DE2257547A1 - Pyrazolo eckige klammer auf 1,5a eckige klammer zu -pyrimidine - Google Patents
Pyrazolo eckige klammer auf 1,5a eckige klammer zu -pyrimidineInfo
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Description
California
Pyrazolo[1,5a]-pyrimidine
Wie von Sutherland et al in "Cyclic AMP", Am.Rev.Bioehem.
37, 149 (1968) berichtet wird, hat sich zyklisches Adenosinmonophosphat
(C-AMP) als intrazellularer "zweiter Bote" erwiesen, der viele der Wirkungen einer Vielzahl tob verschiedenen
Hormonen vermittelt. Nach dieser Theorie "beeinflussen als erste Boten wirkende Hormone» und zwar Epinephrin und
Norepinephrin, Adenylzyklase, die bei oder in den Zellwänden
vorhanden ist, wobei intrazellular zyklisches AMP aus Adenosintriphosphat nach der Aufnahme des extrazellulären Hormonsignals
gebildet wird. Das gebildete zyklische AMP wirkt seinerseits als zweiter Bote und stimuliert intrazellulare
Punktionen, insbesondere bezüglich der Zielzellen des Hormons. Zyklisches AMP konnte auf diese Weise als "aktivierte'1 Proteinkinase
nachgewiesen werden, die ihrerseits physiologische Effekte
erzielt, beispielsweise eine Muskelkontraktion, eine Grlykogenolyse, eine Steriodegenisis und eine Lipolyse.
Zyklisches AMP wird jedoch in vivo durch Phosphodiesterase-
309824/1139
enzyme zersetzt, die eine Hydrolyse des zyklischen Purinnukleotids
in 5'-Adenosinmonophosphat katalysieren, was einen Verlust der Wirkungsweise zur Folge hat. Es wurde daher vorgeschlagen,
substituierte zyklische AMP-Analoga, die gegenüber einem Fhosphodiesterase-Abbau widerstandsfähiger sind als das
natürlich vorkommende zyklische Nukleotid, zur Verzögerung von
Zellprozessen zu verabreichen. Die synthetische Produktion derartiger Verbindungen ist jedoch sehr kostspielig. Es wäre daher
von Vorteil, die günstigen Wirkungen von natürlich erzeugtem zyklischen AMP durch Verabreichung von Verbindungen zu erhöhen,
die dazu in der Lage sind, die unerwünschten Wirkungen von Phosphodiesterase-Enzymen zu inhibieren.
Sutherland et al vermuten in "Circulation" 37, 279 (1968), dass
die pharmakologisehen Wirkungen von Theophyllin der Formel
H3°V
das Ergebnis seiner Fähigkeit sind, die Wirkung von Phosphodiesterase-Enzymen
zu inhibieren. Theophyllin wurde auf diese Weise anstelle der Adenylzyklase-stimulierenden Hormone, und
zwar Epinephrin und Norepinephrin, als Herzstimulans verwendet,
und zwar nach einem Herzstillstand sowie in Fällen von hartnäckigem
Asthma als Bronchiendehner. Theophyllin vermag jedoch nicht in selektiver Weise Phosphodi.es te rase zu inhibieren,
sondern hat vielmehr eine allgemeine Stimulierung des zentraLen
Nervensystems zur Folge,. Daher kann die Verwendung von
3 O 9 8 2 A / I 1 3 O
Theophyllin den Empfänger nervös und reizbar machen, wobei ferner kardio-va skuläre Wirkungen erzeugt werden können, beispielsweise
ein schneller Herzschlag. Theophyllin ist nicht als Pliosphodiesterase-Inhibitor in dem gewünschten Maße wirksam
und muss daher in grösseren Mengen eingesetzt werden, wodurch natürlich die vorstehend erwähnten unerwünschten Wirkungen
erhöht werden.
1.L. Rose et al berichteten in Artikeln, die in J. Chem. Soc.
5642 (1963), 3357 (1965) und 1593 (1969) erschienen, über eine Anzahl von Triazolo[2,3c]-pyrimidinen und Triazolo[4t3c]-pyxazinen
(beispielsweise die nachstehend angegebenen Verbindungen 1 und 2), die strukturell dem Theophyllin verwandt
sind und dazu in der Lage sind, Tiere gegenüber einem Histamininduzlerten
Bronchospasmus zu schützen.
NH2
°3H1
Im Hinblick auf die Möglichkeit, dass die pharmakologischen
Wirkungen der Verbindungen 1 und 2 das Ergebnis des gleichen
biologischen Mechanismus sein können, wie er für Theophyillin
vorgeschlagen worden ist, wurden verschiedene substituierte Pyrazolo[1,5a]-pyrimidine hergestellt. Dabei stellte man fest,
dass sie die Fähigkeit besitzen, die Enzym-3l 15f-zyklische AMP-Phosphodiesterase
zu inhibieren. Eine weitere Untersuchung die-
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ser Verbindungen hat ferner gezeigt, dass viele dieser Phosphodiesterase-Inhibitoren
bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere auf kardiovaskulärem Gebiet.
Beispielsweise sind 3-Brom-5f7-dimethylpyrazolo[1t5a]~pyrimidin
und 3-Brom-5-methyl-7-n~propylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin
nicht nur merklich aktiver als Theophyllin gegenüber verschiedenen Phosphodiesterase-Enzymen, sondern sind auch dazu in der
Lage, eine positive inotropische Wirkung in einem anesthäsiertem Hund zu erzeugen, ohne dass dabei merklich die Herzgeschwindigkeit
oder der Blutdruck verändert werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der folgenden
Struktur:
worin R für H, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Garbonitril, Halogen,
Carboxamido, Alkoyl, Aminomethyl, Dialkylaminomethyl, Nitro,
Amino oder Acetamido steht, R2 Alkyl, OH, Cl, NH2, C1- bis C4-lineares
oder verzweigtes Alkoxy, Cj- bis Cg-Alkylthio (vorzugsweise
C1 bis C,), SH oder Alkyl oder Dialkylamino, zyklisches
oder substituiertes Amino ist, R, H, Alkoxycarbonyl
oder C1- bis C.-lineares oder verzweigtes Alkoxy bedeutet und
R, H, Alkyl oder Phenyl versinnbildlicht. Wie aus den nachfolgenden
Beispielen und der nachstehenden Beschreibung hervorgeht, enthalten die Alkylsubstituenten im allgemeinen 1 bis 8
Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, wobei
3 0 9 8 2 A / 1 1 3 !'
es sich um verzweigte oder lineare Substituenten handeln kann,
während die Alkoxysubstituenten Cj- bis Cg- und vorzugsweise
Ο..- bis C.-lineare oder verzweigte Alkoxysubstituenten darstellen.
Geeignete substituierte Amine sind Dialkoxyalfcylamine, Carboxy
alkylamine , Hydroxyalkylamine, Hydrazin oder Alkylidenohydrazine,
während von geeigneten zyklischen Aminen Morpholine und
Piperidino erwähnt seien.
Steht einer der Substituenten R* oder R, nicht für H, dann bedeutet
der andere Substituent H. Sind R2 und R^ Methyl, dann ist
R1 nicht H oder Carbäthoxy. Bedeutet R5 Carbäthoxy und R2 OH
oder Amino, dann ist R1 nicht H. Stehen Ri für CH5 und R2 für OH,
Cl oder ithoxy, dann bedeutet R1 nicht H.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sowie die allgemeine Methode, die zur Herstellung dieser Verbindungen eingesetzt wird, werden
durch die nachfolgenden Reaktionsschemata näher erläutert. Pie
erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsmaterialien sind 3-Aminopyrazol (1), 3-Amino-4-carbäthoxypyrazol (2), 3-Amino-4-eyanopyrazol
(3), 3-Amino-4-^pyrazolearboxyamid (4), 3-Amino-4-äthylpyrazol
(5)» 3-Amino-4-brompyrazol (6) und 3-Amino-4--nitropyrazol
(7). Alle diese Ausgangsmaterialien sind aus der Literatur bekannt, mit Ausnahme von 3-Amino-4-äthylpyrazol (5), das in
der folgenden Weise hergestellt wird. Die Basen-katalysierte Kondensation von n-Butyronitril mit Äthylformiat liefert aiOrmyl-n-butyronitril,
das dann in situ mit Hydrazinhydrat behandelt wird. Dabei wird 3-*Amino-4-äthylpyrazol (5) als farbloses
Öl erhalten.
Die allgemeine Methode zur Herstellung der 5,7-Dialkylpyrazolo-[1,5a]-pyrimidine
lehnt sieh an die Arbelt von Y. Makisumi, "Chem. Pharm. Bull. » (Tokyo), 10, 612 (1962) an und wird durch
das Reaktionsschema I wiedergegeben. 3-Aminopyrazol (1) und
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Reaktionssoheiita I
(D | Rl | = H |
(2) | Rl | - COOC2H |
(3) | Rl | *' C = N |
(4) | Rl | = CONH2 |
(5) | Rl | * C2H5 |
(8) | R2 " | R4 | - CH3; | R1.- | 11 |
(9) | R2 = | R4 | ■ CHr | R1 - | COOC2H5 |
(10) | R2 - | R4 | - CH3; | h · | C Ξ Ν |
(ID | R2 ■ | R4 | " CfV | R1.- | CH2-NH2 |
(12) | R2 -. | R4 | - CH3; | R1 - | CONH7 |
(13) | R2 - | R4 | * CH3' | Ri - | C2H5 |
(14) | R2 = | R4 | = C2H5 | ; Ri | - H |
(15) | R2 - | R4 | - C3H7 | ; Rx | * H |
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3-Amino-4-earbäthoxypyrazol (2) werden mit Pentan-2,4-dion zur
Gewinnung von 5»7-Dimethylpyrazolo[1,5a]"-py3?imidin (8) und dem
entsprechenden 3-Carbäthoxyderivat (9) kondensiert. Diese Reaktion
wurde derartig ausgeweitet, dass sie auch die zusätzlichen 3~Amino-4-substituierten Pyrazole (3, 4 und 5) erfasst und die
3-Cyano- (10), 3-Carboxamido- (12) und 3-Äthylserivate (13)
von 5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin erfasst. Die katalytische
Reduktion von 3-Cyano-5,7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(10) liefert das entsprechende 3-Aminomethyl-5,7-dimethylpyrazolo-[1,5a]-pyrimidin
(11). Ferner wurde gefunden, dass die Kondensation von 3-Aminopyrazol (1) mit Heptan-3,5-dion und
ITonan-4,6-dion ausgezeichnete Ausbeuten an 5,7-Diäthylpyrazolo-[1,5a]-pyrimidin
(14) "bzw. 5,7-di-n-Prbpylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(15) liefert.
Die 3-unsubstituierten-5,7-Dialkylpyrazolo[1,5a]-pyrimidine (8,
14 und 15) unterliegen leicht einem elektrophilen Angriff an
der 3-Steilung, wie aus dem Reaktionsschema II hervorgeht. Die
Behandlung der 5,7-Dialkylpyrazolo[1,5a]-pyrimidine (8, 14 oder
15) mit N-Bromsuccinimid liefert die 3-Brom-5,7-dialkylpyrazolo-[1,5a]-pyrimidine
(16, 25, 26). Ferner wurde gefunden, dass die Behandlung von (8) mit N-Chlorsuccinimid oder mit Jodmonochlorid die Bildung der 3-Chlor- (17) und 3-Jodderivate (18)
von 5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin zur Folge hat. Die Umsetzung
von 5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (8) mit Trifluoressigsäure
und Bortrifluoridätherat liefert 5,7-Dimethy1-3-fluorpyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(19). Die Friede1-Crafts-Acylierung
von 5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (8) liefert
3-Acety1-5,7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (20) in 61 %iger
Ausbeute.
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Reaktionsschema II
(8) | R2 - R4 | * CH3; Rl | = H (16) | R2 * | R4 | - CH3; | R1 - | Br |
(14) | H2 = R4 | ■= Γ U -R | χ * H (17) | R2 " | R4 | - CH3; | Ri β | Cl |
(15) | R2 = R4 | - η-C3H7; | R1 - H (18) | R2 = | R4 | = CH3; | Ri · | I |
(19) | R2 - | R4 | R1 . | F | ||||
(20) | R2 " | R4 | - CH3; | R = | COCH 3 |
|||
(21) | R2 = | R4 | - CII3; | R - 1 |
Ql2-N(CH3) | |||
(22) | R2 ■ | R4 | - CH3; | R! " | NO2 | |||
(23) | R2 = | R4 | • CII3; | R1 = | NH2 | |||
(24) | R2 - | R4 | = C2H5 | Ri ■ | NHCOCH | |||
(2S) | R2 = | R4 | = Br | |||||
(26) R2 = R4 = n-C,
3 0 9 8 2 U / .1 1 3 M
Wird die Verbindung 8 mit einer wässrigen Lösung von Dimethylamin
und einer !Formalinlösung behandelt, dann erhält man 5,7-Dimethyl-3-dimethylaminomethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(21). Eine abschliessende Nitrierung der Verbindung 8 liefert das
erwartete 5,7-Dimethyl-3-nitropyrazolo[1,5a]-pyrimidin (22).
Eine Reduktion der Verbindung 22 mit Palladium oder Aktivkohle als Katalysator liefert das entsprechende 3-Amino-5,7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(23), das dann mit Essigsäureanhydrid behandelt .wird, wobei das 3-Acetamidoderivat (24) gebildet wird.
Die Stelle des elektrophilen Angriffs in der Stellung 3 in diesen 5,7-Dialkylpyrazolo[1,5a]-pyrimidinen wurde durch protonmagnetische
Resonanzspektren ermittelt, da das "up-field"-Proton
(auf eine hohe Feldstärke gerichtetes Proton) bei 6,60c/ , das
mit dem Proton bei 8,11cT gekuppelt ist; J = 0,0066cO, welches
sich in dem 5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (8) findet,
bei diesen 3-substituierten Derivaten fehlt.
Die Kondensation des 3-Aminopyrazols (1) mit nichtsymmetrischen
ß-Diketonen geht aus dem Reaktionsschema III hervor. Die Umsetzung
des 3TAminopyrazols (1.) mit Hexan-2,4-dion liefert eine Mischung der Isomeren 27a und 28a. Infolge der Ä'hnlichkeit
der physikalischen Eigenschaften dieser zwei Isomeren ist eine Trennung schwierig. Aus diesem Grunde wird die rohe Isomeren- '
mischung der Verbindungen 27a und 28a in höher schmelzende Derivate (29) und (31) umgewandelt, die durch Säulenchromatographie
und fraktionierte Umkristallisation isoliert werden können. In
ähnlicher Weise liefert die Kondensation von 3-Aminopyrazol (1)
mit Heptan-2,4-dion eine Mischung der Isomeren 27b und 28b, die anschliessend beim Behandeln mit N-Bromsuccinimid 3-Brom-5~
methyl-7-n-propylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (30) liefert, das
durch Chromatographie gereinigt wird.
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Reaktionescheiaa III
(2 7a) = CH
3;
CH
(27b) R2 = CH3;
(28a) R2 = C2H5;
(28a) R2 = C2H5;
(2ßb) - 11-C3H7;
R4 | - C2Hy | R1 |
R4 | - C3H7· | Rl |
R4 | ■ c"r | Rl |
R4 | = CH3; | «1 |
COOC H
(29) R2 = C2H5; R4 - CH3; R1 -.Br
(30) R2 = Ti-C3H7; R4 - CH3; R1 « Br
(31) R2 - C2H5; R4 - CH3; R1
(32) R2 - C2H5; R4
(33) R2
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CH3; R4
C6H5
NO2
COOC2H5
Die Kondensation von 3-Amino-4-carbäthoxypyrazol (2) mit
Hexan-2,4-dion liefert eine Mischling isomerer !Produkte. Dabei stellt man jedoch fest, dass 3-Carbäthoxy-7-äthyl-5>-methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(32) das Überwiegende Isomere ist. Die Kondensation von 1-Phenyl-i,3-butandion mit 3-Aminopyrazol
(1) liefert ein isomeres Produkt, das ohne Chromatographie umkristallisiert
werden kann und aus 7-Methyl-5-phenylpyrazolo-[1,5a]-pyrimidin
(33) besteht. Dass dieses Isomere anstelle von 5-Methyl-5-phenylpyrazoio[1,5a]-pyrimidin erhalten worden
ist, lässt sich durch einen Vergleich der physikalischen Werte (protonmagnetische Resonanzspektren, UV-Spektren und Schmelzpunkt)
mit denjenigen des 5-Methyl-Isomeren zeigen, das von
H. Dorn et al in "J. Prak, Chem,», 313, 969 (1971) beschrieben
worden ist.
Die Strukturuntersuchung der Verbindungen 29 bis 32 basiert
auf den protonmagnetischen Resonanzspektren der deutlich getrennten
Cc- und C^-Methyl-Signale. Es konnte gezeigt werden
(H. Reimünger »Chem.Ber.", 103, 1900 und 3252 (1970), 104,
2232 und 2237 (1971)), dass im 5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(8) das C.,-Methyl-Signal, das dem Brückenkopf-Stickstoff
benachbart ist, in einem grösseren Ausmaß als das C5-Methyl-Signal (das dem IL-Stickstoff benachbart 1st) offengelegt
wird und daher bei einem tieferen 3?eld erscheint. Die
Werte betragen 2,56cf für C5-Methyl und 2,73 cf für C7-Methyl
in Deuterochloroform. Da der Ersatz einer längeren Alkylkette (Äthyl, Propyl etc.) für eine Methylgruppe an entweder C5
oder C7 erwartungsgemäss nicht die chemische Verschiebung der
zurückbleibenden Me thy !gruppe verändern sollte, kann das" 5-Methy
1-7-alky!»Isomere über €as protoniaagn«tische Resonanzspektrum
(in DetiterochloroforBi) unters chi© den werden* wobei
das Vorliegen einas jeden Isomeren in der isomeren Mischung
durch Integration der Signale abgesOiiätzt werden kamn. In ähn-
licher Weise erscheint das Cc-Methy1-Signal bei 2,60(fund das
C7-Methy 1-Signal bei 2,72if(Ln Deuterochloroform) des protonmagnetischen
Resonanzspektrums von 3-Brom-5,7-dimethy3.pyra8olo-[1,5a]-pyrimidin
(16), wodurch eine Identifizierung der getrennten Produkte 29 und 30 aus der Bromierung (und ansch^Xiep^
senden Chromatographie) der Isomerenmischungen 27a und 28b
oder 27b und 28b möglich ist.
Die Kondensation der 3-Amino-4-substituierten Pyrazole mit ß-Ketoestern
wird durch das Reaktionsschema IV gezeigt. Nach der von J. Makisumi in "Chem. Pharm. Bull,", Tokyo), 10, 612 und
620 (1962) beschriebenen Methode wird 3-Aminopyrazol (1) mit Acetoessigester zur Gewinnung von S-Methyl^-hydroxypyrazoio-[1,5a]-pyrimidin
(34) kondensiert, welches anschlieesend mit
Phosphoroxychlorid behandelt wird. Dabei wird 7^h.lQr^5
pyrazolo[1,5a]-pyrimidin (36) gebildet. Diese Reakti§iafn
auf 3-Amino-4-äthylpyrazol (5) ausgedehnt, wobei 5~Ä"thyl^7-hydroxy-5-methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(35) und das entfprechende 7-Chlor-3-äthyl-5^aethylpyrazolo[1,5a]-^pyriiai<|J.n (36a)
erhalten wird. Die Chloranteile der Verbindungen 36 und 36a
sind gegenüber einem nukleophilen Ersatz sehr anfällig, wenn eine Behandlung mit verschiedenen nukleophilen Reagentien
durchgeführt wird.
30 9 824/113-9
Reak-fcionsscliema IV
Vt/
(1) R1 = H
(5) R1
C2H5
(34) R4 = CH3; R1 = H
(35) R4 = CH3; R1 = C
•Al
SL.
(37) | Rl = | H; | R4 | ". CH3*' | R2 | = N(C2H5)2 | (36) | R4 | = CH3; R1 |
(38) | Rl = | H; | R4 | = CH3; | .R2 | ■-■ "NO | (36a). | R4 | = CIU;. R- •3 j |
(39) | R1- | H; | R4 | ■ CH3' | R2 | = NH(CH2)7C | H3 | ||
(40) | Rl = | H; | R4 | - CH3; | R2 | = NH-NH9 | |||
Ph | |||||||||
L - H.. | |||||||||
L = C2H5 | |||||||||
(41) R1 = H; R4 = CH,; R7 = NH-N=C
1 4 3 2 V
(42) R1 = II; R4 = CH ; R£ = NH-CH2-CH2OII
(43) R1 = H; R= CH.- R„ = NH-CH7-COOH
1 4 j L
^
(44) R1 = H; R4 = CH3; R2 = OCH2-CH3
(45) R1 = C2H5; R4 = CH3; R2 = NH-CH2-CH2-CH3
(46) R1 = C2H5; R4 = CH3;
* OCH2-CH2-CH3
(47) R1 = C2H5; R4 = CH3; R2 = SCH2-CH3
(48) R1 = Br; R4 = CH3; R2 = NH-CII2-CH2-CH2-CH
(49) R1 = Br; R4 = CH ; R =
309824/ 1 130
Die Behandlung der Verbindungen 36 oder 37 mit verschiedenen Aminen, Natriumalkylaten und Natriumalkylmerkaptiden hat die
Bildung von 7-substituierten Derivaten 37 bis 40 und 42 bis
47 zur Folge. Die Umsetzung von 7-Hydrazino-5-methylpyrazolo-[1,5a]-pyrimidin
(40) mit Azeton in äthanolischem Chlorwasserstoff hat die Bildung des Isopropyliden-Derivats (41) zur
Folge. Diese 5-Methyl-7-substituierten Pyrazolo[1,5a]-pyrimidine
erliegen leicht einem elektrophilen Angriff in der 3-Stellung.
Auf diese Weise wurden die 3-Brom-5-methyl-7-substituierten
Aminopyrazolo[1,5a]-pyrimidine (48) und (49) hergestellt.
Nach der Methode von Y. Makisumi "Chem. and Pharm. Bull.",
Tokyo, 10, 620 (1962) wird 3-Aminopyrazol (1) mit Diäthyläthoxymethylenmalonat
in einer Essigsäurelösung zur Gewinnung von 6-Carbäthoxy-7-bydroxypyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(50) kondensiert (vgl. das Reaktionsschema V). In analoger Weise liefert die Kondensation von 3-Amino-4-carbäthoxypyrazol (2), 3-Amino-4-brompyrazol
(6) und 3-Amino-4-äthylpyrazol (5) mit Diäthyläthoxymethylenmalonat
die 6-Carbäthoxy-7-hy.droxy-3-substituierten
Pyrazolo[1,5a]-pyrimidine (51 bis 53). Ebenfalls nach
der vorstehend beschriebenen Methode von Y. Makisumi liefert die Kondensation von 3-Aminopyrazol (1) mit Äthyläthoxymethylencyanoacetat
7-Aminq-6-carbäthoxypyrazolo[1,5a]-pyrimidin (54).
Durch die gleiche Kondensation liefern die Verbindungen (2), und (6) sowie das 3-Amino-4-nitropyrazol (7) verschiedene 7-Amino-6-carbäthoxy-3-substituierte
Pyrazolo[1,5a]-pyrimidine (55 bis 57).
Die Behandlung des 6-Carbäthoxy-7-hydroxypyrazolo[1,5a]-pyrimidins
(50) oder des o-Carbäthoxy^-äthyl^-bydroxypyrazolo-[1,5a]-pyrimidine
(53) mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart von N,N-Diäthylanilin liefert 6-Carbäthoxy-7-ehlorpyraaolo[1,5a]-pyrimidin
(58) bzw„6-Garbäthoxy-7-chlor-3-äthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (59). ■ ι · -
309824/1139
- 15 -
O | 1 - | MJ | ν | 1 |
03 | O | \ | ||
(Q | O | \ | ||
ff | CJ | \ | ||
O | ||||
•Η | V | |||
-μ» | \ | |||
M | ||||
CO | \ | |||
ω | \ | |||
Pi | O | |||
CH- | ||||
11 | ||||
O | ||||
U | O | |||
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Die Chloranteile dieser Produkte sind gegenüber nukleophilen Ersatzreaktionen sehr reaktiv (vgl. das Reaktionssehema VI),
Beispielsweise wandelt eine lösung von Natriura-«n-!*propylat in
n-Propanol bei 350C die Verbindung 58 in 6-Carbäthqxy-7^n^
propoxypyrazolo[1,5a]-pyrimidin (60) um. In analoger Weise
liefert die Behandlung der Verbindung 58 mit primären und sekundären Aminen in Äthanol bei Umgebungstemperatur die 6-Carbäthoxy-7-substituierten
Aminopyrazolo[1,5a]-pyrimidine (61 bis 66). Die Behandlung der Verbindung 58 mit einer
äthanolischen Lösung von Thioharnstoff liefert 6-Carbäthoxyi-7-merkaptopyrazolo[1t5a]-pyrimidin
(67). Eine Lösung von Katriumäthylmerkaptidin Methanol wandelt ohne weiteres die Verbindung
58 in 6-Carbäthoxy-7-äthylthiopyrazolp[1f5a]-pyrJiii^
din (68) um. In ähnlicher Weise kann der Chloranteil des 6»
Carbäthoxy-7-chlor-3-äthylpyrazolo[1>5a]-pyrimid|ns (59)
durch verschiedene Nukleophile ohne weiteres ersetzt werden. Die Umsetzung von nichtsymmetrischem Dimethy!hydrazin mit
der Verbindung 59 bei 200C liefert in ausgezeichneter Aufbeut©.
Ν,Ν-Dimethyl-H"·-(6-carbäthoxy-3-äthylpyrazolo[1,Saj-pyrimiiin-7-yl)-hydrazin
(69). In ähnlicher Weise liefert die Umsetzung mit n-Propylamin in Äthanol bei Zimmertemperatur 6-Carbäthoxy-3-äthyl-7-n-propylaminopyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(70), während die Reaktion von Natrium-n-propylat und Natrj-TimHthylmerJcaptld
mit 6--Carbäthoxy-7-chlor-3-äthylpyraeolo[1f5a]-pyrimidin (59)
die Bildung der entsprechenden 7-n-Propoxy*· (71) und 7-Ä
thio-Analoga (72) zur Folge hat.
309824/1139
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309824/1139
Wie aus dem Reaktionsschema VII hervorgeht, liefert die Br υ-mierung
von 6-Carbäthoxy-7-n-propoxypyrazolo[1f5a]-pyrimidin
(60), 6-Carbäthoxy-7--äthylthiopyrazolo[1,5a]-pyrimidin (68)
und von 6-Garbäthoxy-7-substituierten Aminopyrazolof1,5a]-pyrimidinen
(Verbindungen 61 bis 66) mit Brom in Eisessig, der ein Natriumacetat enthält, die entsprechenden 3-Brom-6-carbäthoxypyrazolof1,5a]-pyrimidine
(73 bis 80).
Die Kondensation von Äthyl-a-äthyl-a-formylacetat mit 3-Amino-4-äthylpyrazolo(5)
liefert o-Äthoxy^-äthyl^-hydroxypyrazolo-[1,5a]-pyrimidin
(81) (vgl. das Reaktionssehema VIII). Eine Rückflussbehandlung einer Lösung der Verbindung 81 in Phosphoroxychlorid
liefert das entsprechende 7-Chlor-6-äthoxy-3-äthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(82) in 81 #iger Ausbeute. Die Umsetzung von 7-Chlor-6-äthoxy-3-äthylpyrazolo[1f5a]-pyrimidin
(82) mit verschiedenen Nukleophilen ergibt die entsprechenden 7-substituierten Derivate (83 bis 87). Die Umsetzung von n-Propylamin
mit der Verbindung 82 bei Zimmertemperatur liefert 6-Äthoxy-3-äthyl-7-n-propylaminopyrazolo[1,5a]-pyrimidin (84).
Die entsprechenden 7-n-Propoxy- (85) und 7-Äthyithio-Analoga
(83) werden durch Umsetzung mit Natrium-n-propylat bzw. Hatriummethylmerkaptid
hergestellt, während die Umsetzung mit Glycin und Natriumcarbonat unter Rückflussbedingungen N-(6-Äthoxy-3-äthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin-7-yl)-glycin
(86) in guten Aus^- beuten liefert. In analoger Weise hat die Behandlung der Verbindung
82 mit ß-Alanin unter ähnlichen Bedingungen die Bildung von N-(6-lthoxy-3-äthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin-7-yl)-ß-alanin
(87) zur Folge.
309824/1139
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4/113
Die folgenden Seispiele erläutern die Erfindung. Alle feil- und
Prozentangaben beziehen sieb., sofern nicht anders angegeben, auf das Gewicht, während alle Temperaturen in 0C aufgeführt sind,
Die Schmelzpunkte -werden unter Verwendung einer Thomas-HoοverSchmelzpunkt
vorrichtung ermittelt und sind nicht korrigiert. Die Infrarotspektren und kernmagnetischen Resonanzspektren
werden unter Verwendung eines Infrarotspektrophotometers
(Perkin-Elmer 257) bzw. eines stark auflösenden kernmagnetischen Resonanzspektrophotometers (Hitachi Perkin-Elmer R-20A) bestimmt.
Die Hydrierungen werden unter Verwendung einer Parr-Hydrierungseinrichtung bei Zimmertemperatur durchgeführt, wobei
der Ausgangsdruck 2,9 kg/cm (42 lbs/in ) Wasserstoff beträgt.
Alle Proben zeigen einen einfachen Flecken bei der Dünnsehiehtchromatographie und wurden von der Heterocyclic Chemical
Corporation, Harrisonville, Missouri, analysiert. Werden die
Analysen nur durch die Symbole der Elemente oder der Punktionen
angegeben, dann liegen die für diese Elemente oder Punktionen erhaltenen analytischen Ergebnisse innerhalb + 0,4 $ der theoretischen
Werte.
Herstellung von 3-Amino-4-äthylpyrazol (5)
Eine Suspension von 53,0 g (Formelgewicht 2,31) Natriummetall
in 1500 ml wasserfreiem Äther wird bei 200C gerührt, während
eine Mischung aus 180 g (2,43 Mol) Äthylformiat und 158,0 g
(2,31 Mol) n-Butyronitril tropfenweise während einer Zeitspanne
von 2 Stunden zugesetzt wird. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird die Mischung bei 20 bis 25°C während einer Zeitspanne von
2 Tagen gerührt. Nach diesem Zeitpunkt hat das ITatriummetall
vollständig reagiert. Die Reaktionsmisehung wird auf 100C abge-
303824/ 1 UB
kühlt und durch die tropfenweise Zugabe von 158,0 g (2,31 1IaI)
Eisessig neutralisiert. Die Temperatur der Mischung während der Neutralisation wird auf 10 bis 150C gehalten« Die Peststoffe
werden durch Filtration abgetrennt, worauf das Piltrat zur Trockne eingedampft wird. Dabei wird die Temperatur unterhalb
20°0 gehalten. Das erhaltene rohe a-Formyl-n-butyronitril wird
direkt zur Herstellung von 3-Amino-4-äthylpyrazol (7) ohne weitere Reinigung verwendet.
Das rohe a-Formyl-n-butyronltril wird in 200 ml Äthanol gelöst
und mit 118 g (Formelgewicht 2,0) eines 85 #igen Hydrazinhydrata
und 36 ml Eisessig behandelt. Die erhaltene lösung wird unter Rückfluss während einer Zeitspanne von 2 Stunden erhitzt und
dann zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende öl wird durch Destillation bei 0,2 mmHg gereinigt. Die Fraktion, die einen
Siedepunkt von 120 bis 1240G besitzt, wird gesammelt. Diese
Fraktion wiegt 55,2 g (21 %). Es handelt sich dabei, wie ana-'
lytisch festgestellt wird, um reines 3-Amino~4-äthylpyras50l (7).
Berechnet für C5H9N5: (C,H).
5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin-3-carbonitrll (10)
Eine Lösung von 7,25 g (0,067 Mol) 3-Amino-4-cyanopyrazol (R.K.
Robins, J.A.C.S., 78, 788 (1956)), 7,00 g (0,07 Mol).-Acetylaceton
und 10 Tropfen Piperidin in 100 ml ItOH wird unter Rückfluss erhitzt. Nach der Rückflussbehandlung während einer Zeitspanne
von 6 Stunden wird die Lösung langsam abkühlen gelapsen,
wobei eine Kristallisation erfolgt. Das Produkt wird durch Filtration getrennt und aus ItOH umkristallisiert. Dabei erhält
man 6,00 g (52 $>) des analytisch reinen Produktes. F. 165 - 167°C.
Analyse: (C9H8N4) C, H, N,
α"1 (CN
3 O 9 8 2 4/1 ]jj
IR. (KBr) 2250 cm"1 (CN)
3-Aminomethyl-5»7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin-Hydroehlorid
(11)
Einer lösung von 1,00 g des Garbonitril-Produktes von Beispiel 1
in 150 ml ÄtOH werden 5 ml HCl (12ti) und 0,25 g eines 10 %igen
Pd/G-Katalysators zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird bei
Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 16 Stunden hydriert.
Die Mischung wird durch Infusorienerde filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der gummiartige Halbfeststoff
wird in 25 ml Wasser gelöst, durch die Zugabe von 1n NaOH-Lösung alkalisch gemacht und in eine CHGl^-Lösung .extrahiert.
Nach dem Trocknen erfolgt eine chromatographische Behandlung an,basischem Aluminiumoxyd. Das Eindampfen des CHCl^-
Eluiermittels liefert einen farblosen Feststoff (F. 119 - 120°C), der schnell verfärbt. Das Hydrochlorid des Peststoffes wird in
der Weise hergestellt, dass der Feststoff in Ät*O aufgelöst wird,
worauf HCl-Gas zugesetzt wird. F. 265 - 2670C (Zersetzung).
Analyse: (C9H12N4ZHCl) C, H, N.
5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin-3-carboxamid (12)
Eine Mischung aus 1,00 g (5,7 mMol) 3-Amino-4-carboxamidopyrazol-Halbsulfat
(R.K. Robins, J.A.C.S., 78, 788 (1956)), 0,60 g
(6,0 mMol) Acetylazeton und 1,5g Piperidin in 40 ml ÄtOH wird unter Rückfluss erhitzt. Nach der Rückflussbehandlung während
einer Zeitspanne von 16 Stunden wird die Lösung abkühlen gelassen, Das kristalline Produkt wird aus ÄtOH umkristallisiert. Dabei erhält
man 0,90 g (83 $) eines analytisch reinen Produktes mit
einem P. von 247 - 248°C (Zersetzung).
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Analyse (C9H10N4O) C, H, N.
IR. (KBr) 1665 cm"1 (CONH2)
NMR. (d -DMSO)-Singletts in einem Verhältnis von
6 3:3:1:2:1
mit chemischen Verschiebungen von 2,62/(CH,), 2t75c^(CH5),
7,1cTund 8f52cT (Ringprotonen) und 7,5OcT (breit, NH2 des Amids).
Herstellung von 5,7-Dimethyl-3-äthylpyrazolo[ 1,5a]-pyrimidin (13)
Eine Lösung von 1,0 g (10 mMol) 3-Amino-4-äthylpyrazol (1),
1,0 g (9 mMol) 2,4-Pentandion und 3 Tropfen Piperidin in 5 ml
absolutem Äthanol wird unter Rückfluss während einer Zeitspanne von 12 Stunden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne
eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird durch Säulenchromatographie
an Kieselgel (50 g) gereinigt, wobei eine Mischung aus Petroläther (30 bis 6O0C) und Chloroform (7:3) als Lösungsmittel
verwendet wird. Ein Eindampfen des Lösungsmittels liefert 1,3g (82 #) des analytisch reinen 5,7-Dimethyl-3-äthyl~
pyrazolo[1,5a]-pyrimidine (5) in Form eines farblosen Öls.
Analyse: (C10H15N5) C, H, N.
5,7-Diäthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (14)
Diese Verbindung wird aus 6,5 g (0,05 Mol) Heptan-3,5-dion
hergestellt. Die Ausbeute des chromatographierten Materials
(weisse Nadeln, P. 43 - 440C aus Petroläther) beträgt 6,2 g
(72 #).
Analyse, berechnet für C10H15N5(MW 175): C 68,54, H 7,48, N 23,98
Gefunden: C 68,52, H 7,58, N 24,25
3 0 9 8 2 4/113 0
NMR (kernmagnetisches Resonanzspektrum) (CDC]U) m, 1,4-cf (jeweils
O5-Äthyl- und O7-Ithy1-Tripletts); m, 3,Ic^(JeWeHs C5-ItIIyI-
und σ,,-lthyl-Quartetts),· s, 6,58cT (Cg-H); s, 6,6(T(C5-H) und s,
8,VZ(Cp-H), die letzteren zwei Protonen sind mit J2 3= 1,9 Cps
verkuppelt.
5,7-di-n-Propylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (15)
Diese Verbindung wird aus 15,6 g (0,10 Mol) Nonan-4,6-dion
synthetisiert. Dabei erhält man 17,0 g (84 $>) eines hellgelben
Öls nach der Chromatographie. ,
Analyse, berechnet für C12H17N3(MW 203): C 70,93, H, Έ 20,68 Gefunden; C 71,16, H 8,25, N 20,85, Kp. 155-158°C/
Analyse, berechnet für C12H17N3(MW 203): C 70,93, H, Έ 20,68 Gefunden; C 71,16, H 8,25, N 20,85, Kp. 155-158°C/
0,1 mm
3-Brom-5,7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (16)
Einer Lösung von 2,0 g (13,6 mMol) 5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(Y. Makisumi, Chem. Pharm. Bull. (!Eokyo), 10, 612,
1962) in 25 ml CHCl5 werden 2,42 g (13,6 mMol) N-Bromsuccinimid
zugesetzt. Diese Mischung wird auf dem Wasserbad während einer Zeitspanne von 10 Minuten erhitzt und dann auf Zimmertemperatur
abkühlen gelassen. Die klargelbe Lösung wird dann 50 ml einer eiskalten 2n-ETatriumhydroxyd-Lösung unter kräftigem
Rühren zugesetzt. Die CHCl^-Schicht wird über Na2SO4 getrocknet
und dann an basischem Aluminiumoxyd chromatographiert. Bin Eindampfen
des CHCl^-Eluiermittels liefert einen weissen Peststoff
, der weiter durch Umkristallisation aus Petroläther (30 bis 6O0C) gereinigt wird. Man erhält 1,7 g (56 %) eines analytisch
reinen Produktes,· F. Ϊ15 - 1160C
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Analyse (C8H8N5Br) C, H, N.
NMR (CDCl,) 4 Singletts in einem Verhältnis von 3:3:1:1 bei
2,6OcT (CH3), 2,72cr (CH3), 6,62J(H in der 6-S teilung) und 8,1OcT
(H in der 2-Stellung). Das Spektrum des Ausgangsmaterials zeigt Peaks bei 2,56cf(CH3 bei C7), 2,73cT (CH3 bei C5), 6,58cT (Cg-H),
6,60/(C3-H) und .8,11(T(Cp-H) (die Protonen bei C2 und C3 sind
gekuppelt, J = 2,1 Cps).
Beispiel 9
3-Chlor-5,7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (17)
3-Chlor-5,7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (17)
Nach der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise liefert die Behandlung von 1,20 g (8,15 mMol) 5,7~Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin
mit 1,33 g (10,0 mMol N-Chlorsuccinimid (NCS) 963 mg
(65 %) eines analytisch reinen Produktes, F. 89 - 9O0C.
Analyse (C8H8N3Cl) C, H, N.
5,7-Dimethyl-3-3od-pyrazolo[1,5a]-pyrimidin (18)
Eine Lösung von 5,0 g (27 mMol) ICl in 50 ml CHCl3 wird einer
gerührten Lösung von "2,96 g (20 mMol) 5,7-Dimethylpyrazolo-[1,5a]-pyrimidin
in 50 ml CHCl3 zugesetzt. Innerhalb weniger
Minuten wird die Mischung warm und es beginnen sich Kristalle des Hydrochloridsalzes der in Frage stehenden Verbindung abzuscheiden.
Die Mischung wird auf dem Dampfbad während einer Zeitspanne von 2 bis 3 Minuten zur Beendigung der Reaktion erwärmt
und dann über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Das gelbe Hydrochloridsalz wird durch Filtration abgetrennt, mit
Ät20 gewaschen und an der Luft getrocknet. Der gelbe Peststoff,
der 4,4 g wiegt, wird in 100 ml Wasser aufgelöst. Diese Lösung
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wird durch die Zugabe einer 2, 5n-NaOH-lösung alkalisch gemacht.
Die alkalische lösung wird mit 3 x 25 ml CHCl, extrahiert. Die
CHClv-Extrakte werden über Ua2SO4 getrocknet. Der CHCl^-Extrakt
wird an basischem Aluminiumoxyd chromatographiert, worauf das
CHCl^-Eluiermittel zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand
wird aus Petroläther (30 bis 6O0C) umkristallisiert. Man erhält
2,02 g (37 %) des analytisch reinen Produktes. F. 120 - 122°C.
Analyse (C8H8N3I) C, H, N.
5,7-Dimethyl-3-fluorpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (19)
line Mischung aus 1,47 g (10 mMol) 5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin,
2,0 ml Trifluoressigsäure und 2,0 ml Bortrifluoridätherat in 30 ml CH2Cl2 wird während einer Zeitspanne von 24
Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung dieser Zeitspanne wird die rote Lösung abgekühlt und 30 ml einer kalten 2n-NaOH-lösung
zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt', worauf die alkalische Schicht mit 3 x 20 ml CH2Cl2 extrahiert
wird. Die vereinigten CH2CIp -Extrakte werden mit 2 χ 20 ml Wasser
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der CHpClg-Extrakt
wird eingedampft, worauf der Rückstand mit n~Pentan bedeckt und
abgekühlt wird. Die gelb-weissen kristallinen Platten werden durch
Filtration abgetrennt und aus n-Heptan umkristallisiert. Dabei erhält man das analytisch reine Produkt..P. 129 - 1300C.
Analyse (C8H8N5I1) C, H, N, F.
NMR (CDCl3) 4 Singletts in einem Verhältnis von 3:3:1:1 bei
2,55t/ (CH3), 2,6OcT(CH3), 6,6OcT(H in der 6-Stellung) und 8
(H in der 2-Stellung).
309824/1 139-
2 2 5 7 5 A 7
- 28 Beispiel 12
3-Acetyl-5,7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (20)
3-Acetyl-5,7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (20)
Unter gutem Rühren wird eine Lösung aus 5»21 g (20 mMol)
SnCl. in 10 ml CHpCIp tropfenweise einer Lösung von 2,94 g
(20 mMol) 5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin und 1,56 g
(20 mMol) Acetylchlorid in 10 ml CHpCIp zugesetzt. Nachdem die
Zugahe beendet ist, wird die Mischung unter Rückfluss während einer Zeitspanne von 12 Stunden erhitzt, abgekühlt und dann
100 ml einer verdünnten 3n-HCl zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, worauf die saure Lösung mit 2 χ 20 ml CH2Cl2
extrahiert wird. Die vereinigten CH2CIp-Extrakte werden über
Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird in Benzol aufgelöst und an basischem Aluminiumoxyd chroma tographiert. Das' aus Benzol bestehende Eluierungsmittel
wird zur Trockne eingedampft. Die Umkristallisation des kristallinen
Rückstandes aus einer Benzol/Heptan-Mischung liefert
2,32 g (61 i>) des analytisch reinen Produktes. F. 179 - 1800C.
Analyse (C10H11N5O) C, H, N.
3-Dimethylaminomethyl-5,7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin-Dihydrochlorid
(21)
Eine wässrige Lösung von 4,0 ml (40 #) Dimethylamin wird
langsam 4,5 ml HOAc zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb 1O0C gehalten wird. Nachdem die Zugabe beendet ist, werden
3,0 ml einer 37 #igen Formalinlösung der Lösung zugegeben. Die erhaltene Lösung wird während einer Zeitspanne von 20
Minuten gerührt, worauf 2,0 g (13,6 mMol) 5,7-Dimethylpyrazolof1,5a]-pyrimidin
in kleinen Portionen zugesetzt werden. Die
3 0 9 c ;■: \ / t ! ^ ?■!
erhaltene Mischung wird ansehliessend hei Zimmertemperatur
während einer Zeitspanne von 12 Stunden gerührt und dann 50 ml einer kalten 2,5n-NaOH-Lösung zugesetzt. Diese hasische Mischung
wird dann mit 3 x 50 ml CHCl5 extrahiert. Die vereinigten CHCl5-Extrakte
werden üher Ha2SO. getrocknet und dann zur Trockne eingedampft.
Das erhaltene Öl, das sich nicht verfestigt, wird in ÄtpO aufgelöst, worauf das Dihydrochloridsalz des Produktes
durch Zufuhr von HCl-Gas ausgefällt wird. Dieses Rohprodukt
wird durch Umkristallisation aus ÄtOH/ÄtOAc gereinigt. Dabei
erhält man ein analytisch reines Produkt. S1. 194 - 1950Cn,
Analyse (C11H16N4^HCl) C, H, N.
NMR (freies Amin, CDCl5) 7 Singletts in einem Verhältnis von
3:3:3:3:2:1:1 bei 2,21GP , 2,3OcT(lT-CH5-Gruppen), 2,59(f,, 2,73cf
(CH3), 3,7ΟαΛ (CH2) 6,59cf(H in der 6-Stellung) und 8,10/ (H in
der 2-Stellung).
5,7-Dimethyl-3-nitropyrazolo[1,5a]-pyrimidin (22)
1,0 g (6,8 mMol) 5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin werden
in 10 ml H2SO. aufgelöst, wobei die Temperatur unterhalb 50C
gehalten wird. 4 ml einer rauchenden HNO5 (spezifisches Gewicht
1,5) werden tropfenweise der kalten H2SO.-Lösung unter gutem
Rühren zugesetzt. Die Temperatur während dieser Zugabe wird unterhalb 100C gehalten. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird
die Lösung bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von
45 Minuten gerührt und anschliessend 100 g Eis zugesetzt. Das
ausgefällte Produkt wird durch Filtration abgetrennt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation aus CH5OH
liefert 0,75 g (57 $>} des analytisch reinen Produktes, i1. 156
bis 157°C. . -
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Analyse C8H8N4O2) C, H, N. .,
NMR (CIXU5) Singletts in einem Verhältnis von 3:3:1:1 bei
2,8OcT(CH5), 2,85(T(CH5), 7,04J-(H in der 6-Stellung) und 8,76j~
(H in der 2-Stellung).
3-Amino-5,7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (25)
Einer Lösung von 5,0 g (26 mMol) des Nitroderivats von Beispiel
14 in 50 ml ÄtOH werden 5 ml HOAc und 0,25 g eines 10 $igen Pd/C-Katalysators zugesetzt. Die erhaltene Mischung
wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 16 Stunden hydriert. Die Mischung wird durch Insuforienerde filtriert und
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölrückstand wird in 100 ml Wasser aufgelöst, mit NH.OH alkalisch gemacht und
dann in 3 x 35 ml CHCl5 extrahiert. Die vereinigten CHC15-Extrakte
werden über Na2SO. getrocknet und an basischem Aluminiumoxyd
chromatographiert. Eine Eindampfung des CHCl5-ElUiermitteis liefert
2,7g (64 1°) eines roten kristallinen Produktes. P. 133-1350C.
(Zersetzung)
Analyse (C8H10N4) C, H, N.
3-Acetamido-5,7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (24)
Eine Lösung von 2,6 g (16 mMol) des 3-Aminoderivats von Beispiel
15 in 50 ml ACpO wird auf dem Dampfbad während einer Zeitspanne
von 10 Minuten erhitzt und anschliessend auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Das kristalline Produkt wird durch Filtration
abgetrennt, mit HpO gewaschen und getrocknet. Eine Umkristallisation
aus H2O liefert 2,6 g (80 $>) des analytisch reinen Pro-
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duktes. F. 175 - 176°C. .
Analyse (C10H12N4O) C, H, N. ■
3-Acetamido-5,7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin-4-oxyd
Eine Lösung von 612 mg (3rmMol) des 3-Acetamido-Derivats von:
Beispiel 16 und 1,2 g einer 85 $igen m-Chlorperbenzoesäure in
75 ml GEGl-z wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne
von 72 Stunden gerührt. Die CHCl^-Lösung wird mit einer NaHCO5-Lösung
gewaschen, über Na2SO. getrocknet und an basischem-Aluminiumoxyd
chromatographiertV Ein Eindampfen des CHCl^-Eluiermittels
liefert einen cremefarbenen Feststoff, der aus Methanol umkristallisiert wird. Dabei erhält man 240 mg (38 $) des analytisch reinen Produktes. F. 215 - 217°C (Zersetzung).
Analyse (C10H12N4O2) C, H, N.
3-Brom-5,7-diäthylpyrazolo[195a]-pyrimidin (25)
Diese Verbindung wird durch Bromierung von 1,75 g (0,01 Mol) der Dialkylverbindung hergestellt. Die Chromatographie an
basischem Aluminiumoxyd unter Verwendung, von.Chloroform liefert
2,0 g (79 i°) weisser Nadeln mit einem F. von 64 - 650C.
Analyse, berechnet für C10H12N5Br (MW 254): C 47,24, H 4,72,
N 16,53. Gefunden: C 47,10, H 4,63, N 16,71.
NMR (CDCl3) t, 1,35.: und t, 1,43<f (von C5- und Cpäthyl); q,
?,98'/ und q, 3,1Oj (von C5- und C„-Äthyl); s, 6,63cT (Cg-H) und s,
B,08c (C2-H) Integration 3:3:2:2:1:1. Es wird keine Kupplung
für Sin^letts bei 6,63t' und 8,08/ beobachtet.
309824/1139
3-Brom-5,7-di-n-propylpyrazolo[ 1,5aj-pyrimidin (26)
Diese Verbindung wird durch Bromierung von 4,06 g (0,02 Mol)
der 5,7-di-n-Propyl-Stammverbindung hergestellt, wobei 3,5 g
(62 i>) weisser Nadeln mit einem P. von 66 - 67°C nach, einer
Chromatographie an basischem Aluminiumoxyd (Chloroform) und einer Umkristallisation aus Petroläther erhalten werden.
Analyse berechnet für C12H16N3Br (MW 282): C 51,06, H 5,67,
N 14,89. Gefunden: C 58,85, H 5,92, N 15,11.
NMR (CDCI3) Propylgruppen erscheinen als sich überlappende
Multipletts bei 1,2,^, 1,8cTund 3,Oc^; β, 6,6OJ-(C6-H), s,
8,08d (C2-H). Integration 6:4:4:1:1.
5-Methyl(äthyl)-7-äthyl(methyl)-pyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(27a und 28a)
Die Verbindung wird in der vorstehend geschilderten Weise aus 8,3 g 3-Aminopyrazol und 11,4 g Hexan-2,4-dion in Äthanol
unter Verwendung einer katalytischen Menge an Piperidin hergestellt.
Das Produkt wird in Form eines farblosen Öles (14,0 g, 87 $ige Ausbeute) durch Chromatographie an basischem Aluminiumoxyd
unter Verwendung von Benzol isoliert. Das Produkt ist ein Öl mit einem Kp von 173 - 177°C/0,1 mmHg. Massenspektrum M+ = 161,
Analyse, berechnet für C9H11N5 (MW 161)ί C 67,08, H 6,83, N 26,08,
Gefunden: C 66,88, H 6,94, N 26,22.
3 0 9 B 2 /. / M 3 9
NMR (CDCl3) zeigt zwei Isomere, und zwar 5-"lthyl-7-methyl und
5-Methyl-7-äthyl, wobei letzteres dominiert (65,35): m 1,4<T
(zwei Tripletts von 5-Äthyl und 7-Äthyl), m 3,1cf (zwei Quartetts
von 5-1 thy 1 und 7-Äthyl, s 2,560'"(C5-CH3) und s 2,73(f (C7-CH3),
s 6,58cT(Cg-H) und gekuppeltes s 6,6OcT(C3-H) mit gekuppeltem s
8,11(T(C2H) und J2 3 =1,9 Cps. .
5-Methyl-(n-propyl)-7-n-propyl-(methyl)-pyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(27b und 28b) -
Diese Verbindung wird aus 8,2 g (0,064 Mol) Heptan-2,4-dion hergestellt.
Das überwiegende Isomere ist das S-Methyl^-n-propyl.
Ausbeute: 15 g gemischter Isomerer (86 $), farbloser halbfester
Stoff, P. 40 bis 45°C,. Kp 165 bis 169°C/O,1 mmHg. Massenspektrum
M+ = 175.
Analyse, berechnet für C10H13N3 (MVi 175): C 68,54, H 7,48, N 23,98,
Gefunden: C 68,31, H 7,56, N 23,79.
NMR (CDCl3) m, 1,2(T(C5, C?-Propyl); m, 1,8(T(C5, C
m, 3,OcT(C5, C?-Propyl); s, 2,58(T(C5-CH3) und s, 273
s, 6,58(T (Cg-H) und gekuppeltes s, 6,63d (C3-H) mit gekuppeltem s,
8,10cf~(C2-H) J2 3 = 1,9 Cps.
Beispiel 22 ·
3-Brom-7-äthyl-5-niethylpyraz,olo[1,5a]-pyrimidin (29) -
Diese Verbindung wird aus 2,6 g (0,063 Mol) der Isomerenmischung der Dialky!verbindung zur Gewinnung von 2,5 g (64 fo) des reinen
7-Äthyl-5-methyl-Isomeren (F. 78 - 79°C) hergestellt.
3 0 9 8 2 A / 1 i 3 S
Analyse, berechnet für C9H10N5Br (MW 240): C 45,00, H 4,16,
N 17,50. Gefunden: C 44,79, H 4,38, N 17,40.
NMR (CDCl3) tf 1,43^ (Äthyl); 2,6 4 (C5-CH3Vj q, 3,10 £ (ithyl);
s, 6,63c (C6-H); s, 8,10 ei (C2-H).
Die Bestätigung, dass es sich um das Isomere handelt, das isoliert
worden ist, beruht auf NMR-Werten von 3-Brom~5,7*-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin,
und zwar auf den Methylpeaks bei
2,60cTund bei 2,72if . Der Peak bei 2,60f wird dem Cc-CH3 zugeschrieben,
d.h. der Methylgruppe, die sich am nächsten zu dem Ni-Stickstoffatom befindet, das nicht in dem Brückenkopf enthalten
ist. Der Peak bei 2,72(fwird der C,-CH,-Gruppe zugeordnet,
d.h. der Methylgruppe, die am nächsten zu dem Brückenkopf-Stickstoffatom
sitzt, und zwar infolge ihrer grösseren offenlegenden Wirkung, was in Übereinstimmung mit ähnlichen Untersuchungen ist, die von anderen Autoren durchgeführt worden
sind (vgl. Y. Makisumi et al, Chem. Pharm. Bull., 12, 204 (1964)).
3-Brom-5-methyl-7-n-propylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (30)
Diese Verbindung wird aus 1,75 g (0,01 Mol) der 5,7-Dialkylverbindung
(gemischte Isomere) hergestellt, die durch Chromatographie an basischem Aluminiumoxyd unter Verwendung voii Chloroform
gereinigt wird. Man erhält ein farbloses öl, das sich bald zu weissen Kristallen verfestigt, die bei der Umkristailisation
aus Benzol/Petroläther (1:25) weisse Nadeln mit einem P. von 88 bis 89°C ergeben. Ausbeute: 1,20 g (48 $).
3 0 9 8 2 L / 1 !3 1J
— jo —.
Analyse, berechnet für C10H12N3Br (MW 254): C 47,24, H 4,72,
H.16,53. · Gefunden: C 47,30, H 4,81, N 16,60.
UMR (CDCl3) t, 1,05(f (Propyl); m, 1,8(f(Propyl); s, 2,64(T
(C5-CH3); t, 3,100 r(Propyl); s, 6,59G r(C6-H); s, 8,05f(C2-H).
Beispiel 24 ■ -
7-Äthyl-5-methyl-3-nitropyrazolo[1,5a]-pyriiaidin (31)
10 ml einer konzentrierten Schwefelsäure mit einem spezifischen
Gewicht von 1,94 werden in einem Eisbad abgekühlt, worauf 3,2 g (0,02 Mol) der isomeren 7-( 5)-(7)-Methylverbindung vorsichtig
unter Rühren zugesetzt werden. Wenn die Temperatur hei +150C
stehenbleibt, werden 7 ml einer konzentrierten Salpetersäure
(spezifisches Gewicht 1,35) tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur auf +150C während der Zugabe, gehalten wird. Dann wird
die Lösung sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Das Rühren
wird während einer Zeitspanne von 15 bis 20 Stunden (über Nacht) fortgesetzt. Die gelbe Lösung wird dann vorsichtig auf
200 g Eis unter'Rühren gegossen, wobei das Produkt ausfällt. Die Filtration ist schwierig. Daher wird das Produkt aus der wässrigen
Phase mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit 100 ml Wasser gewaschen und über NsuSO^ getrocknet.
Das Eindampfen des Lösungsmittels liefert einen dunklen Halbfeststoff, der einige Male aus Methanol und Wasser fraktioniert-kristallisiert
wird. Man erhält auf diese Weise 1,30 g des reinen 7-Äthyl-5-methyl-3-nitro-lsomeren in Form von gelben
Nadeln. F. 127 bis 128°C.
Analyse, berechnet für G9H10N4O2 (MW 206): C 52,42, H 4,85, N 27,18,
Gefunden: C 52,45, H 5,11, N 27,11.
NIiR (DMSO-d6) t, 1,40cf (C7-Äthyl); s, 2,70 f (^-Methyl); q, 3,2cT
(C7-Äthyl); s, 7,35J (C7-H); s, 8T()
_ 36 Beispiel 25
3-Carbäthoxy-7-äthyl-5-methylpyrazolo[1,5aJ-pyrimidin (32)
3-Carbäthoxy-7-äthyl-5-methylpyrazolo[1,5aJ-pyrimidin (32)
Diese Verbindung wird in der Weise hergestellt, dass 3,15 g
(0,02 Mol) 3-Amino-4-carbäthoxypyrazol (CC Cheng, J. Het. Chem., 5 (1968) und J. Druey, P. Schmidt, Chem. Abst., 53, 10262e)
und 2,3 g (0,02 Mol) Hexan-2,4-dion in 20 ml Äthanol mit einer katalytischen Menge Piperidin (2 Tropfen) während einer Zeitspanne
von 15 bis 20 Stunden unter Rückfluss gehalten werden. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem
Druck (Wasserstrahlpumpe) entfernt. Das zurückbleibende farblose Öl wird mit Äther/Pentan verrührt, worauf das Lösungsmittel abdekantiert
und das unlösliche Öl in Chloroform aufgenommen und an basischem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Chloroform
chromatographiert wird. Man erhält ein farbloses öl nach Verdampfen
des Lösungsmittels. Nach einem Verreiben mit Petroläther (30 bis 600C) und Kühlen in einem Eisbad werden weisse Kristalle
(P. 33 bis 38°C) erhalten. Das NMR-Spektrum (CDC1~) zeigt, dass
beide Isomeren vorliegen, wie auch bereits aufgrund des niedrigen breiten Schmelzpunktsbereiches zu erwarten war. Eine mehrmalige
ümkristallisation aus Benzol liefert 1,3 g des 7-Äthyl-5-methyl-Isomeren,
das frei von den 7-Methyl-5-äthyl-Isomeren
ist (P. 67 bis 68°C).
Analyse, berechnet für C 12 H15N3°2 (m 255): c 61,78, H 6,48,
N 18,02. Gefunden: C 61,95, H 6,60, N 18,23.
NMR (CDCl,) t, 1,43<T( jeweils endständiges CH5 der Äthylgruppe
mit darübergelagertem Äthylester; s, 2,7c/ (Cc-CH,); q, 4,45 c"
(Äthylester); s, 6,75 ^f (C6-H); s, 8,50(Γ(Ο2~Η).
3 0 9 .'s ■? h / I 1 Γ.
Beispiel 26
5-Methyl-7-phenylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (33)
5-Methyl-7-phenylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (33)
Diese Verbindung wird aus 8,1 g (0,05 Mol) 1~Phenylbutan-1,3-dion
in der üblichen Weise hergestellt. Dabei erhält man ein Rohprodukt, das an basischem Aluminiumoxid mit Äther/Chloroform
(9:2) chromatographiert wird. Es fallen weisse Platten
in einer Menge von 1,3 g (12,7 /^) mit einem F. von 70 bis ·71°0
nach einer Umkristallisation aus Petroläther an. Dieses Produkt ist reines 5-Methyl-7-phenyl-Isomeres, wie anhand des NMR-Spektrums
ermittelt wird.
Analyse, berechnet für O13H11N5 (MW 209,3): C 74,62, H 5,30,
N 20,08 Gefunden: G 74,77, H 5,20, N 20,21. .
NMR (CDOl3): s', 2,82Cf(C5-CH5); gekuppeltes s, 6,71 (T(C5-H);
s, 7,1OcT(C6-H) m, 7,80J und 8,15 (nc^-Phenyl-ABX-Muster) und
gekuppeltes s, 8,03or (O2-H). «^ 3 = 2>1 Cps'
Beispiel 27
5-Methyl-7-hydroxypyrazolo[1,5a]-pyrimidin (34)
5-Methyl-7-hydroxypyrazolo[1,5a]-pyrimidin (34)
Diese Verbindung wird aus 3-Aminopyrazol (1) und 1thylaceΐο-acetat
durch Rückflussbehandlung in Äthanol unter Verwendung einer katalytischen Menge Piperidin nach der von Y. Makisumi
(Chem. and Pharm. Bull., Japan, 10, 612 (1962)) beschriebenen
Methode hergestellt. Ausbeute: 80 $, weisses Pulver, P. 197
bis 1980C (Literatur 298°C). ,....,
30982A/11
Beispiel 28
3-Äthyl-7-hydroxy-5-methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (35)
3-Äthyl-7-hydroxy-5-methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (35)
Eine Lösung aus 14,6 g (0,112 Mol) Äthylacetoacetat und 12,0 g
(0,108 Mol) 3-Amino-4-äthylpyrazol (Verbindung 5) wird bei Zimmertemperatur
während einer Zeitspanne von 10 Minuten gerührt und dann durch Zugabe von 100 ml Eisessig verdünnt. Die erhaltene
Mischung wird während einer Zeitspanne von 3 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt und dann auf Zimmertemperatür l
abkühlen gelassen. Die Mischung wird zu 200 ml Äthylacetat gegeben,
worauf die Produkte durch Filtration abgetrennt werden. Die festen Produkte werden durch Filtration abgetrennt und durch
Umkristallisation aus wässrigem Äthanol gesammelt. Dabei erhält man 14,7 g (77 i°) des analytisch reinen Produktes mit einem P.
von 290 bis 2920C.
Analyse, berechnet für CqH11Nn2) C, H, N.
5-Methyl-7-chlorpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (36)
Diese Verbindung wird aus dem entsprechenden 7-Hydroxyderivat
in unter Rückfluss stehendem Phosphoroxychlorid nach der von Y. Makisumi (loc. cit.) beschriebenen Weise hergestellt. Das
Produkt wird durch Sublimation gereinigt und aus Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 20 fo bei einer Chlorierung in grossem
Maßstabe (0,5 Mol), farblose Nadeln mit einem muffigen Ge^-
ruch, F. 39 bis 400C (Literatur 4O0C).
7-Chlor-3-äthyl-5-methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (36a)
Eine Suspension aus 8,85 g (50 mMol) 3-Äthyl-7-hydroxy-5-methylpy-
309824/1139
razolo[1,5a]-pyrimidin (35) und 10 ml Ν,Ν-Dimethylanilin in
100 ml Phosphoroxyehlorid wird gerührt und unter Rückfluss während einer Zeitspanne von 1 Stunde erhitzt..!fach Beendigung dieser
Zeitspanne wird der Überschuss an Phosphoroxychlorid im Vakuum entfernt, wobei ein Dampfbad als Wärmequelle verwendet
wird. Der zurückbleibende Sirup wird langsam unter gutem Rühren zu 200 g zerstossenem Eis gegeben. Die erhaltene Lösung wird
mit 3 x150 ml absolutem Äther extrahiert, worauf die vereinigten
Ätherextrakte mit 3 x 100 ml einer Katriumbicarbonat-Lösung und dann mit 100 ml Wasser gewaschen werden. Die Ätherertrakte werden
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Das erhaltene rohe Chlorderivat wird durch Umkristallisation
aus n-Heptan gereinigt und ansehliessend im Vakuum bei 120 bis .1400C (0,1 mm) sublimiert. Dabei erhält
man 8,6 g (90 %) eines analytisch reinen Produktes, das einen
Schmelzpunkt von 61 bis 620C besitzt.
Analyse, berechnet für (CqH10N5CI) N.
7-Diäthylamino-5~inethylpyrazolo[ 1,5a]-pyrimidin (37)
Diese Verbindung wird aus 840 mg (0,005 Mol) der 7-Chlorverbindung
(36) und 730 mg (0,010 Mol) Diäthylamin hergestellt. Das Produkt wird in der üblichen Weise isoliert. Dabei erhält
man 700 mg (69 %) gelblicher Platten mit einem i1. von 75 bis
77°C aus Methanol/Wasser.
Analyse, berechnet für C11H16N. (MW 204,27): C 64,67, H 7,90,
N 27,43. Gefunden: C 64,31, H 8,05, N 27,22.
309824/ 1 139
Beispiel 32
5-MethyI-7-piperidinopyrazolo[1,5a]-pyriinidin (38)
5-MethyI-7-piperidinopyrazolo[1,5a]-pyriinidin (38)
Diese Verbindung wird aus 84-0 mg (0,005 Mol) des 7-Chlor-Vorläufers
(36) und 840 mg (0,010 Mol) Piperidin hergestellt. Dabei erhält man 840 mg (78 %ige Ausbeute) elfenbein-gefärbter
Plättchen mit einem F. von 78 bis 79°C aus Äthanol/Wasser.
Analyse, berechnet für C12H16N. (MW 216,28): C 66,64t H 7,46,
N 25,91.
Gefunden: C 66,93, H 7,52, N 26,14.
Massenspektrum M+ = 216 UV (MeOH) }\max (log £max) bei 225 (4,50),
2,80* (3,64), 290* (3,73), 320 (3,94) mu
♦Schulter
5-Methyl-7-n-octylaminopyrazolo[1,5a]-pyrimidin (39)
Diese Verbindung wird aus 840 mg (0,005 Mol) der analogen 7-Chlor-5-methyl-Verbindung
(36) und 1,30 g (0,010 Mol) n-Octylamin
hergestellt. Dabei erhält man 255 mg (38 f°) eines Produktes
in Form von weissen Plättchen mit einem F. von 48 bis 50°0.
Analyse, berechnet für C15H24N4 (MW 260,37): C 69,19, H 9,29,
N 21,52. Gefunden: C 69,28, H 9,31, N 21,71.
7-Hydrazino-5-methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (40)
Diese Verbindung wird aus 1,0 g des 7-Chlorderivats (36) herpe-
3 0 9 B 2 4 / Π 3 'J
stellt, das in 30 ml Äthanol am Rückfluss gekocht wird, welches
6 ml eines 85 $igen Hydrazinhydrats enthält. Nach 2-stündigem
Rüekflusskochen wird die Lösung auf 10 ml (Rotationsverdampfer) konzentriert, worauf das Produkt in Form von Kristallen abgeschieden
wird. Das Material wird mit 5 ml kaltem Äthanol gewaschen.
Dabei erhält man 420 mg weisser Plättchen mit einem 3?. von 228 bis 23O0C (Zersetzung). Ein analytisches Produkt wird aus
Äthanol umkristallisiert.
Analyse, berechnet für C7H9U5 (MW 163,16): C 51,50, H 5,57, N 42,92,
Gefunden: C 51,55, H 5,61, N 43,20.
NMR (d6-DMSO) s, 2,44(f (CH5-CH3); s, 4,72T"(Hydrazino-NH); 2,
6,26<Pgekuppelt (C5-H) zu s, 8,03(T(C2-H); s, 6,33(T(C6-H);
breites s, 8,82cT(Hydrazino-NH). Kupplungskonstante J2 3 = 2,5 Cps.
7-(2-N,NI-Isopropylidenhydrazino-5-methylpyrazolo[1,5a]~pyrimidin
(41)
Eine Mischung aus 1,1g der entsprechenden 7-Hydrazinoverbindung
(40), 100 ml eines reinen Azetons und 20 ml eines äthanolischen Chlorwasserstoffs wird während einer Zeitspanne von 4 Stunden am
Rückfluss gehalten. Nach denr Kühlen wird das unlösliche Material
abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. F. 257 bis 258°C.
Ausbeute: 20 ^.
Analyse, berechnet für C20H27N10Cl (MW 442,5)
HaIb-Hydrochlorid: C 54,23, H 6,10, N 31,63, Cl 8,02.
Gefunden: C 54,01, H 6,32, N 31,44, Cl 7,86.
/CH, NMR (Trifluoressigsäure): s, 2,58c/ (C5-H)I s, 2,,88(T(N=Cx ^
s, 7,6.T(C3-H) gekuppelt an s, 8,6T(C2-H); s, 7,2eT CH3
(C6-H) J2^3 = 2,5 Gps.
30 9824/1133
7-B-Hydroxyäthylamino-5~methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (42)
Diese Verbindung wird aus 300 mg der entsprechenden 7-Chlorverbindung
(36) hergestellt, wobei eine Rückflussbehandlung während
einer Zeitspanne von 3 Stunden in 10 ml Äthanol erfolgt,
das 100 mg 2-Aminoäthanol (Monoäthanolamin) enthält. Das Eindampfen
der Lösung (Rotationsverdampfer) sowie die Umkristallisation
des festen Rückstands aus Methanöl/Äther liefert 175 ing
gelblich-weisser Würfel mit einem F. von 162 bis 1630G. Die
Verbindung ist stark hygroskopisch.
Analyse, berechnet für C9H12N4O (MW 164,20): G 65,83» H 7,37»
F 17,06. Gefunden: C 65,37, H 7,42, N 17,23.
NMR (dg-DMSO) s, 2,4OcT(C5-CH3); m, 3,4cT zu 3,75cr (CH2-CH2-der
Aminfunktion); breites s, 5,OcT(OH); s, 6,12d~ (Gg-H); s,
6,31(T(C3-H) gekuppelt an s, 8,05 (T(O2-H), breites a, 7,5ScT(NH).
F-[5-Methylpyrazolo[1,5aJ-pyrimidin-7-yl]-glycin (43)
300 mg des 7-Chlor-VorO.äufers (36) werden in 10 ml Äthanol aufgelöst
und mit 130 mg Glycin (18 mMol), gelöst in einer wässrigen Lösung aus 200 mg Natriumcarbonat (19 mMol) in 20 ml Wasser,
vermischt. Die Mischung wird während einer Zeitspanne von 3 Stunden am Rückfluss gehalten und dann zur Erzeugung von 200 mg
weisser Plättchen abgeschreckt. Eine Umkristallisation aus Dime
thyIformamid/Methanöl liefert Kristalle mit einem F. von
305 bis 3O5,5°C (Zersetzung).
Analyse, berechnet für C9H10N4O2 (MW 206,20): C 52,42, H 4,89,
N 27,17. Gefunden: C 52,30, H 4,98, N 26,92.
3 0 9 8 2 4/1139
- 43 Beispiel 38
7-Äthoxy-5-methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (44)
7-Äthoxy-5-methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (44)
Zu einer lösung von 300 mg Natrium in 50 ml eines wasserfreien
Äthanols, abgekühlt auf 250C9 werden 1,68 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin
unter Rühren zugesetzt. Das Rühren wird während einer Zeitspanne von 24 Stunden "bei 25 s>
bis 300C fortgesetzt, worauf die äthanolische lösung in einem
Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser aufgelöst. Der pH wird auf 7 unter Verwendung
von einigen Tropfen einer 2n-Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die lösung wird 3 x mit 20 ml-Portionen Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösung wird getrocknet (NapSO,) und
eingedampft. Dabei erhält man ein Produkt in Form von weissen Kristallen (67 $ige Ausbeute) mit einem 3F. von 146 bis 148°C
nach einer TJmkristallisation aus Benzol.
Analyse, berechnet für C9H11II3O (M 177,3): C 60,96, H 6,26,
N 23,83. Gefunden: C 61,03, H 6,09, N 23,65.
NMR (CDCl3) t, 1,63cf (Äthoxy)j s, 2,5ScT(C5-CH3); q, 4r45tT
(Äthoxy) s, 6,06(Tgekuppelt (C3-H) mit s, 8,13C^(C2-H); s,
6,53 CT(C3--H). Kupplungskonstante J0 ., = 2,5 Cps.
3-Äthyl-5-methyl-7-n-propylaminopyrazolo[1,5a]-pyrimidin (45)
Eine lösung aus 0,585 g (3 mMol) 7-Chlor-3-äthyl-5-methylpyrazolo[1,5aj-pyrimidin
(37) und 0,35 g (6 mMol) n-Propylamin in 20 ml eines absoluten Äthanols wird bei Zimmertemperatur während
einer Zeitspanne von 2 Stunden gerührt. Nach Beendigung dieser Zeitspanne wird die lösung zur Trockne eingedampft, worauf
3 0 9 f) 7 k / 1 1 1A !)
der Rückstand mit 30 ml Wasser verrieben wird. Eine Umkristallisation
des Rückstandes aus wässrigem Äthanol liefert 0,425 g (64 $>) des analytisch reinen Produktes mit einem F. von 46 bis
48°C.
Analyse, berechnet für (Ο-,ρΗ-ιοΝ.) C, H, N.
3-Äthyl-5-methyl-7-n-propoxypyrazolo[1,5a]-pyrimidin (46)
Eine Lösung von Natrium-n-propylat wird in der Weise hergestellt,
dass metallisches Natrium in einer Menge von 0,165 g (Formelgewicht 0,0072) in 40 ml n-Propanol aufgelöst wird. Diese
Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt, worauf 1,29 g (6,6 mMol)
7-Chlor-3-äthyl-5-methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (37) zugesetzt werden. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während
einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt und dann zur Trockne im Vakuum bei Zimmertemperatur eingedampft. Der Rückstand wird
mit siedendem (60 bis 900C) Petroläther in 3 x 15 ml-Portionen
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zur Trockne eingedampft. Dabei erhält man rohes 3-Äthyl-7-(n-propoxy)-5-methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(46). Das Produkt wird durch Säulenchromatographie an 100 g Kieselgel gereinigt, wobei als Lösungsmittelsystem
Petroläther (60 bis 900C)/!thylacetat
(8:2) verwendet wird. Man erhält 1,11 g (77 $>) des analytisch
reinen Produktes mit einem F. von 92 - 940O.
Analyse, berechnet für (C12H17N5O) C,H,N.
3-Äthyl-7-äthylthio-5-methylpyrazolo[1,5aj-pyrimidin (47)
0,5 g (8,06 mMol) Äthanthiol werden zu einer Lösung von 0,16S g
3 0 9 G 2 kl 1 1 3 !)
(Formelgewicht 0,0072) Natriummetall in 15 ml eines wasserfreien
Äthanols zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur
während einer Zeitspanne von 20 Minuten gerührt, worauf 1,29 g (6,6 mMol) 7-Chlor-3-äthyl-5-methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(37) zugesetzt werden. Me erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt und dann im Vakuum bei 250C zur Irockne
eingedampft. Der Rückstand wird mit 3 x 10 ml eines siedenden Petroläthers (60 bis 900C) extrahiert, worauf die vereinigten
Extrakte eingedampft werden. Dabei erhält man rohes 3-Äthyl-7-äthylthio-5-methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(47). Das Produkt wird durch Säulenchromatographie an 100 g Eieselgel gereinigt,
wobei ein Lösungsmittelsystem aus Petroläther (60 bis 900C)/
ithylacetat (9:1) verwendet wird. Das analytisch reine Produkt wird in Form eines Öls isoliert.
Analyse, berechnet für (C11H15IT5S) C,H,N.
3-Brom-7-n-butylamino-5-methylpyrazolo[ 1.,5a]-pyrimidin (48)
Das 7-B-Butylamino-5-methylpyrazolo[1,5a]"pyrimidin wird aus
1,68 g (0,01 Mol) der entsprechenden 7-Chlor-5-methy!-Verbindung
und 1,46 g (0,02 Mol) n-Butylamin hergestellt. Das beim Aufarbeiten
erhaltene Öl wird zur Bromierung ohne weitere Identifizierung pit Ausnahme der Spektren) verwendet. Die Bromierungsprozedur
ist die gleiche wie im Falle der 5,7-Dialkylpyrazolo-[1,5a]-pyrimidine.
Das Aufarbeiten erfolgt ebenfalls in der gleichen Weise. Die Umkristallisation erfolgt aus Ither/Petroläther.
Die 3-Bromverbindung wird in Form von weissen Plättchen
mit einem F. von 99 bis 1000C in einer Menge von 1,41 g (50 %)
erhalten.
0 9 8 2 4/1139
Analyse, berechnet für CnH15N4O2Br (MW 315,21): C 41,90, H 4,76,
N 17,77, Br 25,39 Gefunden: C 42,16, H 4,85, N 17,92, Br 25,11.
NMR (CDCl3) zeigt Peaks bei,β, 2,58CT(C5-CH3); s, 5,87cT(C6-H);
S, 7,92(T(C2-H).
3-Brom-7-(2,2l-dimethoxyäthylamino)-5-methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(49)
Diese Verbindung wird ähnlich der vorstehend beschriebenen Verbindung
hergestellt, und zwar durch Umsetzen von 1,68 g (0,01 Mol)
des 7-Chlor-5-methyl-Derivate mit Aminoacetaldehyd-Dimethylacetal
in einer Menge von 2,3 g (0,021 Mol) in Äthanol, Isolieren des flüssigen 7-(2,2l-Dimethoxyäthylamino)-Derivats und Bromieren
des Öls mit 1,78 g (0,01 Mol) n-Bromsuccinimid in 50 ml
Chloroform sowie Isolieren des Produktes nach der in dem vorstehenden Beispiel beschriebenen Weise. Eine ümkristallisation
des chromatographierten Feststoffes (Chloroform, Aluminiumoxyd
von Merck) liefert ein hell-bernsteinfarbenes Produkt in lorm von kleinen Würfeln in einer Menge von 2,5 g (79 $). P. 134 bis
135°C aus Petroläther.
Analyse, berechnet für -C1^15N4O3Br (MW 315,21): C 41,90, H 4,76,
N 17,77, Br 25,39. Gefunden: C 42,16, H 4,85, N 17,92, Br 25,11.
NMR (CDCl3) zeigt Peaks bei s, 2,58CT(C5-CH3); s
a, 7,91ör(C2-H).
309824/113*1
Herstellung von 6-Cart)äfhoxy-7-nydroxy-3-substituierten
Pyrazolo[1,5a]-pyrimidinen (50 bis 53)
Eine lösung von 4,01 g (18,5 mMol) Diäthylättioxymethylenmalonat
und 18,5 mMol der 3-Amino-4-substituierten Pyrazole in 25 ml Eisessig wird unter Rückfluss unter Rühren während einer Zeitspanne
von 2 Stunden erhitzt. Nach Beendigung dieser Zeitspanne wird die Essigsäure-Lösung zur Trockne unter vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstand wird gut mit Wasser gewaschen und
dann durch Umkristallisation aus wässrigem Äthanol gereinigt. Dabei erhält man die in der folgenden Tabelle zusammengefassten
analytisch reinen Produkte.
AtOOG
Verbindung R1 Nr. |
H GOOC2H5 |
Aus beute , <fc |
298-9 302-3 |
Empirische Formel |
Analyse |
50 51 |
Br C2H |
37 57 |
273-5 299-301 |
G9H9N3O3 | Bekannt C,H,N |
52 53 |
62 54 ν |
G9H8BrN3O3 | C,H,N G9E9K |
||
30 9824/1 m
Herstellung von 7-Amino-6-carbäthoxypyrazolo[1,5a]-pyrimidinen
(54 bis 57)
Eine Lösung von 3f15 g (18,5 mMol) Äthyläthoxymethylencyanoacetat
und 18,5 mMol der 3-Amino-4-substituierten Pyrazole in
25 ml Eisessig wird unter Rückfluss sowie unter Rühren während einer Zeitspanne von 2 Stunden erhitzt. Nach Beendigung dieser Zeitspanne wird die Essigsäure-Lösung zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird, mit Wasser gewaschen. Eine Umkristallisation der rohen Produkte aus wässrigem Äthanol liefert die analytisch reinen Produkte, die in der folgenden Tabelle zusammengefasst sind.
25 ml Eisessig wird unter Rückfluss sowie unter Rühren während einer Zeitspanne von 2 Stunden erhitzt. Nach Beendigung dieser Zeitspanne wird die Essigsäure-Lösung zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird, mit Wasser gewaschen. Eine Umkristallisation der rohen Produkte aus wässrigem Äthanol liefert die analytisch reinen Produkte, die in der folgenden Tabelle zusammengefasst sind.
Hf-C0OOC ^Y 5 ά NH2 |
R1 | Aus beute, ?£ |
P.0C Empirische Formel |
Analyse |
Verbindung Nr. |
H | 71 | 132-4 C9H10N4O2 | Bekann t |
54 | C00CoHc | 43 | 229-33 C12H14N4O4 | GfHfN |
55 | Br | 62 | 264-6(Zers Jc9H9BrN4O2 | Ο,Η,Ν |
56 | NO2 | 6 | 335-6(ZOrSjC9H9N5O4 | C,H,N |
57 |
3 0 9 8 2 /, / 1 1 :ι< i
Beispiel 46 . -
e-Carbathoxy^-chlorpyrazolofi^aJ-pyrimidin (58)
Eine Mischung aus 42 g (0,203 Mol) ö-Carbäthoxy^-hydroxypyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(Verbindung 50), 55 ml Ν,Ν-Diäthylanilin und
500 ml Phosphoroxychlorid wird unter Rückfluss gerührt und erhitzt. Nach 3-stündiger Rüekflussbehandlung wird der Überschuss
an Phosphoroxychlorid durch Destillation unter vermindertem Druck
entfernt. Der sirupartige Rückstand wird zu 1 kg zerstossenem Eis unter gutem Rühren zugesetzt. Die erhaltene kalte wässrige Lösung
wird mit 3 x 250 ml Äther extrahiert, worauf die vereinigten Ätherextrakte mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (2 χ 100 ml)
und dann mit 2 χ 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem
natriumsulfat getrocknet werden. Ein Eindampfen der Ätherlösung liefert 29 g (63 %) 6-Carbäthoxy-7-chlorpyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(Verbindung 53) mit einem F. von 83 bis 85°C. Eine Umkristallisation
dieses Produktes aus n-Heptan liefert eine analytische Probe dieses Produktes mit einem Έ. von 85 bis 87°C.
Analyse, berechnet für (CqH8CIIT5O2) C, H, N.
Beispiel 47
6-Carbäthoxy-7-chlor-3-äthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (59)
6-Carbäthoxy-7-chlor-3-äthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (59)
Eine Suspension von 11,75 g (5OmMoI) 6-Carbäthoxy-3-äthyl-7- .
hydroxypyrazolo[1,5a]<-pyrimidin (53) und 10 ml Ν,Ν-Dimethylanilin
in 100 ml Phosphoroxychlorid wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Dampfbad als Wärmequelle verwendet wird. Der zurückbleibende
Sirup wird langsam unter gutem Rühren zu 200 g zerstossenem Eis gegeben. Die erhaltene Lösung wird mit 3 x 150 ml absolutem Äther
extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 3 χ 100 ml
einer Natriumbicarbonat-Lösung und dann mit 100 ml Wasser gewaschen.
Die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat
309824/1 1-3 9
getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Die erhaltene
rohen Chlorderivate werden durch Umkristallisation aus E-Heptan
und dann durch "Vakuumsublimation bei 120 bis 1400C (0,1 mm)
gereinigt. Dabei erhält man 11,8 g (98 #) des analytisch reinen
Produktes mit einem F. von 38 bis 39°C.
Analyse, berechnet für (C11H12N5G2Cl) N.
6-Carbäthoxy-7-n-propoxypyrazolo[1,5a]-pyrimidin (60)
Eine Lösung von Natrium-n-propylat in n-Propanol wird in der
Weise hergestellt, dass 1,02 g (Forme!gewicht 0,044) Natriummetall
in 200 ml n-Propanol aufgelöst wird. Unter gutem Rühren werden 10,0 g (44,4 mMol) 6-Carbäthoxy-7-chlorpyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(Verbindung 58) der Natrium-n-propylat-Lösung zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird bei 350C während einer Zeitspanne
von 2 Stunden erwärmt und dann zur Trockne bei 35°C unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser
gewaschen und dann aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man in 48 $iger Ausbeute das analytisch reine
Produkt mit einem F. von 127 bis 1290C.
Analyse, berechnet für (C12H14BrN5O5) C,H,N.
6-Carbäthoxy-7-substituierte Aminopyrazolo[1,5a]-pyrimidine
(61 bis 64, 66)
Eine Lösung aus 4,0 g (17,5 mMol) ö-Carbäthoxy^-chlorpyrazolo
[1,5a]-pyrimidin (Verbindung 58) und 35,0 mMol substituiertem Amin in 40 ml absolutem Äthanol wird während einer Zeitspanne
von 2 Stunden gerührt und dann mit 100 ml Wasser verdünnt. Die
309824/1139
erhaltene lösung wird iiber Nackt abgekühlt, worauf die rohen
6-Carl3äthoxy-7-su"bstituierten Amrnopyrazolo[ 1, 5a]-pyrimidine
durch Filtration abgetrennt werden. Diese Produkte werden durch ümkristallisation aus wässrigem Äthanol gereinigt. Dabei erhält
man die analytisch reinen Produkte, die in der folgenden Tabelle zusammengefasst sind.
ItOOC
Verbindung R9 Nr. ^ |
NH-CH2-CH3 | Ausbeute, * |
98 | * | Empirische Formel |
Analy |
61 | NH-CH2-CH2 | 71 | 78-80 | C11H14N4O2 | Ο,Η,ΪΤ | |
62 | N(C2H5)2 | -CH3 | 63 | 60-2 | C12H16N4O2 | ο,η,ν |
63 | NH-CH2-CH2 | 84 | 42-4 |
Ί ^Z Ί O A ^"^O
IO I Cj YJi f |
C,H,N | |
64 | NH-N(CH3)2 | OH | 87 | 178-9 | G11H14H4O3 | G,H,N |
66 | 50 | 129-30 | C11H15H5O2 | C,H,N | ||
Beispiel |
lT-(6-Carbäthoxypyrazolo{1,5a]-pyrimidin-7-yl)-glycin
Eine Mischung aus 2,25 g (10 mMol) 6-Carbäthoxy-7-chlorpyrazolo-ί
1,5aj-pyrimidiii (Yerbindung 58), 1,5 g (20 mMol) Glycin und
1,06 g (10 mMol) Natriumcarbonat in 50 ml Wasser wird gerührt und'
unter Rückfluss während einer Zeitspanne νου 2 Stunden erhitzt.
Nach. Beendigung dieser Zeitspanne wird die Lösung abgekühlt
und mit Ameisensäure angesäuert. Das rohe Produkt wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisation
aus einer Mischung aus DMP und Wasser gereinigt. Dabei erhält man in 76 $iger Ausbeute ein analytisch reines Produkt
mit einem P. von 279 bis 2810C (Zersetzung).
Analyse, berechnet für (C11H12N4O4) C1H,N.
6-Carbäthoxy-7-merkaptopyrazolo[1,5a]-pyrimidin (67)
Eine Mischung aus 5,50 g (20 mMol) e-Carbäthoxy-^-chlorpyrazolo-[1,5a]-pyrimidin
(Verbindung 58) und 1,67 g (22 mMol) Thioharnstoff in 75 ml absolutem Äthanol wird während einer Zeitspanne
von 2 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung dieser Zeitspanne wird die Mischung abgekühlt,
worauf der Feststoff durch Filtration abgetrennt wird. Der Feststoff wird in einer minimalen Menge einer verdünnten 0,1n-Natriumhydroxydlösung
aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Der pH des Filtrats wird auf 1 durch die Zugabe
von 6n-Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Das ausgefällte Produkt
wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und anschliessend aus Wasser umkristallisiert. Dabei erhält
man das analytisch reine Produkt in einer Menge von 5,4 g (97 $>) mit einem F. von 208 bis 2100C.
Analyse, berechnet für (CQH9N5O2S) C,H,N.
6-Carbäthoxy-7-äthylthiopyrazolo[1,5a]-pyrimidin (68)
Eine Lösung von Natriummethylat in Methanol wird in der Weise
3 0 9 Π ? L / 1 1' :, Ί
hergestellt, dass 0,23 g (lOrmelgewicht 0,01) Natrium in 20 ml
absolutem Methanol aufgelöst werden. 0,7 g (11,3 mMol) Äthanthiol
werden der Natriummethylat-lösung unter gutem Rühren zugesetzt.
Die erhaltene lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 15 Minuten gerührt, worauf 2,25 g
(10 mMol) e-Carbäthoxy-Y-clilorpyrazolo[ 1, 5a]-pyrimidin (Verbindung
58) der Lösung zugesetzt werden. Diese lösung wird
bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 15 Minuten gerührt, auf 450C während einer Zeitspanne von 15 Minuten
erhitzt und dann zur !Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus n-Heptan umkristallisiert. Dabei erhält man 925 mg (37 %)
des analytisch reinen Produktes mit einem 3?. von 40 bis 41 0C.
Analyse, berechnet fUr (G11H15N5O2S) C,H,N.
N'-(6-Carbäthoxy-3-äthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin-7-yl)~
N,N-Dimethylhydrazin (69)
Eine lösung von 0,78 g (3,1 mMol) ö-Carbäthoxy^-ehlor-^-äthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(59) und 0,2 g (3,4 mMol) eines nicht symmetrischen Dimethylhydrazins in 20 ml absolutem Äthanol wird
bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt.
Nach Beendigung dieser Zeitspanne wird die lösung zur
Trockne eingedampft, worauf der Rückstand mit 30 ml Wasser verrieben wird. Eine Umkristallisation des Rückstandes aus wässrigem
Äthanol liefert 0,781 g (91 i°) des analytisch reinen Produktes mit einem Έ. von 74 bis 760C.
Analyse, berechnet für (C15H1QN5O2) C,H,N.
3 0 9 8 2 U I 1 1 .Ί 0
6-Carbäthoxy~3-äthyl-7-n-propylaminopyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(70)
Eine Lösung von 3 mMol y-Chlor^-äthyl-ö-carbäthoxypyrazolo-[
1 , 5a]-pyrimidin (59) und 0,35 g (6mMol) n-Propylamin in 20 ml
eines absoluten Äthanols wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 2 Stunden gerührt. Nach Beendigung dieser
Zeitspanne wird die Lösung zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand mit 30 ml Wasser verrieben wird. Eine
Ilmkristallisation des Rückstandes aus wässrigem Äthanol liefert
in 91 ^iger Ausbeute das analytisch reine Produkt mit
einem P. von 62 bis 64°C.
Analyse, berechnet für (C14H20F4O2) C,H,N.
6-Carbäthoxy-3-äthyl~7-n-propoxypyrazolo[1,5a]-pyrimidin (71)
Eine Lösung von Natrium-n-propylat wird in der Weise hergestellt,
dass 0,165 g (Pormelgewicht 0,0072) Natriummetall in
40 ml n-Propanol aufgelöst werden. Diese Lösung wird bei Zimmertemperatur
gerührt. Dann werden 6,6 mMol 6-Carbäthoxy-7-chlor-3-äthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(59) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von
1 Stunde gerührt und dann im Vakuum bei Zimmertemperatur zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 3 x 15 ml eines
siedenden Petroläthers (60 bis 9O0C) extrahiert, worauf die
vereinigten Extrakte zur Trockne eingedampft werden. Dabei erhält man rohes 6-Carbäthoxy-3-äthyl-7-propoxypyrazolo[1,5aJ-pyrimidin
(71). Das Produkt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (100 g) gereinigt, wobei ein Lösungsmittelsystem
30 9 82A / 1 ι Ήι
aus Petroläther (60 bis 90°C)/lthylacetat (8:2) verwendet
wird. Man erhält ein analytisch, reines Produkt mit einem P. von 37 Ms 38°C. .
Analyse, berechnet für C. .H.qII^O^
6-Carbäthoxy-3-äthy1-7-äthylthiopyrazolo[1,5a]-pyrimidin (72)
0,5 g (8,06 mMol) Äthanthiol werden einer Lösung von 0,165 g
(Formelgewicht 0,0072) Natriummetall in 15 ml eines wasserfreien
Methanols zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird bei
Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 20 Minuten gerührt, worauf 6,6 mMol ö-Carbäthoxy^-chlor^-äthylpyrazolo-[
1,5a]-pyrimidin ("59) zugesetzt werden. Die erhaltene Lösung
wird bei Zimmertemperatur gerührt, worauf sie im Vakuum bei 25°C zur Trockne eingedampft wird« Der Rückstand wird mit 3 x
10 ml eines siedenden Petroläthers (60 bis 900C) extrahiert,
worauf die vereinigten Extrakte eingedampft werden. Dabei erhält man rohes 6-Carbäthoxy-3-äthyl-7-äthylthiopyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(72). Das Produkt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (100 g) gereinigt, wobei ein Lösungsmittelsystem
aus Petroläther (60 bis 900C)/Äthylacetat (9:1) verwendet wird.
Man erhält in 75 $iger Ausbeute das analytisch reine Produkt mit einem F. von 41 bis 42°C.
Analyse, berechnet für (C15H17Ii5O2S) C,H,N.
Herstellung von 3-Brom-6—carbäthoxy-7-substituierten Pyrazolo-[1,5aJ-pyrimidinen
(Verbindungen 73 bis 80)
Eine Lösung von 10 mMol 6-Carbäthoxy-7-substituiertem Pyrazolo-
3 0■ f·. Γ; ? U I 1 1 ? i)
[1f5a]-pyrimidin und 2,47 g (Formelgewicht 0,03) Natriumacetat
in 25 ml Eisessig wird "bei Zimmertemperatur gerührt, wobei
eine Lösung von 1,60 g (Formelgewicht 0,01) Brom in 10 ml Eisessig tropfenweise zugegeben wird. Nachdem die Zugabe beendet
ist, wird die lösung bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt und dann 150 ml Wasser zugesetzt.
Die erhaltene Mischung wird über Nacht abgekühlt, worauf die rohen 3-Bromderivate (Verbindungen 73 bis 80) durch Filtration
abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert werden. Man erhält die analytisch reinen Produkte,
die in der folgenden Tabelle zusammengefasst sind.
Verbin dung Nr. |
R | Aus beute |
F. ,$> 0C |
Empirische Formel |
Analyse |
73 | O-CH -CH-CH | 48 | 127-9 | C H BrN O | C, H, N |
74 | NH-CH CH | 60 | 108-n | C11H13BrN4O2 | C,H, IJ |
75 | NH-CH2-CH2-CH | 3 95 | 77-9 | C12H15BrN4O2 | C,H,N |
76 | N(C2H5)2 | 81 | 58-60 | C,*!I,,BrN,O_ 1 ·' 1 / 4 3 |
C, H1N |
77 | NH-CH2-CH2OH | 96 | 171-3 | C11H.,BrN O, Ii Ij <\ 3 |
C, H, N |
78 | NlI-CII -COOH | 77 | 262-4 | CnIInBrN4O4 | C,H,N |
79 80 |
NH-N(CH ) S-CH-CH3 |
51 54 |
(Zeus j 84-6 |
':il"l4»rN5O5 Cj jllj ,BrN^O^S |
C,H, N C, Π, Ν |
309824/1139
6-Äthoxy-3-äthyl-7-hydroxypyrazolo[1,5a]»pyrimidin (81)
Eine Mischung aus 0,112 Mol Äthyl-a-äthoxy-a-formylacetat
und 12,0 g (0,108 Mol) 3-Amino-4~äthylpyrazol (Verbindung 5) Wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1ü Minuten
gerührt und dann durch Zugabe von 100 ml Eisessig verdünnt. Die erhaltene Mischung wird unter Rückfluss während
einer Zeitspanne von 3 Stunden gerührt und erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Die Mischung wird zu
200 ml Äthylacetat gegeben, worauf die Produkte durch Filtration abgetrennt werden. Das feste Produkt wird durch Filtration
abgetrennt und durch Umkristallisation aus wässrigem Äthanol gereinigt. Dabei erhält man 13,2 g (59 fi) eines ana-.Iytisch
reinen Produktes mit einem P. von 261 bis 263°C.
Analyse, berechnet für (C10H15Ii5O2) C,H,N
7-Chlor-6-äthoxy-3-äthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (82)
Eine Suspension von 50 mMol 6-Äthoxy-3-äthyl-7-hydroxypyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(81) und 10 ml Ν,Ν-Dimethylanilin in
100 ml Phosphoroxychlorid wird während einer Zeitspanne von 1
Stunde gerührt und unter Rückfluss erhitzt» Nach Beendigung dieser Zeitspanne wird der überschuss an Phosphoroxychlorid
im Vakuum entfernt, wobei ein Dampfbad als Wärmequelle verwendet wird. Der zurückbleibende Sirup wird langsam-unter gutem
Rühren zu 200 g zerstossenem Eis zugegeben. Die erhaltene lösung wird mit 3 x 150 ml absolutem Äther extrahiert, worauf
die vereinigten Ätherextrakte mit 3 x 100 ml einer Hatriumbicarbonat-Lösung
und dann mit 100 ml Wasser gewaschen werden,
30982 4/1139
'1I,
Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat get ,;Cknet
und dann zur Trockne eingedampft. Das erhaltene rohe Chlor
derivat wird durch Umkristallisation aus n-Heptan und an™
schliessende Vakuumsublimation bei 120 bis 1400C (0,1 mm) gereinigt.
Dabei erhält man 9,11 g (81 ^) des analytisch reinen
Produktes mit einem P. von 60 bis 610C,
Analyse, berechnet für (C10II12N5O Cl) C1H1N.
6-Äthoxy~3-äthyl-7-äthylthiopyrazolo[1t5aj-pyrimidin (93)
0,5 g (8,06 mMol) Äthanthiol werden einer Lösung von 0,165 g
(Formelgewicht 0,0072) Natriummetall in 15 ml wasserfreiem Methanol zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur
während einer Zeitspanne von 20 Minuten gerührt, worauf 1,48 g (6,6 mMol) 7-0hlor-6-äthoxy-3-äthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(82) zugesetzt werden. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt und dann im Vakuum bei 250C zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wird mit 3 χ 10 ml eines siedenden
Petroläthers (60 bis 9O0C) extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden eingedampft. Dabei erhält man rohes 6-Äthoxy-3-äthyl-7-äthylthiopyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(83). Das Produkt wird durch Säulenchromatographie, an 100 g Kieselgel gereinigt, wobei ein
Lösungsmittelsystem aus Petroläther (60 bis 900C)/Äthylacetat
(9:1) verwendet wird. Man erhält in 66 ^iger Ausbeute das analytisch
reine Produkt, das in Form eines Öls isoliert wird.
Analyse, berechnet für (C12H17N5OS) C,H,N.
6-Äthoxy-3-äthyl-7-n-propylaminopyrazolo[1,5aJ-pyrimidin (84)
Eine Lösung von 675 mg (3 mMol) 7-Chlor-6-äthoxy-3-äthylpyrazo
309824/1139
lo[ 1,5a]-pyrimidin (82) und 0,35 g (6 mMol) n-Propylamin in
20 ml absolutem Äthanol wird "bei Zimmertemperatur während
einer Zeitspanne von 2 Stunden gerührt. Nach Beendigung dieser Zeitspanne wird die Lösung zur Trockne eingedampft, worauf der
Rückstand mit 30 ml Wasser verrieben wird. Eine Umkristallisation
des Rückstandes aus wässrigem Äthanol liefert 503 mg (65 fo) des analytisch reinen Produktes, das einen i1. von 56
bis 58°C besitzt.
Analyse, berechnet für (C15H20NiO) C,H,N.
6-Äthoxy-3-äthyl-7-n-propoxypyrazolo[1,5a]-pyrimidin (85)
Eine lösung von Natrium-n-propylat wird in der Weise hergestellt,
dass 0,165 g (Eormelgewicht 0,0072) Natriummetall in 40 ml Propanol
aufgelöst werden; Diese Iiösung wird bei Zimmertemperatur
gerührt, worauf 1,48 g (6,6 mMol) 7-Chlor-6-äthoxy-3-äthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin
(82) zugesetzt werden. Die erhaltene Iiösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1
Stunde gerührt und dann im Vakuum zur Trockne bei Zimmertemperatur eingedampft. Der Rückstand wird mit 3 x 15 ml eines siedenden
Petroläthers (60 bis 900C) extrahiert, worauf die vereinigten Extrakte
zur Trockne eingedampft werden. Dabei erhält man rohes
6-Äthoxy-3-äthyl-7-n-propoxypyrazolo[1,5a]-pyrimidin (85). Das
Produkt wird durch Säulenchromatographie an 100 g KieseIgel gereinigt,
wobei ein Lösungsmittelsystem aus Petroläther (60 bis 90°C)/Äthylacetat (8:2) verwendet wird. Man erhält in 78 $iger
Ausbeute das analytisch reine Produkt mit einem P. von 24 bis
25 ÜC ■
Analyse, berechnet für (C15H1QN5O2) C,H,N.
3 OSS?/. /ii 3 V.
- 60 " 22 5 7 S 4 7
Herstellung von N-(7-Äthoxy-3-äthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin-7-yl)-glycin
(86) und N-(6-Äthoxy-3-äthylpyrazolo[ 1,5a]-pyrimidin-7-yl)-ß-alanin (87)
Eine Lösung von 9f3 mMol der Aminosäure, 4,9 mMol Natriumcarbonat
und 7-Chlor-6-äth.oxy-3-äthylpyrazolo[ 1, 5a]-pyrimidin
(87) in 50 ml Wasser wird gerührt und während einer Zeitspanne von 2 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach Beendigung dieser
Zeitspanne wird die Lösung abgekühlt und durch die Zugabe von Ameisensäure angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wird durch
Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man die in der folgenden
Tabelle zusammengefassten Ergebnisse in analytisch reiner Form,
Verbindung R? Aus- F.°0 Empirische Analyse
Nr. beute, Formel
86 NH-GH2-COOH 81 213-5 C12H16N4O3 C,H,K
87 NH-CH2-CH2-COOH 60 164-6 C15H18N4O5 C,H,N
Die Ergebnisse in den folgenden Tabellen zeigen, dass einige der erfindungsgemässen Verbindungen um einiges wirksamer sind
als Inhibitoren von Phosphodiesterase-Enzym als Theophyllin. Die Ergebnisse zeigen ferner, dass diese Verbindungen eine selektive
Inhibierung auszuüben vermögen,, Es ist ferner darauf
hinzuweisen, dass auch andere Verbindungen, die unter die angegebene Defintion fallen, beispielsweise Verbindungen, in denen
R1 für ein anderes Alkyl als A'thyl steht, ähnliche Ergebnisse
liefern. In diesem Falle können die Verbindungen nach der in
den vorstehenden Beispielen beschriebenen Weise hergestellt werden, wobei Ithylbenzoylacetat als Ausgangsmaterial anstelle
von A'thylaeetoacetat verwendet wird,, Um die Anmeldungsunterlagen
in gewissen Grenzen zu halten, wird jedoch davon abgesehen, weitere diesbezügliche Beispiele aufzuführen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden nach der folgenden
Methode in Bezug auf ihre Inhibierung von Phosphodiesterase
getestet:
3',5'-zyklische AMP-Phosphodiesterase (PDE) wird aus drei verschiedenen
Geweben in der folgenden Weise isoliert und gereinigt. Homogenate von Kaninchen-Uiere, Eaninchen-Lunge und Rinderherzen
werden in Rohrzucker-tris-Magnesiumpuffer hergestellt und bei
geringer Geschwindigkeit zur Entfernung von Zellkernen und Zellresten
zentrifugiert. Die überstehenden Bestandteile werden λ
dann bei 105 000 χ g während einer Zeitspanne von 30 Minuten zentrifugiert. Die danach überstehenden Bestandteile werden anschliessend
fraktioniert, wobei QSrH^)2SO, verwendet wird. Der
Niederschlag, der sich bei einer 0 bis 30 folgen Sättigung bildet,
wird durch Zentrifugieren bei 20 000 χ g gesammelt, in tris-Magnesiumpuffer
aufgelöst und über ÜTacht gegen den gleichen Puffer dialysiert. Eine zweite (NH,)2S0 , »Fraktion wird dadurch
30982 A/113 9 '
erhalten, dass die Konzentration des ersten überstehenden Materials
auf 50 i> erhöht wird. Diese zwei (OTLjgSO^-Fraktloiien
sowie das überstehende Material aus der 30 bis 50 ^-Fraktion v/erden dann im Hinblick auf die PDE-Aktivität untersucht, wobei
die Methode von Appleman angewendet wird, die in "Bioctem."
10, 311 (1971) beschrieben wird. Die erste Fraktion» die sowohl
aus den Nieren- als auch Lebergeweben erhalten wird, enthält
eine PDE mit einer geringen Affinität bezüglich 3',5''-C-AKP
(hoher Km-Wert). Die zweite Fraktion zeigt eine Zweiphasenkuxve,
wenn die Lineweaver-Burk-Aiialysemethode angewendet wird. Dies
deutet entweder auf das Vorliegen von zwei getrennten Enzymen
hin, von denen eines eine hohe und das andere eine geringe
Affinität zu c-AMP besitzt, oder darauf, dass ein Protein mit zwei getrennten Stellen vorliegt. Appleman gibt in der vorstehenden
Literaturstelle an, dass Hirnextrakte zwei getrennte
Enzyme (mit hohem Km und niedrigem Km) liefern, die durch Sepharose-Ge!Chromatographie getrennt werden können.
Die in den Tabellen I und II zusammengefassten Ergebnisse von Untersuchungen bezüglich der inhibierenden Wirkung wurden
unter Verwendung des Enzyms mit geringer Affinität (Fraktion I,
hoher Km-Wert) durchgeführt, das aus Kaninchen-Niere oder Kaninchen-Lunge erhalten worden ist. Die in den Tabellen III
bis VI zusammengefassten Ergebnisse wurden unter Verwendung von Enzym mit hoher Affinität (Fraktion II, niedriger Km-Wert)
durchgeführt, das aus Kaninchen-Lunge oder Kaninchen-Niere und Rinderherzen erhalten worden ist. Die Icn-Werte wurden
in einigen Fällen aus einer Aufzeichnung von I gegen den Prozentsatz
I aus Versuchen durchgeführt, bei deren Ausführung die Inhibitorkonzentration innerhalb eines breiten Bereiches
variiert wird, und zwar bei einer konstanten 3'»5'-zyklischen
AMP-Konzentration von ungefähr 5 x 10 m (Tabellen I und II)
oder 1,6 χ 10~"^m (Tabellen III und IV). Die relative inhibie-
309824/1 139
rende Aktivität feiner jeden Verbindung im Vergleieli zu Theophyllin
wird als α-Wert ausgedrückt«, Dieser Wert wird in der Weise erhalten,, dass der I,-0-Wert, der für die jeweils unter-"
suchte Verbindung erhalten wird, geteilt wird durch den I1- -Wert für Theophyllin.
In den meisten Fällen werden die α-Werte aus InMbierungs-Untersuchungen
berechnet, die unter Einhaltung einer einzigen Konzentration der festverbindung erhalten werden, solange die
durch diese Konzentration erzielte Inhibierung zwischen 20 und 80 $ liegt. In diesem Falle wird der α-Wert als
Konzentration des Theophyllins, das (x^) Inhibierunff ergibt
Konzentration der lestsubstanz, dTe~"die gleiche (xj&jIi
ergibt
berechnet. Die Gültigkeit dieser Methode wurde in der Weise
überprüft, dass die α-Werte verglichen wurden, die (1)-durch Messungen bei einer einzigen Inhibitorkonzentration und (2)
durch Messungen bei vier Inhibitorkonzentrationen (Ic0-Be-Stimmungen)
erhalten worden sind. Dabei wurde festgestellt, dass die auf diese Weise verglichenen α-Werte übereinstimmen,
und zwar mit einer Abweichung von 10 j£.
Die basische Inkubationsmischung enthält folgende Substanzen
(Mengen in uMol): 5H-CAMP (spezifische Aktivität -->
2 180 cmp/ pMol), 0,00016; tris-pH 7,5, 40; MgCl2, 0,5; Enzym (cAMP-Phosphodiesterase),
5-50 ug Protein; und 10~^ bis 10 Mol·«
Konzentration des Inhibitors; Inkubationszeit 10 Minuten bei 300C. Nach Beendigung der Inkubation werden die Mischungen auf
900C während einer Zeitspanne von 2 Minuten erhitzt, worauf
100 ug Schlangengift-Phosphodiesterase von Crotalus atrox
zugesetzt werden. Die Reagenzgläser werden während einer Zeitspanne
von 10 Minuten bei 300C inkubiert. Die Mischung wird dann abgekühlt, worauf 1 ml Dowex 1-2X, 200-400 mesh, in Form
einer Suspension, dio durch Vermischen von 100 g des Harzes in
30982A/T13Ö
200 g H2O hergestellt worden ist, zugesetzt wird. Die Mischung
wird zentrifugiert. Ein Aliquot des überstehenden Materials wird zur Ermittlung der Zählungen pro Minute verwendet, wobei ein
Flüssigkeits-Szintillations-Spektrometer verwendet wird. Die
Nullzeitwerte werden in der Weise erhalten, dass Inkubationen eingesetzt werden, in welchen die cAMP-Phosphodiesterase bei der
ersten Inkubation weggelassen wird.
309824/1 139
lamelle.. I
Inhibierung von 3'95f-zyklischer
JUyEP-Ph.osph.odi.esterase (PDE), isoliert
aus Kaninchen-Niere
Icn ({theophyllin) [H
R1 | 8 X | I.SO | mi | I, (üheophyl- 50Hn ) [M] |
* 150 (Verbindung [M] |
H* | 1 X 1.6 |
10 | -4 | 1.6 X ΙΟ"4 | 0.20 |
COOC2H5* Verbindung 1* |
2.5 | 10 X |
-3 10-3 |
2.2 X ΙΟ"4 2.2 X ΙΟ"4 |
0.22 0.14 |
CN | 3.4 | X | 10-4 | 2.2 X ΙΟ"4 | 0.88 |
CONH2 | 6 X | X | ΙΟ"4 | 2.2 X ΙΟ'4 | 0.65 |
CH9NH9 | 1.0 | 10 | -3 | 2.2 X ΙΟ"4 | 0.04 |
Br | 2.4 | X | 10-4 | 2.2 X 10-4 | 2.20 |
Cl | 1.3 | X | 10"4 | 3.2 X ΙΟ"4 | 1.33 |
I | 2.8 | X | 10-4 | 1.6 X ΙΟ"4 | 1.23 |
COCH3 | 4.3 1.3 |
X | ΙΟ"* | 1.6 X ΙΟ"4 | 0.57 |
CH2N(CHj)2 N0? |
2.5 | X X |
ΙΟ"4 10.-4 |
2.6 X ΙΟ"4 2.2 X ΙΟ"4 |
0.61 0.17 |
NH2 | 6 X | X | 10'3 | 2.2 X ΙΟ'4 | 0.09 |
NHCOCH3 | 10 % f |
-3 | 2.2 X 10"4 ' | 0.04 | |
*BTur zu Vergleichs zwecken
CN
CONH,
CONH,
Br
Cl
I
COClI.
Cl
I
COClI.
Inhibierung von 3f,5'-zyklischer AMP-Phosphodiesterase
(PDE), isoliert aus Kaninchen-Lunge
CH2NCCHj)2
X 10
"3
K0 (Theophyllin) [M]
2.0 X 1Q~3 6.4 X
9.5 X 10~* 6.5 X ΙΟ"«
2.0 X 10"3 6.5 X 10~4
2.7 X 10"4
2.1 X 10"4 2.1 X 10"4 5.0 X ΙΟ'4
6.4 X ΙΟ"4
6.5 X ΙΟ"4 7.4 X ΙΟ"4
7.4 X ΙΟ"4 7.4 X ΙΟ"4
(Verbindung) [M]
0.32
0.68
0.32 2.4 3.1 3.5 1.5 0.57
'Nur zu Vergleichszwecken
109824/1 139
lamelle III 5,7-Diallq?l-3-siibstituierte 5yrazolo[ 1,5a]-pyrimidine
R4 | R2 | Rl | α Lunge | re HeT1K |
CH3 | CH3 | H | 0.3 | 0.2 |
CH3 | CH3 | coolt | 0.6 | 0.4 |
CH3 | CH3 | CONH2 | 0.5 | 0.4 |
CH3 | CH3 | CH7NH7 | ||
CH3 | CH3 | Br | 0.7 | 1.7 |
CH3 | CH3 | Cl | 2.2 | 1.7 |
CH3 | CH3 | I | 3.5 | 1.5 |
CH3 | CH3 | COCH3 | 1.0 | 0.4 |
CH3 | CH3 | CH2N(CH3) 2 | 0.3 | 0.3 |
CH3 | CH3 | NO2 - | 0.4 | 0.2 |
CH3 | CH3 | NH2 | ||
CH3 | CH3 | NHCOCH3 | 0.1 | 0.1 |
CH3 | CH3 | C2H5 | 2.2 | |
CH3 | CH2-CH2-CH3 | H | 2.1 | 1.1 |
αι3 | -CH2-CH2-CH3 | Br | 7.5 | 6.5 |
CH2-CH3 | -CH9-CH, | H | 3.0 | 1.1 |
CH3 | -CH2-CH3 | COOC2H5 | 1.5 | 0.5 |
CH2-CH3 | CH2-CH3 | Br | 7.4 | 6.0 |
CH2-CH2-CH3 | -CH2-CH2-CH3 | Br | 5.5 | 3.0 |
CH3 | CII2-CH3 | Br | 7.5 | 4.0 |
CH3 | CII7-Ol, | 2.5 | 0.5 | |
C6"S | CII0 | II | 3.4 | 2.4 |
QI2-CU2-Oi3 | CH-, GI-,-CH3 | II | 30982/. | /113 9 |
5-Alkyl-3,7-disubstituierte Pyrazolo[1,5a]
pyrimidine
CH3 CH3
CII3 CH3 CH2
CII
R.
ÜII
Cl
NH-CH2-CH2-CH3
U-CH2-CH2-CH3
S-CH2-CH3
NH-Ch9-CIU-CH7-CIK
NH-CH2-CH2(OCH3)2
N(C2H5)
NH(CH)7-CH3
NH-NII2
-NII N=C'CH3
VCH3
NH-CH7-CH7OH
NH-CH2-COOH -0-CIl7-CIU
C2H5 C2H5
C2»5
Br
Br
II
11 PDE α Lunge PDE α Herz
9.4
5.4 8.9
1.5 6.8 3.2 2.4 9.0 1.5
0.5 0.2 1.4
6.0 4.5 1.7 1.5 3.0 0.5
:. ι
1
309824/113
• Tabelle V
6-Carbäthoxy-3,7-disubstituierte Pyrazolo[1,5a]·
pyrimidine
Ji. '
h | R2 | PDE Lunge | PDE Mere. |
AU | |||
C2H5 . |
Un
Cl |
||
C2H5 | NH-N(CH2)2 | ||
C2H5 | NH-CH2-CH2-CH3 | 3.7 | 1.4 |
C2H5 | 0-CH2-CH2-CN3 | 3.6 | 3.2 |
C2H5 | S-CH2-CH3 | 2.4 | 2.4 |
H | OH | 13.0 | 5.5 |
H | NH2 | 0.5 | 0.5 |
H | Cl | 0.9 | 1.0 |
H | OCH2-CH2-CH3 | 0.6 | 0.6 |
H | NH-CH2-CH3 | 0.6 | 0.6 |
H | NH-CH2-CH2-CH3 | 4.3 | 5.2 |
H | N(C2H5)Z | 5.9 | 1-3.0 |
H | NH-CH2-CH2OH | 1.8 | 2.0 |
H | NH-CH2-COOH | 1.5 | 0.3 |
H | NH-N(CH3)2 | 1.7 | 1.2 |
IS | SH | 2.0 | 1.1 |
Il | SCH2-CH3 | 2.0 | 1.0 |
3098-24/ | 4.3 | 0.8 | |
1139 |
OH | Tabelle V | 1.0 | |
NH2 | (Portaetzung) | ||
Br | 0-CH2-CH2-CH3 | 0.5 | 1.8 |
Br | NH-CH2-CH3 | 3.0 | |
Bt | NH-CH2-CH2-CH3 | 2.7 | 7.2 |
Br | NH-N(CH3)2 | 4.0 | 6.0 |
Br | NH-CH2-CH2OH | 6.0 | 3.1 |
Br | NH-CH2-COOH | 6.0 | 1.5 |
Br | NH-N(CH3)2 | 1.3 | |
Br | S-CH2-CH3 | 2.4 | 4.1 |
Br | OH | 0.4 | |
Br | NH2 | 3.0 | 2.0 |
COOC2H5 | NH2 | 0.6 | |
COOC2H5 | 1.5 | ||
NO2 | |||
309824/1139
6-lthoxy-3,7-disTibstä.-tm.erte I^razolo[ 1 „5a]-pyrimidiTie
R R9 PDE a. lunge PDE Ά niere
C2II5 NH-CIU-Cm-CIU 3.7 3,-
2 | 2-CH2-CH3 |
OH | -CH7-CH, Za O |
Cl | -CH3 |
NH-CH | 2-COOH |
0-CH2 | 2-CH2-COOH |
S-CH2 | |
NH-CH | |
NH-CII | |
C2II5 0-CH0-CH7-CH, 1.6 1.3
C2H5 NH-CH2-COOH 0,7 0β4
0.6 C2H5 NH-CIr7-CH^-COOH 1.0
309824/1 139
Die Ergebnisse, die in den vorstehenden Tabellen zusammengefasst sind, zeigen, dass einige der erfindungsgemässen Verbindungen
um das Mehrfache wirksamer als Inhibitoren von Phosphodiesterase-Enzym sind als Theophyllin. Die Ergebnisse zeigen
ferner, dass diese Verbindungen zu einer selektiven Inhibierung fähig sind. Es ist ferner darauf hinzuweisen, dass auch
andere unter die angegebene Definition fallende Verbindungen die gleiche Wirkung erzielen, beispielsweise Verbindungen, in
denen R^ für eine andere Alkylgruppf-' als für Äthyl steht (wobei
in diesem Falle die Verbindungen nach der in den vorstehend beschriebenen Beispielen beschriebenen Weise hergestellt
werden, wobei andere Alkylnitrile als Ausgangsmaterial anstelle von n-Butyronitril eingesetzt werden).
Im allgemeinen finden die erfindungsgemässen Phosphodiesterase-Inhibitoren
der vorliegenden Erfindung Verwendung zur Behandlung von Zuständen, die auf die Verabreichung von Epinephrin
oder Norepinephrin zurückzuführen sind, da in jedem Falle das Ergebnis darin besteht, dass grö'ssere Mengen an cAMP— aufrechterhalten
werden, und zwar in erster Linie durch Hemmen des c-AMP-Abbaus, und in zweiter Linie durch Stimulierung seiner
Produktion.
Einige erfindungsgemässe Verbindungen wurden in vivo getestet und zeigen eine Vielzahl von Aktivitäten, die auf einen selektiven
Transport zu spezifischen Geweben hindeuten. Beispielsweise inhibiert 3-Cyano-5*7-dimethylpyrazolo[1,5aJ-pyriraidin
in merklicher V/eise eine ADP-induzierte Thrombozytenaggregation,
Das entsprechende 3-Nitro-Analogon zeigt eine schwangersehaftshemmende
Wirkung bei 25 und 12,5 mg/kg (oral), eine merkliche Antiödemaktivität und eine gewisse Inhibierung einer ADP-induzierten
Thrombosytenaggregation. Das 3-Carboxamido-Analo,fi:on
dieser Verbindungen besitzt in ähnlicher Weise eine Antitfdein-Wirkung
und ist aelir aktiv gegenüber einer ADP-induzierten
Thrombozytenaggrogation. 5,7-Dimethyl-:J-brompyrazolo[ l,5a >-
3 0 9 8 2 4/1121!
pyrimidin "besitzt eine Antiödem-Wirkung sowie eine Wirkung
gegenüber einer ADP-induzierten Ihrombozytenaggregation und
zeigt zusätzlich muskeIrelaxierende Eigenschaften bei 300 mg/kg
3 Stunden nach der Verabreichung. Diese Verbindung zeigt ferner eine positive inotrope Wirkung auf das Herz. Interessant ist
die Feststellung, dass die bekannte Verbindung 5,7-Dimethyl-3-carbäthoxypyrazolo[1,5a]-pyrimidin
ein Antikonvulsant bei 100 mg/kg ist und gleichzeitig ADP-induzierte Thrombozytenaggregationen
zu inhibieren vermag.
Erste pharmakologische Untersuchungen haben ergeben, dass 5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin-3-carboxamid,
5,7-Dimethy1-3-jodpyrazolo[1,5a]-pyrimidin,
3-Brom-5,7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin
und 5-Isopropylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin-7~ol merkliche
kardiovaskuläre Eigenschaften besitzen. In dem isolierten Langendorf'sehen Herzpräparat bewirken diese Verbindungen eine
Koronardilatation und/oder erzeugen eine positive inotrope
Wirkung bei Konzentrationen von 2,5 mg/ml.
Bei einer oralen Verabreichung an Ratten in einer Dosis von 50 mg/kg Körpergewicht vermindern 5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin-3-carboxamid,
3-Brom-5,7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin, 5,7-Dimethyl-3-jodpyrazolo[1,5a]-pyrimidin und 5-Isopropylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin-7-ol
merklich den Blutdruck (10 5^ oder darüber). Bei einer oralen Dosis von 25 mg/kg senkt '
5,7-Dimethyl-3-jodpyrazolo[1,5a]-pyrimidin den Blutdruck um
10 fo während Zeitspannen von bis zu 6 Stunden.
In anästhesierten Hunden verursacht 3-Brom-5,7-dimethylpyrazolo-[1,5a]-pyrimidin
(5 mg/kg; i.v.-Infusion) eine merkliche Erhöhung des Herzminutenvolumens sowohl 30 als auch 60 Minuten
nach Beginn der Infusion (p 0,05). Die Erhöhung des Herzminutenvolumens beträgt 21 bzw. 20 c/o. Das He rzminu ten volumen wird oberhalb
des Grundwertes während 2 Stunden nach Abstoppen der Infusion
8 2 4/1,3·]
gehalten. Eine ähnliche Erhöhung (p = 0,005) wird bezüglich
des Herzschlagvolumens während der gleichen Zeit beobachtet. Dabei werden keine merklichen Veränderungen des Arteriendrucks,
des Druckes in der zentralen Vene oder der Herzgeschwindigkeit
festgestellt.
Weitere pharmakologische Untersuchungen haben ergeben, dass
5,7-DimethyI-3~nitropyrazolo[1, 5a]-~pyriiaidin und 7-Hydrazino-5-methylpyrazolof1,5a]-pyrimidin
eine schwängerschaftsunterbindende
Aktivität bei Mäusen bei einer oralen Dosis von 12,5 mg/kg
Körpergewicht besitzen.
Zahlreiche 3,5,7-trisubstituierte Pyrazolo[1,5a]-pyrimidine
besitzen eine antiinflammatorische Wirkung (Antiödem-Wirkung),
falls sie nach den Methoden untersucht werden, die von G.A. Winter et al in "Proc. Exper. Biol. Med.", 111, 544 (1962)
beschrieben werden. Bei dieser Testmethode wurde festgestellt, dass eine Reihe von Verbindungen eine wenigstens 30 ^ige Verminderung
des Fussvolumens (foot volume) bewirken, wenn sie oral an Ratten in einer oralen Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht
verabreicht werden. In der folgenden Tabelle sind die Aktivitäten verschiedener erfindungsgemässer Verbindungen zusammengefasst.
303821/ i i :::;
R4 | *2 | Rl | Dosle mg/kg |
Inhibierung des Eussvolu- mens °h |
CH3 | CH3 | NO2 | 100 | 30 |
CH3 | CH3 | CONH2 | 100 | 38 |
Il | Il | 50 | 0 | |
CH3 | CH ? | Br | 100 | 38 |
Il | Il | Il | 50 | 10 |
CH3 | CH3 | I | 100 | 75 |
» | |t | Il | 50 | 54 |
K | Il | Il | 25 | 0 |
CH3 | KH-C4H9(η) | Br | 100 | 50 |
11 | 50 | 0 |
Zahlreiche 3,5,7-trisubstiiruierte Pyrazolo[1,5a]-pyrimidine
werden als gute muskelentspannende Wirkungen ermittelt, und zwar
aufgrund der Tatsache, dass eine Entspannung von isolierten Meersehweinchen-TJterus-Präparaten beobachtet wird. In der folgenden
Tabelle sind die Aktivitäten verschiedener "Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung zusammengefasst, wobei + ein Ansprechen bei einer Konzentration von 10 mg/ml oder darunter bedeutet.
309S24/113Ö
_ 76 -
R4 | R2 | K on 2. R1 yg/ml |
fo Inhi- bierunfc |
CH3 | CH3 | I 10 | + |
■ I | 11 | 2 | + |
If | M | 0.4 | _ |
CH(CH3) | OH | H 10 | + |
Fl | If | 2 | - |
CH3 | H 10 | + | |
Il | H | 2 | + |
Il | ir | 0.4 | - |
C3Il7(Il) | C3Ii7(Ii) | H 10 | ■+ |
IT | If | 2 | + |
» | Tl | 0.4 | - |
C2H5 | C2H5 | H 10 | |
Π | Il | 2 | _ |
CH3 | C3H7(Il) | Br 10 | 4 |
Il | 11 | 2 | |
Il | Il | 0.4 | - |
C3H7(n) | CjH7(Ii) | Br 10 | ■t |
It | Il | " 2 | - |
9 0?*/ i J a Ii
Zahlreiche 3,5,7-tr isubs ti tiller te Pyrazolo[ 1,5aJ-pyrimidine vermögen
ferner in merklicher Weise eine ADP-induzierte Thrombozytenaggregation
zu inhibieren, wie anhand der Methode von M.H.Pinde11
et al, beschrieben in "Microvasc. Research", 1, 374 (1969) ermittelt wird. Dabei stellt man fest, dass bestimmte Verbindungen
die Fähigkeit besitzen, eine 50 $ige oder noch grössere Inhibierung
bei einer Konzentration von 100 mg/ml zu bewirken. In der folgenden
labeile sind die Aktivitäten der verschiedenen Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung zusammengefasst.
A/
R4 | R2 | Rl | itonz. μ g/ml |
c/o Inhibie rung |
CH3 | CH3 | C=N | 100 | 79 |
Il | ΙΪ | Il | 50 | 62 |
It | Il | Il | 25 | 31 |
CH3 | CH3 | NO2 | 100 | 54 |
Il | Il | Il | 50 | 41 |
CH3 | CH3 | CONH2 | 100 | 100 |
If | Il | Il | 10 | 51 |
_ Il | Il | Il | 5 | . 41 |
CH3 | CH3 | CQO/it | 100 | 59 |
Il | ti | Il | 50 | 21 |
CH3 | CH3 | Br | 100 | 75 |
Il | Il | Il | 50 | 50 |
CH3 Il |
C2H5 Il |
NO2 M |
100 50 |
72 16 |
309824/1139
(IJUb ,
w
— 78 — ^j r\ ; - Γ-ι r- / γι
Erste pharmakologische Untersuchungen von 7-Amino-3-brom-6-carbäthoxypyrazolo[
1,5a]-pyrimidin haben gezeigt, dass diese
Verbindung merkliche immunosuppressive Eigenschaften besitzt,
wenn sie subkutan an Mäuse in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht wird. Diese Verbindung besitzt ferner das Vermögen, eine
Koronardilatation in einer Konzentration von 0,5 mcg/ml bei
isolierten Meerschweinchen-Herzen-Eräparat zu bewirken» Andere
kardiotrope Eigenschaften (Fehlen von cforonotropen und Inotropen
Wirkungen) wurden nicht beobachtet, und zwar auch nicht bei Konzentrationen, die dem 20-fachen der minimalen Dilatatorkonzentration
entsprachen.
V/eitere pharmako logische Untersuchungen haben ergeben, dass 6-Carbäthoxy-7-äthylaminopyrazolo[1,5a]-pyrimidin
und 3-Broia-6-carbäthoxy-7-propylaminopyrazolo[1,5a]-pyrimidin
gute muskel^
relaxierende Mittel sind, v/ie aus ihrem Vermögen hervorgeht, isolierte Meerschweinchen-Uteri in Konzentrationen von 10 mcg/ral
zu relaxieren.
"Eine Untersuchung von F-(6-Carbäthoxypyrazolof 1,5a]-pyrimidin-7-yl)-glycin
ergab, dass diese Verbindung die Fähigkeit besitzt, eine Koronardilatation bei einer Konzentration von
5 mcg/ml zu bewirken, ohne dass dabei andere kardiotrope Eigenschaften
auftraten (isoliertes Meerschweinchen-Herzen-Präparat).
7-Amino-3,6-dicarbäthoxypyrazolo(i ,5aJ-pyrimidin besitzt eine
positive inotrope Wirkung bei einer Konzentration von 10 mcg/ml in einem isolierten Meerschweinchen-Herzen-Präparat.
6-Carbäthoxy-7-(ß-hydroxyäthylamino)-pyrazolo[1,5aj-pyrimidin
verhindert im Falle einer oralen Verabreichung an Mäuse in einer Menge von 100 mg/kg einen anaphylaktischen Tod, wobei
keine Antihistamin- oder Antiserotomin-Eigenschaften festgestellt
werden.
309824/ 1 1 39
-79- 2 2 Li 7 S 4 7
11 dieser Carbäthoxy-Derivate wurden auf Hire Fälligkeit untersucht,
eine ADP-^induzierte Thrombozytenaggregation zu inhibieren.
Diese Untersuchung wurde in vitro nach der Methode von G.Y.K. Born und M.J. Gross, beschrieben in "J. Physiol.",
168, 1?8 (1963), durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen
sowie die Vergleichswerte unter Verwendung von Standard-Adenosin
sind in der Tabelle VII zusammengefasst.
6~Carbäthoxy-3,7-äisubstituierte Pyrazolo[1,5a]-pyrimidine
als Inhibitoren für eine ADP-induzierte Thrombozytenaggreation
JtOOd
Verbindung R, | H | h | OH | Konz. mcg/ral |
% Inhi- bierung |
Adenosin | COUC2H5 | OH | 100 | 64 | |
Br | OH | 100 50 |
70
33 |
||
H | NH2 | 100 50 |
68 23 |
||
COOC2H5 | NH2 | 100 50 |
88 34 |
||
Br H |
NH2
-NH-CH2-CH3 |
100 50 |
94 50 |
||
H | NH-CII7-CH2OH | 100 50 |
86 47 |
||
II | NII-CH7-COOH | 100 25 12.5 100 50 |
68 67 31 86 42 |
||
Br |
NH-CH7-CH.
<- 3 |
100
50 |
92 47 |
||
Hr | NH-CH7-Cn7-CH, |
100
50 25 |
72 (i7 14 |
||
Br | NII-CHi-CH1OII 309824/1139 |
100
50 |
77 4^ |
||
1 00 | M) | ||||
100 | 7.1 |
Weitere pharmakologisehe Untersuchungen ergaben, dass 6-Carbäthoxy-3-äthyl-7-n-propylaffiinopyrazolo[1*5a]-pyriniidin
und ' 6-Äthoxy-3-athyl-7-äthylthiopyrazolo[1,5a]-pyrimidin die
Fälligkeit besitzen, eine Koronardila ta tion in einem isolierten
Meerschweinehen-~Herzen«*Präparat bei Konzentrationen von
10 ug/ml bzw. 5 ug/ml zu bewirken. Diese Koronardilatation wird
ohne Auftreten von anderen kardiotropen Eigenschäften (Fehlen
von chronotropen und inotropen Wirkungen) festgestellt.
Werden 6-Carbäthoxy-3-äthy 1-7-n-pröpylaminopyrazolo[ 1,5a]-pyrimidin
oder 3-lthyl-5-methyl-7H3-propylaminopyrazOlo[1 *5a]-~
pyriraidin oral an Hatten in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht,
dann stellt man fest, dass diese Verbindungen eine merkliche antiinflaminatorisehe Wirkung ausüben. Nach dem Protokoll
von O.A. Winter et al, beschrieben in "Proc. Bxper. Biol. Med.",
111, 544-547 (1962) haben diese Verbindungen eine ungefähr 30-bis 40 ^ige Verminderung des Fussvolumens 4 Stunden nach der
Verabreichung zur Folge.
A.B.Richards et al beschreiben in "Gurr, ihei*. Res.", 11 1 587-93
(1963) eine Methode zur Untersuchung von Verbindungen im Hinblick auf ihre eine Übelkeit verhindernde Wirkung. Gemäss diesem
Protokoll wurde gefunden, dass 5,7ÄDimethyl-3-äthylpyrazolo[1,5a]·
pyrimidin-7-yl)-H,:K-Dimethylhydrazin eine merkliöhe Aktivität
gegen Übelkeit besitzt, wenn sie durch intraperitoneale Injektion
an Meerschweinchen in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht
verabreicht wird.
Werden 5,7-Dimethy 1-3-äthy!pyrazole): 1,5a]-pyrimidin oder 6-lthoxy-3-äthyl-7-äthylthiopyrazolo[1,5a]-pyrimidin
oral an Ratten in Dosen von 25 mg/kg verabreicht, dann* stellt man fest, dass diese Verbindungen die Fähigkeit besitzen, eine durch
Stress induzierte Ülcerbildung zu verhindern. Wendet man die von D-.A. Brodie et al in "Journal of Neuropsychiatry", 4,'
8 2 4/1139
388-408 (1968) beschriebenen Methoden an, dann stellt man fest, dass diese Verbindungen durch Stress-induzierte Ulcer um
60 bis 70 c/o 6 Stunden nach der Verabreichung inhibieren.
V/endet man die von B.B. Levine und F. Vas in "International Archives of Allergy and Applied Immunology", 39, 156-171 (1970)
beschriebenen Methoden an, dann stellt man fest, dass N -(6-Carbäthoxy-3-äthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin-7-yl)-N,N-Dimethylhydrazin
eine systemische Anaphylaxis in Mäusen inhibiert, an die eine orale Dosis von 50 mg/kg Körpergewicht verabreicht
worden ist.
Vorläufige pharmakologische Untersuchungen haben ergeben, dass einige 3-Alkyl-substituierte Verbindungen gemäss vorliegender
Erfindung die Fähigkeit besitzen, eine glatte Muskelrelaxation zu bewirken. Unter Anwendung der Methode von B. Levy und
S. Tozzi ("Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", 142, 178-184 (196p)) konnte festgestellt werden, dass einige
Verbindungen eine Relaxation von isolierten Meerschweinchen-Uteri bei geringen Konzentrationen bewirken. Die !Ergebnisse
dieser Untersuchungen sind in der Tabelle VIII zusammengefasst.
3098 24/ 1 !
!Tabelle VIII
R.
H H H H
COOC2H5 OC2H5
OC2H5
CH3 NH-CH2-CH2-CH3
0-CH2-CH2-CH3
S-CH2-CH3
COOC2H5 - NH-N(CH3)2
0-CH2-CH2-CH3
NH-CH2-CH2-CH3
S — CHo—CH ·?
C2H5 C2H5
C2H5
C2H5 C2H5
Minimale effektive Konzentration (yg/nil)
10
10 10
10 10
3 0 9 8 2.4/11 3 b
Claims (70)
- Patentansprüche Verbindungen der Formelworin R-, für H, Alkoxy carbonyl, Alkyl, Carbonitril, Halogen, Carboxamido, Alkoyl, Aminomethyl, DialkylaminomethyI, Nitro, Amino oder Acetamido steht, R2 Alkyl, OH, Cl, NH2, C1- bis C,-lineares oder verzweigtes Alkoxy, C1- bis Cg-Alkylthio, SH oder Alkyl oder Dialkylamino, zyklisches Amino oder substituiertes Amino ist, R-, H, Alkoxy carbonyl oder C1- "bis C,-lineares oder verzweigtes Alkoxy darstellt, und R^ H, Alkyl oder Phenyl versinnbildlicht, vorausgesetzt, dass, falls einer der Substituenten R, oder R. nicht H ist, der andere Substituent für H steht, wenn R2 und R- Methyl sind, R1 nicht H oder Carbäthoxy ist, R, Carbäthoxy und R2 OH oder Amino bedeuten, R1 nicht H ist, und R. CH^ und R2 OH, Cl oder A'thoxy bedeuten, R1 nicht für H steht.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rp und R. für Alkyl stehen und R1 Halogen bedeutet.
- 3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R. für Methyl stehen und R1 Brom bedeutet.
- 4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R, für Methyl stehen und R1 Chlor bedeutet.3 0 3 fi ? .'i ;
- 5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und B7, für Methyl stehen und R., Jod bedeutet.
- 6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R, für Methyl steht, R Propyl bedeutet und R1 Halogen ist.
- 7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R. für Brom steht.
- 8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R. Alkyl bedeuten und R1 H ist.
- 9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R. Äthyl sind.
- 10. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R. Äthyl sind und R1 Brom bedeutet.
- 11. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R. Propyl sind und R1 Brom bedeutet.
- 12. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R^ für Methyl steht, R2 Äthyl ist und R1 Brom darstellt.
- 13. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R. für Alkyl stehen und R1 Nitro ist.
- H. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R. für Methyl steht und R2 Äthyl bedeutet.
- 15. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R^ für Phenyl steht, R2 Alkyl bedeutet und R1 H ist.
- 16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für Methyl steht.309824/113a
- 17. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R. für Alkyl steht, Rp Alkylamino bedeutet und R. 'Halogen ist.
- 18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass R. für Methyl steht, Rp Butylamino ist und R1 Brom darstellt.
- 19. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R. für Alkyl steht, Rp Bialkylamino bedeutet und R1 H ist.
- 20. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass R. für Methyl steht und R2 Diäthylamino bedeutet.
- 21. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R. für Alkyl steht, R2 Alkylamino ist und R1 H bedeutet.
- 22. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass R. für Methyl steht und Rp Octylamino bedeutet.
- 23. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R, für Alkyl steht, Rp substituiertes Amino bedeutet und R1 Halogen ist.
- 24. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass R. für Methyl steht, R2 Dialkoxyalkylamino ist und R1 Brom bedeutet.
- 25. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für DimethoxyEthylamino steht.
- 26. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R. für Alkyl steht, R2 zyklisches Amino bedeutet und R1 II ist,
- 27. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass R. für Methyl steht und R2 Piperidino bedeutet.3 O 9 8 2 /»/ ι 1 3 1J
- 28. Verbindung nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R, für Alkyl steht, Ep substituiertes Amino ist und R. H "bedeutet. ■ - 29. Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass R, für Methyl steht und E2 Hydroxyalkylamino bedeutet.
- 30. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass E2 für Hydroxyäthylamino steht.
- 31. Verbindung nach Anspruch 1-, dadurch gekennzeichnet, dass
Äthyl ist. - 32. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und E. Methyl sind.
- 33. Verbindung nach Anspruch 31 , dadurch gekennzeichnet, dass E. für Methyl steht und E2 Alkylamino bedeutet.
- 34. Verbindung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass E2 für Propylamine» steht.
- 35. Verbindung nach Anspruch, 31, dadurch gekennzeichnet, dass E. für Methyl steht und R2 Propoxy ist.
- 36. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass E^ für Methyl steht und E2 Äthylthio bedeutet.
- 37. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass E^ für Carbäthoxy steht und E2 Dialfcylhydrazina ist.
- 38. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass E* für Carbäthoxy steht und E2 Propylamine ist.3-09 8 2/,/ 113 3
- 39. Verbindung nach. Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass R-z für Carbäthoxy steht und Rp Propoxy bedeutet.
- 40. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass R, für Carbäthoxy steht und R2 Äthylthio bedeutet.
- 41. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass R, für Äthoxy steht.
- 42. Verbindung nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass R« für Propoxy steht.
- 43. Verbindung nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für Äthylthio steht.
- 44. Verbindung nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für N-GIycin steht.
- 45. Verbindung nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für N-ß-Alanin steht.
- 46. 3-Amino-4-äthylpyrazol.
- 47. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für Hydroxy steht und R. Methyl bedeutet.
- 48. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass Rp für Hydroxy steht und R- Carbäthoxy bedeutet.
- 49. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Hydroxy ist und R. Äthoxy bedeutet.
- 50. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für Chlor steht und R- Methyl bedeutet.3 0 9 S '> /, ,·
- 51. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass Rp Chlor bedeutet und R* für Carbäthoxy steht.
- 52. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass R0 für Chlor steht und R, Äthoxy bedeuteto
- 53. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R, für Carbäthoxy steht. - 54. Verbindung nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Wasserstoff steht und R2 ITHC5H7 bedeutet.
- 55. Verbindung nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Brom steht und R2 N(C2Ht-)2 bedeutet.
- 56. Verbindung nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Halogen steht und R2 Alkylthio bedeutet..
- 57. Verbindung nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, dass R-j Brom bedeutet und R2 SC2H1- darstellt.
- 58. Verbindung nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Wasserstoff steht und R0 NHC0Hr- bedeutet.I d d O
- 59. Verbindung nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Halogen steht und R2 Alkylamino bedeutet.
- 60. Verbindung nach Anspruch 59, dadurch· gekennzeichnet, dassR1 für Brom steht und R0 NHC0H1-. bedeutet.
I d d 0 - 61. Verbindung nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Brom steht und R2 NHC5H7 bedeutet.309824/
- 62. Verbindung nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Wasserstoff steht und Rp Alkylthio bedeutet.
- 63. Verbindung nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für SC2Ii5 steht.
- 64. Verbindung nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Halogen steht und R2 NH(CHg)nOH bedeutet.
- 65. Verbindung nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Brom steht und η 2 bedeutet.
- 66. Verfahren zur Herstellung von 3,5,7- oder 3,6,7-trisubstituierten Pyrazolo[1,5a]-pyrimidinen, dadurch gekennzeichnet, dass 3-Aminopyrazol-Derivate mit symmetrischen ß-Diketonen, unsymmetrischen ß-Diketonen, ß-Ketoestern, Ä" thy läthoxyme thy lencyanoacetat, Diäthyläthoxymethylenmalonat oder a-Pormy!carbon-Säureestern umgesetzt wird.
- 67. Verfahren nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, dass die 3-unsubstituierten Verbindungen mit elektrophilen Reagentien zur Gewinnung von weiteren 3,5,7- und 3,6,7-trisubstituier* ten Pyrazolof1,5a]-pyrimidinen umgesetzt werden.
- 68. Verfahren nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, dass die 7-OH-substituierten Verbindungen mit Phosphoroxychlorid zur Gewinnung von 7-Chlor-3,5- oder 3,6-disubstituierten Pyrazolof1,5a]-pyrimidinen umgesetzt werden.
- 69. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, dass die 7-Chlor-Verbindungen weiter mit nukleophilen Reagentien zur Gewinnung von weiteren 3,5,7- oder 3,6,7-trisubstituierten Pyrazolo[1,5a]-pyrimidinen behandelt werden.
- 70. Arzneimittelzubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäss den Ansprüchen I bis 65.309824/1139 - -
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