DK159113B - 2-piperazino-pteridiner eller syreadditionssalte deraf og laegemidler indeholdende forbindelserne - Google Patents
2-piperazino-pteridiner eller syreadditionssalte deraf og laegemidler indeholdende forbindelserne Download PDFInfo
- Publication number
- DK159113B DK159113B DK316284A DK316284A DK159113B DK 159113 B DK159113 B DK 159113B DK 316284 A DK316284 A DK 316284A DK 316284 A DK316284 A DK 316284A DK 159113 B DK159113 B DK 159113B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- piperazino
- pteridine
- group
- morpholino
- oxidothiomorpholino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
- C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 159113 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte 2-piperazino-pteridiner med den i krav 1 definerede almene formel I eller syreadditionssalte deraf, navnlig farmaceutisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller or-5 ganiske syrer. Endvidere angår opfindelsen lægemidler indeholdende de omhandlede forbindelser.
I US patentskrift 2.940.972 er beskrevet tetrasub-stituerede pteridiner, der udviser værdifulde farmakologiske egenskaber, nemlig coranarudvidende, sedative, 10 antipyretiske og analgetiske virkninger.
Det har nu vist sig, at de omhandlede hidtil ukendte 2-piperazino-pteridiner med den almene formel I: /“\
m Ri ^ N. .N N N-H
ΎΎ V w <« R3 R2 20 hvor er en phenylalkylamino-, alkylamino- eller dialkyl-aminogruppe, en piperidino-, morpholino-, thiomorpho-lino- eller 1-oxidothiomorpholinogruppe, R2 er en dialkylamino-, piperidino-, morpholino-, thio-25 morpholino- eller 1-oxidothiomorpholinogruppe, og R3 er et halogenatom, en alkoxy-, alkylthio-, phenyl-alkoxy- eller phenylalkylthiogruppe, idet enhver al-kyldel har 1-3 C-atomer, eller syreadditions salte deraf,, navnlig deres farmaceutisk 3Q acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer, ligeledes udviser værdifulde farmakologiske egenskaber, men der er overraskende tale om antithrombo- tiske og metastasehæmmende virkninger.
For de i definitionerne af grupperne R^j^ til R3 nævnte betydninger kommer f.eks. følgende i betragtning: 35
DK 159113B
2 R^: En methylamino-, ethylamino-, propylamino-, isopro-propylamino-, benzylamino-, 1-phenylethylamino-, 2-phenylethylamino-, 3-phenylpropylami.no-, dimethylamino-, diethylamino-, dipropylamino-, methyl-ethyl-5 amino-, piperidino-, morpholino-, thiomorpholino- eller 1-oxidothiomorpholinogruppe, R2: en dimethylamino-, diethylamino-, dipropylamino-, diisopropylamino-, methyl-ethylamino-, ethyl-propylamino-, piperidino-, morpholino-, thiomorpholino-10 eller 1-oxidothiomorpholinogruppe, og
Rg: et chlor- eller bromatom, en methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, benzyloxy-, 1-phenylethoxy-, 2- phenylethoxy-, 1-phenylpropoxy-, 2-phenylpropoxy-, 3- phenylpropoxy-, l-methyl-2-phenylethoxy-, methyl- 15 mercapto-, ethylmercapto-, propylmercapto-, isopro- pylmercapto-, benzylmercapto-, l-phenylethylmercapto-* 2-phenylethylmercapto- eller 3-phenylpropylmercapto-gruppe.
Foretrukne forbindelser med den almene formel I 20 eller syreadditionssalte deraf er dem, hvor:
Rj er en dimethylamino-, benzylamino-, piperidino-, morpholino-, thiomorpholino- eller 1-oxidothiomorpholinogruppe, R2 er en dimethylamino-, piperidino-, morpholino-, thio-25 morpholino- eller 1-oxidothiomorpholinogruppe, og
Rg er et chlor- eller bromatom, en alkoxy- eller alkyl-mercaptogruppe med 1-3 C-atomer i enhver alkyldel, en . benzyloxy- eller benzylmercaptogruppe.
Særligt foretrukne forbindelser med ovennævnte al-2Q mene formel I eller syreadditionssalte deraf er imidlertid dem, hvor: R^ og R2 er ens eller forskellige, og hver er en dimethylamino-, morpholino-, thiomorpholino- eller 1-oxidothiomorpholinogruppe og R^ også en benzylaminogruppe, og 3
DK 159113B
Rg er et chloratom, en alkoxy- eller alkylmercaptogruppe med 1-3 C-atomer i enhver alkyldel, en benzyloxy- eller benzylmercaptogruppe.
De omhandlede forbindelser kan fremstilles ved 5 følgende fremgangsmåder: a) Til fremstilling af forbindelser med deri almene formel X, hvor R3 er et halogenatom:
Omsætning af en forbindelse med den almene formel II: 10 Z2 h3.X^VN (II) r2 15 hvor; R^ og R2 er som ovenfor defineret, R31 er et halogenatom, og Z2 er en nucleofil udvekslelig gruppe, såsom et halogen-20 atom, f.eks« et chlor- eller bromatom, med en piperazin med den almene formel III: / \ , , H - N N - X (IIIl
25 W
hyor: X er et hydrogenatom eller en hydrolytisk fraspaltelig beskyttelsesgruppe, og, om nødvendigt, efterfølgende fraspaltning af den an-30 vendte beskyttelsesgruppe.
Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, dioxan, benzen, toluen eller dimethylglycolether, ved temperaturer mellem 50 og 15Q°C, fortrinsvis ved kogetemperaturen for det an-
DK 159113B
4 vendte opløsningsmiddel, eller i smelte. Herved kan anvendelsen af et syrebindende middel, såsom natriumcarbo-nat, triethylamin eller pyridin, være en fordel.
Den eventuelt nødvendige fraspaltning af en an-5 vendt beskyttelsesgruppe foregår i nærværelse af en syre, såsom saltsyre eller svovlsyre, eller en base, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, fortrinsvis i et vandigt opløsningsmiddel, såsom methanol/vand, ethanol/vand eller dioxan/vand, ved temperaturer op til kogetempera-10 turen for det anvendte opløsningsmiddel.
b) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor R^ er en alkoxy-, alkylmercapto-,· phenyl-alkoxy- eller phenylalkylmercaptogruppe:
Omsætning af en forbindelse med den almene formel 15 IV: j
R, N N N - H
vvyu (IV) Z3 N [ 20 R2 hvor; og R2 er 'som ovenfor defineret, og er en nucleofil udvekslelig gruppe, såsom et halogenatom, f.eks. et chlor- eller bromatom, 25 med en forbindelse med den almene formel V: R3' - Η (V) hvor R^1 er en eventuelt med en phenylgruppe substitueret 30 alkoxy- eller alkylmercaptogruppe, idet alkyldelen har 1-3 C-atomer, eller med et alkalisalt deraf.
Omsætningen gennemføres fortrinsvis i et egnet opløsningsmiddel, såsom dioxan, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, propanol, isopropanol eller benzylalkohol, og 35 fortrinsvis i nærværelse af et passende alkalisalt af en forbindelse med formlen V, f.eks. natriummethylat, natri-umethylat eller natriumbenzylmercaptid, hensigtsmæssigt
DK 159113 B
5 ved temperaturer mellem 50 og 150°C, f.eks. ved kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel.
Til overføring af de opnåede 2-piperazino-pteri-diner med den almene formel I i deres syreadditionssalte, 5 navnlig i deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer kommer· for eksempel saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phos-phorsyre, mælkesyre, citronsyre, vinsyre, ravsyre, male-insyre eller fumarsyre i betragtning.
10 De som udgangsmaterialer anvendte forbindelser med de almene formler II til V er for størstedelen kendte, . eller de kan opnås ved den i US patentskrift nr. 2.940.972 beskrevne fremgangsmåde (se eksempler A til C).
Det af opfindelsen omfattede lægemiddel er ejen-15 dommeligt ved, at det indeholder en 2-piperazino-pteri-din med den almene formel I som ovenfor defineret eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med ét eller flere indifferente bærestoffer og/eller fortyndingsmidler.
20 Som ovenfor nævnt, udviser de omhandlede hidtil ukendte forbindelser værdifulde farmakologiske egenskaber, navnlig antithrombotiske og metastasehæmmende virkninger og en hæmmende virkning på phosphodiesterase.
Eksempelvis er forbindelserne: 25 A = 6^Benzylthio~4,7-dimorpholino-2^piperazino^pteridin B = 6-Chlor-4,7-bis-(dimethylamino)-2-piperazino-pteridin 30 C = 6-Benzylthio-4,7-bis-(dimethylamino)-2-piperazino-pteridin D = 7-Benzylamino-6-methylthio-4-(1-oxidothiomorpholino)-^ 2-Piperazino-pteridin og E = 6-Chlor-2-rpiperazino-4-dimethylamino —7-benzylamino-pteridin 6
DK 159113 B
undersøgt for deres hæmmende virkning på phosphodiesterase (PDE) fra tumorceller og fra humanthromhocyter in vitro ved den af Poch et al. beskrevne metode, som nedenfor angivet (se Naunyn-Schmiedebergs Arch.Pharmak.268, 5 272-279 (1971)): a) Enzymudvinding:
Phosphodiesterasen vandtes fra Bl6 melanomvæv fra mus ved centrifugering af vævshomogenatet ved 5.000 x g (15 min., 4°C). Homogeniseringen af vævet foregik ved 10 gentagen frysning/optøning og homogenisering ifølge
Potter-Elvehjem eller med Ultralyd. Den PDE-holdige homo-genat-overstand blev dybfrosset portionsvis og dybfrosset ved -25°C. Udvindingen af PDE fra humanthrombocyter foregik på analog måde ved frysning/optøning og dentrifuge- 15 rin9· b) Bestemmelse af PDE-hæmning (PDE-prøve):
Bestemmelsen af PDE-hæmningen med forsøgsforbindel- serne foregik med 1 ymol/l H-cAMP som substrat. PDE-Hæm- ningen fandtes ved måling af nedbrydningen af det anvend-3 3 20 te substrat H-cAMP til H-AMP sammenlignet med kontrolforsøg uden forsøgsforbindelse.
3
Det dannede H-AMP blev fraskilt fra tilbageværende 3 H-cAMP ved en zinksulfat-bariumhydroxid-fældning.
Beregningen af ED5Q som den koncentration, der hæm-25 mer PDE-aktiviteten med 50%, foregik ved lineær regressionsanalyse .
PDE-Hæmning (ED^q) 30 Forbindelse . . Thromboc.yter .... Bl6.-Tumo.r c eller A 0,051 0,088 B 35 0,95 C 10 0,88 35 D 0,048 0,97 ...... E ......14. ... ............0,37. . . .
7
DK 159113B
Akut Toxicitet;
Den orienterende akutte toxicitet af forsøgsforbindelserne blev bestemt orienterende på grupper på hver 5 mus efter oral indgift af en enkeltdosis (observations-5 tid: 14 dage):
Forbindelse .Orienterende .akut. .toxicitet. .
A > 250 mg (0 ud af 5 dyr døde) 10 B > 250 mg (0 ud af 5 dyr døde) C > 250 mg (0 ud af 5 dyr døde) D > 250 mg (0 ud af 5 dyr døde) E > 250 mg (0 ud af 5 dyr døde) 15
De omhandlede hidtil ukendte forbindelser , egner sig, på grund af deres nævnte farmakologiske egenskaber, til forebyggelse af thrombo-embo-liske sygdomme, såsom coronarinfarkt, cerebralinfarkt, 20 såkaldte transitoriske ischaemiske angreb, Amaurosis fugax, til forebyggelse af arteriosclerose og til metastaseforebyggelse.
Den til opnåelse af en passende virkning nødvendige dosering andrager hensigtsmæssigt 2 til 4 gange dagligt 25 Q,1 til 4 mg/kg legemsvægt, fortrinsvis 0,2 til 3 mg/kg legemsvægt. Hertil kan de omhandlede forbindelser med den almene formel I eller deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer, eventuelt i kombination med andre virksomme forbindelser, 3Q indarbejdes i sædvanlige galeniske præparatér, såsom tabletter, dragée, kapsler, pulvere, suspensioner, dråber, ampuller, safte eller suppositorier, sammen med ét eller flere indifferente sædvanlige bærestoffer og/eller fortynding smidler, f.eks. med majsstivelse, mælkesukker, 35 rørsukker, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, citronsyre, vinsyre,, vand, vand/etha-
DK 159113B
8 nol, vand/glycero'l, vand/sorbit, ikke-ioniske tensider, såsom polyoxyethylen-fedtsyreestre, vand-polyethylen-glycol, propylenglycol, cetylstearylalkohol, carboxy-methylcellulose eller fedtholdige- stoffer, såsom hård-5 fedt, eller egnede blandinger deraf.
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler .
Eksempel A
10 2,6,7-Trichlor-4-morpholino-pteridin.
I en suspension af 13,5 g (0,05 mol) 2,4,6,7-tetra- · chlor-pteridin i ca. 400 ml chloroform og 10 g (0,1 mol) kaliumcarbonat, opløst i 100 ml vand, blev der under kraftig omrøring og afkøling til fra -5°C til 0°C lang-15 somt inddryppet en opløsning af 4,35 g (0,05 mol) morpho-lin i 100 ml chloroform, og der blev omrørt i yderligere ca. 30 minutter under afkøling. Chloroformfasen indeholdende reaktionsproduktet blev fraskilt, tørret over natriumsulfat og inddampet i vakuum.
20 Udbytte; 13,5 g (84¾ af det teor.).
Smp.: 211-213°C (ethvlacetatl,
Analogt med Eksempel A blev der fremstillet følgende forbindelser:
25 2,6,7-Trichlor-4-thiomorpholino-pteridin Smp.: 191-193°C
2,6,7-Trichlor-4-(oxidothiomorpholino)-pteridin Smp.: 212-214°C (dek.).
30
Eksempel B
2,6-Dichlor-4,7-bis-(1-oxidothiomorpholino)-pteridin.
I en opløsning af 13,5 g (0,05 mol) 2,4,6,7-tetra-chlor-pteridin i 300 ml dioxan blev der under omrøring 35 ved stuetemperatur langsomt indført 23,8 g (0,2 mol) thiomorpholin-l-oxid opløst i 100 ml dioxan, hvorved der hurtigt udfældede et gulligt bundfald. Reaktionsblandin-
DK 159113B
9 gen blev optaget i ca. 2 liter vand. Efter nogen tids henstand blev det udskilte reaktionsprodukt frasuget, vasket med vand og tørret ved ca. 70°C.
Udbytte: 19,2 g (88% af det teor.).
5 Smp.: 237-239°C (ethanol),
Analogt med Eksempel B blev der fremstillet følgende forbindelser;
2.6- Dichlor~4,7-dimorpholino-pteridin 10 Smp.; 2G6-2Q8°C
2.6- Dichlor-4,7-bis-(thiomorpholino)-pteridin'
Smp.; 193-195°C (af dioxan) 15 2,6-Dichlor-4,7-bis-(dimethylaminoi-pteridin
Smp,: 245-247°C
2.6- Dichlor-4,7-dipiperidino-pteridin Smp,; 185-187°C, 20
Eksempel C
7- Benzylamino-2,6-dichlor-4-morpholino-pteridin,
Til en suspension af 9,6 g (0,03 moil 2,6,7-tri-chlor-4-morpholino-pteridin i ca, 150 ml dioxan blev der 25 ved stuetemperatur under omrøring langsomt sat en opløsning af 7 g (0,065 mol) benzylamin i 50 ml dioxan. Efter ca« en times omrøring bley reaktionsblandingen optaget i ca. 1 liter vand. Det efter nogen tids henstand udskilte bundfald blev frasuget, vasket med vand og tørret ved 30 6Q°C.
Udbytte; 10,9 g (94% af det teor.).
Smp,; 213-214°C (ethanol/dioxan = 2:1),
Analogt med Eksempel C blev der fremstillet følgende forbindelser: 35 7-Benzylamino-2,6-dichlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-pteridin,
Smp«; 253-254°C
10
DK 159113 B
2,6-Dichlor-7-morpholino-4-(1-oxidothiomorpholino)- pteridin
Smp.: 215-217°C.
5 2,6-Dichlor-4-morpholino-7-(1-oxidothiomorpholino)- pteridin Smp.: 218-220°C.
Eksempel 1 10 6-Chlor-4,7-dimorpholino-2-piperazino-pteridin.
9,3 g (0,025 mol) 2,6-Dichlor-4,7-dimorpholino-pteridin blev sammen med 8,6 g (0,1 mol) vandfrit pipera-zin i 200 ml dioxan opvarmet en time under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet blev afdestilleret vidtgående, og 15 inddampningsresten blev digereret med ca. 100 ml vand.
Efter kort tids henstand blev der frasuget, vasket med vand og tørret ved ca. 7Q°C (smp. 218-220°C).
Udbytte: 8,9 g (85% af det teor.)
Smp.: 220-222°C.
20 C18H25ClNg02 (420,9)
Beregnet: C: 51,36 H: 5,99 Cl: 8,42 N: 26,62
Fundet: 51,21 5,97 8,48 26,68
Eksempel 2 25 6-Benzylthio-4,7-dimorpholino-2-piperazino-pteridin.
Til en opløsning af 6,3 g (0,015 mol) 6-chlor-4,7-dimorpholino-2-piperazino-pteridin i 200 ml dioxan blev dér sat en opløsning af 0,35 g natrium og 2 ml (ca.
0,017 mol) benzylmercaptan i 100 ml dioxan, og derefter 30 blev der opvarmet ca. 2 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet blev afdestilleret vidtgående i vakuum, og inddampningsresten blev optaget i ca. 200 ml vand. Efter størkning blev reaktionsproduktet frasuget, vasket med vand og tørret ved stuetemperatur i vakuum.
35 Udbytte: 6,4 g (84% af det teor.).
Efter rensning over en silicagelsøjle (eluerings-middel; methanol/konc.ammoniak 50:1) og omkrystallisation af ethylacetat havde forbindelsen smp. 135-137°C.
11
DK 159113B
C25H32N8°2S (508'7)
Beregnet: C: 59,03 H: 6,34 N: 22,03 S: 6,30
Fundet: 59,28 6,55 22,19 6,36 5 Eksempel 3 7-Benzylamino-6-methoxy-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pteridin.
I en opløsning af 2,9 g (0,006 mol) 7-benzylamino-6-chlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pteridin 10 i 100 ml dioxan blev der hældt en opløsning af 0,23 g (0,01 mol) natrium i 10 ml methanol. Den vundne blanding blev opvarmet 30 minutter under tilbagesvaling, og derefter blev opløsningsmidlet afdestilleret vidtgående i vakuum. Inddampningsresten blev optaget i ca. 70 ml vand, 15 og det udskilte reaktionsprodukt blev frasuget, vasket med vand og tørret ved ca. 60°C,
Udbytte; 2,6 g (93% af det teor.}.
Efter omfældning af 0,1N saltsyre ved hjælp af ammoniak og omkrystallisation af ethylacetat/methanol (4:1) 20 havde forbindelsen smp, 148-151°C.
C22H28N8°2S (468,6)
Beregnet; C; 56,39 H; 6,02 N: 23,91 S; 6,84
Fundet: 56,61 6,27 23,40 6,44 25 Eksempel 4 6-Chlor-4-morpholinO’-7^ (l^oxidothiomorpholino) -2-pipe-razino-pteridin,
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2,6-di-chlor^-4^morpholino'-7- (1-oxidothiomorpholino) -pteridin og 30 piperazin.
Smp.; 225'227°C (omfældning af Q,1N HC1 ved hjælp af ammoniak).
DK 159113B
12
Eksempel 5 6-Chlor-4,7-bis-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pteridin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2,6-di-5 chlor-4,7-bis-(1-oxidothiomorpholino)-pteridin og pipe-razin.
Smp.: > 200¾ (dek,).
Eksempel 6 10 6-Chlor-4,7-dipiperidino-2-piperazino-pteridin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2,6-di-chlor-4,7-dipiperidino-pteridin og piperazin.
Smp.: ved ca, 20Q°C (dek.).
15 Eksempel 7 ..
6-Chlor-4,7-bis- (dimethylamino) -2-piperazino-pteridin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2,6-di-chlor-4,7-bis-(dimethylamino)-pteridin og piperazin.
Smp.; 13Q-134°C.
20
Eksempel 8 6-Chlor-2-piperazino-4,7-bis-(thiomorpholino)-pteridin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2,6-di-chlor-4,7-bis-(thiomorpholino)-pteridin og piperazin.
25 Smp.; 194-196° (ethylacetat).
Eksempel 9 6-Chlor-7-morpholino-4- (1-oxidoth.iomorpholino) -2-piperazino-pteridin .
30 Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2,6-di- chlor-7-morpholino-4-(1-oxidothiomorpholino)-pteridin og piperazin.
Smp.; > 240°C (dek.).
35 . 13
DK 159113 B
Eksempel 10 7-Benzylamino-6-chlor-4-morpholino-2-piperazino-pteridin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 7-benzyl-amino-2,6-dichlor-4-morpholino-pteridin og piperazin.
5 Smp.: 195-197°C (methanol/vand).
Eksempel 11 7-Benzylamino-6-chlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-pipe-razino-pteridin.
10 Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 7-benzyl- amino-2,6-dichlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-pteridin og piperazin.
Smp.: } 200°C (dek.).
15 Eksempel 12 6- Benzylthio-4,7-bis-(dimethylamino)-2-piperazino-pteridin.
Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 6-chlor- 4,7-bis-* (dimethylamino)-2-piperazino-pteridin og benzyl-2Q mercaptan.
Smp.: 150-152°C.
Eksempel 13 7- Benzylamino-6-methylthio-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-25 piperazino-pteridin.
Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 7-benzyl-amino-6-chlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pteridin og methylmercaptan.
Smp. af hydrochlorid; 159-162°C, 30.
Eksempel 14 4-Morph.olino-7- (1-oxidothiomorpholino) -2-piperazino-6-propylthio-pteridin.
Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 6-chlor-35 4-morpholino-7-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pteridin og propylmercaptan.
Snip.; 125-130°C.
DK 159113 B
14
Eksempel 15 7-Benzylamino-6-benzylthio-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pteridin.
Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 7-benzyl-5 . amino-6-chlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pter idin og benzylmercaptan.
Smp.: > 160°C (dek.).
Eksempel 16 10 6-Ethoxy-2-piperazino-4,7-bis-(thiomorpholino)-pteridin Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 6-chlor-2-piperazino-4,7-bis-(thiomorpholino)-pteridin og ethanol.
Smp.: 147-151°C.
15
Eksempel 17 6-Benzyloxy-4,7-bis·!- (dimethylamino) -2-piperazino-pteri-din.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 6-chlor-20 4,7-bis-(dimethylamino)-2-piperazino-pteridin og benzyl- alkohol.
Smp.: 166-168°C.
Eksempel 18 25 6-Chlor-2-piperazino-4-dimethylamino-7-benzylamino-pteridin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2,6-di-chlor-4-dimethylamino-7-benzylamino-pteridin og pipera·!-zin.
3Q Smp.; 134-137°C.
Eksempel 19 6-Chlor-2-plperazino-4-thiomorpholino-7-benzylamino- pteridin.
35 Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2,6-di- • chlor-4-thiomorpholino-7.-benzylamino-pteridin og pipe^ razin.
. 15
DK 159113 B
Srap.: 160-165°C.
Eksempel 20 6- Chlor-2-piperazino-4-thiomorpholino-7-dimethylamino·^ 5 pteridin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2,6-di-chlor-4-thiomorpholino-7-dimethylamino^pteridin og pipe-razin.
Smp.: 205-2Q7°C.
10
Eksempel 21 7- Benzylamino-6-benzylthio-2-piperazino-4~thiomorpholino-pteridin.
Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 7-benzyl-15 amino-6-chlor-2-piperazino-4^thiomorpholino-pteridin.
Smp,: fra 70°C (sintring).
Eksempel A
Dragée med 4 mg 6'=-benzylthio-4,7--dimorp]iolino^2-pipera-20 zino-pteridin.
Sammensætning; 1 Dragéekerne indeholdt:
Aktiv forbindelse (1) 4,0 mg Mælkesukker (2) 27,0 mg 25 Majsstivelse (3) 14,5 mg
Polyvinylpyrrolidon (4), 4,0 mg
Magnesiumstearat (5) ' ' 0,5' mg 50,0 mg
Fremstilling; 30. Stofferne 1^3 blev befugtet med en vandig opløs ning af 4, sigtet gennem en maskevidde på 1 mm, tørret og igen sigtet gennem en maskevidde på 1 mm. Efter iblanding af 5 blev blandingen presset til dragée-kerner. Dragée-kerne: diameter 5 mm, bikonveks, rund.
35 Dragering; Sædvanlig sukkerdragering til slutvægt på 7 Q mg.
t 16
DK 159113 B
Eksempel B
Tabletter med 8 mg 6-Benzylthio-4,7-dimorpholino-2-piperazino-pteridin.
1 Tablet indeholdt: 5 Aktiv forbindelse 8,0 mg Mælkesukker 23,0 mg
Majsstivelse 14,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg 10 50,0 mg
Fremstilling;
Analogt med dragéekernerne.
Tabletbeskr ivel'se; 15 Vægt; 5Q mg
Diameter; 5 mm, biplan, facetter på begge sider.
Eksempel C
Suppositorier til 25 mg 6-benzylthio-4,7-dimorpholino-2-20 piperazino-pteridin, 1 Suppositorie indeholdt;
Aktiv forbindelse 0,025 g Hårdfedt (f.eks. Witepsol H 19 ' 1,675' g og Witepsol H 45] 1,700 g 25 Fremstilling; Hårdfedtet blev smeltet. Ved 38°C blev det formalede aktive stof dispergeret homogent i smelten. Der blev afkølet til 35°C og hældt i svagt forafkølede supposito·*· rieforme.
30 Suppositorievægt; 1,7 g.
DK 159113B
17
Eksempel D
Suspension med 8 mg 6-benzylthio-4,7-dimorpholino-2-piperazino-pteridin.
100 ml Suspension indeholdt: 5 Aktiv forbindelse 0,16 g
Carboxymethylcellulose 0,1 g p-Hydroxybenzoesyremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesyrepropylester 0,01 g Rørsukker · 10,0 g 10 Glycerol 5,0 g
Sorbitopløsning 7Q% 20,0 g
Aroma 0,3 g
Vand, dest, til 100,0 ml 15 Fremstillingsmetode;
Destilleret vand blev opvarmet til 70°C. Heri blev der under omrøring opløst p-hydroxybenzoesyremethylester og -propylester samt glycerol og carboxymethylcellulose.
Der blev afkølet til stuetemperatur, og under omrøring 20 blev det aktive stof tilsat og dispergeret homogent. Efter tilsætning og opløsning af sukkeret, sorbitopløsnin-gen og aromaen blev suspensionen evakueret under omrøring med henblik på afluftning.
25 Eksempel E
Tabletter med 1QQ mg 6-benzylthio-4,7-dimorpholino-2-piperaz ino-pteridin.
S ammen sætn ing; 1 Tablet indeholdt; 30 Aktiv forbindelse 100,0 mg Mælkesukker 80,0 mg
Majsstivelse 34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,·Ό mg
Magnesiumstearat ' 2,0' mg 35 2 2 0,Q mg 18
DK 159113B
Fremstillingsmetode:
Aktivt stof, mælkesukker og stivelse blev blandet og befugtet ensartet med en vandig opløsning af polyvi-nylpyrrolidon. Efter sigtning af den fugtige masse (2,0 5 mm maskevidde) og tørring i Hordentørreskab ved 50°C blev der igen sigtet (1,5 mm maskevidde), og smøremidlet blev iblandet. Den pressefærdige blanding blev forarbejdet til tabletter.
Tabletvægt: 220 mg 10 Diameter: 10 mm, biplan med facetter på begge sider og delekærv på den ene side.
Eksempel F
Hårdgelatine-kapsler med 150 mg 6-benzylthio-4,7-dimor-15 pholino-2-piperazino-pteridin.
1 Kapsel indeholdt;
Aktiv forbindelse 150,0 mg
Majsstivelse, tørret ca. 180,0 mg Mælkesukker ca, 87,0 20 Magnesiumstearat 3,0 mg 320,0 mg
Fremstilling;
Det aktive stof blev blandet med hjælpestofferne, ført gennem en sigte med en maskevidde på 0,75 mm og 25 blandet homogent i et egnet apparat. Slutblandingen blev indfyldt i hårdgelatinekapsler af størrelse 1.
Kapselfyldning: ca, 320 mg
Kapselhylster; Hårdgelatinekapsel størrelse 1.
30 Eksempel G
Suppositorier med 150 mg 6-benzylthio-4,7-dimorpholino-2-piperazino-pteridin.
1 Suppositorie indeholdt;
Aktivt stof 150,0 mg 35 Polyethylenglycol 1500 550,0 mg
Polyethylenglycol 6000 460,0 mg
Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg 2000,0 mg
DK 159113B
19
Fremstilling:
Efter smeltning af suppositoriemassen blev det aktive stof fordelt homogent deri, og smelten blev hældt i forafkølede forme.
5
Eksempel H
Suspension med 50 mg 6-benzylthio-4,7-dimorpholino-2-piperazino-pteridin pr. 5 ml.
100 ml Suspension indeholdt; 10 Aktivt stof 1,0 g
Carboxymethylcellulose-Na-salt 0,1 g p-Hydroxybenzoesyremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesyrepropylester 0,01 g Rørsukker 10,0 g 15 Glycerol 5,0 g
Sorbitopløsning 70%'s 20,0 g
Aroma 0,3 g
Vand, dest, til 100 ml 20 Fremstilling;
Destilleret vand blev opvarmet til 70°C, Heri blev der under omrøring opløst p^hydroxybenzoesyremethylester og -propylester samt glycerol og carboxymethylcellulose-natriumsalt. Der blev afkølet til stuetemperatur, og un-25 der omrøring blev det aktive stof tilsat og dispergeret homogent. Efter tilsætning af og opløsning af sukkeret, sorbitopløsningen og aromaen blev suspensionen evakueret under omrøring med henblik på afluftning.
5 ml Suspension indeholdt 50 mg aktivt stof.
30 20
DK 159113B
Eksempel I
Tabletter med 150 mg 6-benzylthio-4, 7-dimorpholino-2-piperazino-pteridin.
Sammensætning: 5 1 Tablet indeholdt:
Aktivt stof 150,0 mg Mælkesukker, pulv. 89,0 mg
Majsstivelse 40,0 mg
Kolloid kiselgelsyre 10,0 mg 10 Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg 300.0 mg
Fremstilling;
Det med mælkesukker, majsstivelse og kiselsyre 15 blandede aktive stof blev befugtet med en 20%’s vandig polyvinylpyrrolidonopløsning og slået gennem en sigte med en maskevidde på 1,5 mm.
Det ved 45°C tørrede granulat blev igen revet gennem samme sigte og blandet med den angivne mængde magne-20 siumstearat. Af blandingen blev der presset tabletter. Tabletvægt; 3QQ mg
Stempel; 10 mm, fladt.
Eksempel K
25 Dragée med 75 mg 6-benzylthio-4,7-dimorpholino-2-pipera-z ino’-pter idin * 1 Dragéekerne indeholdt;
Aktivt stof 75,0 mg
Calciumphosphat 93,0 mg 30 Majsstivelse 35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
Magnesiumstearat 1,5' mg 230.0 mg 35
Claims (2)
15 R2 er en dimethylamino-, piperidino-, morpholino-, thiomorpholino- eller 1-oxidothiomorpholinogruppe, og R3 er et chlor- eller bromatom, en alkoxy- eller alkyl-mercaptogruppe med 1-3 C-atomer i enhver alkyldel, en benzyloxy- eller benzylmercaptogruppe . 20 3. 2-Piperazino-pteridiner med den almene formel I ifølge krav 1 eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at Rj^ og R2 er ens eller forskellige, og hver er en dimethylamino-, morpholino-, thiomorpholino- eller 1-oxi-25 dothiomorpholinogruppe og R^ også en benzylaminogrup-pe, og R3 er et chloratom, en alkoxy- eller alkylmercaptogruppe med 1-3 C-atomer i enhver alkyldel, en benzyloxy- eller benzylmercaptogruppe. 30 4. 2-Piperazino-pteridmer med den almene formel I ifølge krav 1 eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at R^ og R2 hver er en dimethylamino-, morpholino- eller 1-oxidothiomorpholinogruppe og R1 også en benzylamino-35 gruppe, og R3 er et chloratom, en methylmercapto- eller benzylmercaptogruppe. DK 159113B 5. 6-Benzylthio-4,7-dimorpholino-2-piperazino-pteridin eller syreadditionssalte deraf. 6, 6-Chlor-4,7-bis-(dimethylamino)-2-piperazino-pteridin eller syreadditionssalte deraf. 5 7. 6"-Benzylthio-4,7-bis- (dimethylamino)-2-pipera- zino^pteridin eller syreadditionssalte deraf.
8. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder en 2-piperazino-pteridin ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7 eller et farmaceutisk accepta-10 belt syreadditionssalt deraf sammen med ét eller flere indifferente bærestoffer og/eller fortyndingsmidler.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3323932 | 1983-07-02 | ||
| DE19833323932 DE3323932A1 (de) | 1983-07-02 | 1983-07-02 | Neue 2-piperazino-pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK316284D0 DK316284D0 (da) | 1984-06-28 |
| DK316284A DK316284A (da) | 1985-01-03 |
| DK159113B true DK159113B (da) | 1990-09-03 |
| DK159113C DK159113C (da) | 1991-02-18 |
Family
ID=6203017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK316284A DK159113C (da) | 1983-07-02 | 1984-06-28 | 2-piperazino-pteridiner eller syreadditionssalte deraf og laegemidler indeholdende forbindelserne |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0134922B1 (da) |
| JP (1) | JPS6025991A (da) |
| AT (1) | ATE39253T1 (da) |
| AU (1) | AU565105B2 (da) |
| CA (1) | CA1233179A (da) |
| DD (1) | DD229990A5 (da) |
| DE (2) | DE3323932A1 (da) |
| DK (1) | DK159113C (da) |
| ES (2) | ES533298A0 (da) |
| FI (1) | FI80454C (da) |
| GB (1) | GB2143232B (da) |
| HU (1) | HU190932B (da) |
| IL (1) | IL72265A (da) |
| NO (1) | NO160920C (da) |
| NZ (1) | NZ208725A (da) |
| PH (1) | PH22493A (da) |
| ZA (1) | ZA844968B (da) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3445298A1 (de) * | 1984-12-12 | 1986-06-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel |
| DE3540952C2 (de) * | 1985-11-19 | 1997-08-14 | Thomae Gmbh Dr K | 2-Piperazino-pteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| WO2005021003A2 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
| US7276506B2 (en) | 1998-12-28 | 2007-10-02 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
| DE10202468A1 (de) * | 2002-01-23 | 2004-09-30 | Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh | Pteridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| GB2407089A (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-20 | 4 Aza Bioscience Nv | Pteridine derivatives |
| DE102004057595A1 (de) | 2004-11-29 | 2006-06-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| DE102004057645A1 (de) * | 2004-11-29 | 2006-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| DE102004057594A1 (de) | 2004-11-29 | 2006-06-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substitueirte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| DE102004057618A1 (de) * | 2004-11-29 | 2006-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| CA2652840C (en) | 2006-05-24 | 2014-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-piperazino-6-chloro-pteridines as pde4-inhibitors for the treatment of inflammatory diseases |
| ATE549338T1 (de) * | 2006-05-24 | 2012-03-15 | Boehringer Ingelheim Int | Substituierte pteridine, die mit einem viergliedrigen heterocyclus substituiert sind |
| US20090318456A1 (en) * | 2006-07-06 | 2009-12-24 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines for the treatment and prevention of viral infections |
| US10144736B2 (en) | 2006-07-20 | 2018-12-04 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections |
| PL3321265T3 (pl) | 2015-03-04 | 2020-11-16 | Gilead Sciences, Inc. | Związki 4,6-diamino-pirydo[3,2-d]pirymidynowe i ich wykorzystanie jako modulatorów receptorów toll-podobnych |
| WO2018045150A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators |
| SI3507276T1 (sl) | 2016-09-02 | 2022-01-31 | Gilead Sciences, Inc. | Spojine modulatorja toličnih receptorjev |
| TW202210480A (zh) | 2019-04-17 | 2022-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TW202212339A (zh) | 2019-04-17 | 2022-04-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TW202115056A (zh) | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑化合物的製備方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2940972A (en) * | 1957-06-27 | 1960-06-14 | Thomae Gmbh Dr K | Tri-and tetra-substituted pteridine derivatives |
| FR1352111A (fr) * | 1962-01-25 | 1964-02-14 | Lumiere Lab | Triamino ptéridines et leur préparation |
-
1983
- 1983-07-02 DE DE19833323932 patent/DE3323932A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-06-11 ES ES533298A patent/ES533298A0/es active Granted
- 1984-06-19 EP EP84106993A patent/EP0134922B1/de not_active Expired
- 1984-06-19 AT AT84106993T patent/ATE39253T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-19 DE DE8484106993T patent/DE3475620D1/de not_active Expired
- 1984-06-28 JP JP59132187A patent/JPS6025991A/ja active Pending
- 1984-06-28 DK DK316284A patent/DK159113C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-06-29 GB GB08416682A patent/GB2143232B/en not_active Expired
- 1984-06-29 DD DD84264739A patent/DD229990A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-29 IL IL72265A patent/IL72265A/xx unknown
- 1984-06-29 FI FI842622A patent/FI80454C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-29 ZA ZA844968A patent/ZA844968B/xx unknown
- 1984-06-29 CA CA000457880A patent/CA1233179A/en not_active Expired
- 1984-06-29 NZ NZ208725A patent/NZ208725A/xx unknown
- 1984-06-29 NO NO842631A patent/NO160920C/no unknown
- 1984-06-29 PH PH30906A patent/PH22493A/en unknown
- 1984-07-02 AU AU30092/84A patent/AU565105B2/en not_active Ceased
- 1984-07-02 HU HU842559A patent/HU190932B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-20 ES ES537785A patent/ES537785A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO842631L (no) | 1985-01-03 |
| FI80454C (fi) | 1990-06-11 |
| ES8503352A1 (es) | 1985-02-16 |
| JPS6025991A (ja) | 1985-02-08 |
| HUT34487A (en) | 1985-03-28 |
| ES533298A0 (es) | 1985-02-16 |
| GB2143232B (en) | 1986-11-05 |
| NO160920C (no) | 1989-06-14 |
| ZA844968B (en) | 1986-03-26 |
| FI80454B (fi) | 1990-02-28 |
| ES8601205A1 (es) | 1985-10-16 |
| AU565105B2 (en) | 1987-09-03 |
| DK159113C (da) | 1991-02-18 |
| IL72265A (en) | 1987-08-31 |
| EP0134922B1 (de) | 1988-12-14 |
| FI842622A0 (fi) | 1984-06-29 |
| ES537785A0 (es) | 1985-10-16 |
| HU190932B (en) | 1986-12-28 |
| DD229990A5 (de) | 1985-11-20 |
| PH22493A (en) | 1988-09-12 |
| CA1233179A (en) | 1988-02-23 |
| ATE39253T1 (de) | 1988-12-15 |
| AU3009284A (en) | 1985-01-03 |
| GB2143232A (en) | 1985-02-06 |
| GB8416682D0 (en) | 1984-08-01 |
| EP0134922A1 (de) | 1985-03-27 |
| DE3323932A1 (de) | 1985-01-10 |
| DK316284D0 (da) | 1984-06-28 |
| DK316284A (da) | 1985-01-03 |
| DE3475620D1 (en) | 1989-01-19 |
| NO160920B (no) | 1989-03-06 |
| NZ208725A (en) | 1988-10-28 |
| IL72265A0 (en) | 1984-10-31 |
| FI842622A (fi) | 1985-01-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK159113B (da) | 2-piperazino-pteridiner eller syreadditionssalte deraf og laegemidler indeholdende forbindelserne | |
| FI82696C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pteridiner. | |
| ES2213286T3 (es) | Compuestos heterociclicos y agente antitumoral que los contiene como ingredientes activos. | |
| EP0249043B1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| UA54449C2 (uk) | 3-заміщені похідні піридо[4',3':4,5]тієно[2,3-d]піримідину | |
| US4560685A (en) | 2-Piperazino-pteridines useful as antithrombotics and antimetastatics | |
| US5574039A (en) | Antiproliferative compounds having nitrogen-containing tricyclic ring systems and phenyl substituents | |
| EP0129258B1 (en) | Imidazoquinazoline compound | |
| EP1742911A1 (en) | 3,4-disubstituted maleimides for use as vascular damaging agents | |
| JPWO2007004688A1 (ja) | キサンチンオキシダーゼ阻害剤 | |
| US7829557B2 (en) | 2-heterosubstituted 3-aryl-4H-1-benzopyran-4-ones as novel therapeutics in breast cancer | |
| RU2138495C1 (ru) | Тиоксантеноновые соединения и фармацевтические композиции, обладающие противоопухолевой активностью | |
| EP0003016A1 (en) | Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP4001276A1 (en) | Aurora kinase inhibitor and use thereof | |
| GB2078214A (en) | Benzoguanamine derivatives | |
| HU193073B (en) | Process for producing new benzimidazoles | |
| WO1994017075A1 (en) | Diazepin derivatives and antiviral compositions | |
| JP2004528335A (ja) | 血管新生の治療に使用のベンゾオキサジノン誘導体 | |
| NZ194228A (en) | 2-(1,4-diazacycloalk-1-yl)-4-(morpholino or thiomorpholino)-8-substituted pyrimido(4,5-b)pyrimidines | |
| US4311700A (en) | Pyrimidobenzodiazepinones, their use and medicaments containing them | |
| AU762526B2 (en) | Novel type condensed pyridazinone compounds | |
| DK170504B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af beta-Carbolin-3-carboxylsyrederivater | |
| KR101178495B1 (ko) | 3,6-이치환-4,5,6,7-테트라하이드로-1Ｈ-피라졸로［3,4-ｃ］피리딘-7-온 화합물과 이 화합물의 제조방법 | |
| HUT66083A (en) | [1,2,5,]oxadiazolo[3,4-d]pyrimidin-1-oxid derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them | |
| JPH02138284A (ja) | 抗腫瘍剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |