NO845170L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater.

Info

Publication number
NO845170L
NO845170L NO845170A NO845170A NO845170L NO 845170 L NO845170 L NO 845170L NO 845170 A NO845170 A NO 845170A NO 845170 A NO845170 A NO 845170A NO 845170 L NO845170 L NO 845170L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
general formula
residues
compound
alkyl
Prior art date
Application number
NO845170A
Other languages
English (en)
Inventor
Norbert Hauel
Volkhard Austel
Joachim Heider
Manfred Reiffen
Willi Diederen
Jacobus Constantinus Anto Meel
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO845170L publication Critical patent/NO845170L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

I EP-A-0 024 290 beskrives 2-fenyl-imidazol-derivater som har verdifulle farmakologiske egenskaper.
Det er nu funnet at de nye imidazol-derivater med den generelle formel
deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, som adskiller seg fra de kjente forbindelser ved restene A, B, C og D, har overlegne farmakologiske egenskaper, særlig en virkning på hjertemuskelens kontraktilitet.
I den ovenstående generelle formel I betyr
hver av restene A til D et N-atom eller en CH-gruppe, hvor minst 2 av restene A til D må være N-atomer, og med det forbehold at når A og C samtidig betyr N-atomer, må også B og/eller D hver bety et N-atom,
R-^ et halogenatom, en alkyl-, cyan-, amino-, alkylamino-, benzyloksy-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, karboksy-, alkoksykarbonyl-, alkylsulfonyloksy-, alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl-, dialkylaminosulfonyl-, nitro-, alkanoylamino-, alkylsulfonylamino-
eller N-alkyl-alkylsulfonylaminogruppe,
eller også, når 3 eller 4 av restene A til D hver betyr et N-atom og 0 eller 1 av restene A til D betyr en CH-gruppe, eller A og B hver et N-atom og C og D hver en CH-gruppe,
et hydrogenatom, en hydroksy-, alkoksy-, fenylalkoksy-, alkylmerkapto-, alkylsulfinyl-, dialkylamino-, cyanalkoksy-, alkenyloksy- eller alkynyloksygruppe,
1*2 og R^, som kan være like eller forskjellige, hydrogen- eller halogenatomer, alkyl-, hydroksy-, alkoksy-, fenylalkoksy-, alkylmerkapto-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl-, dialkylaminosulfonyl-, alkylsulfonyloksy-, alkylsulfonylamino-, N-alkyl-alkylsulfonylamino-, nitro-, amino-, ;alkylamino-, dialkylamino-, cyanalkoksy-, cyan-, karboksy-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, N-alkanoyl-amino-, alkenyloksy- eller alkynyloksygrupper, ;idet alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer og alkenyl- resp. alkynyIdelen 3 til 5 karbonatomer. ;Oppfinnelsen angår således fremstilling av de nye imidazo-[4,5-b]pyrazin-, imidazo[4,5-c]pyridazin-, imidazo[4,5-d]-pyridazin-, imidazo[4,5-d]-1,2,3-triazin-, imidazo[4,5-e]-1,2,4-triazin- og imidazo[4,5-e]tetrazin-derivater med den ovenstående generelle formel I, deres tautomerer, deres syre-addis jonssalter , særlig deres fysiologisk forlikelige syre-addis jonssalter med uorganiske eller organiske syrer. ;Blant de ved definisjonen av restene R^, R2og R^innledningsvis angitte betydninger kommer for eksempel i betraktning et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, hydroksy-, metoksy-, etoksy-, n-propoksy-, isopropoksy-, benzyloksy-, 1-fenyletoksy-, 1-fenyl-n-propoksy-, 1-metyl-l-fenyl-etoksy-, 2-fenyl-etoksy-, 3-fenyl-n-propoksy-, metylmerkapto-, etylmerkapto-, n-propyl-merkapto-, metylsulfinyl-, etylsulfinyl-, isopropylsulfinyl-, metylsulfonyl-, etylsulfonyl-, n-propylsulfonyl-, aminosulfonyl-, metyl-aminosulfonyl-, etylaminosulfonyl-, n-propylaminosulfonyl-, dimetylaminosulfonyl-, dietyl-aminosulfonyl-, diisopropylamino-sulfonyl-, etyl-metyl-aminosulfonyl-, metylsulfonyloksy-, etyl-sulf onyloksy- , n-propylsulfonyloksy-, metylsulfonylamino-, etyl-sulf onylamino- , isopropylsulfonylamino-, N-metyl-metylsulfonylamino-, N-etyl-metylsulfonylamino-, N-metyl-etylsulfonylamino-, N-n-propyl-etylsulfonylamino-, N-metyl-n-propylsulfonylamino-, N-etyl-iso-propylaminosulfonyl-, amino-, metylamino-, etylamino-, n-propylamino-, isopropylamino-, dimetylamino-, dietylamino-, di-n-propylamino-, N-etyl-metylamino-, N-metyl-isopropylamino-, cyanmetoksy-, 1-cyanetoksy-, 2-cyanetoksy-, 3-cyanpropoksy-, cyan-, nitro-, karboksy-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, n-propoksykarbonyl-, isopropoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, etylaminokarbonyl-, isopropylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, dietylaminokarbonyl-, di-n-propyl-aminokarbonyl-, N-etyl-metylaminokarbonyl-, N-etyl-n-propylamino- karbonyl-, N-formylamino-, N-acetyl-amino-, N-propionylamino-, allyloksy-, but-2-en-yloksy-, pent-2-enyl-oksy-, propargyloksy-, but-2-ynyloksy- eller pent-2-ynyloksygruppe. ;Foretrukne forbindelser med den ovenstående generelle formel I er de hvor 3 eller 2 av restene A til D b;etyr IJ-atomer, og de øvrige av restene A til D betyr CH-grupper, med det forbehold at når A og C samtidig betyr N-atomer, betyr også en av restene B og D et N-atom, ;R-^og R2betyr et halogenatom, en metyl-, metoksy-, benzyloksy-, etoksy-, propoksy-, dimetylamino-, amino-, aminokarbonyl-, aminosulfonyl-, metylaminosulfonyl-, dimetylaminosulfonyl-, cyan-, nitro-, metylmerkapto-, metylsulfinyl-, metylsulfonyl-, metansulfonyloksy-, metansulfonylamino-, N-metyl-metansulfonylamino-, propargyloksy- eller cyanmetoksygruppe og R3betyr et hydrogenatom, en dimetylamino-, metoksy-, etoksy-, propoksy- eller metylmerkaptogruppe, ;deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter. ;Ifølge oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser med følgende fremgangsmåter: ;a) Ringslutning av en eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilt forbindelse med den generelle formel ; hvor ;A til D er som innledningsvis angitt,;en av restene X eller Y betyr et hydrogenatom og den annen av de to rester X og Y eller begge restene X og Y betyr en gruppe med formelen ; ; hvor ;R-^til R^er som innledningsvis angitt,;Z-^ og Z^, som kan være like eller forskjellige, betyr halogenatomer, eventuelt substituerte aminogrupper eller eventuelt med lavere alkylgrupper substituerte hydroksy- ;eller merkaptogrupper, eller;Z^ og Z2betyr sammen et oksygen- eller svovelatom, en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer mono- eller disubstituert iminogruppe, en alkylendioksy- eller alkylen-ditiogruppe med hver 2 eller 3 karbonatomer. ;Ringslutningen foretas hensiktsmessig i et oppløsnings-middel eller en oppløsningsmiddelblanding såsom etanol, iso-propanol, iseddik, benzen, klorbenzen, toluen, xylen, glykol, glykolmonometyleter, dietylenglykoldimetyleter, sulfolan, dimetylformamid, tetralin eller i et overskudd av det for fremstilling av forbindelsen med den generelle formel II anvendte acyleringsmiddel, for eksempel i det passende nitril, anhydrid, syrehalogenid, ester, amid eller metojodid, for eksempel ved temperaturer mellom 0 og 250°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur, eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel såsom fosforoksyklorid, tionylklorid, sulfurylklorid, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, fosforsyre, polyfosforsyre, eddiksyreanhydrid eller eventuelt også i nærvær av en base såsom kaliumetylat eller kalium-tert.-butylat. Ringslutningen kan også utføres uten oppløsnings-middel og/eller kondensasjonsmiddel. b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst en av restene R-^, 1*2 eller R3 betyr en alkylsulfinyl- eller alkylsulfonylgruppe:
Oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel
hvor
A til D og R1til R^ er som innledningsvis angitt, idet minst en av restene R-^, R2eller R^betyr en alkylmerkapto- eller alkylsulfinylgruppe med hver 1 til 3 karbonatomer.
Oksydasjonen foretas fortrinnvis i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddel-blanding, for eksempel i vann, vann/pyridin, aceton, iseddik, fortynnet svovelsyre eller trifluoreddiksyre, alt efter det anvendte oksydasjonsmiddel hensiktsmessig ved temperaturer mellom -80 og 100°C.
For fremstilling av en alkylsulfinylforbindelse med den generelle formel I foretas oksydasjonen hensiktsmessig med en ekvivalent av det anvendte oksydasjonsmiddel, for eksempel med hydrogenperoksyd i iseddik, trifluoreddiksyre eller maursyre ved 0 til 20°C, eller i aceton ved 0 til 60°C, med en persyre såsom permaursyre i iseddik eller trifluoreddiksyre ved 0 til 50°C eller med m-klorperbenzoesyre i metylenklorid eller kloroform ved -20 til 60°C, med natriummetaperjodat i vandig metanol eller etanol ved -15 til 25°C, med brom i iseddik eller vandig eddiksyre, eventuelt i nærvær av en base såsom natriumacetat, med N-brom-suksinimid i etanol, med tert.-buty1-hypokloritt i metanol ved -80 til -30°C, med jodbenzo-diklorid i vandig pyridin ved 0 til 50°C, med salpetersyre i iseddik ved 0 til 2 0°C, med kromsyre i iseddik eller i aceton ved 0 til 20°C, og med sulfurylklorid i metylenklorid ved -70°C, idet det herved dannede tioeter-klor-kompleks hensiktsmessig hydrolyseres med vandig etanol.
For fremstilling av en alkylsulfonyl-forbindelse med den generelle formel I foretas oksydasjonen hensiktsmessig med en resp. med to eller flere ekvivalenter av det anvendte oksydasjonsmiddel, for eksempel ved hydrogenperoksyd i iseddik, trifluoreddiksyre eller i maursyre ved 20 til 100°C, eller i aceton ved 0 til 6 0°C, med en persyre såsom permaursyre eller m-klorperbenzoesyre i iseddik, trifluoreddiksyre, metylenklorid eller kloroform ved temperaturer mellom 0 og 60°C, med salpetersyre i iseddik ved 0 til 2 0 C, med kromsyre eller kaliumpermanganat i iseddik, vann/svovelsyre eller i aceton ved 0 til 2 0°C.
c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst en av restene R-^, R2eller R^betyr en alkylsulfonyloksy-, alkylsulfonylamino-, N-alkylalkylsulfonylamino-
eller alkanoylaminogruppe:
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
A til D og R, til R^er som innledningsvis angitt, idet minst en av restene R-^, R2eller R^betyr en hydroksy-, amino- eller N-alkylaminogruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen,
med en syre med den generelle formel
hvor
R 4 betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, og
W betyr en sulfonyl- eller karbonylgruppe,
i nærvær av et vanntiltrekkende middel og/eller et middel som aktiverer syren eller aminet, eller med reaktive derivater derav.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding såsom metylenklorid, eter, tetrahydrofuran, dioksan, vann eller benzen, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel såsom natriumkarbonat, natriumhydroksyd, trietylamin eller et pyridin, idet begge de sistnevnte samtidig også kan anvendes som oppløsningsmiddel, i nærvær av et syre-aktiverende eller vanntiltrekkende middel såsom tionylklorid eller fosforpentaklorid, fortrinnsvis med et reaktivt derivat av en forbindelse med den generelle formel V, for eksempel med dens anhydrid eller halogenid såsom metansulfonsyreklorid eller etansulfonsyreklorid, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 10 0°C, for eksempel ved temperaturer mellom romtemperatur og 50°C.
d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst en av restene R-^, R2eller R^betyr en med en
amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe substituert
karbonyl- eller sulfonylgruppe:
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
A til D og R^til R^ er som innledningsvis angitt, idet minst en av restene R-^, R2eller R^må bety en karboksyl- eller hydroksysulfonylgruppe, eller et reaktivt derivat derav,
med et amin med den generelle formel
hvor
R^og Rg, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen-atomer eller alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer, eller med et reaktivt derivat derav, hvis minst en av restene R-^, R2eller R^betyr en karboksyl- eller hydroksysulfonylgruppe.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddel-blanding såsom metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, acetonitril eller dimetylformamid, eventuelt i nærvær av et syreaktiverende middel eller et vanntiltrekkende middel, for eksempel i nærvær av klormaursyreetylester, tionylklorid, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid/N-hydroksysuksinimid, N,N'-karbonyldiimidazol eller N,N<1->tionyldiimidazol eller trifenyl-fosfin/karbontetraklorid, eller et aminogruppe-aktiverende middel, for eksempel fosfortriklorid, og eventuelt i nærvær av en uorganisk base såsom natriumkarbonat eller en tertiær organisk base såsom trietylamin eller pyridin, som samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom -2 5
og 250°C/fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10°C og det anvendte oppløsningsmiddelskoketemperatur, og dessuten kan vann
som dannes under omsetningen, fjernes ved azeotropisk destilla-sjon, for eksempel ved oppvarmning med toluen i en vannut-skiller, eller ved tilsetning av et tørkemiddel såsom magnesium-sulfat eller molekylsikt.
Særlig fordelaktig utføres imidlertid omsetningen i et passende halogenid, for eksempel et karboksylsyre- eller sulfon-syreklorid, og et passende amin, idet dette samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, og ved temperaturer mellom 0 og 50°C. e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst en av restene R-^R2eller R3betyr en cyan-alkoksy-, alkenyloksy- eller alkynyloksygruppe, eller R2og/eller R^betyr en alkoksygruppe: Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
A til D og R-^ til R^er som innledningsvis angitt, idet minst en av restene R-^R2eller R3betyr en hydroksygruppe,
med en forbindelse med den generelle formel
hvor
R^ betyr en eventuelt med en cyangruppe substituert alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkenyl- eller alkynyl-gruppe med hver 3 til 5 karbonatomer, og U betyr en nukleo-
fil utgående gruppe såsom et halogenatom, en substituert sulfonyloksygruppe eller en alkoksysulfonyloksygruppe.
Omsetningen foretas med et passende alkyleringsmiddel såsom metyljodid, etyljodid, dietylsulfat, dimetylsulfat, kloracetonitril, allylbromid eller propargylbromid, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding såsom metylenklorid, eter, tetrahydrofuran, dioksan, vann eller benzen, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel såsom natriumkarbonat, natriumhydroksyd, trietylamin eller pyridin, ide~t begge de sistnevnte samtidig også kan anvendes som opp-løsningsmiddel, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 100°C, for eksempel ved temperaturer mellom romtemperatur og 50°C.
Hvis man ved oppfinnelsen oppnår en forbindelse ved den generelle formel I hvor en av restene R-^, R2eller R^ betyr en benzyloksygruppe, kan denne ved debenzylering overføres til den tilsvarende hydroksyforbindelse, og/eller
en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor minst en av restene R-^, R2eller R^ betyr en cyangruppe, kan ved hydrolyse overføres til en tilsvarende aminokarbonylforbindelse, og/eller
hvis man fremstiller en forbindelse med den generelle formel I hvor minst en av restene R2eller R^betyr en nitrogruppe,
kan denne ved reduksjon overføres til en tilsvarende aminoforbindelse, og/eller
hvis man fremstiller en forbindelse med den generelle formel I hvor en av restene R-^, R2eller R^betyr en aminogruppe, kan denne over sitt diazoniumsalt overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor en av restene R-^,
R2eller R^betyr et halogenatom, en hydroksy- eller cyangruppe .
Den påfølgende debenzylering foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel såsom vann, vann/etanol, metanol, iseddik, eddiksyreetylester eller dimetylformamid, hensiktsmessig med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator såsom Raney-nikkel, platina eller palladium/kull, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Den påfølgende hydrolyse foretas i nærvær av en uorganisk base med hydrogenperoksyd, for eksempel med 2 N natronlut eller kalilut/hydrogenperoksyd, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Den påfølgende reduksjon av nitroforbindelsen foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel såsom vann, vann/etanol, metanol, iseddik, eddiksyreetylester eller dimetylformamid, hensiktsmessig med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator såsom Raney-nikkel, platina eller palladium/kull, med metaller såsom jern, tinn eller sink i nærvær av en syre, med salter såsom jern(II)sulfat, tinn(Illklorid eller natrium-ditionitt eller med hydrazin i nærvær av Raney-nikkel ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Den påfølgende omsetning av et diazoniumsalt, for eksempel av fluorboratet, fluoridet i 40 %-ig flussyre, hydrosulfatet i svovelsyre eller hydrokloridet, eventuelt i nærvær av kobber eller et passende kobber(I)salt såsom kobber(I)klorid/saltsyre eller kobber(I)bromid/bromhydrogen-syre, gjennomføres lett ved forhøyede temperaturer, for eksempel ved temperaturer mellom 15 og 100°C. Det nødvendige diazoniumsalt fremstilles hensiktsmessig i et egnet oppløsnings-middel, for eksempel i vann/saltsyre, metanol/saltsyre, etanol/- saltsyre eller dioksan/saltsyre, ved diazotering av en tilsvarende aminoforbindelse med et nitritt, for eksempel natrium-nitritt eller en ester av salpetersyrling, ved lave temperaturer, for eksempel ved temperaturer mellom -10 og 5°C.
De oppnådde forbindelser med den generelle formel I kan derefter eventuelt overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kommer her for eksempel i betraktning saltsyre, brom-hydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, maleinsyre eller metansulfon-syre.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler II til IX er delvis kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved metoder som er kjent fra litteraturen. Således oppnår man for eksempel de som utgangsstoffer anvendte forbindelser med den generelle formel II ved acyler-ing av de tilsvarende o-diaminoforbindelser resp. ved reduksjon av de tilsvarende acylamino-nitro-forbindelser samt forbindelsene med de generelle formler III, IV, VI eller VIII
ved påfølgende ringslutning (se BE-PS 810 545 og EP-A-0 024 290) og eventuelt påfølgende debenzylering.
Som nevnt innledningsvis oppviser de nye forbindelser
med den generelle formel I, deres tautomerer og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter overlegne farmakologiske egenskaper, særlig en blodtrykksenkende og/eller positivt inotrop virkning.
Som eksempler ble forbindelsene
A = 2-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenylL-imidazo[4,5-b]-pyrazin og
B = 2-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-f enyl).-imidazo [4 , 5-d] -
pyridazin
undersøkt med hensyn til sine biologiske egenskaper som følger: Bestemmelse av blodtrykkvirkningen og positivt inotrop virkning på narkotiserte katter
Undersøkelsene ble foretatt på katter som var narkotisert med pentobarbital-natrium (40 mg/kg i.p.). Dyrene pustet spontant. Det arterielle blodtrykk ble målt i Aorta abdominalis med en Statham-trykkomvandler (P 23 Dc). For å oppnå den positivt inotrope virkning ble trykket i det venstre hjerte-kammer målt med et katetertipmanometer (Millar PC-350 A).
På dette grunnlag ble kontraktilitetsparameteren dp/dt ,
m ci KS beregnet ved hjelp av en analog-diffrensiator. Prøveforbindel-sene ble injisert i en Vena femoralis. Som oppløsningsmiddel ble anvendt Polydiol 2 00. Hver forbindelse ble undersøkt på
3 katter.
Den følgende tabell inneholder middelverdiene:
De nye forbindelser er godt forlikelige, således kunne ved undersøkelsen ingen hjertetoksiske virkninger eller krets-løp-skader iakttas for forbindelse A.
På grunn av sine farmakologiske egenskaper er de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter egnet til behandling av hjerteinsuffienser av forskjellig opprinnelse, eftersom de øker hjertets kontraktsjonskraft resp. letter
tømmingen av hjertet ved ytterligere blodtrykksenkning.
For disse formål kan de nye forbindelser og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, innarbeides i de vanlige farmasøytiske anvendelsesformer såsom tabletter, dragéer, pulvere, stikk-piller, suspensjoner, ampuller eller dråper. Enkeltdosen ut-gjør her 1-4 x daglig 0,1 - 5 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,5 - 2,0 mg/kg kroppsvekt.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere: Eksempel 1
2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- imidazo[ 4, 5- c] pyridazin- hydroklorid
2,7 g 3,4-diamino-pyridazin-hydroklorid kokes i 0,5
timer i 10 ml trietylamin. Overskudd av trietylamin avdrives, residuet oppløses i 15 ml glykol, og efter tilsetning av 4,1 g S-metyl-2,4-dimetoksy-tiobenzoesyre-morfolid-jodid oppvarmes i 2 timer til 12 0°C. Det dannede metylmerkaptan fjernes i vakuum, den gjenværende oppløsning tilsettes vann og ekstraheres flere ganger med kloroform. Kloroformfasen inndampes, og residuet renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: kloroform/metanol = 100:0 til 100:3). Ved oppløsning i litt 2 N saltsyre og tilsetning av konsentrert saltsyre utfelles hydrokloridet.
Utbytte: 0,21 g (7 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 245-246°C (dekomp.).
Eksempel 2
2-( 2- metoksy- 4- benzyloksy- fenyl)- imidazo[ 4, 5- b] pyrazin
En blanding av 2,2 g 2,3-diaminopyrazin og 5,16 g 2-metoksy-4-benzyloksy-benzoesyre utgnies fint i et kar og suspenderes derefter i 80 ml fosforoksyklorid. Man oppvarmer under omrøring i 1,5 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling tilsettes reaksjonsblSndingen i isvann. Den oppnådde oppløsning nøytraliseres med ammoniakk og ekstraheres med etylacetat. Etylacetat-fasen inndampes, og residuet utgnies med aceton, hvorved man får tilbake produktet i ren form. En fraksjon nummer to oppnåes ved inndampning av acetonfasen
og rensning av residuet over silikagel (elueringsmiddel:
metylenklorid/etanol = 100:0 til 100:4)_.
Utbytte: 3,2 g (48 % av det teoretiske).,
smeltepunkt: 178-180°C.
Eksempel 3
2-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-imidazo[4 , 5-b] - pyrazin a) 2-( 2- metoksy- 4- hydroksy- fenyl)- imidazo[ 4, 5- b] pyrazin 3,15 g 2-(2-metoksy-4-benzyloksy-fenyl-imidazo[4,5-b]-pyrazin oppløses i 100 ml metanol, og 2,6 g 10 %-ig palladium-kull tilsettes. Man hydrogenerer i 15 timer med hydrogen ved 5 bar og romtemperatur. Det utfelte produkt avsuges sammen med katalysatoren. Det faste residuum ekstraheres med en blanding av like deler vann og dimetylformamid. Ekstraktene blandes med den ovenfor oppnådde moderlut, inndampes, og det krystallinske residuum utgnies med eter/aceton og avsuges. Utbytte: 1,45 g (63 % av det teoretiske),
smeltepunkt: over 250°C.
b) 2-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-imidazo[4,5-b]-pyrazin
1,4 g 2-(2-metoksy-4-hydroksy-fenyl)-imidazo[4,5-b]-pyrazin suspenderes i 40 ml pyridin. Til blandingen settes dråpevis 1,4 g metansulfonylklorid, oppløst i 10 ml pyridin. Man oppvarmer kort tid til 4 0°C og omrører derefter videre natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles i vann og ekstraheres med etylacetat. Etylacetat-fasen inndampes, og residuet utrøres med 2 N saltsyre. Det oppnådde faste produkt omkrystalliseres fra 95 ml etanolisk saltsyre + 5 ml vann.
Utbytte: 1,25 g (68 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 207-209°C.
Eksempel 4
2- (2,4-dimetoksy-5-aminosulfony1-fenyl)-imidazo[4 , 5-b] - pyrazin
a) 2-(2,4-dimetoksy-5-klorsulfonyl-fenyl)-imidazo[4,5-b]-PYrazin
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 2,3-diamino-pyrazin og 2,4-dimetoksy-5-klorsulfonyl-benzoylklorid.
Smeltepunkt: 2 94r296°C.
b) 2-(2,4-dimetoksy-5-aminosulfonyl-fenyll-imidazo[4,5-b]-pyrazin
1,4 g 2-(2,4-dimetoksy-5-klorsulfonyl-fenyl)-imidazo-[4,5-b]pyrazin utrøres i en time med 25 ml konsentrert ammoniakk. Det dannede bunnfall utkokes ved en blanding av like deler aceton og etanol.
Utbytte: 0,95 g (71 % av det teoretiske).,
smeltepunkt: 250-252°C.
Eksempel 5
2-( 2- metoksy- 4- metylsulfonyl- fenyl)- imidazo[ 4, 5- b] pyrazin
0,7 g 2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-imidazo[4,5-b]-pyrazin suspenderes i 28 ml 90 %-ig eddiksyre og tilsettes 0,45 ml 30 %-ig hydrogenperoksyd. Man tilsetter derefter saltsyre inntil en klar oppløsning er dannet. Man lar den stå natten over og avsuger det dannede bunnfall. Det kokes opp med metanolisk saltsyre, avsuges og vaskes med aceton og eter.
Utbytte: 0,42 g (58 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 273-276°C.
Eksempel 6
2-(2-metoksy-4-metyl-fenyl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4,5-diamino-pyridazin og S-metyl-2-metoksy-4-metyl-tiobenzoesyre-morfolid. Smeltepunkt: 216-218°C (dekomp.).
Eksempel 7
2-(2-metoksy-4-metansulfonylamino-fenyl)-imidazo[4,5-b]-pyrazin
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 2,3-diamino-pyrazin og 2-metoksy-4-metansulfonylamino-benzoesyre.
Smeltepunkt: 263-265°C.
Eksempel 8
2- (2-metoksy-4-metansulf onyloksy-f enyl ).-imidazo [4 , 5-e] - 1, 2, 4- triazin
Fremstilt fra 0,75 g 2-(2-metoksy-4-hydroksy-fenyl)- imidazo [4 , 5-e]-1, 2, 4<-triazin og 1 ml metansulf onsyreklorid i en blanding av 2 5 ml pyridin og 2 ml 2 N natronlut, idet oppvarmning ble foretatt i 10 timer til 50°C. Opparbeidelsen skjedde ved avdampning av oppløsningsmidlet, tilsetning av isvann til residuet og rensning av det utfelte råprodukt over silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/etanol =
50:1 til 25:1).
Utbytte: 0,08 g (21 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 217-219°C.
Eksempel 9
2-( 2- metoksy- 4- cyanmetoksy- fenyl)- imidazo[ 4, 5- e]- 1, 2, 4- triazin
Fremstilt fra kaliumsaltet av 2-(2-metoksy-4-hydroksy-fenyl)-imidazo[4,5-e]-1,2,4-triazin og kloracetonitril.
Eksempel 10
2-( 2- metoksy- 4- propargyloksy- fenyl)- imidazo[ 4, 5- e]- 1, 2, 4- triazin
Fremstilt analogt med eksempel 9 fra kaliumsaltet av 2-(2-metoksy-4-hydroksy-fenyl)-imidazo[4,5-e]-1,2,4-triazin og propargylbromid.
Smeltepunkt: 227-230°C.
Eksempel 11
2-( 2- metoksy- 4- metansulfonyloksy- fenyl)- imidazo[ 4, 5- d]- pyridazin
Fremstilt analogt med eksempel 3b fra 2-(2-metoksy-4-hydroksyfenyl)-imidazo[4,5-d]pyridazin.
Smeltepunkt: 202-204°C (dekomp.).
Eksempel 12
2-(2-metoksy-4-metansulfonylamino-fenyl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin
Fremstilt analogt med eksempel 3b fra 2-(2-metoksy-4-amino-fenyl)-imidazo[4,5-d]pyridazin.
Smeltepunkt: 253-254°C (dekomp.).
Eksempel 13
2-( 2- metoksy- 4- metylsulfonyl- fenyl)- imidazo[ 4, 5- d] pyridazin
Fremstilt ved oksydasjon av 2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-imidazo[4,5-d]pyridazin med hydrogenperoksyd i iseddik.
Eksempel 14
2- ( 2- metoksy- 4- aminosulf onyl- f enyl).- imidazo [ 4 / 5- d] pyridazin
Fremstilt analogt med eksempel 4b fra 2-(2-metoksy-4-klorsulfonyl-fenyl)-imidazo[4,5-d]pyridazin.
Smeltepunkt: 228-230°C.
Eksempel 15
2-(2-metoksy-4-metylaminosulfonyl-fenyl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin
Fremstilt analogt med eksempel 4b fra 2-(2-metoksy-4-klorsulfonyl-fenyl)-imidazo[4,5-d]pyridazin og vandig metyl-aminoppløsning.
Smeltepunkt: 245-246°C.
Eksempel 16
2-(2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin
Fremstilt analogt med eksempel 4b fra 2-(2-metoksy-4-klorsulfonyl-fenyl)-imidazo[4,5-d]pyridazin og vandig dimetyl-aminoppløsning.
Smeltepunkt: 219-220°C.
Eksempel 17
2-( 2- metoksy- 4- cyan- fenyl)- imidazo[ 4, 5- d] pyridazin
Fremstilt fra 2-(2-metoksy-4-amino-fenyl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin ved diazotering og påfølgende omsetning med kobber-(I)cyanid.
Eksempel 18
2-( 2- metoksy- 4- aminokarbonyl- fenyl)- imidazo[ 4, 5- d] pyridazin
Fremstilt fra 2-(2-metoksy-4-cyan-fenyl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin ved partiell forsepning med alkalisk hydrogenperoksyd.
Eksempel 19
2 -( 2- dimetylamino- 4- nitro- fenyl)- imidazo[ 4, 5- e]- 1 , 2 , 4- triazin
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 5,6-diamino-l,2,4-triazin og 2-dimetylamino-4-nitro-benzoesyre.
Eksempel 2 0
2-( 2- dimetylamino- 4- amlno- fenyl\- imidazo[ 4, 5- é]- 1, 2, 4- triazin
Fremstilt ved reduksjon av 2-(2-dimetylamlno-4-nitro-fenyl)-imidazo[4,5-e]-1,2,4-triazin med hydrogen i nærvær av palladium-kull i iseddik.
Eksempel 21
2-(2-dimetylamino-4-acetylamino-fenyl)-imidazo[4,5-e]-1, 2, 4- triazin
Fremstilt fra 2-(2-dimetylamino-4-amino-fenyl)-imidazo-[4,5-e]-1,2,4-triazin ved oppvarmning med eddiksyreanhydrid.
Eksempel 2 2
2-(2-dimetylamino-4-metansulfonylamino-fenyl)-imidazo[4,5-e]-1, 2, 4- triazin
Fremstilt analogt med eksempel 3b fra 2-(2-dimetylamino-4-amino-fenyl)-imidazo[4,5-e]-1,2,4-triazin.
Eksempel 2 3
2-( 2- metoksy- 4- metylmerkapto- fenyl)- imidazo[ 4, 5- c] pyridazin
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 3,4-diamino-pyridazin og 2-metoksy-4-metylmerkapto-benzoesyre.
Smeltepunkt: 190-192°C (dekomp.).
Eksempel 24
2- ( 2- metoksy- 4- metylsulfinyl- fenyl)- imidazo[ 4, 5- c] pyridazin
Fremstilt analogt med eksempel 13 fra 2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-imidazo[4,5-c]pyridazin.
Smeltepunkt: 213-215°C (dekomp.).
Eksempel 2 5
2-( 2- metoksy- 4- metylsulfonyl- fenyl)- imidazo[ 4, 5- c] pyridazin
Fremstilt analogt med eksempel 13 fra 2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-imidazo[4,5-c]pyridazin.
Smeltepunkt: 196-198°C (dekomp.).
Eksempel 2 6
2- (2-metoksy-4-metansulf onyloksy-f enyl).-imidazo [4 , 5-c] - pyridazin
Fremstilt fra 0,28 g 2-(2-metoksy-4-hydroksy-fenyl)-imidazo[4/5-c]pyridazin og 0,52 g metansulfonsyreklorid i en oppløsning av 0,21 g natriumhydroksyd i 100 ml vann ved
2 dagers omrøring ved romtemperatur.
Utbytte: 0,2 g (55 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 215-217°C (dekomp.)_.
Eksempel 27
2-(2-metoksy-4-klor-fenyl)-imidazo[4,5-e]-1,2,4-triazin-hydroklorid
Fremstilt fra 0,2 g 5,6-diamino-l,2,4-triazin-hydroklorid og 0,25 g 2-metoksy-4-klor-benzoesyre ved 3 timers oppvarmning til 105-120°C i 25 g polyfosforsyre.
Utbytte: 0,65 g (16 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 220-222°C.
Eksempel 2 8
2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-imidazo[4,5-e]-l,2,4-triazin
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 5,6-diamino-l,2,4-triazin og 2-metoksy-4-metylmerkapto-benzoesyre. Smeltepunkt: 240-241°C.
Eksempel 2 9
2-(2-metoksy-4-metylsulfinyl-fenyl)-imidazo[4,5-e]-1,2,4-triazin
Fremstilt fra 2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-imidazo[4,5-e]-1,2,4-triazin ved oksydasjon med brom i eddiksyre i nærvær av natriumacetat.
Eksempel 3 0
2-(2-metoksy-4-metylsulfonyl-fenyl)-imidazo[4,5-e]-1,2,4-triazin
Fremstilt analogt med eksempel 13 fra 2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-imidazo[4,5-e]-1,2,4-triazin. Smeltepunkt: 261-264°C.
Eksempel 31
2-(2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-imidazo[4,5-c]-pyridazin
Fremstilt analogt med eksempel 27 fra 3,4-diamino-pyridazinhydroklorid og 2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-benzoesyre.
Smeltepunkt: 220-225°C.
Eksempel 32
2-( 2- metoksy- 4- benzyloksy- fenyl)- imidazo[ 4, 5- c] pyridazin
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 3,4-diamino-pyridazin-hydroklorid og 2-metoksy-4-benzyloksy-benzoesyre. Smeltepunkt: 196-197°C.
Eksempel 33
2-( 2- metoksy- 4- amino- fenyl)- imidazo[ 4, 5- d] pyridazin
Fremstilt analogt med eksempel 27 fra 4,5-diamino-pyridazin og 2-metoksy-4-amino-benzoesyre.
Smeltepunkt: 270-271°C.
Eksempel 3 4
2-( 2- metoksy- 4- klor- fenyl)- imidazo[ 4, 5- d] pyridazin
Fremstilt fra 2-(2-metoksy-4-amino-fenyl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin ved diazotering i konsentrert saltsyre og utskiftning av diazoniumgruppen i nærvær av kobber(I)klorid.
Smeltepunkt: 260-262°C.
Eksempel 3 5
2-(2-metoksy-4-propargyloksy-fenyl)-imidazo[4,5-e]-1,2,4-triazin
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 2-metoksy-4-propargyloksy-benzoesyre og 5,6-diamino-l,2,4-triazin. Smeltepunkt: 227-230°C.
Eksempel 3 6
2-( 2- metoksy- 4- aminokarbonyl- fenyl)- imidazo[ 4, 5- c] pyridazin
Fremstilt analogt med eksempel 27 fra 3,4-diamino-pyridazin-hydroklorid og 2-metoksy-4-cyan-benzoesyre. Smeltepunkt: 275-285°C (dekomp.), derefter igjen størkning og smelting ved 315-323°C (dekomp.).

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater med den generelle formel
hvor hver av restene A til D betyr et N-atom eller en CH-gruppe, idet minst 2 av restene A til D betyr N-atomer, og med det forbehold at når A og C samtidig betyr N-atomer, må også B og/eller D hver bety et N-atom, betyr et halogenatom, en alkyl-, cyan-, amino-, alkylamino-, benzyloksy-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, karboksy-, alkoksykarbonyl-, alkylsulfonyloksy-, alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl-, dialkylaminosulfonyl-, nitro-, alkanoylamino-, alkylsulfonylamino- eller N-alkyl-alkylsulfonylaminogruppe, eller også, når 3 eller 4 av restene A til D hver betyr et N-atom og 0 eller 1 av restene A til D betyr en CH-gruppe eller A og B hver betyr et N-atom og C og D hver en CH-gruppe, et hydrogenatom, en hydroksy-, alkoksy-, fenylalkoksy-, alkylmerkapto-, alkylsulfinyl-, dialkylamino-, cyanalkoksy-, alkenyloksy- eller alkynyloksygruppe, R2 og R^ , som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen-eller halogenatomer, alkyl-, hydroksy-, alkoksy-, fenylalkoksy-, alkylmerkapto-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl-, dialkylaminosulfonyl-, alkylsulfonyloksy-, alkylsulfonylamino-, N-alkyl-alkylsulfonylamino-, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, cyan-alkoksy-, cyan-, karboksy-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, N-alkanoyl-amino-, alkenyloksy- eller alkynyloksygrupper, idet alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer og alkenyl- resp. alkynyl-delen 3 til 5 karbonatomer, deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved ata) en eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilt forbindelse med den generelle formel
hvor A til D er som ovenfor angitt, en av restene X eller Y betyr et hydrogenatom og en annen av de to rester X og Y eller begge restene X og Y betyr en gruppe med formelen
hvor R^ til R^ er som ovenfor angitt, og Z2 , som kan være like eller forskjellige, betyr halogenatomer, eventuelt substituerte aminogrupper eller eventuelt med lavere alkylgrupper substituerte hydroksy- eller merkaptogrupper, ellerZ-^ og Z2 betyr sammen et oksygen- eller svovelatom, en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer mono- eller disubstituert iminogruppe, en alkylendioksy- eller alkylenditio-gruppe med hver 2 eller 3 karbonatomer, ringsluttes, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst en av restene R^ , R2 eller R^ betyr en alkyl-sulf inyl- eller alkylsulfonylgruppe, oksyderes en forbindelse med den generelle formel
hvor A til D og R1 til R-j er som ovenfor angitt, idet minst en av restene R^ , R2 eller R3 betyr en alkylmerkapto- eller alkylsulfinylgruppe med hver 1 til 3 karbonatomer, eller c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst en av restene R-^ R2 eller R3 betyr en alkylsulfonyloksy-, alkylsulfonylamino-, N-alkylalkylsulfonylamino-eller alkanoylaminogruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel
hvor A til D og R 1 til R., er som ovenfor angitt, idet minst en av restene R-^ , R2 eller R^ betyr en hydroksy-, amino- eller N-alkylaminogruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen, med en syre med den generelle formel R4 - WOH (V) hvor R^ betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, og W betyr en sulfonyl- eller karbonylgruppe, i nærvær av et vanntiltrekkende og/eller syre- eller aminaktiverende middel, eller med reaktive derivater derav, eller d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst en av restene R-^ , R2 eller R^ betyr en med en amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe substituert karbonyl- e-ller sulf onylgruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel
hvor A til D og til R^ er som ovenfor angitt, idet minst en av restene R-^ R2 eller R^ betyr en karboksyl- eller hydroksysulfonylgruppe, eller et reaktivt derivat derav, med et amin med den generelle formel
hvor R5° g R,, s° m k^ n være like eller forskjellige, betyr hydrogen-atomer eller alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer, eller med et reaktivt derivat derav, hvis minst en av restene R-^ , R2 eller R^ betyr en karboksyl- eller hydroksysulfonylgruppe, eller e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst en av restene R-^ , R2 eller R^ betyr en cyanalkoksy-, alkenyloksy- eller alkynyloksygruppe eller R2 og/eller R^ betyr en alkoksygruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel
hvor A til D og R^ til R^ er som innledningsvis angitt, idet minst en av restene R-^ , R2 eller R^ betyr en hydroksygruppe, med en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ betyr en eventuelt med en cyangruppe substituert alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkenyl- eller alkynyl-gruppe med hver 3 til 5 karbonatomer, og U betyr en nukleofil utgående gruppe såsom et halogenatom, en substituert sulfonyloksygruppe eller en alkoksysulfonyloksygruppe, og eventuelt derefter omdannes en således fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor en av restene R-^ , R2 eller R^ betyr en benzyloksygruppe, ved debenzylering til den tilsvarende hydroksyforbindelse, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor minst en av restene R-^ , R2 eller R^ betyr en cyangruppe, omdannes ved hydrolyse til en tilsvarende aminokarbonylforbindelse, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor minst en av restene R2 eller R^ betyr en nitrogruppe, omdannes ved reduksjon til den tilsvarende aminoforbindelse, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor en av restene R^ , R2 eller R^ betyr en aminogruppe, overføres over sitt diazoniumsalt til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor en av restene R^ , R2 eller R^ betyr et halogenatom, en hydroksy- eller cyangruppe, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I overføres til sitt syreaddisjonssalt, særlig til sitt fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin.
NO845170A 1983-12-23 1984-12-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater. NO845170L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833346640 DE3346640A1 (de) 1983-12-23 1983-12-23 Neue imidazolderivate, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO845170L true NO845170L (no) 1985-06-24

Family

ID=6217841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO845170A NO845170L (no) 1983-12-23 1984-12-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater.

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4656171A (no)
EP (1) EP0148438A3 (no)
JP (1) JPS60169480A (no)
KR (1) KR850004480A (no)
AU (1) AU571296B2 (no)
DD (1) DD234012A5 (no)
DE (1) DE3346640A1 (no)
DK (1) DK610084A (no)
ES (4) ES537959A0 (no)
FI (1) FI845086L (no)
GR (1) GR82559B (no)
HU (1) HU192655B (no)
IL (1) IL73899A0 (no)
NO (1) NO845170L (no)
NZ (1) NZ210653A (no)
PT (1) PT79739B (no)
ZA (1) ZA849971B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3217583A1 (de) * 1982-05-11 1983-11-17 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 2-aryl-tetraazaindene
GB8804016D0 (en) * 1988-02-22 1988-03-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
US6423844B1 (en) 2001-06-06 2002-07-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Process for making 1,2,4-triazolo[4,3-a][1,3,5]triazine-3,5,7-triamine
US6887690B2 (en) * 2001-06-22 2005-05-03 Pe Corporation Dye-labeled ribonucleotide triphosphates
WO2005061504A1 (en) * 2003-12-16 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Bicyclic pyridazinone cannabinoid receptor ligands and uses thereof
JP4127204B2 (ja) * 2003-12-17 2008-07-30 セイコーエプソン株式会社 液晶表示装置の製造方法
US20170181292A1 (en) * 2015-12-16 2017-06-22 Rohm And Haas Electronic Materials Llc Method for forming organic coating on nickel surface

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA871720A (en) * 1971-05-25 J. Tull Roger 5-substituted amino-6-chloro-1h-imidazo(4,5-b) pyrazin-2-ones
DE2927988A1 (de) * 1979-07-11 1981-02-05 Thomae Gmbh Dr K Neue 8-phenyl-purine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE3217583A1 (de) * 1982-05-11 1983-11-17 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 2-aryl-tetraazaindene
DE3324115A1 (de) * 1983-07-05 1985-01-17 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3347290A1 (de) * 1983-12-28 1985-07-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue 2-phenyl-imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ES8603891A1 (es) 1986-01-01
ZA849971B (en) 1986-08-27
US4746658A (en) 1988-05-24
ES8603892A1 (es) 1986-01-01
ES543287A0 (es) 1986-01-01
GR82559B (en) 1985-04-23
DD234012A5 (de) 1986-03-19
KR850004480A (ko) 1985-07-15
JPS60169480A (ja) 1985-09-02
AU3704484A (en) 1985-07-04
ES8600297A1 (es) 1985-10-01
NZ210653A (en) 1988-02-12
AU571296B2 (en) 1988-04-14
FI845086A0 (fi) 1984-12-21
US4656171A (en) 1987-04-07
ES543285A0 (es) 1986-01-01
ES8603890A1 (es) 1986-01-01
DK610084A (da) 1985-06-24
EP0148438A2 (de) 1985-07-17
ES537959A0 (es) 1985-10-01
HU192655B (en) 1987-06-29
PT79739A (de) 1985-01-01
DE3346640A1 (de) 1985-07-04
PT79739B (de) 1986-12-10
DK610084D0 (da) 1984-12-19
ES543286A0 (es) 1986-01-01
EP0148438A3 (de) 1986-06-11
HUT36794A (en) 1985-10-28
FI845086L (fi) 1985-06-24
IL73899A0 (en) 1985-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO832356L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazolderivater.
NO845252L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenyl-imidazol-derivater
US5723463A (en) Pyrido 3,2-E!pyrazinones with anti-asthmatic action and processes for their manufacture
US5571809A (en) The treatment of HIV-1 infection using certain pyridodiazepines
NO862477L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-arylimidazol-derivater.
PL171766B1 (pl) Sposób wytwarzania imidazo-skondensowanych zwiazków izo-i heterocyklicznych PL PL
DK152496B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 5- eller 6-stilling med en pyridazinonring substituerede benzimidazoler eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte
NO152373B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 8-fenyl-purin-derivater
NO855196L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
PL219736B1 (pl) Pochodna pirolotriazynoaniliny, kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie
NO842684L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater
NO874153L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo-benzoksazinon-derivater.
KR100812586B1 (ko) P38 키나아제 저해제로서 유용한 퀴나졸린 화합물
KR100582325B1 (ko) 7-옥소 피리도피리미딘
NO160920B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive 2-piperazino-pteridin-derivater.
AU2002212147A1 (en) 7-OXO pyridopyrimidines
NO855197L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
NO845170L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater.
DK150157B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af furo-, thieno- eller pyrrolo (2,3-d)azepiner eller fysiologisk acceptable salte deraf med syrer eller baser
NO845169L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater
NO854964L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
EP0306185A1 (en) Tricyclic fused pyrimidine derivatives their production and use
NO149314B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive imidazoisokinolindioner
NO159273B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzotriazol-derivater.
NO874780L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo-benzimidazol-derivater.