NO137012B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo (1,5a)-pyrimidiner - Google Patents

Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo (1,5a)-pyrimidiner Download PDF

Info

Publication number
NO137012B
NO137012B NO4476/72A NO447672A NO137012B NO 137012 B NO137012 B NO 137012B NO 4476/72 A NO4476/72 A NO 4476/72A NO 447672 A NO447672 A NO 447672A NO 137012 B NO137012 B NO 137012B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrazolo
methyl
pyrimidine
pyrimidines
preparation
Prior art date
Application number
NO4476/72A
Other languages
English (en)
Other versions
NO137012C (no
Inventor
Roland Kenith Robins
Brien Darrell Eugene O
Thomas Novinson
Robert Henry Springer
Original Assignee
Icn Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US245870A external-priority patent/US3925385A/en
Application filed by Icn Pharmaceuticals filed Critical Icn Pharmaceuticals
Publication of NO137012B publication Critical patent/NO137012B/no
Publication of NO137012C publication Critical patent/NO137012C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo-/1 ,5-a7pvriinidiner med den generelle formel
hvori R^ er alkyl med 1-8 karbonatomer eller fenyl, R2 er alkyl med 1-8 karbonatomer og R^ er fluor, klor, brom eller jod, og det særegne ved analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at aminopyrazol med formel omsettes med et diketon med den generelle formel
hvori R1 og har den ovennevnte betydning, og.det resulterende 5,7-disubstituerte pyrazolo/J , 5-a7pyrimidin behandles med et halogenerende middel for å oppnå det onskede produkt.
Som angitt i Sutherland et al, in "Cyclic AMP", Am. Rev. Biochem. 37, 1^9 (1968) er cyklisk adenosin-monofosfat (C-AMP) funnet å være en intracellulær "sekundær budbringer" som iverksetter mange av virkningene for en rekke forskjellige hormoner. I samsvar med denne teori påvirker de faste budbringer-hormoner epinefrin og norepinefrin den adenyl-cyclase som inneholdes ved eller i celleveggene til intracellulært å danne cyklisk AMP fra adenosin-trifosfat ved mottagelse av det ekstracellulære hormonsignal. Det dannede cykliske AMP virker i sin tur som en sekundær budbringer og stimulerer intra cellulære,funksjoner som er spesielle for målcellene for hormonet. Cyklisk AMP er således påvist å "aktivere" proteinkinåse som i sin tur frembringer fysiologiske virkninger som f.eks. muskelkontraksjon, glycogeno-lyse, steriodegenisis og lipolyse.
Cyklisk AMP nedbrytes imidlertid in vivo av f osf odiesterase enzymer som katalyserer hydrolyse av cyklisk purin.-nucleotid til 5'-adenosin-monofosfat med en påfolgende tap av virkning. Det har fblgelig vært foreslått at suibstituterte cykliske AMP analoge som er mer motstandsdyktige overfor fosfodiesterase-nedbrytning enn det naturlig forekommende cykliske nucleotid skulle tilfores for å hjelpe til med å fremme de cellulære prosesser. Syntetisk produksjon .. av slike forbindelser er imidlertid ganske kostbar og det ville derfor være fordelaktig å forbedre de gunstige virkninger av naturlig produsert cyklisk AMP ved å tilfore forbindelser som er i stand til å inhibere
de' uonskede virkninger av f osf odiesterase-enzymer.
Sutherland et al foreslår i Circulation ^ 7. 1279 (1968), at den farmakologiske effekt av teofyllin som har strukturformelen er en folge av dets evne til å inhibere virkningen av f osf odiesterase-enzymer. Te'ofyllin har således vært anvendt i stedet for de adenylcyklasestimulerende hormoner, epinefrin og norepinefrin, som en hjertestimulant etter hjertestans og i refraktoriske astmatilfeller som bronkialdilator. Teofyllin inhiberer imidlertid ikke selektivt fosfodiesterase, men gir heller en generell stimulasjon til sentralnervesystemet.
Folgelig kan bruk av teofyllin gjore mottageren nervos og
irritabel og kan også medfore kardiovasculære virkninger, dvs. hurtige hjerteslag. I samme forbindelse er teofyllin ikke så kraftig som en fosfodiesterase-inhibitor som onskelig og må folgelig anvendes i storre mengder, og dette kan selvfølgelig forsterke de uonskede virkninger som er nevnt ovenfor.
F.L. Rose et al, i artikler i J. Chem. Soc. 56^-2 (1963), 3357
(1965) og 1593 (1969) nevner et antall triazoloZ2,3-c7pyrimi-
diner og triazolo/J+,3-Q7pyraziner (f.eks. forbindelsene I og II vist i det'folgende) som er strukturmessig beslektet med teofyllin og som er i stand til å beskytte dyr mot histamin-induserte bronchospasmer.
Basert på den mulighet at de farmakologiske virkninger av forbindelsene I og II kan være resultatet av den samme biokjemiske mekanisme som er foreslått for teofyllin ble det fremstilt forskjellige substituerte pyrazolo/"! , 5-a7pyrimidiner og disse ble funnet å besitte evnen til å inhibere enzymet 3'?5'-cyklisk AMP-fosfodiesterase. Videre vurdering av disse forbindelser har også vist at mange av disse fosfodiesterase-inhibitorer har betydningsfulle farmakologiske egenskaper, spesielt innen det kardiovasculære område. F.eks. er 3-bromo-5 ,7-dimetylpyrazolo^Tl ,5-a7pyrimidin og 3-bromo-5-metyl-7-n-propylpyrazolo/1,5~a7pyrimidin ikke bare vesentlig mer aktive enn teofyllin mot forskjellige fosfodiesterase-enzymer, men de har også evnen til å frembringe en positiv inotropisk virkning i en anestetisert hund uten særlig endring av hjerterytmen eller blodtrykket.
Det vil sees at de illustrerende utforelseseksempler og den. beskrivelse som folger at alkylsubstituentene generelt inneholder fra 1 til 8 karbonatomer, foretrukket fra 1 til 6 karbonatomer og kan være forgrenet eller lineære.
De i henhold til fremgangsmåten fremstillbare forbindelser og den generelle fremgangsmåte er illustrert i forbindelse med de skjematiske tegninger som folger. Det utgangsmaterial som anvendes er 5-aminopyrazol (1).
Den vanlige- fremgangsmåte for fremstilling av 5?7-dialkylpyrazolo/^,5-a7pyrimidiner skjer i samsvar med Y. Makisumi, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), IQ, 612 (1962) og er gjengitt i reaksjonsskjema I. 5-aminopyrazol (1) kondenseres med pentan-2, h-dion og gir 5,7-dimetylpyrazolo/T,5-&7pyrimidin (2). Det er ytterligere funnet at kondensering av 5-aminopyrazol (1) med heptan-3 ,5-dion og. nonan->+,6-dion gir utmerkede utbytter av 5,7-dietylpyrazolo/T,5-a7pyrimidin (3) henhv. 5,7-di-n-propyl-pyrazolo/T , 5-a7pyi'imidin (1+).
De 3-usubstituerte-5,7-uialkylpyrazolo/J ,5-a7pyrimiciner
(2, 3 og h) underkastes lett elektrofilt angrep i 3-stillingon som vist i reaksjonsskjema II. Behandlingen av 5,7-dialkylpyrazolo/1,5-a/pyrimidiner (2, 3 eller h) med N-bromsuccinimid resulterer i dannelse av 3-brom-5,7-dialkylpyrazolo/l,5-a7-pyrimidiner (5, 9 og 10). Det or ytterligere funnet at behandlingen av (2) med N-klor-succinimid eller med iod-mono-klorid resulterer i dannelsen av 3_klor (6) og 3-iodo (2)-derivatene av'5,7~dimetylpyrazolo/J ,5-a7pyrimidin. Reaksjonen mellom 5,7-dimetylpyrazolo/l,5-a7pyrimidin (2) med trifluoreddiksyre og bor-trifluorideterat er funnet å gi 5,7- dimetyl-3-fluoro-pyrazolo/1,5-a/pyrimidin (8). At det elektrofile angrep finner sted i 3-stillingen i disse 5,7-dialkylpyrazolo/1 ,5-a7pyrimidiner er blitt vist v.ed protonmagnetiske resonansspektra, da protonet (the up-field proton) ved 6,60 i (som er koblet til protonet ved 2;
J = 0,0066 i) som finnes i 5,7-dimetylpyrazolo/J ,5-a7pyrimidinet (2) ikke er tilstede i disse 3_sut>stituerte derivater. Kondenseringen av 5-aminopyrazol (1) med usymmetriske B-diketoner er vist i reaks jonsskjema III. Omsetningen mellom 5-aminopyrazol (1) med heksan-2,^-dion gir en blanding av siomerene 11 og 13. På grunn av likheten i de fysikalske egenskaper for disse to isomerer er separering vanskelig og av denne grunn ble den rå isornerblanding av 11 og 13 omdannet til hoyeresmeltende derivater 15, som kan isoleres ved kolonne-kromatografering og fraksjonert omkrystallisering. Tilsvarende gir kondensering av 5-aminopyrazol (1) med heptan-2,^-dion en blanding av isomerer 12 og 1^-, som når den behandles med N-bromsuccinimid gir 3-brom-5-metyl-7-n-pro<p>yl<p>yrazolo/J , 5-a/- pyrimidin (16) som renses ved kromatografering. Tilsvarende gir kondensering av 1-fenyl-1,3-butan-dion med 3-aminopyrazol (1) et isomert produkt som kan omkrystalliseres uten kromatografering og gir 7-Kietyl-5-f enylpyrazolo/J ,5-a/pyrimidin (17) • At denne isomer ble oppnådd i stedet for 5-metyl-7-fenylpyrazolo/J ,5-a7-pyrimidin ble påvist ved sammenligning av fysikalske data
(proton-magnetiske resonansspektra, ultraviolettspektra og smp.)
med den 5-me~tyl-isomer som tidligere er omtalt av H. Dorn et al, J. Prak. Chem.. 313. 969 0970-
Den strukturformel som er angitt for forbindelsene 15-17 er basert på de poroton-magnetiske resonansspektra for de godt adskilte C^ og C^ metyl-signaler. Det er påvist (H. Reimlinger, Chem. Ber.. 103, 1900 og 3252 (1970), IQjf, 2232 og 2237 (1971 ))
at i 5,7-dimetylpyrazolo/JT ,5-a7pyrimidin (2) er C^-metylsignalet, ved at denne ligger inntil brohode-nitrogenet, udekket i en storre utstrekning enn C^-metylsignalet (inntil N^-nitrogenet) og opptrer således i et lavere felt. Verdiene er 2,56 & for C^-metyl og 2,73 for C^-metyl i deuterokloroform. Da erstatningen med en lengre alkylkjede (etyl, propyl etc.) av en metylgruppe ved enten CV eller C^ ikke var forventet å endre den kjemiske forskyvning for deri resterende metylgruppe, kan 5-metyl-7-alkyl-is orne r en skjelnes fra 7-Kietyl-5-alkyl-isomer en ved hjelp av pmr (i deuterokloroform) og prosentinnholdet av hver isomer i den isomere blanding kan bedommes ut fra integrering av signalene. På tilsvarende måte opptrer C^-metylsignalet ved 2,6o£ og C^-metylsignalet ved 2,72 & (i deuterokloroform) for pmr-spektret for 3-brom-5 , 7-dimetylpyrazolo/Jl ,5~a7pyrimidin (5), hvilket tillater identifisering av de fraskilte produkter 15 og 16 fra bromeringen (og etterfølgende kromatografering) av de isomere blandinger 11 og 13 eller 12 og 1^f.
Oppfinnelsen skal ytterligere beskrives og illustreres i de folgende eksempler, hvori alle deler og ^-andeler er på vektbasis og alle temperaturer er.angitt i °C med mindre annet er angitt. Smeltepunkter ble foretatt på et smeltepunktapparat av Thomas-Hoover-typen, og er ukorrigert. Infrarode og nucleare magnetiske resonans-spektra ble bestemt på et Perkin-Elmer-257 infra-rodt spektrofotometer henhv. på et Hitachi Perkin-Elmer R-20A nucleært magnetisk resonans-spektrofotometer med hoy opplosning. Hydro-generinger ble gjennomfort på en Parr-hydrogenator ved romtemperatur og et utgangstrykk på 2,9^- kg/cm hydrogen. Alle prover ga en enkel flekk ved tynnskikt-kromatografering og ble analysert av Heterocyclic Chemical Corporation, Harrisonville, Missouri, USA. Hvor analyser er angitt bare ved tegnene for elementene eller funksjonene, var de analytiske resultater oppnådd for disse elementer eller funksjoner innenfor + 0, h% av de teoretiske verdier.
EKSEMPEL I
5 ,7-dietylpyrazolo/J ,5-a7pyrimidin (3)
Denne forbindelse ble fremstilt fra 6,5 g (0,05 mol) heptan-3., 5-di ori og utbyttet av kromatograf ert material (hvite nåler med smp. i+3 - V+°C fra petroleter) var 6,3 g ( 72%).
Analyse beregnet for C^H^N^ (MW 175): C, 68, 5>+; H, 7,^8;
W, 23, 98
Funnet: C, 68,52; H, 7,58; N, 2^,25
NMR (CDCl^) m, 1,<l>f£(både C^-etyl og C^-etyl-tripletter);
m, 3,1 $ (både C^-etyl og C^-etyl-kvartetter); s, 6 ,58& (Cg-H);
s, 6,6£ (C3~H^ °S s, 8,1(C2-H), idet de siste to protoner er parret med J0 = 1 ,9 eps.
EKSEMPEL II
5 ,7-di-n-propylpyrazolo/JI , 5-a7pyrimidin ( h-)
Denne forbindelse ble syntetisert fra nonan-^-,6-dion (15,6 g,
0,10 mol) og ga etter kromatografering 17,0 g ( 8h%) av en blekgul olje.
Analyse beregnet for C12<H>17N3(MW 203): C, 70,93; H,.., N,20,68
Funnet: C, 71,16; H, 8,25; N,20,85
Kp. 155-158°C (0j1 mm)
EKSEMPEL III
3-brom-5,7-dimetyl-pyrazolo/i ,5-a7pyrimidin (5)
Til en losning av 2,0 g (13,6 mmol) 5,7-dimetylpyrazolo-Zl,5-a/pyrimidin (Y. Makisumi, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 10, 612 (1962)) i CHCl^ (25 ml) ble det tilsatt N-bromsuccinimid (NBS) (2,^2 g (13,6 mmol)). Denne blanding ble oppvarmet på et dampbad 10 min. og fikk deretter avkjole seg til romtemperatur. Den klare gule losning ble så tilsatt til en iskold opplosning av kaliumhydroksyd (50 ml 2N) under god omroring. CHCl^-laget ble torret over Na2S0^ og ble deretter kromatograf ert på basisk aluminiumoksyd. Inndamping av CHCl^-elueringsmidlet ga et hvitt faststoff som ble renset videre ved omkrystallisering fra petroleter (30-60°) og ga 1,7 g (56%) av analytisk rent produkt med smp. 115 - 116°C.
Analyse (CgHgN^Br) C, H, N.
NMR (CDCl^); fire singletter i et forhold på 3:3:1:1 ved 2,60$
(CH^), 2,72£> (CB^) , 6,62 l (H i 6-stillingen) og 8,10£ (H i 2- stillingen). Spektret for utgangsmaterialet fremviser topper ved 2,56i> (CH3 ved C?) , 2,73 S (CH3 ved. C^) , 6,58fc (Cg-H) , . 6,60 £ (C^-H), 8,11£ (C2-H) (protoner ved C2 og C^ var parret,
J = 2,1 eps.)
EKSEMPEL IV
3- klor-5 ,7-dimetyl-pyrazolo/J*1 ,5-a7pyrimidin (6)
På tilsvarende måte som ved fremstillingen i eksempel III ga behandlingen av 5 ,7_dimetyl-pyrazolo,£l , 5-a^pyrimidin (1,20 g (8,15 mmol)) med N-klorsuccinimid (NOS) (1,33 g (10,0 mmol)) 963 mg (65%) av analytisk rent produkt med smp. 89 - 90 C.
Analyse (CgHg^Cl) C, H, N.
EKSEMPEL V
5,7-dimetyl-3-iodo-pyrazolo/l,5-a7pyrimidin (7)
En losning av. ICI (5,0 g (27 mmol)) i CHCl^ (5o ml) ble tilsatt til en omrort losning av 5,7-dimetylpyrazolo/JI ,5-a/pyrimidin (2,96 g (20 mmol)) i CHCl^ (50 ml). I lopet av noen minutter ble blandingen varm og krystaller av hydrokloridsaltet av den onskede forbindelse begynte å skille seg ut. Blandingnn ble oppvarmet på dampbad i 2-3 min. for fullstendig omsetning og ble satt bort i kjoleskap over natten. Det gule hydrokloridsalt ble fraskilt ved filtrering, vasket med E^O og deretter lufttorret. Det gule faststoff, som veide h, k g, ble opplost i vann (100 ml) og denne opplosning ble gjort alkalisk ved tilsetning av NaOH-opplosning (2,5 N). Den alkaliske opplosning ble ekstrahert medCHCl^ (3 ganger 25 ml) og CHCl^-ekstraktene ble torret over Na2S0^_. CHCl^-ekstrakten ble kromatograf ert på basisk aluminiumoksyd og CHCl,-elueringsmidlet inndampet til torrhet. Resten ble omkrystallisert fra petroleter (30-60 ) og ga 2,02 g (37%) analytisk xent produkt med smp. (120-122°C).
Analyse (CgHgN^I) C, H, N.
EKSEMPEL VI
5,7-dimetyl-3-fluor-pyrazolo/1,5-a/pyrimidin (8)
En blanding av 5,7-dimetyl-pyrazolo/J ,5-a/pyrimidin (1,^7 g
(10 mmol)) trifluoreddiksyreanhydrid (2,0 ml) og bortrifluorid-eterat (2,0 ml) i CB^C^ (30 ml) ble oppvarmet under tilbakelop i 2h timer. Ved slutten av dette tidsrom ble den rode losning avkjolt og tilsatt til en iskald opplosning av NaOH (30 ml),
2N). Det organiske skikt ble fraskilt og det alkaliske lag ble ekstrahert med CH^C^ (3 ganger 20 ml). De kombinerte CB^C^-ekstrakter ble vasket med vann (2 ganger 20 ml) og torret over Na2S0^_. CH2CI2-ekstrakten ble inndampet og resten dekket med
n-pentan og bråkjolt. De gulhvite krystallinske plater ble fraskilt ved filtrering og omkrystallisert fra n-heptan og ga et analytisk rent produkt med smp. 129 - 130°C.
Analyse (CgHgN^F) C, H, N, F.
NMR (CDCl^) fire singlétter i et forhold på 3:3:1:1 ved
2,55 b (CH^), 2,60 b (CH3), 6,60^ (H i 6-stilling) og 8,60 i>
(H ved 2-stilling).
EKSEMPEL VII
3-brom-5 ,7-dietylpyrazolo/J , 5-a/pyr imi din (9)
Denne forbindelse ble fremstilt ved bromering av 1,75 g
(0,01 mol) av dialkylforbindelsen. Kromatografering på basisk aluminiumoksyd med kloroform ga 2,0 g ( 79%) hvite nåler med smp. 6!+ - 65°C
Analyse beregnet for C^R^N^r (MW 2$ k): C, ^7,2^; H, ^,72;
N, 16,53-
Funnet: C, ^7,10; H, h, 63; N, 16,71.
NMR (CDC13) t, 1 ,35fe og t, 1 ,!+3£ (fra Cy og C^etyl);
q, 2,98b og q, 3,105 (fra C^- og Cy-etyl); s, 6,63å (Cg-H) og s, 8,08b(C2-H) i forholdet 3:3:2:2:1:1 . Det ble ikke iakttatt noen kobling for singlétter ved 6,63 tø og 8,08 .
EKSEMPEL VIII
3~brom-5,7-di-n-propylpyrazolo/J ,5-a7pyrimidin (10)
Denne forbindelse ble fremstilt ved bromering av ^-,06 g
(0,02 mol) av 5,7-di-n-propyl-utgangsforbindelsen for å oppnå
-, C I C^ Ol\ V,,,-; 4-^ .Sl^^ ^ rv, r, & 0°r ottor. Ir
petroleter.
•Analyse beregnet for C^H^N^Br (MW 282): C, 51 ,06; H, 5,67;
N, l<*>f,89.
Funnet: C, 50,85; H, 5,92; N, 15,11-.
NMR (CDCl^) propylgrupper synes som overlappende multipletter
ved 1,2b , 1,8b og 3,Oi ; s, 6,6o£> (Cg-H); s, 8,8 å (C-H) .
I forholdet 6:^:^:1:1.
EKSEMPEL IX
5-metyl(n-propyl)-7-n-propyl(metyl)pyrazolo/l ,5-a7pyrimidin (12 og%)
Denne forbindelse ble fremstilt fra heptan-2,<1>+-dion (8,2 g
0,06<1>+ mol) og den dominerende isomer ble funnet å være 5-metyl-7-n-propyl. Utbytte: 15 g blandede isomerer (86%) farvelost halvfast stoff med smp. ho - Lf5°C pg kp. 165 - 169°C/
0,1 mm.
Massespektrum M+ = 175
Analyse beregnet for' C^H^N^MW 175): C, 68,5^; H, 7,W;
N, 23,98.
Funnet: C, 68,31; H, 7,56; N, 23,79'.
NMR (CDCl^) m, 1,2 b (C^, C^-propyl); m, 1,8 (C^, C^-propyl);
m, 3,OS(C5, C7-propyl); s, 2,58 b (C^-CH^ og s, 2,72&
(C7-CH3)'; s, 6,58S(C6-H) og koblet s, 6,63& (C3~H) med koblet s, 8,10fc (C2-H) H2?3 = 1,9 eps.
EKSEMPEL X
3-brom-7-etyl-5-metylpyrazolo//i ,5-a7pyrimidin (15)
Denne forbindelse ble fremstilt fra 2,6 g (0,063 mol) av isomerblandingen av dialkylforbindelsen og ga 2,5 g ( 6h%) av den rene 7-etyl-5metyl-isomer med smp. 78 - 79°C. -Analyse beregnet for C^H^N^Br (MW 2^0): C, ^5,00; H, M-,16;
N, 17,50.
Funnet: C, ¥f,79; H, ^,38; N, 17,<1>+0.
NMR (CDC13) t, 1,<l>f3> (etyl); s, 2,6 i (C^-CH^ ; q, 3,10$, (etyl); s, 6,63S (C6-H); s, 8,10i(C2-H).
Bestemmelsen av den isolerte isomer er basert pa nmr data for 3-brom-5,7-dimetyl-pyrazolo/"1 ,5-a/pyrimidin og som har metyl-topper ved 2, 60b og 2,72Å . Toppen ved 2,6oå skyldes C^-CH^ dvs. metylgruppen nærmest N^-nitrogenet som ikke er innbefattet i brohodet. Toppen ved 2,72fc skyldes 0,-,-CH^, dvs. metylgruppen nærmest brohodenitrogenet på grunn av dettes storre avskjermede effekt (engelsk: "deshielding effect") som er i samsvar med studier av andre forfattere (Y. Makisumi, et al, Chem. Pharm. Bull.. J2, 20h (196^)).
ff
EKSEMPEL XI
3-brom-5-metyl-7-n-propylpyrazolo(/"1 , 5-a/pyrimidin (16)
Denne forbindelse ble fremstilt fra 1,75 g (0,01 mol) av 5,7-dialkyl-forbindelsen (blandede isomerer) som ble renset ved kromatografering på basisk aluminiumoksyd med kloroform. Det ble oppnådd en farvelos olje og denne stivnet hurtig til hvite krystaller som ved omkrystallisering fra benzen-potroleter (1:25) ga hvite nåler med smp. 88 - 89°C i en mengde på 1,20 g ( h8%).
Analyse beregnet for C^ qE^ N^ Bv (MW 2^): C, , 2h-, H, ^,72;
N, 16,53-
Funnet: C, M-7,30; H, k,81 ; N, 16,60.
NMR (CDC13) t, 1,05}> (propyl); m, 1 ,8£ (propyl); s, 2,6^
(C5-CH3); t, 3,10i (propyl);- s, 6,59Å (Cg-H); s, 8,05i (C2-H).
EKSEMPEL XII
5-fenyl-7-metyl-pyrazolo/l,5-a7pyrimidin (17)
Denne forbindelse ble fremstilt fra 1-fenylbutan-1,3-dion
(8,1 g 0,05 mol) på vanlig måte og ga et råprodukt som var kromatografert på basisk aluminiumoksyd med eterkloroform (9:2) og ga hvite plater, 1,3 g (12,7%) ved smp. 70 - 71°C
etter omkrystallisering fra petroleter. Dette produkt ble påvist å være den rene 5~metyl-7-fenyl-isomer ved hjelp av nmr.
Analyse beregnet for C^H^N^ (MW 209,3): C, 7^,62; H, 5,30;
N, 20,08.
Funnet: C, 7^,77; H, 5,20; N, 20,21.
NMR (CDCXj): s, 2,82$> (C^-CH^); koblet s, 6,7U (C^-H);
s, 7,10i (C6-H) m, 7,80bog 8,15& (C^-fenyl ABX-monster) og koblet s, 8,03S (C2-H). J2 3 = 2>1 CPS-
EKSEMPEL XIII
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ble provd på inhibering av fosfodiesterase ved den folgende fremgangsmåte.
3',5'-cyklisk-AMP-fosfodiesterase (PDE) ble isolert og renset fra tre forskjellige vev på folgende måte. Homogenater av kaninnyre, kaninlunge og kveghjerte ble fremstilt i sukrose-tris-magnesium-buffer og underkastet sentrifugering ved liten hastighet for å fjerne kjerner og cellerester. Væskefåsene ble så sentrifugert ved 105,000 x g i 30 min. og væskefasen etter de 105,000 x g ble så fraksjonert under anvendelse av ammonium-sulfat. De bunnfall som dannes ved 0-30%'metting samles ved sentrifugering ved 20,000 x g, opploses i trismagnesiumpuffer og
dialyseres over natten mot den samme puffer. En annen (NH^^SO^-f raks jon oppnås ved å heve konsentrasjonen i den forste væskefase til 50%. Disse to (NHIf)2S01+-fraksjoner så vel som væskefasen fra 30 til 50%-fraksjonen ble så provd på PDE-aktivitet under anvendelse av metoden til Appleman, Biochem. 10, 311 (1971). Den forste fraksjon oppnådd fra både nyre og lungevev inneholder en PDE med lav affinitet for 3',5'-c-AMP (hoy Km). Den annen fraksjon fremviser en to-faset kurve når Lineweaver-Burk-metoden for analysen anvendes. Dette viser enten nærvær av to separate enzymer, det ene med en hoy og det annet med en lav affinitet for C-AMP, eller et protein med to separate posisjoner. Appleman, supra, viser at ekstrakter av hjerne gir to separate enzymer (en hoy Km og en lav Km) som kan skilles ved separose-gelkromatografering.
De inhiberingstudier som er gjengitt i tabellene I og II ble gjennomfort med enzymet med lav affinitet (fraksjon I, hoy Km) oppnådd fra kaninnyre eller kaninlunge. De forsok som er
gjengitt i tabellene III-VI ble gjennomfort med enzymet med hoy affinitet (fraksjon II, lav Km) oppnådd fra kaninlunge eller nyre eller kveghjerte. I^Q-verdier ble beregnet i enkelte tilfeller ved en avsetning av lang I mot prosent I ved eksperimenter hvori inhibitor-konsentrasjonen varieres over et bredt område, ved en konstant 3',5'-cyklisk AMP-konsentrasjon på omtrent 5 x 10<-I>fM (tabellene I og II) eller 1 ,6 x 10~^M
(tabellene III og IV). Den relative inhiberende aktivitet for hver forbindelse sammenlignet med teofyllin er uttrykt som en a-verdi. Denne verdi oppnås ved å dividere I^Q-verdien oppnådd for den spesielle forbindelse som vurderes.
I de fleste tilfeller ble det beregnet a-verdier fra inhiberingsforsok gjennomfort med en eneste konsentrasjon for proveforbindelsen så lenge som den frembragte inhibering ved denne konsentrasjon var fra 20 til 80%. I dette tilfelle ble a-verdien beregnet som
konsentrasjon av teofyllin som gir (x%) inhibering konsentrasjon av provesubstans som gir den samme (x%) inhibering
Gyldigheten av denne metode or kontrollert, ve-.; sammenligning av de oc-verdior som oppnås ved (1) målinger v od on onest~ konsentrasjon av inhibitor og (2) målinger ved fire konsentrasjoner av inhibitor (Ic~ bestemmelser), a-vc-rdiene
jo .. sammenlignet på denne'måte er blitt funnet å samsvare innenfor 10% i forhold til hverandre.
Den basiske inkubasjonsblanding inneholdt f 61gend.e.-substanser (mengder i /imol) . ^H-cAMP (spesifikk aktivitet omtrent 2,180 cmp/pmol), 0,00016; Tris pH 7,5, ^0; HgCl2, 0,5; enzym (cAMPfosfodiesterase), 5-50 /ug protein; og 10~^ til 10~<6 >molarkonsentrasjoner av inhrbitor; inkubasjonstid 10 min. ved 30°C. Ved avsluttet inkubering ble blandingen oppvarmet til 90°C i 2 min. og 100 jig slanggift-fosfodiesterase fra Crotalus atrox ble tilsatt og rorene ble inkubert i 10 min.
ved 30°C. Blandingen ble så avkjolt i 1 ml "Dowex" 1-2X, 200-^fOO mesh suspensjon, fremstilt ved å blande 100 g av harpiksen i 200g"H20, ble tilsatt og blandingen sentrifugert. En prove av væskefasen ble anvendt for å bestemme enheter pr. min. under anvenJ-lse av et væskeskintillasjons-spektrometer. Verdier for zero-tid ble oppnådd ved å anvende inkubasjoner hvori cAMP fosfodiesterasen var utelatt fra den forste inkubasjon.
De resultater som er vist i de foregående tabeller viser at flere av de ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er mange ganger så effektive som inhibitorer for fosfodiesteraseenzym enn teofyllin. Av samme grunn viser resultatene at forbindelsene er i stand til selektiv inhibering.
Generelt kan forbindelsene som virker som fosfodiesterase-inhibitorer finne anvendelse ved behandling av forstyrrelser som lar seg påvirke ved tilforsel av epinefrin eller norepinefrin, da i begge tilfeller resultatet er opprettholdelse av storre nivåer av C-AMP- i det forste tilfelle ved å bremse C-AMP-nedbrytningen og i det annet tilfelle ved å stimulere dets fremstilling.
Flere av de omhandlede forbindelser er provd in vivo og viser
en rekke aktiviteter som indikerer selektiv transport til spesifikke vev. 5?7-dimetyl-3-brom-pyrazolo/l,5-a/pyrimidin fremviste anti-odem og inhiberende virkning mot ADP-indusert plateaggregasjon, og hadde i tillegg muskelrelakserende egenskaper ved 300 mg/kg 3 timer etter tilfdrselen. Denne forbindelse hadde også en positiv inopropisk virkning på hjertet.
Forelopige farmakologisk bedommelse har vist at 5?7-dimetyl-3-jodopyrazolo/1,5-a7pyrimidin og 3-bromo-5,7-dimetylpyrazolo-/I,5-a7pyrimidin har kraftige kardiovaskulære egenskaper. Ved fremstilling av isolert Langendorf-hjerte, medforer disse forbindelser koronar dilatering og/eller frembringer en positiv inotropisk effekt ved konsentrering på 2,5 mg/ml.
Når de tilfores oralt til rotter i en dose på 50 mg/kg kroppsvekt, senket 3~Dronlo-5,7-dimetylpyrazolo//*l ,5-j!?>yrimidin og 5 ,7-dimetyl-3- jodo-pyrazolo//1 ,5-a7pyrimidin betraktelig blodtrykket (10% eller mer). Ved en oral dose på 25 mg/kg senket 5 ,7<_>dimetyl-3- jodo<py>razolo/f ,5-a7pyrimidin blodtrykket med 10% i perioder på opptil 6 timer.
Ved bedbvede hunder bevirket 3-t>romo-5,7-climetyl-pyrazolo/1., 5-a/- pyrimidin (5 mg/kg i.v. infusjon) en kraftig oking i hjerte-
ytelsen ved både 30 og 60 min. etter begynt infusjon, (p 0,05).
Den okte effekt var henhv. 21 og 20%. Hjerteeffekten ble holdt
over basislinjeverdier i 2 timer etter at infusjonen var stanset. Lignende okning (p=0,005) ble iakttatt i slagvolum under det
samme tidsrom. Det ble ikke bemerket noen særlige endringer i arterietrykket, sentralt venetrykk, eller pulsen.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo/1,5-&7pyrimidiner med den generelle formel
hvori R 1 er alkyl med 1-8 karbonatomer eller fenyl, R2 er alkyl med 1-8 karbonatomer og. R^ er fluor, klor, brom eller jod,karakterisert ved at aminopyrazol med formel omsettes med et diketon med den generelle formel hvori IL og R2 har den ovennevnte betydning, og det resulterende 5 ,7-disubstituerte pyrazoloZ/1 ,5-aypyrimidin behandles med et halogenerende middel for å oppnå det onskede produkt.
NO4476/72A 1971-12-09 1972-12-06 Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo (1,5-a)-pyrimidiner NO137012C (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20653871A 1971-12-09 1971-12-09
US245870A US3925385A (en) 1972-04-20 1972-04-20 6-Carbethoxy-3,7-disubstitutedpyrazolo{8 1,5a{9 pyrimidines
US27346572A 1972-07-20 1972-07-20
US29984072A 1972-10-24 1972-10-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO137012B true NO137012B (no) 1977-09-05
NO137012C NO137012C (no) 1977-12-14

Family

ID=27498614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO4476/72A NO137012C (no) 1971-12-09 1972-12-06 Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo (1,5-a)-pyrimidiner

Country Status (15)

Country Link
JP (1) JPS4864097A (no)
BE (1) BE792533A (no)
BG (1) BG22401A3 (no)
CH (1) CH603652A5 (no)
DD (1) DD104530A5 (no)
DE (1) DE2257547A1 (no)
GB (1) GB1412017A (no)
HU (1) HU168530B (no)
IE (1) IE37189B1 (no)
IL (1) IL40895A (no)
LU (1) LU66597A1 (no)
NL (1) NL7216539A (no)
NO (1) NO137012C (no)
RO (1) RO62762A (no)
SE (1) SE398751B (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4281000A (en) * 1979-07-09 1981-07-28 American Cyanamid Company Substituted pyrazolo (1,5-a)pyrimidines and their use as anxiolytic agents
AU557300B2 (en) * 1982-03-16 1986-12-18 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Substituted 1h-pyrazolo(1,5-alpha)pyrimidines and processes for their preparation
ZA831407B (en) * 1982-03-25 1983-11-30 Erba Farmitalia Substituted ethenyl derivatives of 1h-pyrazolo(1,5-a)pyrimidine and process for their preparation
NZ208554A (en) * 1983-06-23 1987-06-30 American Cyanamid Co (aryl and heteroaryl)-(7-(aryl and heteroaryl)-pyrazolo (1,5-a) pyrimidin-3-yl)-methanone derivatives and pharmaceutical compositions
DE3533050A1 (de) * 1985-09-17 1987-03-26 Basf Ag 7-amino-azolo(1,5-a)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende fungizide, bzw. deren verwendung als fungizide
CA1330079C (en) * 1988-10-13 1994-06-07 Michihiko Tsujitani Pyrrolo (3,2-e)pyrazolo(1,5-a)pyrimidine derivative and medicine comprising the same
CA2107479C (en) * 1991-04-22 1997-12-16 Makoto Inoue Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and anti-inflammatory agent containing the same
DE4333705C2 (de) * 1993-10-02 2003-10-30 Guenter Ege Arylmethylsubstituierte Pyrazolo-azine, insbesondere 3-Arylmethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine und Verfahren zur Herstellung von 8-Arylmethyl-pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazinen
WO1995035298A1 (fr) * 1994-06-21 1995-12-28 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. DERIVE DE PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE
AU707530B2 (en) * 1995-09-28 1999-07-15 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Analgesic composition
FR2771631B1 (fr) * 1997-12-03 2001-02-02 Oreal Compositions de teinture des fibres keratiniques contenant des 3-amino pyrazolo-[1,5-a]-pyrimidines, procede de teinture, nouvelles 3-amino pyrazolo- [1,5-a]-pyrimidines et leur procede de preparation
US7119200B2 (en) * 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7161003B1 (en) * 2002-09-04 2007-01-09 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
AU2003263071B2 (en) * 2002-09-04 2007-03-15 Merck Sharp & Dohme Llc Pyrazolopyrimidines as cyclin-dependent kinase inhibitors
TWI252851B (en) * 2003-07-24 2006-04-11 Ferrer Int 7-substituted 3-nitro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines and compositions and methods related thereto
ES2222813B1 (es) * 2003-07-24 2005-12-16 Ferrer Internacional, S.A. N-(3-(3-sustituidas-pirazolo(1,5-a)pirimidin-7-il)-fenil)-sulfonamidas y composiciones y metodos relacionados.
DK2989106T3 (en) 2013-04-25 2017-03-20 Beigene Ltd CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PROTEINKINASE INHIBITORS
PT3702373T (pt) 2013-09-13 2022-09-27 Beigene Switzerland Gmbh Anticorpos anti-pd1 e a sua utilização como agentes terapêuticos e de diagnóstico
TWI687438B (zh) 2014-07-03 2020-03-11 英屬開曼群島商百濟神州生物科技有限公司 抗ｐｄ-ｌ１抗體及其作為治療及診斷之用途
AU2017293423B2 (en) 2016-07-05 2023-05-25 Beigene, Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a RAF inhibitor for treating cancer
IL293319A (en) 2016-08-16 2022-07-01 Beigene Ltd Crystal structure of s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-)phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo(1,5-a)pyrimidine-3-carboxamide , preparation methods and its uses
EP3500299B1 (en) 2016-08-19 2023-12-13 BeiGene Switzerland GmbH Combination of zanubrutinib with an anti-cd20 or an anti-pd-1 antibody for use in treating cancer
CN110461847B (zh) 2017-01-25 2022-06-07 百济神州有限公司 (S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的结晶形式、其制备及用途
AU2018290532A1 (en) 2017-06-26 2019-11-21 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
US11377449B2 (en) 2017-08-12 2022-07-05 Beigene, Ltd. BTK inhibitors with improved dual selectivity
CN111801334B (zh) 2017-11-29 2023-06-09 百济神州瑞士有限责任公司 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder

Also Published As

Publication number Publication date
DE2257547A1 (de) 1973-06-14
RO62762A (fr) 1978-05-15
BG22401A3 (bg) 1977-02-20
NO137012C (no) 1977-12-14
JPS4864097A (no) 1973-09-05
NL7216539A (no) 1973-06-13
IE37189L (en) 1973-06-09
IL40895A (en) 1976-12-31
SE398751B (sv) 1978-01-16
BE792533A (fr) 1973-06-08
IE37189B1 (en) 1977-05-25
GB1412017A (en) 1975-10-29
HU168530B (no) 1976-05-28
CH603652A5 (no) 1978-08-31
IL40895A0 (en) 1973-01-30
LU66597A1 (no) 1973-03-15
DD104530A5 (no) 1974-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO137012B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo (1,5a)-pyrimidiner
US4093617A (en) 3,5,7-Trisubstituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines
US4036840A (en) 2-Substituted-s-triazolo[1,5a]pyrimidines
EP0025819B1 (en) Substituted pyrazolo (1,5-a) pyrimidines, and their preparation
PT880523E (pt) Pirazolopirimidinas com antagonistas dos receptores de crf
Vitse et al. New imidazo [1, 2-a] pyrazine derivatives with bronchodilatory and cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitory activities
JPH06104666B2 (ja) ２―置換―ｅ―縮合―〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５―ｃ〕ピリミジン類及びそれを含有する医薬組成物
HRP960129A2 (en) NOVEL PYRIDO(3,2-e) PYRAZINONES WITH ANTIASTHMATIC ACTIVITY AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION
NO855196L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
Scammells et al. Substituted 1, 3-dipropylxanthines as irreversible antagonists of A1 adenosine receptors
NO855197L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
NO840068L (no) Heterocyklisk paakondenserte pyrazolo(3,4-d)pyridin-3-ioner
US20190300534A1 (en) Gabaergic ligands and their uses
Buckle et al. Inhibition of cyclic nucleotide phosphodiesterase by derivatives of 1, 3-bis (cyclopropylmethyl) xanthine
Parra et al. Imidazo [1, 2-a] quinoxalines: synthesis and cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitory activity
GB2191196A (en) Imidazo pyrimidines
Kočevar et al. 3‐Diazopyrazolo [3, 4‐b] pyridine, a versatile synthon for new heterocyclic systems
US3925385A (en) 6-Carbethoxy-3,7-disubstitutedpyrazolo{8 1,5a{9 pyrimidines
IE910982A1 (en) Selective adenosine receptor agents
US5256650A (en) Selective adenosine receptor agents
US3865824A (en) 2-Aryl-7-substituted pyrazolo {8 1,5{i a{b {9 1,3,5-triazines
NO167028B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(3,4-d)pyrimidinderivater
US5064947A (en) Selective adenosine reseptor compounds
Baraldi et al. Structure–activity relationship studies of a new series of imidazo [2, 1-f] purinones as potent and selective A3 adenosine receptor antagonists
FI95133C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten di-imidatsopyrimidiini- ja imidatsopyratsolopyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi