NO160920B - Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive 2-piperazino-pteridin-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive 2-piperazino-pteridin-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO160920B NO160920B NO842631A NO842631A NO160920B NO 160920 B NO160920 B NO 160920B NO 842631 A NO842631 A NO 842631A NO 842631 A NO842631 A NO 842631A NO 160920 B NO160920 B NO 160920B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pteridine
- group
- piperazino
- general formula
- halogen atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- RIBWUHCWCPYSQW-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylpteridine Chemical class C1CNCCN1C1=NC=C(N=CC=N2)C2=N1 RIBWUHCWCPYSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- -1 piperidino, morpholino, thiomorpholino Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004660 phenylalkylthio group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 6
- XRDQMYPAAREORR-UHFFFAOYSA-N 4-(6-benzylsulfanyl-4-morpholin-4-yl-2-piperazin-1-ylpteridin-7-yl)morpholine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSC1=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(N3CCNCC3)N=C2N=C1N1CCOCC1 XRDQMYPAAREORR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 abstract description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 11
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KBWMIUUWZNOXTB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-n,4-n,7-n,7-n-tetramethyl-2-piperazin-1-ylpteridine-4,7-diamine Chemical group N=1C(N(C)C)=C2N=C(Cl)C(N(C)C)=NC2=NC=1N1CCNCC1 KBWMIUUWZNOXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- SYMOKCJKMFKCNO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6,7-tetrachloropteridine Chemical compound N1=C(Cl)C(Cl)=NC2=NC(Cl)=NC(Cl)=C21 SYMOKCJKMFKCNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFJIEXVIJLOOAS-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4,7-di(piperidin-1-yl)pteridine Chemical compound C=12N=C(Cl)C(N3CCCCC3)=NC2=NC(Cl)=NC=1N1CCCCC1 WFJIEXVIJLOOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGSBHGPUHBYJHX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-n,4-n,7-n,7-n-tetramethylpteridine-4,7-diamine Chemical compound ClC1=NC(N(C)C)=C2N=C(Cl)C(N(C)C)=NC2=N1 IGSBHGPUHBYJHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITSCEGMNFQHHNQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6,7-trichloropteridin-4-yl)morpholine Chemical compound C=12N=C(Cl)C(Cl)=NC2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 ITSCEGMNFQHHNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HERYZFLDKUMNCX-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dichloro-4-morpholin-4-ylpteridin-7-yl)-1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound C=12N=C(Cl)C(N3CCS(=O)CC3)=NC2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 HERYZFLDKUMNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQGLYVVHIOMMAT-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dichloro-4-morpholin-4-ylpteridin-7-yl)morpholine Chemical compound C=12N=C(Cl)C(N3CCOCC3)=NC2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 RQGLYVVHIOMMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZDNMVLGMBETBJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dichloro-4-thiomorpholin-4-ylpteridin-7-yl)thiomorpholine Chemical compound C=12N=C(Cl)C(N3CCSCC3)=NC2=NC(Cl)=NC=1N1CCSCC1 JZDNMVLGMBETBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYFWPWLSRCTEMA-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dichloro-7-morpholin-4-ylpteridin-4-yl)-1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound C=12N=C(Cl)C(N3CCOCC3)=NC2=NC(Cl)=NC=1N1CCS(=O)CC1 NYFWPWLSRCTEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHOHNJBFJCQZAX-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-2-piperazin-1-yl-4-thiomorpholin-4-ylpteridin-7-yl)thiomorpholine Chemical compound ClC1=NC2=C(N3CCSCC3)N=C(N3CCNCC3)N=C2N=C1N1CCSCC1 CHOHNJBFJCQZAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMGIGHAINHFPGR-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-4-morpholin-4-yl-2-piperazin-1-ylpteridin-7-yl)-1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound ClC1=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(N3CCNCC3)N=C2N=C1N1CCS(=O)CC1 FMGIGHAINHFPGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBPYGLVJLNAUFR-UHFFFAOYSA-N 4-[2,6-dichloro-7-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)pteridin-4-yl]-1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound C=12N=C(Cl)C(N3CCS(=O)CC3)=NC2=NC(Cl)=NC=1N1CCS(=O)CC1 UBPYGLVJLNAUFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFICMHCVZYLUGN-UHFFFAOYSA-N 6-benzylsulfanyl-4-n,4-n,7-n,7-n-tetramethyl-2-piperazin-1-ylpteridine-4,7-diamine Chemical compound CN(C)C1=NC2=NC(N3CCNCC3)=NC(N(C)C)=C2N=C1SCC1=CC=CC=C1 FFICMHCVZYLUGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNPLFFHAIBJZBG-UHFFFAOYSA-N 7-n-benzyl-6-chloro-4-n,4-n-dimethyl-2-piperazin-1-ylpteridine-4,7-diamine Chemical group ClC=1N=C2C(N(C)C)=NC(N3CCNCC3)=NC2=NC=1NCC1=CC=CC=C1 KNPLFFHAIBJZBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- IAFVMQYEKYMWPH-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,6-dichloro-4-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)pteridin-7-amine Chemical compound C=12N=C(Cl)C(NCC=3C=CC=CC=3)=NC2=NC(Cl)=NC=1N1CCS(=O)CC1 IAFVMQYEKYMWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIIAUNGSHVNRFT-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,6-dichloro-4-morpholin-4-ylpteridin-7-amine Chemical compound C=12N=C(Cl)C(NCC=3C=CC=CC=3)=NC2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 YIIAUNGSHVNRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHTMQOZVKOHHMM-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-chloro-2-piperazin-1-yl-4-thiomorpholin-4-ylpteridin-7-amine Chemical compound ClC1=NC2=C(N3CCSCC3)N=C(N3CCNCC3)N=C2N=C1NCC1=CC=CC=C1 IHTMQOZVKOHHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMVFNDSHGZYKQX-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-chloro-4-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)-2-piperazin-1-ylpteridin-7-amine Chemical compound ClC1=NC2=C(N3CCS(=O)CC3)N=C(N3CCNCC3)N=C2N=C1NCC1=CC=CC=C1 LMVFNDSHGZYKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUONOFMXHFXGAQ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-methylsulfanyl-4-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)-2-piperazin-1-ylpteridin-7-amine Chemical compound CSC1=NC2=C(N3CCS(=O)CC3)N=C(N3CCNCC3)N=C2N=C1NCC1=CC=CC=C1 MUONOFMXHFXGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound O=S1CCNCC1 YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVKJPXAJIYVIRK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-n,n-dimethyl-4-thiomorpholin-4-ylpteridin-7-amine Chemical compound C=12N=C(Cl)C(N(C)C)=NC2=NC(Cl)=NC=1N1CCSCC1 PVKJPXAJIYVIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNCZZBSYFQUOCF-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6,7-trichloropteridin-4-yl)-1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound C=12N=C(Cl)C(Cl)=NC2=NC(Cl)=NC=1N1CCS(=O)CC1 GNCZZBSYFQUOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORRJIBZNMNLUHD-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6,7-trichloropteridin-4-yl)thiomorpholine Chemical compound C=12N=C(Cl)C(Cl)=NC2=NC(Cl)=NC=1N1CCSCC1 ORRJIBZNMNLUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCSUXULGOJGYIQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-morpholin-4-yl-2-piperazin-1-yl-6-propylsulfanylpteridin-7-yl)-1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound CCCSC1=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(N3CCNCC3)N=C2N=C1N1CCS(=O)CC1 RCSUXULGOJGYIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEWAZLMUFUPYJR-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-4-morpholin-4-yl-2-piperazin-1-ylpteridin-7-yl)morpholine Chemical compound ClC1=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(N3CCNCC3)N=C2N=C1N1CCOCC1 BEWAZLMUFUPYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKFHOHNZPARYGE-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-7-morpholin-4-yl-2-piperazin-1-ylpteridin-4-yl)-1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound ClC1=NC2=C(N3CCS(=O)CC3)N=C(N3CCNCC3)N=C2N=C1N1CCOCC1 ZKFHOHNZPARYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVYSIDCUJHLTMY-UHFFFAOYSA-N 4-(6-ethoxy-2-piperazin-1-yl-4-thiomorpholin-4-ylpteridin-7-yl)thiomorpholine Chemical compound CCOC1=NC2=C(N3CCSCC3)N=C(N3CCNCC3)N=C2N=C1N1CCSCC1 VVYSIDCUJHLTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSZULPBSXYCFAV-UHFFFAOYSA-N 4-[6-chloro-7-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)-2-piperazin-1-ylpteridin-4-yl]-1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound ClC1=NC2=C(N3CCS(=O)CC3)N=C(N3CCNCC3)N=C2N=C1N1CCS(=O)CC1 GSZULPBSXYCFAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQEZFVLSKXCCRY-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n,7-n,7-n-tetramethyl-6-phenylmethoxy-2-piperazin-1-ylpteridine-4,7-diamine Chemical compound CN(C)C1=NC2=NC(N3CCNCC3)=NC(N(C)C)=C2N=C1OCC1=CC=CC=C1 SQEZFVLSKXCCRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UELGJSYQDBKRIP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-piperazin-1-yl-4,7-di(piperidin-1-yl)pteridine Chemical compound ClC1=NC2=C(N3CCCCC3)N=C(N3CCNCC3)N=C2N=C1N1CCCCC1 UELGJSYQDBKRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNXIRONOIHUUOE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n,n-dimethyl-2-piperazin-1-yl-4-thiomorpholin-4-ylpteridin-7-amine Chemical compound C=12N=C(Cl)C(N(C)C)=NC2=NC(N2CCNCC2)=NC=1N1CCSCC1 GNXIRONOIHUUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBKKKHCLVATMNE-UHFFFAOYSA-N 7-n-benzyl-2,6-dichloro-4-n,4-n-dimethylpteridine-4,7-diamine Chemical compound ClC=1N=C2C(N(C)C)=NC(Cl)=NC2=NC=1NCC1=CC=CC=C1 CBKKKHCLVATMNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007957 amaurosis fugax Diseases 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- BOALMGLHXFGVHW-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,6-dichloro-4-thiomorpholin-4-ylpteridin-7-amine Chemical compound C=12N=C(Cl)C(NCC=3C=CC=CC=3)=NC2=NC(Cl)=NC=1N1CCSCC1 BOALMGLHXFGVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXNKMGSAZKFWHS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-benzylsulfanyl-4-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)-2-piperazin-1-ylpteridin-7-amine Chemical compound C1CS(=O)CCN1C(C1=N2)=NC(N3CCNCC3)=NC1=NC(NCC=1C=CC=CC=1)=C2SCC1=CC=CC=C1 DXNKMGSAZKFWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQNACIGXVSOVBH-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-chloro-4-morpholin-4-yl-2-piperazin-1-ylpteridin-7-amine Chemical compound ClC1=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(N3CCNCC3)N=C2N=C1NCC1=CC=CC=C1 OQNACIGXVSOVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003195 pteridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- ISPBABGJNLPGOY-UHFFFAOYSA-K zinc barium(2+) hydroxide sulfate Chemical compound [OH-].[Zn+2].[Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O ISPBABGJNLPGOY-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
- C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Nye terapeutisk aktive 2-piperazino-pteridin-derivater med den generelle. formel. hvor. R^ er en fenylalkylamino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe,. en piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- eller 1-oksydotiomorfolinogruppe, R2 er en dialkylamino-, piperidino-, morfolino, tiomorfolino- eller 1-oksydotiomorfolinogruppe, og. R^ er et halogenatom, en alkoksy-, alkyltio-, fenylalkoksy- eller fenylalkyltiogruppe, idet alkyIdelen i hvert tilfelle kan inneholde fra 1 til 3 karbonatomer,. og deres syreaddisjonssalter ned uorganiske eller organiske syrer.Forbindelsene har verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig anti-trombotiske og metastase-hemmende virkninger.Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.
Description
I • US-patent 2.940.972 er beskrevet tetrasubstituerte pteridiner som har verdifulle farmakologiske egenskaper, nemlig koronarutvidende, sedative, antipyretiske og analgetiske virkninger .
Det er nu funnet at de nye 2-piperazino-pteridin-derivater
med den .generelle formel
og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlike-
lige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, likeledes oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, over-raskende nok imidlertid anti-trombotiske og metastase-hemmende virkninger.
I den ovenstående generelle formel I betyr
R^ en fenylalkylamino-, dialkylamino-, piperidino-,
morfolino-, t'iomorfolino- eller 1-oksydo-
tiomorf olino-gruppe ,
R2 en dialkylamino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-
eller 1-oksydotiomorfolino-gruppe, og
R^ et halogenatom, en alkoksy-, alkyltio-, fenylalkoksy-
eller fenylalkyltio-gruppe, idet alkyldelen i hvert til-
felle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer.
Foreliggende oppfinnelse angår således en fremgangsmåte
for fremstilling av de nye 2-piperazino-pteridin-derivater med den ovenstående generelle formel I, deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssal-
ter med uorganiske eller organiske syrer.
En spesielt foretrukket forbindelse er 6-benzyltio-4,7-dimorfolino-2-piperazino-pteridin og dennes syreaddisjons-
salter, særlig dennes fysiologisk forlikelige syreaddisjons-
salter med uorganiske eller organiske syrer.
De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved følgende fremgangsmåter: a) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor<]>R^ betyr et halogenatom: omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ og R2 er som innledningsvis angitt,
R^' betyr et halogenatom, og
Z2 betyr en nukleofil utskiftbar gruppe så som et halogenatom, f.eks. et klor- eller bromatom,
med piperazin med formelen
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen eller dimetyl-glykoleter, ved temperaturer mellom 50 og 150°C, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur eller i smelte. Det kan her være fordelaktig å anvende et syrebindende middel så som natriumkarbonat, trietylamin eller pyridin. b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R_3 betyr en alkoksy-, alkylmerkapto-, fenylalkoksy- eller fenylalkylmerkaptogruppe: omsetning av en forbindelse med den generelle formel hvor og R2 er som innledningsvis angitt, og betyr en nukleofil utskiftbar gruppe så som et halogenatom, f.eks. et klor- eller bromatom, med en forbindelse.med den generelle formel
hvor R^' betyr en eventuelt med en fenylgruppe substituert alkoksy- eller alkylmerkaptogruppe, idet alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, eller med dens alkalisalt.
Omsetningen foretas fortrinnsvis i et egnet oppløsnings-middel så som dioksan, tetrahydrofuran, metanol, etanol, propa-nol, isopropanol eller benzylalkohol, og fortrinnsvis i nærvær av et passende alkalisalt av en forbindelse med den generelle formel V, f.eks. natriummetylat, natriumetylat eller natrium-benzylmerkaptid, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 50 og 150°C, f.eks. ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan overføres til sine syreaddisjonssalter, særlig til sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kommer f.eks. i betraktning saltsyre, bromhydrogen-syre, svovelsyre, fosforsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre,
ravsyre, maleinsyre eller fumarsyre.
De som utgangsmateriale anvendte forbindelser med de generelle formler II, IV og V er hovedsakelig kjent eller de kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i US-patent 2.940.972 (se eksemplene A til C).
Som nevnt innledningsvis oppviser de nye forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig antitrombotiske og metastasehemmende virkninger og en hemmende virkning på fosfodiesterase.
Eksempelvis ble forbindelsene
A = 6-benzyltio-4,7-dimorfolino-2-piperazino-pteridin
B = 6-klor-4,7-bis-(dimetylamino)-2-piperazino-pteridin
C = 6-benzyltio-4,7-bis-(dimetylamino)-2-piperazino-pteridin
D = 7-benzylamino-6-metyltio-4-(1-oksydotiomorfolino)-2-piperazino-pteridin og
E = 6-klor-2-piperazino-4-dimetyl-amino-7-benzylamino-pteridin
undersøkt med hensyn til sin hemmende virkning på fosfodiesterase (PDE) fra tumorceller og fra mennesketrombocytter in vitro i henhold til metoden beskrevet av von Poch et al, (se Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. 268, 272-279 (1971)) som følger:
a) Enzymutvinning:
Fosfodiesterase ble utvunnet fra B16 melanomvev fra mus ved sentrifugering av vevhomogenatet ved 5.000 x g (15 min, 4°C). Homogeniseringen av vevet ble foretatt ved gjentatt frysing/- tining og homogenisering ifølge Potter-Elvehjem resp. ved ultralyd. Det PDE-inneholdende homogenat-topplag ble porsjons-vis dypfrosset til -2 <5>°C- Utvinning av PDE fra mennesketrombocytter ble foretatt på analog måte ved frysing/tining og sent-rif ugering . b) Bestemmelse av PDE-hemningen (PDE-måling): Bestemmelse av PDE-hemningen ved hjelp av prøveforbindelsene ble foretatt med et umol/1 3H-cAMP som substrat. PDE-hemningen ble foretatt ved måling av nedbrytningen av et anvendt substrat <3>H-cAMP til <3>H-AMP sammenlignet med kontroller uten prøvefor-bindelse. Det dannete <3>H-AMP ble skilt fra gjenværende <3>H-cAMP ved hjelp av en sinksulfat-bariumhydroksyd-felling.
Beregningen av ED5q som den konsentrasjon som hemmet PDE-aktiviteten med 50%, ble foretatt ved lineær regressjons-analyse.
Akutt toksisitet:1
Den orienterende akutte toksisitet av prøveforbindelsene ble bestemt orienterende på grupper på hver 5 mus efter oral administrering av en enkeltdose (observasjonstid: 14 dager):
De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er på grunn av sine ovennevnte farmakologiske egenskaper egnet til forebyggelse av trombo-emboliske lidelser så som hjerte-infarkt, cerebralinfarkt, såkalt forbigående ischemisk angrep, Amaurosis fugax, til forebyggelse av arteriosklerose og til metastaseforebyggelse.
Den dosering som er nødvendig for å oppnå en passende virkning, er hensiktsmessig 2- til 4-ganger daglig 0,1 til 4 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,2 til 3 mg/kg kroppsvekt.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen ytterligere :
EKSEMPEL A
2,6,7-triklor-4-morfolino-pteridin
I en suspensjon av 13,5 g (0,05 mol) 2,4,6,7-tetraklor-pteridin i ca. 400 ml kloroform og 10 g (0,1 mol) kaliumbi-karbonat, oppløst i 100 ml vann, settes langsomt dråpevis under kraftig omrøring og avkjøling til -5 til 0°C en oppløs-ning av 4,35 g (0,05 mol) morfolin i 100 ml kloroform, og derefter omrøres i ytterligere ca. 30 min. under avkjøling. Kloroformfasen som inneholder reaksjonsproduktet, fraskilles, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum.
Utbytte: 13,5 g (84% av det teoretiske),
Smp.: 211-213°C (etylacetat).
Analogt med eksempel A ble følgende forbindelser fremstilt:
2,6,7-triklor-4-tiomorfolino-pteridin
smp.: 191-193°C
2,6,7-triklor-4-(1-oksydotiomorfolino)-pteridin smp.: 212-214°C (dekomp.)
EKSEMPEL B
2,6-diklor-4,7-bis-(1-oksydotiomorfolino)-pteridin 1 en oppløsning av 13,5 g (0,05 mol) 2,4,6,7-tetraklor-pteridin i 300 ml dioksan innføres langsomt under omrøring ved romtemperatur 23,8 g (0,2 mol) tiomorfolin-l-oksyd, oppløst i 100 ml dioksan, hvorved det raskt utfelles et gulaktig bunn-fall. Reaksjonsblandingen opptas i ca. 2 1 vann. Efter en tids henstand avsuges det utskilte reaksjonsprodukt og vaskes med vann og tørkes ved ca. 70°C.
Utbytte: 19,2 g (88% av det teoretiske),
Smp.: 237-239°C (etanol).
Analogt med eksempel B ble følgende forbindelser fremstilt:
2,6-diklor-4,7-dimorfolino-pteridin
smp.: 206-208°C
2 , 6-diklor-4,7-bis-(tiomorfolino)-pteridin smp.: 193-195°C (fra dioksan)
2,6-diklor-4,7-bis-(dimetylamino)-pteridin smp.: 245-247°C
2,6-diklor-4,7-dipiperidino-pteridin smp.: 185-187°C.
EKSEMPEL C
7-benzylamino-2,6-diklor-4-morfolino-pteridin
Til en suspensjon av 9,6 g (0,03 mol) 2,6,7-triklor-4-morfolino-pteridin i ca. 150 ml dioksan setter man ved romtemperatur langsomt under omrøring en oppløsning av 7 g (0,065 mol) benzylamin i 50 ml dioksan. Efter ca. 1 times omrøring opptas reaksjonsblandingen i ca. 1 liter vann. Bunnfallet som utskilles efter henstand, avsuges, vaskes med vann og
tørkes ved 60°C.
Utbytte: 10,9 g (94% av det teoretiske),
Smp.: 213-214°C (etanol/dioksan = 2:1)
Analogt med eksempel C ble følgende forbindelser fremstilt: 7-benzylamino-2,6-diklor-4-(1-oksydotiomorfolino)-pteridin smp.: 253-254°C '
j
2,6-diklor-7-morfolino-4-(1-oksydotiomorfolino)-pteridin smp.: 215-217°C
2, 6-diklor-4-morfolino-7-(1-oksydotiomorfolino)-pteridin smp.: 218-220°C
EKSEMPEL 1
6-klor-4,7-dimorfolino-2-piperazino-pteridin
9,3 g (0,025 mol) 2,6-diklor-4,7-dimorfolino-pteridin oppvarmes sammen med 8,6 g (0,1 mol) vannfri piperazin i 200ml dioksan i 1 time under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vesentlig grad, og den gjenværende rest opp-sluttes med ca. 100 ml vann. Efter kort tids henstand foretas avsugning, vasking med vann og tørking ved ca. 70°C (smp.: 218-220°C).
Utbytte: 8,9 g (85% av det teoretiske),
Smp.: 220-222°C.
C18<H>25<C>1N8°2 (420'9)
EKSEMPEL 2
6-benzyltio-4,7-dimorfolino-2-piperazino-pteridin
Til en oppløsning av 6,3 g (0,015 mol) 6-klor-4,7-dimor-folino-2-piperazino-pteridin i 200 ml dioksan settes en oppløs-ning av 0,35 g natrium og 2 ml (ca. 0,017 mol) benzylmerkaptan i 100 ml dioksan, og derefter oppvarmes i ca. 2 timer under tilbakeløpskjøling.
Oppløsningsmidlet avdestilleres i vesentlig grad i vakuum, og den gjenværende rest opptas i ca. 200 ml vann. Efter størk-ning avsuges reaksjonsproduktet, vaskes med vann og tørkes ved romtemperatur i vakuum.
Utbytte: 6,4 g (84% av det teoretiske).
Efter rensing over en silikagelkolonne (elueringsmiddel: metanol/konsentrert ammoniak, 50:1) og omkrystallisering fra etylacetat smelter forbindelsen ved 135-137°C.
<C>25H32N8°2S (508,7)
EKSEMPEL 3
7-benzylamino-6Trmetoksy-4- (1-oksydotiomorf olino) -2-piperazino-pteridin
I en oppløsning av 2,9 g (0,006 mol) 7-benzylamino-6-klor-4-(1-oksydotiomorfolino)-2-piperazino-pteridin i 100 ml dioksan helles en oppløsning av 0,23 g (0,01 mol) natrium i 10 ml metanol. Den oppnådde blanding oppvarmes i 30 minutter under tilbakeløpskjøling, og derefter avdestilleres oppløsningsmidlet i vesentlig grad i vakuum. Residuet opptas i ca. 70 ml vann, og det utskilte reaksjonsprodukt avsuges, vaskes med vann og tørkes ved ca. 60°C.
Utbytte: 2,6 g (93% av det teoretiske).
Efter omfelling fra 0,1 n-saltsyre ved hjelp av ammoniak og omkrystallisering fra etylacetat/metanol (4:1) smelter forbindelsen ved 148-151°C.
C22<H>28<N>8°2<S> (468'6)
EKSEMPEL 4
6-klor-4-morfolino-7-(1-oksydotiomorfolino)-2-piperazino-pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2,6-diklor-4-morfolino-7-(1-oksydotiomorfolino)-pteridin og piperazin.
Smp.: 225-227°C (omfelling fra. 0,1 n-HCl ved hjelp av ammoniak).
EKSEMPEL 5
6-klor-4,7-bis-(1-oksydotiomorfolino)-2-piperazino-pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2,6-diklor-4,7-bis-(1-oksydotiomorfolino)-pteridin og piperazin.
Smp.: 200°C (dekomp.).
EKSEMPEL 6
6-klor-4,7-dipiperidino-2-piperazino-pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2,6-diklor-4,7-dipiperidino-pteridin og piperazin.
Smp.: ved ca. 200°C, dekomp.
EKSEMPEL 7
6-klor-4,7-bis-(dimetylamino)-2-piperazino-pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2,6-diklor-4,7-bis-(dimetylamino)-pteridin og piperazin.
Smp.: 130-134°C.
EKSEMPEL 8
6-klor-2-piperazino-4,7-bis-(tiomorfolino)-pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2,6-diklor-4,7-bis-(tiomorfolino)-pteridin og piperazin.
Smp.: 194-196°C (etylacetat).
EKSEMPEL 9
6- klor-7-morfolino-4-(1-oksydotiomorfolino)-2-piperazino-pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2,6^diklor-7-morfolino-4-(1-oksydotiomorfolino)-pteridin og piperazin.
Smp.: 24 0°C dekomp.
EKSEMPEL 10
7- benzylamino-6-klor-4-morfolino-2-piperazino-pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 7-benzylamino-2,6-.diklor-4-morfolino-pteridin og piperazin.
Smp.: 195-197°C (metanol/vann).
EKSEMPEL 11
7-benzylamino-6-klor-4-(1-oksydotiomorfolino)-2-piperazino-pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 7-benzylamino-2,6-diklor-4-(1-oksydotiomorfolino)-pteridin og piperazin.
Smp.: 200°C dekomp.
EKSEMPEL 12
6- benzyltio-4,7-bis-(dimetylamino)-2-piperazino-pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-klor-4,7-bis-(dimetylamino)-2-piperazino-pteridin og benzylmerkaptan.
Smp.: 150-152°C.
EKSEMPEL 13
7- benzylamino-6-metyltio-4-(1-oksydotiomorfolino)-2-piperazino-pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 7-benzylamino-6-klor-4-(1-oksydotiomorfolino)-2-pipwrazino-pteridin og metyl-merkaptan.
Smp. for hydrokloridet: 159-162°C.
EKSEMPEL 14
4-morfolino-7-(1-oksydotiomorfolino)-2-piperazino-6-propyltio-pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-klor-4-morfolino-7-(1-oksydotiomorfolino)-2-piperazino-pteridin og propylmerkaptan Smp.: 125-130°C.
EKSEMPEL 15
7-benzylamino-6-benzyltio-4-(1-oksydotiomorfolino)-2-piperazino-pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 7-benzylamino-6-klor-4-(1-oksydotiomorfolino)-2-piperazino-pteridin og benzylmerkaptan.
Smp.: 160°C (dekomp.).
EKSEMPEL 16
6-etoksy-2-piperazino-4,7-bis-(tiomorfolino)-pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 6-klor-2-piperazino-4, 7-bis-(tiomorfolino)-pteridin og etanol.
Smp.: 147-151°C.
EKSEMPEL 17
6-benzyloksy-4,7-bis-(dimetylamino)-2-piperazino-pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 6-klor-4,7-bis-(dimetylamino )-2-piperazino-pteridin og benzylalkohol.
Smp.: 166-168°C.
EKSEMPEL 18
6-klor-2-piperazino-4-dimetylamino-7-benzylamino-pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2,6-diklor-4-dimetyl-amino-7-benzylamino-pteridin og piperazin.
Smp.: 134-137°C.
EKSEMPEL 19
6-klor-2-piperazino-4-tiomorfolino-7-benzylamino-pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2,6-diklor-4-tiomorfolino-7-benzylamino-pteridin og piperazin.
Smp.: 160-165°C.
EKSEMPEL 2 0
6-klor-2-piperazino-4-tiomorfolino-7-dimetylamino-pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2,6-diklor-4-tiomorfolino-7-dimetylamino-pteridin og piperazin.
Smp.: 205-207°C.
EKSEMPEL 21
7-benzylamino-6-benzyltio-2-piperazino-4-tiomorfolino-..pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 7-benzylamino-6-klor-2-piperazino-4-tiomorfolino-pteridin.
Smp.: fra 70°C (sintring).
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-piperazino-pteridin-derivater med den generelle formel
hvor Ri er en fenylalkylamino- eller dialkylaminogruppe, en piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- eller 1-oksydotiomorf olinogruppe ,
R2 er en dialkylamino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-eller 1-oksydotiomorfolinogruppe ■, og
R3 er et halogenatom, en alkoksy-, alkyltio-, fenylalkoksy-eller fenylalkyltiogruppe, idet alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde fra 1 til 3 karbonatomer,
og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at a) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R3 betyr et halogenatom, omsettes en forbindelse
med den generelle formel
hvor Ri og R2 er som innledningsvis angitt,
R3' er et halogenatom, og
Z2 betyr en nukleofil utskiftbar gruppe så som et halogenatom, med piperazin med formelen
eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R3 betyr en alkoksy-, alkylmerkapto-, fenylalkoksy-eller fenylalkylmerkaptogruppe, omsettes en forbindelse med den
generelle formel
hvor R^ og R2 er som innledningsvis angitt, og Z3 er en nukleofil utskiftbar gruppe så som et halogenatom,
med en forbindelse med den generelle formel
hvor R3 ' er en eventuelt med en fenylgruppe substituert alkoksy- eller alkylmerkaptogruppe, idet alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, eller med et alkalisalt derav,
og eventuelt overføres derefter en således,fremstilt forbindelse med den generelle formel I til sitt syreaddisjonssalt, særlig til sitt fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalt med en uorganisk, eller organisk syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-benzyltio-4,7-dimorfolino-2-piperazino-pteridin, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833323932 DE3323932A1 (de) | 1983-07-02 | 1983-07-02 | Neue 2-piperazino-pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO842631L NO842631L (no) | 1985-01-03 |
| NO160920B true NO160920B (no) | 1989-03-06 |
| NO160920C NO160920C (no) | 1989-06-14 |
Family
ID=6203017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO842631A NO160920C (no) | 1983-07-02 | 1984-06-29 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-piperazino-pteridin-derivater. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0134922B1 (no) |
| JP (1) | JPS6025991A (no) |
| AT (1) | ATE39253T1 (no) |
| AU (1) | AU565105B2 (no) |
| CA (1) | CA1233179A (no) |
| DD (1) | DD229990A5 (no) |
| DE (2) | DE3323932A1 (no) |
| DK (1) | DK159113C (no) |
| ES (2) | ES533298A0 (no) |
| FI (1) | FI80454C (no) |
| GB (1) | GB2143232B (no) |
| HU (1) | HU190932B (no) |
| IL (1) | IL72265A (no) |
| NO (1) | NO160920C (no) |
| NZ (1) | NZ208725A (no) |
| PH (1) | PH22493A (no) |
| ZA (1) | ZA844968B (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3445298A1 (de) * | 1984-12-12 | 1986-06-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel |
| DE3540952C2 (de) * | 1985-11-19 | 1997-08-14 | Thomae Gmbh Dr K | 2-Piperazino-pteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| WO2005021003A2 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
| US7276506B2 (en) | 1998-12-28 | 2007-10-02 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
| DE10202468A1 (de) * | 2002-01-23 | 2004-09-30 | Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh | Pteridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| GB2407089A (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-20 | 4 Aza Bioscience Nv | Pteridine derivatives |
| DE102004057595A1 (de) | 2004-11-29 | 2006-06-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| DE102004057645A1 (de) * | 2004-11-29 | 2006-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| DE102004057594A1 (de) | 2004-11-29 | 2006-06-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substitueirte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| DE102004057618A1 (de) * | 2004-11-29 | 2006-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| CA2652840C (en) | 2006-05-24 | 2014-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-piperazino-6-chloro-pteridines as pde4-inhibitors for the treatment of inflammatory diseases |
| ATE549338T1 (de) * | 2006-05-24 | 2012-03-15 | Boehringer Ingelheim Int | Substituierte pteridine, die mit einem viergliedrigen heterocyclus substituiert sind |
| US20090318456A1 (en) * | 2006-07-06 | 2009-12-24 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines for the treatment and prevention of viral infections |
| US10144736B2 (en) | 2006-07-20 | 2018-12-04 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections |
| PL3321265T3 (pl) | 2015-03-04 | 2020-11-16 | Gilead Sciences, Inc. | Związki 4,6-diamino-pirydo[3,2-d]pirymidynowe i ich wykorzystanie jako modulatorów receptorów toll-podobnych |
| WO2018045150A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators |
| SI3507276T1 (sl) | 2016-09-02 | 2022-01-31 | Gilead Sciences, Inc. | Spojine modulatorja toličnih receptorjev |
| TW202210480A (zh) | 2019-04-17 | 2022-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TW202212339A (zh) | 2019-04-17 | 2022-04-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TW202115056A (zh) | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑化合物的製備方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2940972A (en) * | 1957-06-27 | 1960-06-14 | Thomae Gmbh Dr K | Tri-and tetra-substituted pteridine derivatives |
| FR1352111A (fr) * | 1962-01-25 | 1964-02-14 | Lumiere Lab | Triamino ptéridines et leur préparation |
-
1983
- 1983-07-02 DE DE19833323932 patent/DE3323932A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-06-11 ES ES533298A patent/ES533298A0/es active Granted
- 1984-06-19 EP EP84106993A patent/EP0134922B1/de not_active Expired
- 1984-06-19 AT AT84106993T patent/ATE39253T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-19 DE DE8484106993T patent/DE3475620D1/de not_active Expired
- 1984-06-28 JP JP59132187A patent/JPS6025991A/ja active Pending
- 1984-06-28 DK DK316284A patent/DK159113C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-06-29 GB GB08416682A patent/GB2143232B/en not_active Expired
- 1984-06-29 DD DD84264739A patent/DD229990A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-29 IL IL72265A patent/IL72265A/xx unknown
- 1984-06-29 FI FI842622A patent/FI80454C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-29 ZA ZA844968A patent/ZA844968B/xx unknown
- 1984-06-29 CA CA000457880A patent/CA1233179A/en not_active Expired
- 1984-06-29 NZ NZ208725A patent/NZ208725A/xx unknown
- 1984-06-29 NO NO842631A patent/NO160920C/no unknown
- 1984-06-29 PH PH30906A patent/PH22493A/en unknown
- 1984-07-02 AU AU30092/84A patent/AU565105B2/en not_active Ceased
- 1984-07-02 HU HU842559A patent/HU190932B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-20 ES ES537785A patent/ES537785A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO842631L (no) | 1985-01-03 |
| FI80454C (fi) | 1990-06-11 |
| ES8503352A1 (es) | 1985-02-16 |
| JPS6025991A (ja) | 1985-02-08 |
| HUT34487A (en) | 1985-03-28 |
| ES533298A0 (es) | 1985-02-16 |
| GB2143232B (en) | 1986-11-05 |
| NO160920C (no) | 1989-06-14 |
| ZA844968B (en) | 1986-03-26 |
| FI80454B (fi) | 1990-02-28 |
| ES8601205A1 (es) | 1985-10-16 |
| AU565105B2 (en) | 1987-09-03 |
| DK159113C (da) | 1991-02-18 |
| IL72265A (en) | 1987-08-31 |
| EP0134922B1 (de) | 1988-12-14 |
| FI842622A0 (fi) | 1984-06-29 |
| ES537785A0 (es) | 1985-10-16 |
| HU190932B (en) | 1986-12-28 |
| DD229990A5 (de) | 1985-11-20 |
| PH22493A (en) | 1988-09-12 |
| CA1233179A (en) | 1988-02-23 |
| ATE39253T1 (de) | 1988-12-15 |
| AU3009284A (en) | 1985-01-03 |
| GB2143232A (en) | 1985-02-06 |
| GB8416682D0 (en) | 1984-08-01 |
| EP0134922A1 (de) | 1985-03-27 |
| DE3323932A1 (de) | 1985-01-10 |
| DK316284D0 (da) | 1984-06-28 |
| DK316284A (da) | 1985-01-03 |
| DE3475620D1 (en) | 1989-01-19 |
| NZ208725A (en) | 1988-10-28 |
| IL72265A0 (en) | 1984-10-31 |
| DK159113B (da) | 1990-09-03 |
| FI842622A (fi) | 1985-01-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO160920B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive 2-piperazino-pteridin-derivater. | |
| AU592983B2 (en) | Imidazoquinoline antithrombogenic cardiotonicagents | |
| KR100421156B1 (ko) | 단백질티로신키나제매개세포증식을억제하기위한피리도[2,3-d]피리미딘 | |
| JP4276376B2 (ja) | 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤 | |
| EP0422178B1 (en) | Pyrimidine derivatives | |
| FI82696B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pteridiner. | |
| CA1123434A (en) | Pyrimido (6,1-a) isoquinolin-4-ones, new intermediates used in their preparation and processes for their manufacture | |
| CA1309095C (en) | Aminoimidazoquinoline derivatives | |
| US4735956A (en) | Certain 1,4-dihydro-2,6-di-lower hydrocarbyl-4-heterocyclic-3,5-pyridine dicarboxylates which are useful as calcium channel blockers | |
| CA2027935A1 (en) | Imidazo [4,5-b] quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility | |
| JPH11504922A (ja) | 蛋白チロシンキナーゼ媒介細胞増殖を抑制するためのピリド［２，３−ｄ］ピリミジン類 | |
| NO129205B (no) | ||
| NO152373B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 8-fenyl-purin-derivater | |
| NO842684L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater | |
| IE47996B1 (en) | 6,7-dialkoxy-4-(4-substituted-piperidino)-quinazolines | |
| HUE024989T2 (en) | Azaindole derivatives as ABI and SRC protein kinase inhibitors | |
| HU189652B (en) | Process for preparing 2-phenyl-imidazo/4,5-c/pyridine derivatives | |
| HU206200B (en) | Process for producing compounds comprising condensed quinoline ring system | |
| NO157503B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive azepinderivater. | |
| US6649620B2 (en) | Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy | |
| EP0120558B1 (en) | Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides | |
| JPS6346077B2 (no) | ||
| US5574039A (en) | Antiproliferative compounds having nitrogen-containing tricyclic ring systems and phenyl substituents | |
| HU180998B (en) | Process for preparing new 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b/ /1,4/-benzodiazepin-6-ones substituted in position 11 | |
| NO845169L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater |