemischt, und die Mischung wird mit einem Stanzer von 8 mm Durchmesser zu Tabletten von 120,0 mg komprimiert. Diese Tabletten werden gewünschtenfalls eine Beschichtung mit Zucker oder einer Film-Beschichtung unterworfen.

Claims

1. Thienocinnolin-Verbindung der allgemeinen Formel

worin R Wasserstoff, ein Halogen oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, Ar ein Aryl, ein Heteroaryl oder ein Aryl oder ein Heteroaryl ist, das als Substituenten wenigstens ein Halogen, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Trifluormethyl und/oder ein C&sub2;-C&sub5; Alkanoylamino hat; und

die Bindung zwischen der Position 5a und der Position 6 eine Einfach-Bindung oder eine Doppelbindung ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der aus 8-(2-Pyridyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin- 7-on,

2-Bromo-8-phenyl-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin-7-on,

2-Methyl-8-phenyl-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin-7-on,

2-Bromo-8-(4-chlorphenyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno- [2,3-h]cinnolin-7-on,

2-Bromo-8-(2-pyridyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin-7-on,

8-(4-Methoxyphenyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno[2,3-h]cinnolin-7-on,

2-Bromo-8-(4-methylphenyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno- [2,3-h]cinnolin-7-on,

2-Bromo-8-(4-methoxyphenyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno- [2,3-h]cinnolin-7-on,

2-Methyl-8-(4-methoxyphenyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno- [2,3-h]cinnolin-7-on und

2-Methyl-8-(4-methylphenyl)-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothieno- [2,3-h]cinnolin-7-on bestehenden Gruppe.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung, wie sie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht ist, und pharmazeutische Additive.

4. Medikament gegen Angst, umfassend als Wirkstoff eine Verbindung, wie sie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht ist.

5. Medikament zur Behandlung von Amnesie, die Gehirnfunktion aktivierendes Medikament oder Mittel gegen Dementia, umfassend als Wirkstoff eine Verbindung, wie sie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht ist.

6. Potenzierungsmittel für den biologischen Schutz, umfassend als Wirkstoff eine Verbindung, wie sie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht ist.