FI80454C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-piperazino-pteridiner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-piperazino-pteridiner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80454C FI80454C FI842622A FI842622A FI80454C FI 80454 C FI80454 C FI 80454C FI 842622 A FI842622 A FI 842622A FI 842622 A FI842622 A FI 842622A FI 80454 C FI80454 C FI 80454C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- piperazino
- pteridine
- group
- formula
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
- C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
! 80454
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2-piperatsino-pteridiinejä - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 2-piperazino-pteridiner
Patenttijulkaisussa US-A-2.940.972 on jo kuvattu tetrasubsti-tuoituja pteridiinejä, joilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, nimittäin sydäntä laajentavia, sedatiivisia, antipyreettisiä ja analgeettisia ominaisuuksia.
Nyttemmin on havaittu, että uusilla yleiskaavan I mukaisilla 2-piperatsino-pteridiineillä R1 N - H (I) 1 ^ V" \_/ ja niiden happoadditiosuoloilla, erityisesti niiden fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloilla epäorgaaisten tai orgaanisten happojen kanssa, on myös arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, yllättäen kuitenkin antitromboottisia metastaaseja estäviä vaikutuksia.
Edellä olevassa yleiskaavassa I
on fenyylialkyyliamino-, dialkyyliaminoryhmä, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- tai 1-oksidotiomorfolinoryhmä, 1*2 on dialkyyliamino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- tai 1-oksidotiomorfolinoryhmä ja 2 80454 1*3 on halogeeniatomi, alkoksi-, alkyylitio-, fenyylialkoksi-tai fenyylialkyylitioryhmä, jolloin alkyyliosassa kulloinkin voi olla 1-3 hiiliatomia.
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa näitä uusia yleiskaavan I mukaisia 2-piperatsino-pteridiinejä ja niiden happoadditiosuoloja, erityisesti niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Ryhmien R^ - R3 määritelmien yhteydessä jo mainittuina merkityksinä tulevat kysymykseen esimerkiksi seuraavat: R^ on bentsyyliamino-, 1-fenyylietyyliamino-, 2-fenyyli-etyyliamino-, 3-fenyylipropyyliamino-, dimetyyliamino-, dietyyliamino-, dipropyyliamino-, metyyli-etyyliamino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- tai 1-oksidotiomor-folinoryhmä, R2 on dimetyyliamino-, dietyyliamino-, dipropyyliamino-, di-isoproyyliamino-, metyyli-etyyliamino-, etyylipropyyli-amino-, piperdino-, morfolino-, tiomorfolino- tai 1-oksi-dotiomorfolinoryhmä ja R3 on kloori- tai bromiatomi, metoksi-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, bentsyylioksi-, 1-fenyylietoksi-, 2-fenyyli-etoksi-, 1-fenyylipropoksi-, 2-fenyylipropoksi-, 3-fenyyli-propoksi-, l-metyyli-2-fenyylietoksi-, metyylimerkapto-, etyylimerkapto-, propyylimerkapto-, isopropyylimerkapto-, bentsyylimerkapto-, 1-fenyylietyylimerkapto-, 2-fenyyli-etyylimerkapto- tai 3-fenyylipropyylimerkaptoryhmä.
II
Hyvänä pidettyjä yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa 3 80454 on dimetyyliamino-, bentsyyliami.no-, piperidino-, morfo-lino-, tiomorfolino- tai 1-oksidomorfolinoryhmä, R2 on dimetyyliamino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-tai 1-oksidotiomorfolinoryhmä ja R3 on kloori- tai bromiatomi, alkoksi- tai alkyylimerkapto-ryhmä, jossa kulloinkin on alkyyliosassa 1-3 hiiliatomia, bentsyylioksi- tai bentsyylimerkaptoryhmä, ja niiden happo-additiosuolat, erityisesti niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Erityisen hyvänä pidettyjä yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ovat kuitenkin ne, joissa R^ ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kulloinkin dimetyyliamino-, morfolino-, tiomorfolino-, tai 1-oksidotiomorfolinoryhmää ja R^ myös bentsyyliaminoryhmää ja R3 on klooriatomi, alkoksi- tai alkyylimerkaptoryhmä, jossa alkyylitiosassa kulloinkin on 1 - 3 hiiliatomia, bentsyylioksi- tai bentsyylimerkaptoryhmää, ja niiden happoadditiosuolat, erityisesti niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Keksinnön mukaisesti saadaan uudet yhdisteet seuraavilla menetelmillä: a) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on halogeeniatomi: 4 80454
Yleiskaavan II mukainen yhdiste R1 γΝ^Ζ2 I T (II) v t R2 jossa
Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, R3 on halogeeniatomi ja Z2 on nukleofiilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten halogeeniatomi, esimerkiksi kloori- tai bromiatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen piperatsiinin kanssa /-\ H - N N - H (III)
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, bentseenissä, tolueenissa tai dimetyyliglykolieetterissä, lämpötiloissa välillä 50 ja 150°C, parhaiten käytetyn liuottimen kiehumis-lämpötilassa tai sulatteessa. Tällöin voi olla edullista käyttää happoa sitovaa ainetta, kuten natriumkarbonaattia, trietyyliamiinia tai pyridiiniä.
