NO855197L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.

Info

Publication number
NO855197L
NO855197L NO855197A NO855197A NO855197L NO 855197 L NO855197 L NO 855197L NO 855197 A NO855197 A NO 855197A NO 855197 A NO855197 A NO 855197A NO 855197 L NO855197 L NO 855197L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
imidazo
methoxy
phenyl
general formula
Prior art date
Application number
NO855197A
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim Heider
Norbert Hauel
Volkhard Austel
Klaus Noll
Andreas Bomhard
Jacques Van Meel
Willi Diederen
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO855197L publication Critical patent/NO855197L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye imidazoderivater med den generelle formel
deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, som oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig antitrombotiske og kardiovaskulære egenskaper så som en kardiotonisk virkning og/eller en virkning på blodtrykket.
I den ovenstående generelle formel I betyr
én eller to av restene A, B, C eller D et nitrogenatom,
en annen av restene A, B, C eller D en hydroksymetingruppe
og
de øvrige av restene A, B, C eller D metingrupper, idet en
av disse metingrupper, såfremt den står ved siden av et nitrogenatom, kan være erstattet med en hydroksymetingruppe eller med en metingruppe substituert med en alkylmerkapto-
gruppe,
R 1 og R ? sammen med to mellomliggende karbonatomer i fenylringen, en eventuelt med en alkoksygruppe substituert fenylring, og
R,, et hydrogenatom eller en alkoksygruppe, eller
én av restene R^, R2eller R^en hydroksy-, fenylalkoksy-, alkylmerkapto-, alkylsulfinyl-, amino-, alkylsulfonyloksy-, sulfamyl-, alkylaminosulfonyl-, dialkylaminosulfonyl-, alkyl-sulf onamido- , N-alkyl-alkylsulfonamido-, cyano-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonyl-gruppe, eller,
når R2og R^ikke samtidig betyr hydrogenatomer eller
når A, B, C og D sammen med imidazolringen ikke betyr imidazo[1,2-b]pyridazin-6(5H)-oner, imidazo[1,2-c]pyrimidin-5(6H)-oner og 5-alkylmerkapto-imidazo[1,2-c]pyrimidin-7(8H)-
oner, også alkoksy- eller alkylsulfonyl-gruppe,
en annen av restene , R2 eller R^, et hydrogenatom, en hydroksy- eller alkoksy-gruppe, og
den siste av restene R^, R2eller R^, et hydrogenatom eller en alkoksygruppe, idet alkyldelen i alle de ovenfor angitte rester kan inneholde ett eller to karbonatomer.
Foreliggende oppfinnelse angår således fremstillingen av de nye imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-on og -5,7-dioner, imidazot1,2-c]pyrimidin-5-oner og -7-oner, imidazot2,1-f]-[1,2,4]triazin-2-oner, -4-oner og -2,4-dioner, imidazot1,2-b]-pyridazin-6-oner, imidazo[1,2-a][1,3,5]triazin-2-oner, -4-oner og -2,4-dioner, imidazot1,2-a]pyrazin-6-oner og -8-oner, imidazot1,2-d][1,2,4]triazin-5-oner, -8-oner og -5,8-dioner, imidazot1,2-b][1,2,4]triazin-2-oner og -3-oner samt imidazot2,1-c][1,2,4]triazin-3-oner, deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syre-addis jonssalter .
For de ved definisjonen av restene R^til R^ innledningsvis angitte betydninger, kommer således i betraktning for R^ og R2sammen med fenylringen, særlig betydningen naft-1-yl-, naft-2-yl-, 2-metoksy-naft-1-yl-, 3-metoksy-naft-1-yl-., 4-metoksy-naft-1-yl-, 1-metoksy-naft-2-yl-, 3-metoksy-naf t-2-yl-, 4-metoksy-naft-2-yl-, 5-metoksy-naft-2-yl-, 6-metoksy-naft-2-yl-, 7-metoksy-naft-2-yl- eller 8-metoksy-naft-2-yl-grupper og
for R^ betydningen et hydrogenatom, en metoksy- eller etoksy-gruppe, eller
for R^ betydningen en hydroksy-, metoksy-, etoksy-, benzyloksy-, 1-fenyletoksy-, 2-fenyletoksy-, metylmerakpto-, etylmerkapto-, metylsulfinyl-, etylsulfinyl-, metylsulfonyl-, etylsulfonyl-, amino-, metylsulfonyloksy-, etylsulfonyloksy-, sulfamyl-, metylaminosulfonyl-, etylaminosulfonyl-, dimetylaminosulfonyl-, dietylaminosulfonyl-, N-metyletylaminosulfonyl-, metylsulfonamido-, etylsulfonamido-, N-metyl-metylsulfonamido-, N-etyl-metylsulfonamido-, N-metyl-etylsulfonamido-, N-etyl-etylsulfonamido- , cyano-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, etylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, dietylaminokarbonyl-
eller N-metyl-etylaminokarbonyl-gruppe,
for R_ betydningen et hydrogenatom, en metoksy- eller etoksy-gruppe og
for R~betydningen et hydrogenatom, en metoksy- eller etoksy-gruppe.
Foretrukne forbindelser med den ovenstående generelle formel I er de hvor
en eller to av restene A, B, C eller D betyr et nitrogenatom,
en annen av restene A, B, C eller D betyr en hydroksymetingruppe, og
de øvrige av restene A, B, C eller D betyr metingrupper, hvor en av disse metingrupper, såfremt den står ved siden av et nitrogenatom, kan være erstattet med en hydroksymetingruppe,
R 1 og R^sammen med to mellomliggende karbonatomer i fenylringen betyr en fenyl- eller metoksyfenyl-ring og R^et hydrogenatom eller en metoksygruppe, eller
en av restene R^, R2eller R^betyr en hydroksy-, benzyloksy-, metylmerkapto-, metylsulfinyl-, metylsulfonyl-, amino-, metyl-sulf onyloksy- , metylsulfonamido-, N-metyl-metylsulfonamido-, sulfamyl-, metylaminosulfonyl-, dimetylaminosulfonyl-, cyano-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl- eller dimetylaminokarbonyl-gruppe eller,
når R2og R^ikke samtidig betyr nitrogenatomer eller når A, B, C og D sammen med imidazolringen ikke betyr imidazo[1,2-b]pyridazin-6(5H)-oner og imidazo[1,2-c]pyrimidin-5(6H)-oner,
også en metoksygruppe,
en annen av restene R^, R2eller R^betyr et hydrogenatom eller metoksygruppe, og
den siste av restene R^, R2eller R^betyr et hydrogenatom eller en metoksygruppe, særlig de forbindelser hvor R^står i 4-stilling ogR2i 2-stilling, deres tautomerer og deres syre-addis jonssalter , særlig deres fysiologisk forlikelige syre-addis jonssalter .
Foretrukne forbindelser med den ovenstående generelle formel I er imidlertid de hvor
A, B, C eller D er som ovenfor angitt,
R 1 i 4-stilling betyr en cyano-, dimetylaminokarbonyl-, metylsulfonyloksy-, metylsulfonamido-, N-metyl-metylsulfonamido-, sulfamyl-, metylaminosulfonyl- eller dimetylaminosulfonyl-gruppe, eller,
når R ? og R^ikke samtidig betyr hydrogenatomer eller når A, B, C og D sammen med imidazolringen ikke betyr imidazo-[1,2-b]pyridazin-6(5H)-oner og imidazo[1,2-c]pyrimidin-5(6H)-oner,
også en metoksygruppe,
R2i 2-stilling betyr en metoksygruppe, og
R-j betyr et hydrogenatom,
deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser ved følgende fremgangsmåter:
a) Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
A, B, C og D er som innledningsvis angitt, med en forbindelse med den generelle formel
hvor
, R ? og R^er som innledningsvis angitt, og
X betyr en nukleofil utgående gruppe så som et halogenatom,
for eksempel et klor- eller brom-atom.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding så som etanol, isopropanol, benzen, glykol, glykol-monometyleter, dimetylformamid eller dioksan, for eksempel ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 100°C. Omsetningen kan imidlertid også utføres uten oppløsningsmiddel. b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor en av restene R^, R2 eller R^ betyr en alkyl-sulf onyloksy- , alkylsulfonamido- eller N-alkyl-alkylsulfonamido-gruppe: omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
A, B, C og D er som innledningsvis angitt, og
resteneR^', R2 1 og<1>med unntagelse av en alkylsulfonyloksy-, alkylsulfonamido- og N-alkyl-alkylsulfonamido-gruppe har de for R^, R2eller R3innledningsvis angitte betydninger, idet imidlertid en av restene R^<1>, R2<1>eller R3<1>må bety en hydroksy-, amino-, metylamino- eller etylamino-gruppe, med en
forbindelse med den generelle formel
hvor
R. betyr en metyl- eller etyl-gruppe og
Y betyr en nukleofil utgående gruppe så som et halogenatom eller en alkoksygruppe, for eksempel et klor- eller brom-atom, en metoksy-, etoksy- eller benzyloksy-gruppe.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding så som vann, metanol, etanol, isopropanol, metylenklorid, eter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid eller benzen, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel, så som natriumkarbonat, trietylamin eller pyridin, idet de to sistnevnte samtidig også kan anvendes som oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 100°C, for eksempel ved temperaturer mellom romtemperatur og 50°C.
c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst én av restene R^, R2eller R^betyr en
alkoksy-, fenylalkoksy- eller alkylmerkapto-gruppe, eller én av restene R^, R^eller R^en N-alkyl-alkylsulfonamidogruppe:
Alkylering av en forbindelse med den generelle formel
hvor
A, B, C og D er som innledningsvis angitt, og
R1", R2" og R^" har de for R^, R2eller R^ innledningsvis angitte betydninger, idet imidlertid minst én av restene R^", R2" eller R^" må bety en hydroksy-, merkapto- eller alkyl-sulf onamido-gruppe, med en forbindelse med den generelle formel
hvor
R4betyr en alkyl- eller fenylalkyl-gruppe med hver 1 eller 2 karbonatomer i alkyldelen og
Z en nukleofil utgående gruppe så som et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, for eksempel et klor-, brom- eller jod-atom, en metylsulfonyloksy-, metoksysulfonyloksy- eller p-tolyl-sulfonyloksy-gruppe.
Omsetningen foretas med et alkyleringsmiddel så som metyl-jodid, etyljodid, dimetylsulfat eller p-toluensulfonsyre-metylester, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, sulfolan, dimetylsulfoksyd eller etylenglykoldimetyleter, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel så som kaliumkarbonat, kalium-tert.butylat, trietylamin eller pyridin, idet begge de sistnevnte samtidig også kan anvendes som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 50°C. d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor én av restene R^ , R2eller R^betyr en aminokarbonyl-,
alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, sulfamyl-, alkylaminosulfonyl- eller dialkylaminosulfonyl-gruppe:
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
A, B, C og D er som innledningsvis angitt,
R2"' og R3"1 har de for R^, R2 og R^ med unntagelse av en aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, sulfamyl-, alkylaminosulfonyl- eller dialkylaminosulfonyl-gruppe innledningsvis angitte betydninger,
W betyr en karbonyl- eller sulfonyl-gruppe, og
U betyr en nukleofil utgående gruppe så som et halogenatom eller en alkoksygruppe, for eksempel et kloratom, en metoksy-eller etoksy-gruppe, med et amin med den generelle formel
hvor
R5°<? Rg/som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogenatom, en metyl- eller etyl-gruppe.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding så som vann, metanol, etanol, isopropanol, metylenklorid, eter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid eller benzen, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel så som natriumkarbonat, trietylamin eller pyridin, idet begge de sistnevnte samtidig også kan anvendes som oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 100°C, for eksempel ved temperaturer mellom romtemperatur og 5 0°C.
Hvis W betyr en karbonylgruppe, kan U også bety en hydroksygruppe. I dette tilfelle foretas omsetningen fortrinnsvis i nærvær av et vanntiltrekkende middel, for eksempel i nærvær av klormaursyre-etylester, tionylklorid, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-dicyklo-heksylkarbodiimid/N-hydroksysuccinimid, N, N'-karbonyldiimidazol eller N,N<1->tionyldiimidazol eller trifenylfosfin/karbontetra-klorid, eller et middel som aktiverer aminogruppen, for eksempel fosfortriklorid, og eventuelt i nærvær av en uorganisk base så som natriumkarbonat, eller en tertiær organisk base så som trietylamin eller pyridin, som samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom -25 og 250°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10 og det anvendte opp-løsningsmiddels koketemperatur, og videre kan vann dannet under omsetningen fraskilles ved azeotropisk destillasjon, for eksempel ved oppvarmning med toluen på en vannutskiller, eller ved tilsetning av et tørkemiddel så som magnesiumsulfat eller molekylsikt.
e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor restene A, B, C og D er som innledningsvis angitt, og en
av restene , R2eller R^betyr en amino-, hydroksy- eller aminokarbonyl-gruppe, eller R^ , R2og R^. er som innledningsvis angitt, og minst én av restene A, B, C eller D betyr en hydroksymetingruppe:
Hydrolyse av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R^, R2og R^er som innledningsvis angitt, og
A', B<1>, C og D' har de for A, B, C og D innledningsvis angitte betydninger, idet imidlertid enten en av de innledningsvis nevnte metingrupper er substituert med en hydrolytisk avspaltbar rest så som et halogenatom, en alkoksy- eller alkyl- - merkapto-gruppe, for eksempel et klor- eller brom-atom, en metoksy- eller metylmerkapto-gruppe, eller en av restene R^,
R2eller R^må bety en alkanoylamino-, cyano- eller alkyl-sulf onyloksy-gruppe.
Omsetningen utføres hensiktsmessig enten i nærvær av en syre så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller triklor-eddiksyre eller i nærvær av en base så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd eller alkalisaltet av en passende alkohol i smelte eller i et egnet oppløsningsmiddel så som vann, vann/metanol, etanol, vann/etanol, vann/isopropanol eller vann/dioksan, ved temperaturer mellom -10 og 120°C, for eksempel ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur.
Den partielle hydrolyse av cyanogruppen foretas fortrinnsvis med konsentrert svovelsyre eller med en alkalilut i nærvær av hydrogenperoksyd, for eksempel med natronlut, hydrogenperoksyd, hensiktsmessig ved romtemperatur. f) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor én eller to av restene A, B, C eller D betyr et hydrogenatom, en annen av restene A, B, C eller D betyr en hydroksymetin-eller alkylmerkaptometin-gruppe, og de øvrige av restene A, B, C eller D betyr metingrupper: Reduktiv avspaltning av én eller to rester fra en forbindelse med den generelle formel
hvor
R^, R^og R^er som innledningsvis angitt, og
restene A", B", C" og D" har de for A, B, C og D innledningsvis angitte betydninger, idet imidlertid minst én av de innledningsvis nevnte metingrupper må være substituert med en reduktivt avspaltbar rest så som et halogenatom eller en alkylmerkapto-gruppe.
Den reduktive avspaltning foretas fortrinnsvis ved hydrogenolyse. Denne foretas hensiktsmessig i et oppløsnings-middel så som metanol, etanol, isopropanol, iseddik, etylacetat, dimetylformamid eller vann, eventuelt i nærvær av en mineral-syre så som saltsyre eller bromhydrogensyre, ved temperaturer mellom -10 og 100°C, fortrinnsvis ved 0 til 60°C i nærvær av en katalysator så som Raney-nikkel, platina, platinaoksyd eller palladium-på-kull. En eventuelt tilstedeværende benzyloksy-gruppe blir herved under omsetningen overført til en hydroksygruppe.
Hvis man ifølge oppfinnelsen fremstiller en forbindelse med
den generelle formel I hvor én av restene , R eller R^
betyr en aminogruppe, kan denne over det tilsvarende diazoniumsalt overføres til en forbindelse med den generelle formel I
hvor én av restene , R2eller R^ betyr en cyanogruppe.
Den påfølgende omsetning av et diazoniumsalt, for eksempel av hydrosulfatet i svovelsyre eller av hydrokloridet, i nærvær av det passende kobber-(I)-salt så som kobber-(I)-cyanid/saltsyre, foretas ved lett forhøyede temperaturer, for eksempel ved temperaturer mellom 15 og 100°C. Det nødvendige diazoniumsalt fremstilles hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel i vann/saltsyre, metanol/saltsyre, etanol/saltsyre eller dioksan/saltsyre, ved diazotering av en passende aminoforbindelse med et nitritt, for eksempel natriumnitritt eller en ester av salpetersyrling, ved lavere temperaturer, for eksempel ved temperaturer mellom -10 og 5°C.
Videre kan de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser med den generelle formel I eventuelt overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kan her for eksempel anvendes saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, maleinsyre eller metan-sulfonsyre.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de
generelle formler II til XI er delvis kjente fra litteraturen eller kan fremstilles ved metoder som er kjent fra litteraturen.
Således oppnår man for eksempel de som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler IV, VI, VIII, X
og XI ved omsetning av en passende aminoforbindelse med et passende a-bromacetofenon og eventuelt påfølgende klorsulfonering.
Som allerede nevnt innledningsvis oppviser de nye forbindelser med den generelle formel I, deres 1H tautomerer og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter overlegne farmakologiske egenskaper, særlig antitrombotiske og kardiovaskulære egenskaper så som en kardiotonisk virkning og/eller en virkning på blodtrykket.
Som eksempler ble forbindelsene
A = 2-(4-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-8H-imidazo[1,2-a]-pyrimidin-7-on,
B = 2-(4-metoksy-fenyl)-7H-imidazo[1,2-a]pyrazin-8-on,
C = 7-(4-metoksy-fenyl)-1H,3H-imidazo[1,2-a][1,3,5]triazin-2,4-dion,
D = 2-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-8H-imidazo[1,2-a]-pyrimidin-7-on,
E = 2-(2-metoksy-4-cyano-fenyl)-8H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-on,
F = 2-(2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-8H-imidazo-[1,2-a]pyrimidin-7-on,
G = 2-(2-metoksy-4-metylaminosulfonyl-fenyl)-8H-imidazo[1,2-a]-pyrimidin-7-on,
H = 2-(2-metoksy-4-dimetylaminokarbonyl-fenyl)-8H-imidazo-[1,2-a]pyrimidin-7-on og
I = 2-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-7H-imidazo[1,2-a]-pyrazin-8-on.
undersøkt med hensyn til sine biologiske egenskaper som følger: Bestemmelse av den positivt inotrope virkning på despinaliserte marsvin
Undersøkelsene ble foretatt på despinaliserte marsvin. Dyrene fikk puste i 50 % 02+ 50 % N2. Det arterielle blodtrykk ble målt i høyre arteria carotis med en Bell og Howell trykk-omvandler (4-327-1). For å bestemme den positivt inotrope virkning ble trykket i venstre ventrikkel (LV) målt med et katetertipmanometer (Millar PR-24 9). Ved hjelp av en differensiator ble LV-dp/dtmaks bestemt. Prøveforbindelsene ble injisert i en vena jugularis. Som oppløsningsmiddel ble anvendt 0,9 % NaCl + Polydiol 200 (1:1).
Hver forbindelse ble undersøkt på 3 marsvin. Dosene var
0,1 - 3 mg/kg i.v. Den følgende tabell inneholder middel-verdiene for 1 mg/kg i.v.
De nye forbindelser er godt forlikelige og således kunne ved undersøkelsen av forbindelsene A til I i doser opp til 3 mg/kg i.v., ingen heterotoksiske virkninger eller kretsløps-skader iakttas.
På grunn av sine farmakologiske egenskaper er de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, egnet til behandling av hjertelidelser av forskjellig opprinnelse, da de øker hjertets kontraksjonskraft og delvis letter tømmingen av hjertet ved blodtrykksenkning.
For like formål kan de nye forbindelser og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, innarbeides i de..vanlige farmasøytiske anvendelsesformer så som tabletter, drasjeer, pulvere, stikk-piller, suspensjoner, ampuller eller dråper. Enkeltdosen utgjør her 1-4 ganger daglig 0,1 - 15 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 3-10 mg/kg kroppsvekt.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
2-( 4- metylsulfonyloksy- fenyl)- 8H- imidazo[ 1, 2- a] pyrimidin- 7- on
2,2 g (0,02 mol) 2-amino-4-hydroksy-pyrimidin og 5,9 g (0,02 mol) a-brom-4-metylsulfonyloksy-acetofenon omrøres i 50 ml dimetylformamid ved romtemperatur. Efter 6 timer inndampes den klare oppløsning til tørrhet i vakuum, og det oppnådde råprodukt renses over en kolonne (silikagel, kornstørrelse: 0,2-0,5 mm, elueringsmiddel= metylenklorid:etanol-blandinger). Det ønskede sluttprodukt omkrystalliseres fra etanol/dimetylformamid.
Utbytte: 37,7 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 246-248°C.
Eksempel 2
6-(4-metylsulfonyloksy-fenyl)-3H-imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- on
425 mg (1,86 mmol) 6-(4-hydroksyfenyl)-3H-imidazo[2,1-f]-[1,2,4]triazin-4-on ble oppløses i 20 ml 1N natronlut. Ved romtemperatur tilsettes 456 mg metansulfonsyreklorid, og blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Den lysegule, klare opp-løsning nøytraliseres under avkjøling med 2N saltsyre. Det utfelte, hvitgrå bunnfall avsuges, vaskes med vann, tørkes og oppløses i metylenklorid/etanol - 1:1; det tilsettes 10 g silikagel og inndampes til tørrhet, inndampningsresiduet settes til en silikagelkolonne og elueres først med metylenklorid, senere med metylenklorid/etanol = 50:1 og 25:1. De ønskede eluater inndampes, det krystallinske residuum utgnis med eter, avsuges og tørkes ved 50°C i vakuum.
Utbytte: 9,6 5 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 304-306°C
Eksempel 3
2-(3-dimetylaminosulfonyl-4-metoksy-fenyl)-6H-imidazo[ 1 ,2-c]-pyrimidin- 5- on
a) 2-(3-klorsulfonyl-4-metoksy-fenyl)-6H-imidazot1,2-c]-pyrimidin- 5- on
1,5 g (6,2 mmol) 2-(4-metoksy-fenyl)-6H-imidazo[1,2-c]-pyrimidin-5-on innføres ved 0-5°C under omrøring i 15 ml klorsulfonsyre. Efter 3 timers henstand ved romtemperatur helles reaksjonsblandingen i isvann, og det utfelte produkt avsuges og tørkes.
b) 2-(3-dimetylaminosulfonyl-4-metoksy-fenyl)-6H-imidazo-[ 1 , 2- c] pyrimidin- 5- on
1,5 g (4,4 mmol) av det under a) oppnådde produkt opptas i 3 0 ml vandig dimetylaminoppløsning (40 %) og oppvarmes til 50°C. Efter 3 0 minutter fortynnes den klare oppløsning med vann, ekstraheres med etylacetat, og de samlede ekstrakter inndampes i vakuum efter tørking over natriumsulfat. Det oppnådde råprodukt krystalliseres fra etanol.
Utbytte: 7 3,3 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 288-290°C
Eksempel 4
2-( 4- hydroksy- 2- metoksy- fenyl)- 5H- imidazo[ 1, 2- b] pyridazin- 6- on
0,4 g (1,13 mmol) 6-klor-2-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-imidazot1,2-b]pyridazin oppvarmes i 6,5 timer til til-bakeløpstemperatur i 30 ml 4N kalilut. Efter filtrering av den varme oppløsning oppnår man produktet ved surgjøring med konsentrert saltsyre.
Utbytte: 100 % av det teoretiske,
smeltepunkt: > 250°C
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd/deuterometanol):
OCH3: 3,9 5 ppm (s) 3H
H i 3-stilling: 8,45 ppm (s) 1H
7- stilling: 8,3 ppm (d) 1H
8- stilling: 7,4 ppm (d) 1H
UV-spektrum (etanol): 256 nm (0,19)
352 nm (0,19)
(etanol + KOH): 275 nm (0,26)
370 nm (0,19)
Eksempel 5
6-( 4- hydroksy- fenyl)- 3H- imidazo[ 2, 1- f][ 1, 2, 4] triazin- 4- on
1,37 g (0,005 mmol) 6-(4-hydroksy-fenyl)-2-metylmerkapto-3H-imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-on oppløses i 60 ml etanol, tilsettes 5 g Raney-nikkel og ristes i 7 timer i et Parr-apparat ved 8 0°C ved et hydrogentrykk på 5 bar. Derefter fra-filtreres katalysatoren, 20 g silikagel tilsettes, inndampning foretas, og det oppnådde residuum renses over en silikagelkolonne. Først elueres med metylenklorid, senere med metylenklorid/etanol = 50:1 og 25:1. Eluatene inneholdende det ønskede stoff inndampes, det krystallinske residuum utgnis med eter, avsuges og tørkes i vakuum ved 50°C.
Utbytte: 18,4 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 314-316°C
Ekse mpel 6
2-( 4- dimetylaminosulfonylfenyl)- 8H- imidazo[ 1, 2- a] pyrimidin- 7- on
Fremstillet fra 2-amino-4-hydroksy-pyrimidin og a-brom-4-dimetylaminosulfonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 2 7,3 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 300-302°C
Eksempel 7
2-( 4- dimetylaminosulfonyl- fenyl)- 6H- imidazo[ 1, 2- c] pyrimidin- 5- on
Fremstillet fra 2-hydroksy-4-amino-pyrimidin og a-brom-4-dimetylaminosulfonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 28,7 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 246-248°C
Eksempel 8
2-( 4- metoksy- fenyl)- 8H- imidazo[ 1, 2- a] pyrimidin- 7- on
Fremstillet fra 2-amino-4-hydroksy-pyrimidin og a-brom-4-metoksy-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 29,2 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 29 0-29 5°C
Eksempel 9
2-( 4- metylsulfonamido- fenyl)- 6H- imidazo[ 1, 2- c] pyrimidin- 5- on
Fremstillet fra 2-hydroksy-4-amino-pyrimidin og a-brom-4-metylsulfonamido-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 34,6 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 293-295°C
Eksempel 10
2- ( 4- metylsulfonyloksy- fenyl)- 6H- imidazo[ 1, 2- c] pyrimidin- 5- on
Fremstillet fra 2-hydroksy-4-amino-pyrimidin og a-brom-4-metylsulfonyloksy-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 29,6 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 302-305°C
Eksempel 11
2-( 4- metoksy- fenyl)- 6H- imidazo[ 1, 2- c] pyrimidin- 5- on
Fremstillet fra 2-hydroksy-4-amino-pyrimidin og a-brom-6-metoksy-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 3 6,9 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 255-258°C.
Eksempel 12
7-(4-metylsulfonamido-fenyl)-1H,3H-imidazot1,2-a][1,3,5]-triazin- 2, 4- dion
Fremstillet fra 6-amino-1H,3H-[ 1,3,5]triazin-2,4-dion og a-brom-4-metylsulfonamido-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 28 % av det teoretiske,
smeltepunkt: > 300°C
R^-verdi: 0,60 (metylenklorid/metanol = 7:3; SiC^) Massespektrum: M<+>321 m/e
UV-spektrum (etanol): 278 nm (0,18)
Eksempel 13
7-( 4- metoksy- fenyl)- 1H, 3H- imidazot1, 2- a][ 1, 3, 5] triazin- 2, 4- dion
Fremstillet fra 6-amino-1H,3H-[1,3,5]triazin-2,4-dion og a-brom-4-métoksy-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte; 31 % av det teoretiske,
smeltepunkt: > 300°C
R^-verdi: 0,70 (metylenklorid/metanol = 7:3; SiC^) Massespektrum: M+ 258 m/e
UV-spektrum (etanol): 274 nm (0,37)
Eksempel 14
2-( 4- metylsulfonamido- fenyl)- 7H- imidazo[ 1, 2- a] pyrazin- 8- on Fremstillet fra 3-amino-1H-pyrazin-2-on og a-brom-4-metyl-sulf onamido-acetof enon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 15 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 3 23°C
Eksempel 15
2-( 4- metoksy- fenyl)- 7H- imidazo[ 1, 2- a] pyrazin- 8- on
Fremstillet fra 3-amino-1H-pyrazin-2-on og a-brom-4-metoksy-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 25 % av det teoretiske,
smeltepunkt: > 300°C
R^-verdi: 0,65 (acetonitril/maursyre = 9:1; SiC^)
Eksempel 16
2-(4-metylsulfonyloksy-fenyl)-6H-imidazot1,2-d][1,2,4]triazin-5- on
Fremstillet fra 5-amino-2H-[1,2,4]triazin-3-on og a-brom-4-metylsulfonyloksy-acetofenon i dimetylformamid analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 4 0,2 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 28 6-28 7°C
Eksempel 17
2-( 4- metoksy- fenyl)- 6H- imidazo[ 1, 2- d][ 1, 2, 4] triazin- 5- on
Fremstillet fra 5-amino-2H-[1,2,4]triazin-3-on og a-brom-4-metoksy-acetofenon i dimetylformamid analogt med Eksempel 1. Utbytte: 4 2,4 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 309-312°C
Eksempel 18
2-( 4- metylsulfonamido- fenyl)- 8H- imidazo[ 1, 2- a] pyrimidin- 7- on
Fremstillet fra 2-amino-4-hydroksy-pyrimidin og a-brom-4-metylsulfonamido-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 31,1 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 308-309°C
Eksempel 19
2-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-6H-imidazo[1,2-c]-pyrimidin- 5- on
Fremstillet fra 2-hydroksy-4-amino-pyrimidin og cx-brom-2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 20 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 264-266°C
Eksempel 20
2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- 6H- imidazo[ 1, 2- c] pyrimidin- 5- on
Fremstillet fra 2-hydroksy-4-amino-pyrimidin og a-brom-2,4-dimetoksy-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 23 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 258-260°C
Eksempel 21
2-( 4- metylsulfonamido- fenyl)- 5H- imidazo[ 1, 2- b] pyridazin- 6- on
Fremstillet fra 2-(4-metylsulfonamido-fenyl)-6-metylsulfonyloksy-imidazo[1,2-b]pyridazin og natronlut analogt med Eksempel 4.
Utbytte: 39,2 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 315-318°C
Eksempel 22
2-( 4- amino- fenyl)- 5H- imidazo[ 1, 2- b] pyridazin- 6- on
Fremstillet fra 2-(4-acetamido-fenyl)-6-klor-imidazo-[1,2-b]pyridazin og kalilut analogt med Eksempel 4. Utbytte: 9 5,2 % av det teoretiske,
smeltepunkt: > 3 30°C
Analyse av monohydratet:
Eksempel 23
2-(4-metoksy-2-metylsulfonamido-fenyl)-5H-imidazo[1,2-b]-pyridazin- 6- on
Fremstillet fra 6-klor-2-(4-metoksy-2-metylsulfonamido-fenyl)-imidazot1,2-b]pyridazin og natronlut analogt med Eksempel 4.
Utbytte: 78 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 267-276°C
Eksempel 24
2-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-5H-imidazo[1,2-b]-pyridazin- 6- on
Fremstillet fra 2-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-6-metylsulfonyloksy-imidazot1,2-b]pyridazin og etanolisk saltsyre analogt med Eksempel 4.
Utbytte: 55 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 265-275°C (dekomp.)
Eksempel 2 5
6 - (4 -hydroksy-f enyl) -2-metylmerkapto-3H-imidazo [ 2 , 1 - f ] [ T> 2 , 4 ] - triazin- 4- on
Fremstillet fra 6-(4-metoksy-fenyl)-2,4-bis(metylmerkapto)-imidazot2,1-f][1,2,4]triazin og konsentrert saltsyre analogt med Eksempel 5.
Utbytte: 4 7,5 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 307-309°C
Eksempel 26
7-(4-metylsulfonyloksy-fenyl)-1H-imidazo[1,2-a][1,3,5]triazin-2- on
Fremstillet fra 2-amino-4-hydroksy-1,3,5-triazin og a-brom-4-metylsulfonyloksy-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 29,8 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 234-236°C
Eksempel 2 7
7-(4-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-1H-imidazo[1,2-a][1,3,5]-triazin- 2- on
Fremstillet fra 2-amino-4-hydroksy-1,3,5-triazin og a-brom-4-dimetylaminosulfonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 39,1 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 283-285°C
Eksempel 28
2-(2-metoksy-4-metylsulfonamido-fenyl)-imidazot1,2-a]pyrimidin-7- on
Fremstillet fra 2-amino-4-hydroksy-pyrimidin og a-brom-2-metoksy-4-metylsulfonamido-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 3 6,6 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 314-316°C
Analyse av monohydratet:
Eksempel 29
2-(2-metoksy-4-metylsulfonyl-fenyl)-7H-imidazo[1,2-a]pyrazin-8- on
Fremstillet fra 3-amino-1H-pyrazin-2-on og a-brom-2-metoksy-4-metylsulfonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 56 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 283-286°C (dekomp.)
UV-spektrum (etanol): 268 nm (0,56)
3 08 nm (0,48)
320 nm (0,45)
Eksempel 3 0
7-(2-metoksy-4-metylsulfonyl-fenyl)-1H,3H-imidazot1,2-a][1,3,5]-triazin- 2, 4- dion
Fremstillet fra 6-amino-1H,3H-[1,3,5]triazin-2,4-dion og a-brom-2-metoksy-4-metylsulfonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 22 % av det teoretiske,
smeltepunkt: > 3 00°C
Massespektrum: M<+>: 336 m/e
UV-spektrum (etanol + NaOH): 24 5 nm (0,46)
330 nm (0,28)
Eksempel 31
7-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-1H,3H-imidazo[1,2-a]-[ 1 , 3, 5] triazin- 2, 4- dion
Fremstillet fra 6-amino-1H,3H-[1,3,5]triazin-2,4-dion og a-brom-2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 22 % av det teoretiske,
smeltepunkt: > 300°C
Massespektrum: M<+>: 352 m/e
UV-spektrum (etanol): 290-304 (0,09)
Eksempel 3 2
2-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-7H-imidazo[1,2-a]-pyrazin- 8- on
Fremstillet fra 3-amino-1H-pyrazin-2-on og a-brom-2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 43 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 273-275°C
Eksempel 33
2-(2-metoksy-4-metylsulfonamido-fenyl)-6H-imidazo[1,2-c]-pyrimidin- 5- on
Fremstillet fra 2-hydroksy-4-amino-pyrimidin og a-brom-2-metoksy-4-metylsulfonamido-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 28,4 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 240-243°C
Eksempel 34
7-(2-metoksy-4-metylsulfonamido-fenyl)-1H-imidazo[1,2-a][1,3,5]-triazin- 2- on
Fremstillet fra 2-amino-6-hydroksy-[1,3,5]triazin og a-brom-2-metoksy-4-metylsulfonamido-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 2 5,4 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 245-248°C
Eksempel 3 5
2-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-8H-imidazo[1,2-a]-pyrimidin- 7- on
Fremstillet fra 2-amino-4-hydroksy-pyrimidin og a-brom-2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte:: 24 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 253-255°C
Eksempel 3 6
2-(2-metoksy-4-metylaminosulfonyl-fenyl)-6H-imidazo[1,2-c]-pyrimidin- 5- on
Fremstillet fra 2-hydroksy-4-amino-pyrimidin og a-brom-2-metoksy-4-metylaminosulfonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 37 % av det teoretiske,
smeltepunkt: > 300°C
Eksempel 3 7
2-(2-metoksy-4-metylsulfonamido-fenyl)-6H-imidazo[1,2-c]-pyrimidin- 5- on
Fremstillet fra 2-hydroksy-4-amino-pyrimidin og a-brom-2-metoksy-4-metylsulfonamido-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 22,7 % av det teoretiske,
smeltepunkt: > 300°C
Eksempel 38
7-(2-metoksy-4-metylaminosulfonyl-fenyl)-1H-imidazo[1,2-a]-[ 1, 3, 5] triazin- 2- on
Fremstillet fra azacytosin og a-brom-2-metoksy-4-metylaminosulfonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 4 3,7 % av det teoretiske,
smeltepunkt: > 3 00°C
Eksempel 39
7-(2-metoksy-4-metylsulfonamido-fenyl)-1H-imidazo[1,2-a]-triazin- 2- on
Fremstillet fra azacytosin og a-brom-2-metoksy-4-metylsulfonamido-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 4 0,6 % av det teoretiske,
smeltepunkt: > 3 00°C
Eksempel 4 0
2-( 2- metoksy- 4- cyano- fenyl)- 8H- imidazo[ 1, 2- a] pyrimidin- 7- on
Fremstillet fra 2-amino-4-hydroksy-pyrimidin og a-brom-2-metoksy-4-cyano-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 4 2,1 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 3 08-310°C
Eksempel 41
2-(2-metoksy-4-dimetylaminokarbonyl-fenyl)-6H-imidazo[1,2-c]-pyrimidin- 5- on
Fremstillet fra 2-hydroksy-4-amino-pyrimidin og a-brom-2-metoksy-4-dimetylaminokarbonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 21,6 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 245-250°C
Eksempel 4 2
2-(2-metoksy-4-metylaminokarbonyl-fenyl)-8H-imidazo[1,2-a]-pyrimidin- 7- on
Fremstillet fra 2-amino-4-hydroksy-pyrimidin og a-brom-2-metoksy-metylaminokarbonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 41,6 % av det teoretiske,
smeltepunkt for hydratet: 272-274°C
Eksempel 4 3
2-(2-metoksy-4-metylaminokarbonyl-fenyl)-6H-imidazo[1,2-c]-pyrimidin- 5- on
Fremstillet fra 2-hydroksy-4-amino-pyrimidin og a-brom-2-metoksy-4-metylaminokarbonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 39,2 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 277-279°C
Eksempel 44
2-(2-metoksy-4-dimetylaminokarbonyl-fenyl)-8H-imidazo[1,2-a]-pyrimidin- 7- on
Fremstillet fra 2-amino-4-hydroksy-pyrimidin og cx-brom-2-metoksy-4-dimetylaminokarbonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 38,1 % av det teoretiske, smeltepunkt: 248-251°C
Eksempel 4 5
2-(2,4-dimetoksy-5-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-8H-imidazo-[ 1 , 2- a] pyrimidin- 7- on
Fremstillet fra 2-(2,4-dimetoksy-fenyl)-8H-imidazo[1,2-a]-pyrimidin-7-on og klorsulfonsyre og påfølgende omsetning med 40 %ig dimetylamin analogt med Eksempel 3.
Utbytte: 45 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 300-303°C
Eksempel 4 6
7-(2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-1H-imidazo[1,2-a]-[ 1, 3, 5] triazin- 2- on
Fremstillet fra azacytosin og a-brom-2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 28 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 28 5-28 7°C
Eksempel 4 7
2-( 2- metoksy- 4- sulfamyl- fenyl)- 8H- imidazo[ 1, 2- a] pyrimidin- 7- on
Fremstillet fra 2-amino-4-hydroksy-pyrimidin og a-brom-2-metoksy-4-sulfamyl-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 4 3,7 % av det teoretiske,
smletepunkt: 284-286°C
Eksempel 48
2-( 2- metoksy- 4- sulfamyl- fenyl)- 6H- imidazo[ 1, 2- c]- pyrimidin- 5- on
Fremstillet fra 2-hydroksy-4-amino-pyrimidin og a-brom-2-metoksy-4-sulfamyl-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 39,4 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 284-286°C
Eksempel 4 9
2-(2-metoksy-4-metylaminosulfonyl-fenyl)-8H-imidazo[1,2-a]-pyrimidin- 7- on
Fremstillet fra 2-amino-4-hydroksy-pyrimidin og a-brom-2-metoksy-4-metylaminosulfonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 22 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 300-302°C
Eksempel 5 0
2-(2-metoksy-4-aminokarbonyl-fenyl)-8H-imidazo[1,2-a]pyridin-7-on- hydrat
Fremstillet fra 2-amino-4-hydroksy-pyrimidin og a-brom-2-metoksy-4-aminokarbonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 35 % av det teoretiske,
smeltepunkt: > 330°C
Eksempel 51
7-( 2- metoksy- 4- cyano- fenyl)- 1H- imidazo[ 1, 2- a][ 1, 3, 5] triazin- 2- on
Fremstillet fra azacytosin og a-brom-2-metoksy-4-cyano-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 3 6,8 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 270-272°C
Eksempel 52
2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)-8 H- imidazo[ 1, 2- a] pyrimidin- 7- on
Fremstillet fra 2-amino-4-hydroksy-pyrimidin og cx-brom-2,4-dimetoksy-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 55,8 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 270-273°C
Eksempel 53
2-(2-metoksy-4-aminokarbonyl-fenyl)-6H-imidazo[1,2-c]-pyrimidin- 5- on
Fremstillet fra 2-hydroksy-4-amino-pyrimidin og a-brom-2-metoksy-4-aminokarbonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 30 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 24 0-24 5°C
Eksempel 54
2-(2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-6H-imidazo[1,2-c]-pyrimidin- 5- on
Fremstillet fra 2-hydroksy-4-amino-pyrimidin og a-brom-2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 3 0,6 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 219-221°C
Eksempel 55
2-( 2- metoksy- 4- cyano- fenyl)- 6H- imidazo[ 1, 2- c] pyrimidin- 5- on
Fremstillet fra 2-hydroksy-4-amino-pyrimidin og a-brom-2-metoksy-4-cyano-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 27 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 308-310°C
Eksempel 56
2-(2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-8H-imidazo[1,2-c]-pyrimidin- 7- on
Fremstillet fra 2-amino-4-hydroksy-pyrimidin og a-brom-2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 39,4 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 29 7-3 00°C
Eksempel 57
7-(2-métoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-1H-imidazo[1,2-a][1,3,5]-triazin- 2- on
Fremstillet fra 2-amino-4-hydroksy-[1,3,5]triazin og a-brom-2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 17,5 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 258-261°C
Eksempel 58
7-(2-metoksy-4-metylsulfonyl-fenyl)-lH,3H-imidazo[1,2-a]-[ 1, 3, 5] triazin- 2, 4- dion
Fremstillet fra 6-amino-1H,3H-[1,3,5]triazin-2,4-dion og a-brom-2-metoksy-4-metylsulfonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 22 % av det teoretiske,
smeltepunkt: > 300°C
Massespektrum: M<+>= 336 m/e.
Eksempel 59
7-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-1H,3H-imidazot1,2-a]-[ 1, 3, 5] triazin- 2, 4- dion
Fremstillet fra 6-amino-1H,3H-[1,3,5]triazin-2,4-dion og a-brom-2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 22 % av det teoretiske,
smeltepunkt: > 300°C
Massespektrum: M+ = 352 m/e.
Eksempel 6 0
7- (2-metoksy-4-dimetylaminosulf onyl-f enyl). -1H, 3H-imidazo-[ 1, 2- a][ 1, 3, 5] triazin- 2, 4- dion
Fremstillet fra 6-amino-lH,3H[1,3,5]triazin-2,4-dion og a-brom-2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte; 12 % av det teoretiske,
smeltepunkt: > 300°C
R^-verdi: 0,6 (silikagel, utviklingsmiddel: metylenklorid/- metanol = 10:2)
UV-spektrum (etanol): 300-320 nm (0,075)
Eksempel 61
2-( 2- metoksy- 4- metylsulfonyl- fenyl)- 7H- imidazo[ 1, 2- a] pyrazin- 8- on
Fremstillet fra 3-amino-1H-pyrazin-2-on og a-brom-2-metoksy-4-metylsulfonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte; 56 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 283-286°C (dekomp.)
Eksempel 6 2
2-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-7H-imidazo[1,2-a]-pyrazin- 8- on
Fremstillet fra 3-amino-lH-pyrazin-2-on og a-brom-2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 43 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 273-275°C
Eksempel 63
2-( 2- naftyl)- 7H- imidazo[ 1, 2- a] pyrazin- 8- on
Fremstillet fra 3-amino-1H-pyrazin-2-on og 2-(2-brom-acetyl)-naftalin analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 47 % av det teoretiske,
smeltepunkt: > 300°C
Eksempel 64
6-(4-hydroksy-2-metoksy-fenyl)-2-metylmerkapto-1H-imidazo-[ 2, 1- f][ 1, 2, 4] triazin- 4- on
Fremstillet fra 6-(2-metoksy-4-hydroksy-fenyl)-2,4-bis-metylmerkapto-imidazot2,1-f][1,2,4]triazin og konsentrert saltsyre analogt med Eksempel 4.
Utbytte: 28,1 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 307-309°C
Eksempel 6 5
2-( 1- metoksy- naft- 4- yl)- 8H- imidazo[ 1, 2- a] pyrimidin- 7- on
Fremstillet fra a-brom-4-(1-metoksy)-acetofenon og 2-amino-4-hydroksy-pyrimidin analogt med Eksempel 1. Utbytte: 15 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 3 00-301°C (dekomp.)
Eksempel 66
2-( 2- metoksy- naft- 6- yl)- 6H- imidazo[ 1, 2- c] pyrimidin- 5- on
Fremstillet fra a-brom-6-(2-metoksy)-acetofenon og 2-hydroksy-4-amino-pyrimidin analogt med Eksempel 1. Utbytte: 15,3 % av det teoretiske,
smeltepunkt: > 300°C
Eksempel 6 7
2-( 1- metoksy- naft- 2- yl)- 8H- imidazo[ 1, 2- a] pyrimidin- 7- on
Fremstillet fra 1-brom-2-(1-metoksy)-acetofenon og 2-amino-4-hydroksy-pyrimidin analogt med Eksempel 1. Utbytte: 3,1 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 215-216°C
Eksempel 68
2-( naft- 2- yl)- 8H- imidazo[ 1, 2- a] pyrimidin- 7- on
Fremstillet fra a-brom-2-acetofenon og 2-amino-4-hydroksy-pyrimidin analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 11 % av det teoretiske,
smeltepunkt: > 250°C
Eksempel 69
2-( 4- amino- 2- metoksy- fenyl)- 5H- imidazo[ 1, 2- b] pyridazin- 6- on
1,7 g (5,36 mmol) 2-(4-acetamino-2-metoksy-fenyl)-6-klor-imidazot1,2-b]pyridazin oppvarmes i 32 timer i 150 ml 4N kalilut til tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling og filtrering innstilles pH på 6,5 med iseddik. Det utfelte bunnfall avsuges,
vaskes med vann og tørkes i vakuumtørkeskap over fosforpentoksyd.
Utbytte: 84 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 243-250°C (dekomp.)
Eksempel 70
2-( 2- metoksy- 4- sulfamyl- fenyl)- 5H- imidazo[ 1, 2- b] pyridazin- 6- on
Fremstillet fra 6-klor-2-(2-metoksy-4-sulfamyl-fenyl) - imidazo[1,2-b]pyridazin og 4N kalilut analogt med Eksempel 4. Utbytte: 38 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 29 7-300°C (dekomp.)
Massespektrum: M<+>= 320 m/e.
Eksempel 71
2-(2-metoksy-4-metylsulfonamido-fenyl)-5H-imidazo[1,2-b]-pyridazin- 6- on
Fremstillet fra 6-klor-2-(2-metoksy-4-metylsulfonamido-fenyl)-imidazot1,2-b]pyridazin og 4N kalilut analogt med Eksempel 4.
Utbytte: 64 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 3 03-3 05°C (dekomp.)
Eksempel 72
2-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-6H-imidazo[1,2-d]-[ 1, 2, 4] triazin- 5- on
336 mg (3 mmol) 5-amino-2H-[1,2,4]-triazin-3-on suspenderes i 20 ml absolutt dimetylformamid, og derefter til-setter man 1,14 g (3,5 mmol) co-brom-2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-acetof enon. Derefter oppvarmes i 2 timer til 120°C under omrøring, hvorved den gule suspensjon går over i en klar
orangerød oppløsning. Reaksjonsoppløsningen innrøres i 100 ml isvann, hvorved den i begynnelsen viskøse olje, gjennom-krystalliserer langsomt. Det krystallinske råprodukt avsuges og omkrystalliseres derefter nok en gang fra etanol/dimetylformamid (3:1) under tilsetning av aktivt kull.
Utbytte: 145 mg (14,3 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 262-264°C (dekomp.)
Eksempel 73
2-(4-dimetylaminosulfonyl-2-metoksy-fenyl) -5H-imidazo[ 1,2-b] - pyridazin- 6- on
Fremstillet fra 6-klor-2-(4-dimetylaminosulfonyl-2-metoksy-fenyl)-imidazot1,2-b]pyridazin og 4N kalilut analogt med Eksempel 4.
Utbytte: 49 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 285-287°C (dekomp.)
Analogt med de ovenstående eksempler fremstilles de følgende forbindelser: 2-(4-aminokarbonyl-fenyl)-6H-imidazot1,2-c]pyrimidin-5-on 7-(4-metylaminokarbonyl-fenyl)-1H-imidazo[1,2-a][1,3,5]-triazin-2-on
2-(2-metoksy-4-metylsulfonyl-fenyl)-6H-imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-on
2-(2,4-dimetoksy-5-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-6H-imidazo-[1,2-c]pyrimidin-5-on
2-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-lH-imidazo[1,2-c]-pyrimidin-7-on
2-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-5H-imidazo[1,2-b]-pyridazin-6-on
2-(4-metylsulfonamido-fenyl)-5H-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-on
2-(4-amino-fenyl)-5H-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-on 6-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-1H-imidazo[2 , 1 - f ] -
[1,2,4]triazin-2-on
6-(4-metylsulfonyloksy-fenyl)-1H-imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-on
6-(2-metoksy-4-sulfamyl-fenyl)-lH-imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-on
6-(2-metoksy-4-metylaminosulfonyl-fenyl)-1H-imidazo[2,1-f]-[1,2,4]triazin-2-on
6-(2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-1H-imidazo[2,1-f]-[1 ,2,4]triazin-2-on
6-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-1H-imidazo[2,1-f][1,2,4]-triazin-2-on
6-(2-metoksy-4-metylsulfinyl-fenyl)-1H-imidazo[2,1-f][1,2,4]-triazin-2-on
6-(2-metoksy-4-metylsulfonyl-fenyl)-1H-imidazo[2,1-f][1,2,4]-triazin-2-on
6-(4-benzyloksy-2-metoksy-fenyl)-2-metylmerkapto-3H-imidazo-[2,1-f][1,2,4]triazin-4-on
6_(4-benzyloksy-2-metoksy-fenyl)-1H,3H-imidazo[2,1-f][1,2,4]-triazin-2,4-dion
6-(4-hydroksy-2-metoksy-fenyl)-3H-imidazo[2,1-f][1,2,4]-triazin-4-on
6-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-3H-imidazo[2,1-f]-[1 ,2,4]triazin-4-on
6-(4-hydroksy-2-metoksy-fenyl)-1H,3H-imidazo[2,1-f][1,2,4]-triazin-2,4-dion
6-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-1H,3H-imidazo[2,1-f]-[1,2,4]triazin-2,4-dion
2-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-7H-imidazo[1,2-d]-[1,2,4]triazin-8-on
2-(4-metylsulfonyloksy-fenyl)-7H-imidazo[1,2-d][1,2,4]-triazin-8-on
2-(2-metoksy-4-sulfamyl-fenyl)-7H-imidazo[1,2-d][1,2,4]-triazin-8-on
2-(2-metoksy-4-metylaminosulfonyl-fenyl)-7H-imidazo[1,2-d]-[1,2,4]triazin-8-on
2-(2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-7H-imidazo[1,2-d]-[1,2,4]triazin-8-on
2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-7H-imidazo[1,2-d][1,2,4]-triazin-8-on
2-(2-metoksy-4-metylsulfinyl-fenyl)-7H-imidazo[1,2-d][1,2,4]-triazin-8-on
2-(2-metoksy-4-metylsulfonyl-fenyl)-7H-imidazo[1,2-d][1,2,4]-triazin-8-on
2-(2-metoksy-4-sulfamyl-fenyl)-6H-imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin-5-on
2-(2-metoksy-4-metylaminosulfonyl-fenyl)-6H-imidazo[1,2-d]-[1,2,4]triazin-5-on
2-(2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-6H-imidazo[1,2-d]-[1,2,4]-triazin-5-on
2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-6H-imidazo[1,2-d][1,2,4]-triazin-5-on
2-(2-metoksy-4-metylsulfinyl-fenyl)-6H-imidazo[1,2-d][1,2,4]-triazin-5-on
2-(2-metoksy-4-metylsulfonyl-fenyl)-6H-imidazo[1,2-d][1,2,4]-triazin-5-on
2-(2-metoksy-4-metylsulfonamido-fenyl)-7H-imidazo[1,2-a]-pyrazin-8-on
2-(2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-7H-imidazo[1,2-a]-pyrazin-8-on
2-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-6H,8H-imidazo[1,2-a]-pyrimidin-5,7-dion
2-(2-metoksy-4-metylsulfonyl-fenyl)-6H,8H-imidazo[1,2-a]-pyrimidin-5,7-dion
2-(2-metoksy-4-metylsulfonamido-fenyl)-6H,8H-imidazo[1,2-a]-pyrimidin-5,7-dion
2-(2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-6H,8H-imidazo-[1,2-a]pyrimidin-5,7-dion
6-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-1H,3H-imidazo[2,1-f]-[1,2,4]triazin-2,4-dion
6-(2-metoksy-4-metylsulfonyl-fenyl)-1H,3H-imidazo[2,1-f]-[1,2,4]triazin-2,4-dion
6-(2-metoksy-4-metylsulfonamido-fenyl)-1H,3H-imidazo[2,1-f]-[1,2,4]triazin-2,4-dion
6- (2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-1H,3H-imidazo-[2,1-f][1,2,4]triazin-2,4-dion
7- (2-metoksy-4-metylsulfonamido-fenyl)-1H,3H-imidazo[1,2-a]-[1,3,5]triazin-2,4-dion
2-(4-metoksy-fenyl)-6H,8H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5,7-dion 2-(4-metylsulfonamido-fenyl)-6H,8H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5,7-dion
6-(4-metoksy-fenyl)-1H,3H-imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2,4-dion
6-(4-metylsulfonyloksy-fenyl)-1H,3H-imidazo[2,1-f][1,2,4]-triazin-2,4-dion

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater med den generelle formel
hvor én eller to av restene A, B, C eller D betyr et nitrogenatom, en annen av restene A, B, C eller D betyr en hydroksymetingruppe, og de øvrige av restene A, B, C eller D betyr metingrupper, idet én av disse metingrupper, såfremt den står ved siden av et nitrogenatom, kan være erstattet med en hydroksymetingruppe eller med en metingruppe substituert med en alkylmerkapto-gruppe, R.J og R ? sammen med to mellomliggende karbonatomer i fenylringen betyr en eventuelt med en alkoksygruppe substituert fenylring, og R^ betyr et hydrogenatom eller en alkoksygruppe eller én av restene R^ , R^ eller R^ betyr en hydroksy-, fenylalkoksy-, alkylmerkapto-, alkylsulfinyl-, amino-, alkylsulfonyloksy-, sulfamyl-, alkylaminosulfonyl-, dialkylaminosulfonyl-, alkylsulfonamido-, N-alkyl-alkylsulfonamido-, cyano-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonyl-gruppe eller, når R2 og R^ ikke samtidig betyr hydrogenatomer eller når A, B, C og D sammen med imidazolringen ikke betyr imidazo[1,2-b]pyridazin-6(5H)-oner, imidazo[1,2-c]pyrimidin-5(6H)-oner og 5-alkylmerkapto-imidazo[1,2-c]pyrimidin-7(8H)-oner , også en alkoksy- eller alkylsulfonyl-gruppe, en annen av restene R^ , R2 eller R^ betyr et hydrogenatom, en hydroksy- eller alkoksy-gruppe, og den siste av restene , R2 eller R^ betyr et hydrogenatom eller en alkoksygruppe, idet alkyldelen i alle de ovenfor angitte rester kan inneholde ett eller to karbonatomer, deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel
hvor A, B, C og D er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ , R^ og R^ er som ovenfor angitt, og X betyr en nukleofil utgående gruppe så som et halogenatom, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor én av restene R^, eller R^ betyr en alkylsulfonyloksy-, alkylsulfonamido- eller N-alkyl-alkylsulfonamido-gruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel hvor A, B, C og D er som ovenfor angitt, og restene <1> , R^<1> og R^<1> med unntagelse av en alkylsulfonyloksy-, alkylsulfonamido- og N-alkyl-alkylsulfonamido-gruppe har de for R^ , R^ eller R^ ovenfor angitte betydninger, idet imidlertid én av restene R^', ' eller R^ ' må bety en hydroksy-, amino-, metylamino- eller etylamino-gruppe, med en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ betyr en metyl- eller etyl-gruppe, og Y betyr en nukleofil utgående gruppe så som et halogenatom eller en alkoksygruppe, ellerc) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst én av restene R^ , R2 eller R3 betyr en alkoksy-, fenylalkoksy- eller alkylmerkapto-gruppe, eller én av restene R^ , R2 eller R^ betyr en N-alkyl-alkylsulfonamidogruppe, alkyleres en forbindelse med den generelle formel
hvor A, B, C og D er som ovenfor angitt, og R^", R2 " og R^" har de for R^ , R2 eller R^ ovenfor angitte betydninger, idet imidlertid minst én av restene R^ ", R2 " eller R^ " må bety en hydroksy-, merkapto- eller alkylsulfonamido-gruppe med en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ betyr en alkyl- eller fenylalkyl-gruppe med hver ett eller to karbonatomer i alkyldelen, og Z betyr en nukleofil utgående gruppe så som et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, eller d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor én av restene R^, R2 eller R^ betyr en aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, sulfamyl-, alkylaminosulfonyl- eller dialkylaminosulfonyl-gruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel
hvor A, B, C og D er som ovenfor angitt, R2'" og R3<1> " har de for R^ , R2 og R^ med unntagelse av en aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, sulfamyl-, alkylaminosulfonyl- eller dialkylaminosulfonyl-gruppe, ovenfor angitte betydninger, W betyr en karbonyl- eller sulfonyl-gruppe, og U betyr en nukleofil utgående gruppe så som et halogenatom eller en alkoksygruppe, med et amin med den generelle formel hvor Rj- og Rg, som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogenatom, en metyl- eller etyl-gruppe, eller e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor restene A, B, C og D er som innledningsvis angitt, og én av restene R^ , R^ eller R^ betyr en amino-, hydroksy- eller aminokarbonyl-gruppe, eller R^ , R2 og R^ er som innledningsvis angitt, og minst én av restene A, B, C eller D betyr en hydroksymetingruppe, hydrolyseres en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ , R2 og R^ er som ovenfor angitt, og A', B', C' og D <1> har de for A, B, C og D ovenfor angitte betydninger, idet imidlertid enten én av de ovenfor angitte metingrupper er substituert med en hydrolytisk avspaltbar rest så som et halogenatom, en alkoksy- eller alkylmerkapto-gruppe eller én av restene R^ , R2 eller R^ betyr en alkanoylamino-, cyano- eller alkylsulfonyloksy-gruppe, eller f) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor én eller to av restene A, B, C eller D betyr et nitrogenatom, en annen av restene A, B, C eller D betyr en hydroksyrnetin-eller alkylmerkaptometin-gruppe, og.de øvrige av restene A, B, C eller D betyr metingrupper, avspaltes reduktivt én eller to rester fra en forbindelse med den generelle formel
hvor R.J , R 2 og R 3 er som ovenfor angitt, og restene A", B", C" og D" har de for A, B, C og D ovenfor angitte betydninger, idet imidlertid minst én av de ovenfor angitte metingrupper må være substituert med en reduktivt avspaltbar rest så som med et halogenatom eller en alkylmerkaptogruppe, og eventuelt overføres en således fremstillet forbindelse med den generelle formel I hvor én av restene R^ , R2 eller R3 betyr en aminogruppe, efter overføring til det tilsvarende diazoniumsalt, til en forbindelse med den generelle formel I hvor én av restene R^ , R2 ellerR3 betyr en cyanogruppe, eller en således, fremstillet forbindelse med den generelle formel I overføres til sitt syreaddisjonssalt, særlig til sitt syreaddisjonssalt med en fysiologisk forlikelig uorganisk eller organisk syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 , karakterisert ved at man fremstiller imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-on og -5,7-dioner, imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-oner og -7-oner, imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-oner, -4-oner og -2,4-dioner, imidazo[1,2-b]pyridazin-6-oner, imidazo[1,2-a][1,3,5]triazin-2-oner, -4-oner og -2,4-dioner, imidazo[1,2-a]pyrazin-6-oner og -8-oner, imidazot1,2-d][1,2,4]triazin-5-oner, -8-oner og -5,8-dioner, imidazot1,2-b][1,2,4]triazin-2-oner og -3-oner og imidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-3-oner med den generelle formel I, deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 , karakterisert ved at man fremstiller imidazoderivater med den generelle formel I hvor én eller to av restene A, B, C eller D betyr et nitrogenatom, en annen av restene A, B, C eller D betyr en hydroksymetingruppe, og de øvrige av restene A, B, C eller D betyr metingrupper, idet én av disse metingrupper, hvis den står ved siden av nitrogen-atomet, kan være erstattet med en hydroksymetingruppe, R. og R2 sammen med de to mellomliggende karbonatomer i fenylringen betyr en fenyl- eller metoksyfenyl-ring og R^ et hydrogenatom eller en metoksygruppe, eller én av restene R1 , R2 eller R^ betyr en hydroksy-, benzyloksy-, metylmerkapto-, metylsulfinyl-, metylsulfonyl-, amino-, metyl-sulf onyloksy- , metylsulfonamido-, N-metyl-metylsulfonamido-, sulfamyl-, metylaminosulfonyl-, dimetylaminosulfonyl-, cyano-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl- eller dimetylaminokarbonyl-gruppe eller, når R2 og R^ ikke samtidig betyr hydrogenatomer eller når A, B, C og D sammen med imidazolringen ikke betyr imidazo-1,2-b pyridazin-6(5H)-oner og imidazo 1,2-c pyrimidin-5(6H)-oner, også en metoksygruppe, en annen av restene R^ , R2 eller R^ betyr et hydrogenatom eller en metoksygruppe, og den siste av restene R^ , R2 eller R^ betyr et hydrogenatom eller en metoksygruppe, særlig forbindelser hvor R^ står i 4-stilling og R2 i 2-stilling, deres tautomerer og deres syre-addis jonssalter .
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 , karakterisert ved at man fremstiller imidazoderivater med den generelle formel I hvor A, B, C eller D er som angitt i krav 2, R^ i 4-stilling betyr en cyano-, dimetylaminokarbonyl-, metyl-sulf onyloksy-, metylsulfonamido-, N-metyl-metylsulfonamido-, sulfamyl-, metylaminosulfonyl- eller dimetylaminosulfonyl-gruppe, eller, når R2 og R ikke samtidig betyr hydrogenatomer eller når A, B, C og D sammen med imidazolringen ikke betyr imidazo-[1,2-b]pyridazin-6(5H)-oner og imidazot1,2-c]pyrimidin-5(6H)-oner, også en metoksygruppe, R2 i 2-stilling betyr en metoksygruppe, og R^ betyr et hydrogenatom, . deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-8H-imidazo[ 1 ,2-a]-pyrimidin-7-on, dens tautomerer og dens syreaddisjonssalter.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-(2-metoksy-4-cyano-fenyl)-8H-imidazot1,2-a]pyrimidin-7-on, dens tautomerer og dens syreaddisjonssalter.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-7H-imidazot1,2-a]-pyrazin-8-on, dens tautomerer og dens syreaddisjonssalter.
NO855197A 1984-12-21 1985-12-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater. NO855197L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843446812 DE3446812A1 (de) 1984-12-21 1984-12-21 Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO855197L true NO855197L (no) 1986-06-23

Family

ID=6253512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO855197A NO855197L (no) 1984-12-21 1985-12-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0185346A3 (no)
JP (1) JPS61152684A (no)
AU (1) AU5154385A (no)
DD (1) DD247000A5 (no)
DE (1) DE3446812A1 (no)
DK (1) DK592685A (no)
ES (2) ES8703471A1 (no)
FI (1) FI855081A7 (no)
GR (1) GR853127B (no)
HU (1) HUT40438A (no)
NO (1) NO855197L (no)
NZ (1) NZ214663A (no)
PH (1) PH21839A (no)
PT (1) PT81715B (no)
ZA (1) ZA859730B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8719368D0 (en) * 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Heterocyclic compounds
GB8804016D0 (en) * 1988-02-22 1988-03-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
PH27291A (en) * 1989-01-31 1993-05-04 Takeda Chemical Industries Ltd Imidazolpyrimidazines their production and use
EP0440119A1 (en) * 1990-01-31 1991-08-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazopyridazine compounds, their production and use
TW221689B (no) * 1991-08-27 1994-03-11 Otsuka Pharma Co Ltd
TW304878B (no) * 1993-09-21 1997-05-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US7709468B2 (en) 2005-09-02 2010-05-04 Abbott Laboratories Imidazo based heterocycles
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
EP1964841A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
WO2009100375A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Substituted imidazopyridazines useful as kinase inhibitors
CN102712647B (zh) * 2009-10-16 2018-04-24 梅琳塔治疗公司 抗微生物化合物和其制备和使用方法
PH12012500734A1 (en) 2009-10-16 2012-11-26 Melinta Therapeutics Inc Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
BR112017019349A2 (pt) 2015-03-11 2018-06-05 Melinta Therapeutics Inc compostos antimicrobianos e métodos de fabricação e uso dos mesmos
WO2017020944A1 (en) * 2015-07-31 2017-02-09 Universite De Nantes Novel fused pyrimidinone and triazinone derivatives, their process of preparation and their therapeutic uses as antifungal and/or antiparasitic agents
US11098047B2 (en) 2016-05-06 2021-08-24 BioVersys AG Antimicrobials and methods of making and using same
CN115970757B (zh) * 2022-08-18 2024-07-09 四川大学 一种非茂稀土金属碳氢官能团化反应催化剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT77844B (en) * 1982-12-27 1986-05-08 Lilly Co Eli Process for preparing substituted imidazopyrimidines -pyrazines and -triazines
GB8305245D0 (en) * 1983-02-25 1983-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazo-heterocyclic compounds
DE3347290A1 (de) * 1983-12-28 1985-07-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue 2-phenyl-imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
MC1673A1 (fr) * 1984-06-27 1986-06-03 Wellcome Found Derives aryliques de composes imidazoliques,leur preparation et leur emploi pour la preparation des medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
ES8703471A1 (es) 1987-02-16
ES556493A0 (es) 1987-07-16
ZA859730B (en) 1987-08-26
DK592685A (da) 1986-06-22
FI855081A7 (fi) 1986-06-22
ES550240A0 (es) 1987-02-16
PH21839A (en) 1988-03-17
AU5154385A (en) 1986-07-17
DD247000A5 (de) 1987-06-24
DK592685D0 (da) 1985-12-19
PT81715B (de) 1987-10-15
EP0185346A3 (de) 1987-09-02
DE3446812A1 (de) 1986-06-26
NZ214663A (en) 1988-02-12
HUT40438A (en) 1986-12-28
EP0185346A2 (de) 1986-06-25
ES8707239A1 (es) 1987-07-16
JPS61152684A (ja) 1986-07-11
GR853127B (no) 1986-04-22
PT81715A (de) 1986-01-01
FI855081A0 (fi) 1985-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO855197L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
AU592983B2 (en) Imidazoquinoline antithrombogenic cardiotonicagents
US4722929A (en) Novel 2-phenyl-imidazoles and pharmaceutical compositions containing same
NO855196L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
CA1095906A (en) Heterocyclopyrimidines, compositions and therapeutic process
JPH01500996A (ja) ２―置換―ｅ―縮合―〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５―ｃ〕ピリミジン類及びそれを含有する医薬組成物
NZ233047A (en) Heterocyclic derivatives of diazepine and pharmaceutical compositions
NO842684L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater
PT95259A (pt) Processo para a preparacao de diazepinonas condensadas e de composicoes farmaceuticas que as contem
US6387912B1 (en) Utilization of pyrimidine derivatives for preventing and treating cerebral ischaemia
Youssefyeh et al. Pyrido [3', 2': 4, 5] thieno [3, 2-d]-N-triazines: A new series of orally active antiallergic agents
NO873108L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner.
WO1997049708A1 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US4528288A (en) Substituted triazolo[1,5-c]pyrimidines
NO854964L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
NO167028B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(3,4-d)pyrimidinderivater
Francis et al. Anxiolytic properties of certain annelated [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5 (6H)-ones
EP0121341B1 (en) Triazolo(4,3-c)pyrimidines and triazolo(1,5-c)pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings
Lalezari et al. New polyheterocyclic series based on 4, 5, 6, 7‐tetrahydrothieno [2, 3‐c] pyridine
NO845170L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater.
Brukstus et al. A facile synthesis of benzo [4, 5] imidazo [2, 1-b]-pyrimido [5, 4-f][1, 3, 4] thiadiazepines
Shawali et al. A convenient one-pot synthesis of 3-arylazo derivatives of azino [b][1, 2, 4, 5] tetrazines
CS248711B2 (en) Production method of the/l1,2,4/triazol/4,3-a/chinoxaline-4-amin derivatives
Chattopadhyay et al. Synthesis of novel thiazolo [5, 4-d] pyrimidines
SU1739850A3 (ru) Способ получени конденсированных производных пиразоло[3,4- @ ]пиримидина