li 5 80454 b) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmis-tamiseksi, joissa R3 on alkoksi-, alkyylimerkapto-, fenyyli-alkoksi- tai fenyylialkyylimerkaptoryhmä:
Yleiskaavan IV mukainen yhdiste (IV)
Z N N
r2 jossa
Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z3 on nukleofiilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten halogeeniatomi, esimerkiksi kloori- tai bromiatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen yhdisteen kanssa R3' - H (V) jossa R31 on mahdollisesti fenyyliryhmällä substituoitu alkoksi-tai alkyylimerkaptoryhmä, jolloin alkyyliosa voi kulloinkin sisältää 1-3 hiiliatomia, tai tämän alkalisuolan kanssa.
Reaktio suoritetaan parhaiten sopivassa liuottimessa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, metanolissa, etanolissa, propanolissa, isopropanolissa tai bentsyylialkoholissa ja parhaiten yleiskaavan V mukaisen yhdisteen vastaavan 6 80454 alkalisuolan, esimerkiksi natriummetylaatin, natriumetylaatin tai natriumbentsyy1imerkaptidin läsnäollessa, tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 50 ja 15Q°C, esimerkiksi käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa.
Keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet voidaan muuntaa happo-additiosuoloikseen, erityisesti fysiologisesti sopiviksi suoloiksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Happoina tulevat tällöin kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, maitohappo, sitruuna-happo, viinihappo, meripihkahappo, ma leiinihappo tai fumaari-happo.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen 11 - V mukaiset yhdisteet ovat suurimmalta osalta tunnettuja tai ne saadaan patenttijulkaisussa US-A-2.940.972 kuvatulla menetelmällä (kts. esimerk it A - C).
Edellä jo mainittiin, että uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti sopivilla happoaddi-tiosuoloilla epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti kuitenkin antitromboottisia ja metastaaseja estäviä vaikutuksia sekä fosfodiesteraasia estävä vaikutus.
Jäljempänä kuvatulla tavalla (kts. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. 26B, 272-279 (1971) tutkittiin Poch'in et ai. kuvaaman menetelmän mukaisesti esimerkiksi seuraavassa lueteltujen yhdisteiden tuumorisolujen ja kumaanitrombosyyttien fosfodiesteraasiin (PDE) kohdistuvaa estovaikutusta: A = 6-bentsyylitio-4,7-dimorfolino-2-piperatsino-pteridiini B = 6-kloori-4,7-bis-(dimetyyliamino)-2-piperatsino-pteridiini C = 6-bentysylitio-4,7-bis-(dimetyyliamino)-2-piperatsino-pteridiini li 7 80454 D = 7-bentsyyliamino-6-metyylitio-4-(1-oksidotiomorfolino)- 2-piperatsino-pteridiini, E = 6-kloori-2-piperatsino-4-dimetyyli-amino-7-bentsyyliamino- pteridiini, F = 6-kloori-2-piperatsino-4,7-bis-(tiomorfolino)-pteridiini G = 7-bentsyyliamino-6-kloori-4-morfolino-2-piperatsino-pteridiini H = 6-kloori-2-piperatsino-4-tiomorfolino-7-bentsyyliamino-pteridiini I = 6-kloori-2-piperatsino-4-tiomorfolino-7-dimetyyliamino-pteridiini a) Entsyymin talteenotto;
Fosfodiesteraasi saatiin hiirten B16 melanoomakudoksesta sentri-fugoimalla kudoshomogenaattia 5000 x g (15 minuuttia, 4°C).
Kudos homogenoitiin Potter-Elvehjem*in menetelmällä pakasta-malla/sulattamalla useita kertoja tai ultraäänen avulla. PDE-pitoinen homogenaatin supernatantti syväpakastettiin erittäin ja pidettiin -25°C:ssa. PDE saatiin humaanitrombosyyteistä analogisella tavalla pakastamalla/sulattamalla ja sentrifugoimalla.
b) PDE-estovaikutuksen määrittäminen (PDE-assay):
Tutkittavien aineiden PDE-entsyymiä estävä vaikutus tutkittiin käyttämällä substraattina 1 umol/l^H-cAMP. PDE-estovaikutus saatiin mittaamalla käytetyn 3h-cAMP substraatin hajoaminen ^H-AMP:ksi verrattuna kontrolleihin, joihin ei tutkittavaa ainetta oltu lisätty. Muodostunut ^h-AMP erotettiin jäljelle jääneestä ^n-cAMP-substraatista sinkkisulfaatti-bareiumhydrok-sidi-saostuksen avulla.
Lineaarisen regressioanalyysin avulla laskettiin ED50 sinä konsentraationa, joka esti PDE-aktiivisuuden 50 %:sesti.
8 80454 PDE-estovaikutus (ED50)
Aine_Trombosyytit_B16-tuumori solut_ A 0,051 0,088 B 35 0,95 C 10 0,88 D 0,048 0,97 E 14 0,37 F 0,73 0,18 G 0,97 0,35 H 0,16 0,033 _I___2X8______0,12 _
Akuutti toksisuus
Tutkittavien aineiden suuntaa-antava akuutti toksisuus määritettiin orientoivasti 5 hiiren ryhmillä antamalla yhdistettä oraalisesti yhtenä annoksena (tarkkailuaika: 14 päivää).
Aine__Suuntaa antava akuutti toksisuus___ A > 250 mg (5 eläimestä kuoli 0) B > 250 mg (5 eläimestä kuoli 0) C > 250 mg (5 eläimestä kuoli 0) D > 250 mg (5 eläimestä kuoli 0) E_> 250 mg (5 eläimestä kuoli 0)____
Edellä mainittujen farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella sopivat keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet trom-boembolisten sairauksien, kuten sydäninfarktin, aivoinfarktin, nk. trasienttien iskiaskohtausten, amaurosis fugax-taudin profylaksiaan, arterioskleroosin profylaksiaan ja metastaasien profylaksiaan.
Vastaavan vaikutuksen aikaansaamiseksi tarvittava annostus on tarkoituksen mukaisesti 2-4 kertaa päivässä 0,1 -4 mg/painokilo, parhaiten 0,2-3 mg/painokilo. Tätä tarkoitusta varten voidaan keksinnön mukaisesti valmistetut yleiskaavan I yhdisteet sekä niiden fysiologisesti sopivat 11 9 80454 happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, mahdollsesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, ja yhdessä yhden tai useamman inertin tavanomaisen kantajan ja/tai laimennusaineen, esimerkiksi maissitärkkelyksen, maitosokerin, ruokosokerin, mikrokiteisen selluloosan, magnesiumstearaatin, polyvinyylipyrrolidonin, sitruunahapon, viinihapon, veden, vesi/etanolin, vesi/glyseriinin, vesi/ sorbiitin, ei-ionillisten tensidien, kuten esimerkiksi polyoksietyleeni-rasvahappoestereiden, vesi-polyetyleenigly-kolin, propyleeniglykolin, setyy1 istearyylialkohoIin, kar-boksimetyyliselluloosan tai rasvapitoisten aineiden, kuten kovarasvan tai näiden sopivien seosten kanssa työstää tavanomaisiksi galeenisiksi valmisteiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, kapseleiksi, jauheiksi, suspensioiksi, tipoiksi, ampulleiksi, mehuiksi tai puikoiksi.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Esimerkki A
2t6,7-trikloori-4-morfolino-pteridiini
Suspensioon, joka sisältää 13,5 g (0,05 moolia) 2,4,6,7-tetrakloori-pteridiiniä noin 400 ml:ssa kloroformia ja 10 g (0,1 moolia) kaliumbikarbonaattia liuotettuna 100 ml:aan vettä, tiputetaan hitaasti ja voimakkaasti sekoittaen ja -5 - 0°C:ssa jäähdyttäen liuos, joka sisältää 4,35 g (0,05 moolia) morfoliinia 100 mlsssa kloroformia, ja sekoitetaan vielä noin 30 minuuttia jäähdyttäen. Reaktiotuotetta sisältävä kloroformifaasi erotetaan, kuivataan natriumsul-faatilla ja haihdutetaan tyhjiössä.
Saanto: 13,5 g (84 S teoreettisesta),
Sulamispiste: 211-213°C (etikkahappoetyyliesteri)
Esimerkin A mukaisesti valmistetaan seuraavat yhdisteet: ίο 80454
2.6.7- trikloori-4-tiomorfolino-pteridiini Sulamispiste: 191-193°C
2.6.7- trikloori-4-(l-oksidotiomorfolino)-pteridiini Sulamispiste: 212-214°C (hajoaa)
Esimerkki B
2.6- dikloori-4,7-bis-(l-oksidotiomorfolino)-pteridiini
Liuokseen, joka sisältää 13,5 g (0,05 moolia) 2,4,6,7-tetrakloori-pteridiiniä 300 ml:ssa dioksaania, lisätään hitaasti ja saipalla sekoittaen huoneen lämpötilassa 23,8 g (0,2 moolia) tianorfoliini-l-oksidia liuotettuna 100 ml:aan dioksaania, jolloin nopeasti saostuu kellertävä sakka. Reaktioseos otetaan noin 2 litraan vettä, seisotetaan jonkin aikaa, minkä jälkeen eronnut reaktiotuote erotetaan imulla ja pestään vedellä ja kuivataan noin 70°C:ssa.
Saanto: 19,2 g (88 % teoreettisesta),
Sulamispiste, 237-239°C (etanoli).
Esimerkin B mukaisesti valmistetaan seuraavat yhdisteet:
2.6- dikloori-4,7-dimorfolino-pteridiini Sulamispiste: 206-208°C
2.6- dikloori-4,7-bis-(tiomorfolino)-pteridiini Sulamispiste: 193-195°C (dioksaanista)
2.6- dikloori-4,7-bis-(dimetyyliamino)-pteridiini Sulamispiste: 245-247°C
2.6- dikloori-4,7-dipiperidino-pteridiini Sulamispiste: 185-187°C
II
Esimerkki C
u 80454 7-bentsyyliamino-2, 6-dikloori-4-morfoiino-pteridiini
Suspensioon, joka sisältää 9,6 g (0,03 moolia) 2,6,7-trikloori- 4-morfolino-pteridiiniä noin 150 ml:ssa dioksaania, lisätään hitaasti ja huoneen lämpötilassa sekoittaen liuos, jossa on 7 g (0,065 moolia) bentsyyliamiinia 50 ml:ssa dioksaania. Sekoitetaan noin 1 tunti, minkä jälkeen reaktioseos otetaan noin 1 litraan vettä. Seisotetaan jonkin aikaa, minkä jälkeen eronnut sakka erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan 60°C:ssa.
Saanto: 10,9 g (94 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 213-214°C (etanoli/dioksaani s 2:1)
Esimerkin C mukaisesti valmistetaan seuraavat yhdisteet: 7-bentsyyliamino-2,6-dikloori-4-(l-oksidotiomorfolino)-pter idiini
Sulamispiste: 253-254°C
2.6- dikloori-7-morfolino-4-(1-oksidotiomorfolino)-pteridiini Sulamispiste: 215-217°C
2.6- dikloori-4-morfolino-7-^1-oksidotiomorfolino)-pteridiini Sulamispiste: 218-220°C.
Esimerkki 1 6-kloori-4,7-dimorfolino-2-piperatsino-pteridiini 9,3 g (0,025 moolia) 2,6-dikloori-4,7-dimorfolino-pteridiiniä ja 8,6 g (0,1 moolia) vedetöntä piperatsilinia 200 ml:ssa dioksaania kuumennetaan 1 tunti refluksoiden. Suurin osa liuottimesta tislataan pois ja jäljelle jäänyt jäännös uuteaan noin 100 ml:lla vettä. Seisotetaan lyhyen aikaa, minkä jälkeen erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan 12 80454 noin 7Q°C:ssa (sulamispiste: 218-220°C).
Saanto: 8,9 g (85 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 220-222°C.
C18H25C1N8°2 <420’9)
Lask.: C 51,36 H 5,99 Cl 8,42 N 26,62 Saatu: 51,21 5,97 8,48 36,68
Esimerkki 2 6- bentsyylitio-4,7-dimorfolino-2-piperatsino-pteridiini
Liuokseen, joka sisältää 6,3 g (0,015 moolia) 6-kloori-4,7-dimorfolino-2-piperatsino-pteridiiniä 200 ml:ssa dioksaania, lisätään liuos, jossa on 0,35 g natriumia ja 2 ml (noin 0,017 moolia) bentsyylimerkaptaania 100 ml:ssa dioksaania, ja sen jälkeen kuumennetaan noin 2 tuntia refluksoiden.
Suurin osa liuottimesta tislataan pois tyhjiössä ja jäljelle jäänyt jäännös otetaan noin 200 ml:aan vettä. Jähmettymisen jälkeen reaktiotuote erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan huoneen lämpötilassa tyhjiössä.
Saanto: 6,4 g (84 Ä teoreettisesta).
Puhdistetaan piihappogeelipylväässä (ajoaine: metanoli/väkevä ammoniakki; 50:1) ja kiteytetään uudelleen etikkahappo-etyyliesteristä, jolloin yhdisteen sulamispiste on 135-137°C.
C25H32N8°2S (508'7)
Lask.: C 59,03 H 6,34 N 22,03 S 6,30 Saatu: 59,28 6,55 22,19 6,36
Esimerkki 3 7- bentsyyliamino-6-me t oksi-4-(l-oksidotiomorfolino)-2-piperatsino-pteridiini
Liuokseen, joka sisältää 2,9 g (0,006 moolia) 7-bentsyyli-amino-6-kloori-4-(l-oksidotiomorfolino)-2-piperatsino- ti 15 80454 pteridiiniä 100 ml:ssa dioksaania, kaadetaan liuos, jossa on 0,23 g (0,01 moolia natriumia 10 ml:ssa metanolia. Saatua seosta kuumennetaan refluksoiden 30 minuuttia ja sen jälkeen suurin osa liuottimesta poistetaan tislaamalla tyhjiössä. Jäännös otetaan noin 70 ml:aan vettä ja eronnut reaktiotuote erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan 6Q°C:ssa. Saanibo: 2,6 g (93 % teoreettisesta).
Seostetaan uudelleen 0,1 n suolahaposta ammoniakian avulla ja kiteytetään uudelleen etikkahappoetyyliesteri/metanolista (4:1), jolloin yhdisteen sulamispiste on 148-151°C.
C22H28N8°25 (468»6)
Lask.: C 56,39 H 6,02 N 23,91 S 6,84 Saatu: 59,61 6,27 23,40 6,44
Esimerkki 4 6- kloori-4-morfolino-7-(l-oksidotiomorfolino)-2-piperatsino- pteridiini
Valmistetan esimerkin 1 mukaisesti 2,6-dikloori-4-morfolino- 7- (l-oksidotiomorfolino)-pteridiinistä ja piperatsiinista. Sulamispiste: 225-227°C (Seostetaan 0,1 n-suolahaposta ammoniakin avulla).
Esimerkki 5 6-kloori-4,7-bis-(l-oksidotiomorfolino)-2-piperatsino- pteridiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2,6-dikloori-4,7-bis-(1-oksidotiomorfolino)-pteridiinistä ja piperatsiini«ta . Sulamispiste: > 200°C (hajoaa).
Esimerkki 6 14 80454 6-kloori-4,7-dipiperidino-2-piperatsino-pteridl Ini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2,6-dikloori-4,7-di-piperidino-pteridiinistä ja piperatsiinista.
Sulamispiste: hajoaa n. 200°C:ssa.
Esimerkki 7 6-kloori-4,7-bis-(dimetyyliamino)-2-piperatsino-pteridiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2,6-dikloori-4,7-bis-(dimetyy1iamino)-pteridiinistä ja piperatsiiniöta. Sulamispiste: 13D-134°C.
Esimerkki 8 6-kloori-2-piperatsino-4,7-bis-(tiomorf olino)-pteridiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2,6-dikloori-4,7-bis-(tiomorfolino)-pteridiinistä ja piperatsiinista. Sulamispiste: 194-196°C (etikkahappoetyyliesteri).
Esimerkki 9 6-kloori-7-morfolino-4-(1-oksidotiomorfolino)~2-piperatsino-pt eridiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2,6-dikloori-7-mor-folino-4-(l-oksidotiomorfolino)-pteridiinistä ja piperatsiinista.
Sulamispiste:>240°C hajoaa.
Il
Esimerkki 10 15 80454 7-bentsyyliamino-6-kloori-4-morf olino-2-piperatsino-pteridiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 7-bentsyyliamino-2t6-dikloori-4-morfolino-ptqricHinistä ja piperatsiinistä. Sulamispiste: 195-197°C (metano 1 i/vesi ).
Esimerkki 11 7-bentsyyliamino-6-kloori-4-(l-oksidotiomorfolino)-2- piperatsino-pteridiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaiesti 7-bentsyyliamino-2,6-dikloori-4-(l-oksidotiomorfolino)-pteridiinistä ja pi-peratsiinista.
Sulamsipiste: >200°C, hajoaa.
Esimerkki 12 6- bentsyylitio-4,7-bis-(dimetyyliamino)-2-piperatsino-pteridiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 6-kloori-4,7-bis-(dimetyyliamino)-2-piperatsino-pteridiinistä ja bentsyyli-merkaptaanista.
Sulamispiste: 150-152°C.
Esimerkki 13 7- bentsyyliamino-6-metyylitio-4-(1-oksidotiomorfolino)-2-piperat8ino-pteridiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaissti 7-bentsyyliamino-6-kloori- 4-(1-okeidotiomorfolino)-2-piperatsino-pteridiinistä ja metyylimerkaptaanista.
16 80454
Hydrokloridin sulamispiste: 159-162°C.
Esimerkki 14 4-morf o lino-7 - (1-oksidot iomorf oli no )-2-pipers tsino-6-p ropy yli -tio-pteridiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 6-kloori-4-morfolino- 7-(1-oksidotiomorfolino)-2-piperatsino-pteridiinistä ja propyylimerkaptaanista.
Sulamispiste: 125-130°C.
Esimerkki 15 7-ben tsyyliaroi.no-6-b en teyy lit io-4 -(l-o ksi dot iomorf olino )-2-piperatsino-pteridiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 7-bentsyyliamino-6-kloori- 4-(l-oksidotiomorfolino)-2-piperatsino-pteridiinistä ja bentsyylimerkaptaanista.
Sulamispiste: ^ 160°C (hajoaa).
Esimerkki 16 6-etoksi-2-piperatsino-4.7-bis-(tiomorfolino)-pteridiini
Valmistetaan esimerkin 3 mukaiesti 6-kloori-2-piperatsino- 4,7-bis-(tiomorfolino )-pteridiinistä ja etanolista. Sulamispiste: 147-151°C.
Esimerkki 17 6-bentsyylioksi-4.7-bis-(dimetyyliamino)-2-piperatsino-pteridiini
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 6-kloori-4,7-bis-(di- il 17 80454 metyyliami.no)-2-piperatsino-pteridiinistä ja bentsyyli-alkoholista.
Sulamispiste: 155 - 168°C.
Esimerkki 18 6-kloori-2-piperatsino-4-dimetyyliamino-7-bentsyyliamino- pteridiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2,6-dikloori-4-dimetyyli-amino-7-bentsyyliamino-pteridiinistä ja piperatsiinista. Sulamispiste: 134 - 137°C.
Esimerkki 19 6-kloori-2-piperatsino-4-tiomorfolino-7-bentsyyliamino-pteridiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2,6-dikloori-4-tiomor-folino-7-bentsyyliamino-pteridiinistä ja piperatsiinista. Sulamispiste: 160 - 165°C.
Esimerkki 20 6-kloor i-2-piperatsino-4-tiomorfolino-7-dimetyyliamino-pteridiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2,6-dikloori-4-tiomor-folino-7-dimetyyliamino-pteridiinistä ja piperatsiinista. Sulamispiste: 205 - 207°c.
Esimerkki 21 1β 80454 7-bentsyyliamino-6-bentsyylitio-2-piperatsino-4-tiomorfo- lino-pteridiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 7-bentsyyliamino-6-kloori-2-piperatsino-4-tiomorfolino-pteridiinistä. Sulamispiste: 70°C:sta lähtien (sintrautuu).
Il
Claims (4)
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2-piperat-sinopteridiineja, joiden kaava I on R1 N \ V N X / N N - H (I) R2 jossa Rl on fenyylialkyyliamino-, dialkyyliaminoryhmä, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- tai 1-oksidotiomorfolinoryhmä, R2 on dialkyyliamino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-tai 1-oksidotiomorfolinoryhmä ja *3 on halogeeniatomi, alkoksi-, alkyylitio-, fenyylialkoksi-tai fenyylialkyylitioryhmä, jolloin alkyyliosassa kulloinkin voi olla 1-3 hiiliatomia, . : ja niiden happoadditiosuoloja, erityisesti niiden fysiologi sesti sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R3 on halogeeniatomi, yleiskaavan II mukainen yhdiste R1 ,1V R2 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, 20 80 454 R3' on halogeeniatomi ja Z2 on nukleofiilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen pipertasiinin kanssa H - N N - H (III) tai b) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R3 on alkoksi-, alkyylimerkapto-, fenyylialkoksi-tai fenyylialkyylimerkaptoryhmä, yleiskaavan IV mukainen yhdiste >Nv /N N - H 1 ^ \_/ (IV) z3^n ! R2 jossa Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z3 on nukleofiilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen yhdisteen kanssa R3' - H (V) jossa R3' on mahdollisesti fenyyliryhmällä substituoitu alkoksi- tai alkyylimerkaptoryhmä, jolloin alkyyliosa voi kulloinkin sisältää 1-3 hiiliatomia, tai tämän alkalisuolan kanssa ja tämän jälkeen muunnetaan haluttaessa näin saatu yleiskaavan I mukaili 21 80454 nen yhdiste happoadditiosuolakseen, erityisesti fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolakseen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 6-bent-syylitio-4,7-dimorfolino-2-piperatsino-pteridiini tai sen happoadditiosuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 6-kloori- 4,7-bis-(dimetyyliamino)-2-piperatsino-pteridiini tai sen happoadditiosuola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 6-bent-syylitio-4,7-bis-(dimetyyliamino)-2-piperatsino-pteridiini tai sen happoadditiosuola. 22 80 454
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3323932 | 1983-07-02 | ||
| DE19833323932 DE3323932A1 (de) | 1983-07-02 | 1983-07-02 | Neue 2-piperazino-pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842622A0 FI842622A0 (fi) | 1984-06-29 |
| FI842622A FI842622A (fi) | 1985-01-03 |
| FI80454B FI80454B (fi) | 1990-02-28 |
| FI80454C true FI80454C (fi) | 1990-06-11 |
Family
ID=6203017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842622A FI80454C (fi) | 1983-07-02 | 1984-06-29 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-piperazino-pteridiner. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0134922B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6025991A (fi) |
| AT (1) | ATE39253T1 (fi) |
| AU (1) | AU565105B2 (fi) |
| CA (1) | CA1233179A (fi) |
| DD (1) | DD229990A5 (fi) |
| DE (2) | DE3323932A1 (fi) |
| DK (1) | DK159113C (fi) |
| ES (2) | ES533298A0 (fi) |
| FI (1) | FI80454C (fi) |
| GB (1) | GB2143232B (fi) |
| HU (1) | HU190932B (fi) |
| IL (1) | IL72265A (fi) |
| NO (1) | NO160920C (fi) |
| NZ (1) | NZ208725A (fi) |
| PH (1) | PH22493A (fi) |
| ZA (1) | ZA844968B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3445298A1 (de) * | 1984-12-12 | 1986-06-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel |
| DE3540952C2 (de) * | 1985-11-19 | 1997-08-14 | Thomae Gmbh Dr K | 2-Piperazino-pteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| WO2005021003A2 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
| US7276506B2 (en) | 1998-12-28 | 2007-10-02 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
| DE10202468A1 (de) * | 2002-01-23 | 2004-09-30 | Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh | Pteridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| GB2407089A (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-20 | 4 Aza Bioscience Nv | Pteridine derivatives |
| DE102004057595A1 (de) | 2004-11-29 | 2006-06-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| DE102004057645A1 (de) * | 2004-11-29 | 2006-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| DE102004057594A1 (de) | 2004-11-29 | 2006-06-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substitueirte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| DE102004057618A1 (de) * | 2004-11-29 | 2006-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| CA2652840C (en) | 2006-05-24 | 2014-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-piperazino-6-chloro-pteridines as pde4-inhibitors for the treatment of inflammatory diseases |
| ATE549338T1 (de) * | 2006-05-24 | 2012-03-15 | Boehringer Ingelheim Int | Substituierte pteridine, die mit einem viergliedrigen heterocyclus substituiert sind |
| US20090318456A1 (en) * | 2006-07-06 | 2009-12-24 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines for the treatment and prevention of viral infections |
| US10144736B2 (en) | 2006-07-20 | 2018-12-04 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections |
| PL3321265T3 (pl) | 2015-03-04 | 2020-11-16 | Gilead Sciences, Inc. | Związki 4,6-diamino-pirydo[3,2-d]pirymidynowe i ich wykorzystanie jako modulatorów receptorów toll-podobnych |
| WO2018045150A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators |
| SI3507276T1 (sl) | 2016-09-02 | 2022-01-31 | Gilead Sciences, Inc. | Spojine modulatorja toličnih receptorjev |
| TW202210480A (zh) | 2019-04-17 | 2022-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TW202212339A (zh) | 2019-04-17 | 2022-04-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TW202115056A (zh) | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑化合物的製備方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2940972A (en) * | 1957-06-27 | 1960-06-14 | Thomae Gmbh Dr K | Tri-and tetra-substituted pteridine derivatives |
| FR1352111A (fr) * | 1962-01-25 | 1964-02-14 | Lumiere Lab | Triamino ptéridines et leur préparation |
-
1983
- 1983-07-02 DE DE19833323932 patent/DE3323932A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-06-11 ES ES533298A patent/ES533298A0/es active Granted
- 1984-06-19 EP EP84106993A patent/EP0134922B1/de not_active Expired
- 1984-06-19 AT AT84106993T patent/ATE39253T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-19 DE DE8484106993T patent/DE3475620D1/de not_active Expired
- 1984-06-28 JP JP59132187A patent/JPS6025991A/ja active Pending
- 1984-06-28 DK DK316284A patent/DK159113C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-06-29 GB GB08416682A patent/GB2143232B/en not_active Expired
- 1984-06-29 DD DD84264739A patent/DD229990A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-29 IL IL72265A patent/IL72265A/xx unknown
- 1984-06-29 FI FI842622A patent/FI80454C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-29 ZA ZA844968A patent/ZA844968B/xx unknown
- 1984-06-29 CA CA000457880A patent/CA1233179A/en not_active Expired
- 1984-06-29 NZ NZ208725A patent/NZ208725A/xx unknown
- 1984-06-29 NO NO842631A patent/NO160920C/no unknown
- 1984-06-29 PH PH30906A patent/PH22493A/en unknown
- 1984-07-02 AU AU30092/84A patent/AU565105B2/en not_active Ceased
- 1984-07-02 HU HU842559A patent/HU190932B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-20 ES ES537785A patent/ES537785A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO842631L (no) | 1985-01-03 |
| ES8503352A1 (es) | 1985-02-16 |
| JPS6025991A (ja) | 1985-02-08 |
| HUT34487A (en) | 1985-03-28 |
| ES533298A0 (es) | 1985-02-16 |
| GB2143232B (en) | 1986-11-05 |
| NO160920C (no) | 1989-06-14 |
| ZA844968B (en) | 1986-03-26 |
| FI80454B (fi) | 1990-02-28 |
| ES8601205A1 (es) | 1985-10-16 |
| AU565105B2 (en) | 1987-09-03 |
| DK159113C (da) | 1991-02-18 |
| IL72265A (en) | 1987-08-31 |
| EP0134922B1 (de) | 1988-12-14 |
| FI842622A0 (fi) | 1984-06-29 |
| ES537785A0 (es) | 1985-10-16 |
| HU190932B (en) | 1986-12-28 |
| DD229990A5 (de) | 1985-11-20 |
| PH22493A (en) | 1988-09-12 |
| CA1233179A (en) | 1988-02-23 |
| ATE39253T1 (de) | 1988-12-15 |
| AU3009284A (en) | 1985-01-03 |
| GB2143232A (en) | 1985-02-06 |
| GB8416682D0 (en) | 1984-08-01 |
| EP0134922A1 (de) | 1985-03-27 |
| DE3323932A1 (de) | 1985-01-10 |
| DK316284D0 (da) | 1984-06-28 |
| DK316284A (da) | 1985-01-03 |
| DE3475620D1 (en) | 1989-01-19 |
| NO160920B (no) | 1989-03-06 |
| NZ208725A (en) | 1988-10-28 |
| IL72265A0 (en) | 1984-10-31 |
| DK159113B (da) | 1990-09-03 |
| FI842622A (fi) | 1985-01-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80454C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-piperazino-pteridiner. | |
| US6806272B2 (en) | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
| FI82696C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pteridiner. | |
| US20090124628A1 (en) | 2-benzylaminodihydropteridinones, process for their manufacture and use thereof as medicaments | |
| EP0082023A2 (en) | Thienopyrimidine derivatives, their preparation and their medical use | |
| CA2098562A1 (en) | Piperazine and homopiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing the same | |
| HUE024989T2 (en) | Azaindole derivatives as ABI and SRC protein kinase inhibitors | |
| KR900005836B1 (ko) | 1,2,4-트리아조로[4,3-c]피리미딘 | |
| EP0103381B1 (en) | Substituted anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-ones | |
| FI80455C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido/5,4-d/pyrimider. | |
| EP0003016A1 (en) | Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3531482A (en) | Pyrazolo(1,5-c)quinazolines | |
| US4814445A (en) | Process for preparing mitomycin analogs | |
| CA1291293C (en) | Substituted 7-oxomitosanes | |
| KR920000271B1 (ko) | 1,2,4-트리아조로[1,5-c] 피리미딘 및 이의 제조방법 | |
| NZ194228A (en) | 2-(1,4-diazacycloalk-1-yl)-4-(morpholino or thiomorpholino)-8-substituted pyrimido(4,5-b)pyrimidines | |
| US4623725A (en) | [1,2,4]Triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives | |
| Abdel-rahman et al. | Synthesis and antibacterial activities of some new thieno-[2, 3-b] quinolines | |
| US4927943A (en) | Substituted 7-oxomitosanes | |
| EP0040872A1 (en) | Pyrazolo-quinazoline derivatives and methods of producing such derivatives | |
| US2807616A (en) | Oxazolopyrimidines and method of preparing same | |
| US5097036A (en) | Substituted 7-oxomitosanes | |
| KR100221999B1 (ko) | 신규한 트리아졸로피리미딘 유도체와 이의 제조방법 | |
| JP2694990B2 (ja) | 気管支拡張剤としてのトリアゾロ〔１，５―ｃ〕ピリミド〔１，４〕アジン類 | |
| US5099016A (en) | Substituted 7-oxomitosanes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |