JP2694990B2 - 気管支拡張剤としてのトリアゾロ〔１，５―ｃ〕ピリミド〔１，４〕アジン類 - Google Patents
気管支拡張剤としてのトリアゾロ〔１，５―ｃ〕ピリミド〔１，４〕アジン類Info
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- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
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- C07D513/14—Ortho-condensed systems
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は気管支拡張剤活性を示す新規複素環式化合物
に関する。そのような化合物の薬理学的使用法、そのよ
うな化合物を含む製薬配合物及びそのような化合物を調
製するための合成中間体についても記載する。
に関する。そのような化合物の薬理学的使用法、そのよ
うな化合物を含む製薬配合物及びそのような化合物を調
製するための合成中間体についても記載する。
本出願は、1988年２月５日に出願した未決の米国特許
第152,443号の部分継続特許である。
第152,443号の部分継続特許である。
気管支拡張剤活性を示す種々の芳香族複素環式化合物
が知られている。ヒトの治療に最も幅広く使用される化
合物の一は、以下に示す構造を有するテオフィリンであ
る。
が知られている。ヒトの治療に最も幅広く使用される化
合物の一は、以下に示す構造を有するテオフィリンであ
る。
一層安全で効能のある気管支拡張剤を得る多くの試み
がなされているが、まだテオフィリンに取って代わるも
のはない。
がなされているが、まだテオフィリンに取って代わるも
のはない。
ピリミド〔5,4−ｂ〕オキサジン類はサゾノブ（Sazon
ov）らによりKhimiya Geterotsikliches−kikh Soedine
nii第1973巻第171頁、同第1972巻第1285頁、及び同第19
76巻第681頁に報告されている公知の化合物である。気
管支拡張剤として記載されているこれらの化合物は以下
の構造を有する。
ov）らによりKhimiya Geterotsikliches−kikh Soedine
nii第1973巻第171頁、同第1972巻第1285頁、及び同第19
76巻第681頁に報告されている公知の化合物である。気
管支拡張剤として記載されているこれらの化合物は以下
の構造を有する。
但し、式中のＲはアミノ、アセトアミド、水素又はメチ
ルであり;R′は水素、メチル、ヒドラジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、メトキシ、メチルチオ、メルカプト、
クロロ又はヒドロキシであり；かつＲ″は水素、メチ
ル、エチル、プロピル、又はジメチルである。
ルであり;R′は水素、メチル、ヒドラジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、メトキシ、メチルチオ、メルカプト、
クロロ又はヒドロキシであり；かつＲ″は水素、メチ
ル、エチル、プロピル、又はジメチルである。
ピリミド〔4,5−ｂ〕〔1,4〕オキサジン類はメリク−
オーガンズハンヤン（Melik−Ogandz−hanyan）らによ
りKhimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii第1985巻
第974頁に報告されている公知の化合物である。対応す
る４−クロロ、４−ヒドロキシ、４−ジアルキルアミ
ノ、４−モルホリノ及び４−ピペリジノ誘導体も報告さ
れている。それらは以下の構造を有する。
オーガンズハンヤン（Melik−Ogandz−hanyan）らによ
りKhimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii第1985巻
第974頁に報告されている公知の化合物である。対応す
る４−クロロ、４−ヒドロキシ、４−ジアルキルアミ
ノ、４−モルホリノ及び４−ピペリジノ誘導体も報告さ
れている。それらは以下の構造を有する。
但し、式中Ｒはメチル又は水素であり、Ｒ′はクロロ、
ヒドロキシ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミ
ノ、モルホリノ又はピペリジノである。報告されている
化合物はいずれも気管支拡張剤とは記載されていない。
ヒドロキシ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミ
ノ、モルホリノ又はピペリジノである。報告されている
化合物はいずれも気管支拡張剤とは記載されていない。
ある種のピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン類は、
イー・エフ・シュレーダー（E.F.Schoeder）及びアール
・エム・ドドソン（R.M.Dodson）によりJ.Amer.Chem.So
c.第84巻第1904乃至1913頁（1962年）及びアール・エヌ
・ヘンリ（R.N.Henri）、アール・エイ・ラザルス（R.
A.Lazarus）及びエス・ジェイ・ベンコビク（S.J.Benko
vic）によりJ.Med.Chem.第26巻第559乃至563頁（1983
年）に報告されており公知である。報告されている化合
物はいずれも気管支拡張剤とは記載されていない。
イー・エフ・シュレーダー（E.F.Schoeder）及びアール
・エム・ドドソン（R.M.Dodson）によりJ.Amer.Chem.So
c.第84巻第1904乃至1913頁（1962年）及びアール・エヌ
・ヘンリ（R.N.Henri）、アール・エイ・ラザルス（R.
A.Lazarus）及びエス・ジェイ・ベンコビク（S.J.Benko
vic）によりJ.Med.Chem.第26巻第559乃至563頁（1983
年）に報告されており公知である。報告されている化合
物はいずれも気管支拡張剤とは記載されていない。
米国特許第4,477,450号及び第4,572,910号にはそれぞ
れトリアゾロ〔4,3−ｃ〕ピリミジン類及びトリアゾロ
〔1,5−ｃ〕ピリミジン類が開示されており、それらに
はピペラジノ、ピペリジノ、モルホリノ又はチオモルホ
リノのような複素環式アミノ部分をピリミジン環の５位
及び／又は７位に含む。これらの化合物は気管支拡張剤
である。
れトリアゾロ〔4,3−ｃ〕ピリミジン類及びトリアゾロ
〔1,5−ｃ〕ピリミジン類が開示されており、それらに
はピペラジノ、ピペリジノ、モルホリノ又はチオモルホ
リノのような複素環式アミノ部分をピリミジン環の５位
及び／又は７位に含む。これらの化合物は気管支拡張剤
である。
トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔4,5,−ｂ〕〔1,4〕
オキサジン類、トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−
ｂ〕〔1,4〕オキサジン類及びトリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピ
リミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン類はまだ報告されて
いない。
オキサジン類、トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−
ｂ〕〔1,4〕オキサジン類及びトリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピ
リミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン類はまだ報告されて
いない。
本発明は、気管支拡張剤である置換1,2,4−トリアゾ
ロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔1,4〕アジン類に関する。本発
明はまた、本発明の1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリ
ミド〔1,4〕アジンを用いてヒトの気管支を拡張する方
法、及び有効量の本発明の1,2,4−トリアゾロ〔1,5−
ｃ〕ピリミド〔1,4〕アジン及び製薬学的に許容しうる
キャリヤーを含む製薬配合物に関する。本発明はまた、
本発明の製薬配合物を調製するのに有用な合成中間体に
も関する。
ロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔1,4〕アジン類に関する。本発
明はまた、本発明の1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリ
ミド〔1,4〕アジンを用いてヒトの気管支を拡張する方
法、及び有効量の本発明の1,2,4−トリアゾロ〔1,5−
ｃ〕ピリミド〔1,4〕アジン及び製薬学的に許容しうる
キャリヤーを含む製薬配合物に関する。本発明はまた、
本発明の製薬配合物を調製するのに有用な合成中間体に
も関する。
特に本発明は以下の構造式I: （但し、式中、Ａはメチレン又はカルボニルであり;Bは
メチレン、カルボニル又は−CHR9−であり;QはＮ−R7又
はＯであるが、ＱがＯの場合はＡはメチレンでＢがメチ
レン又はカルボニルであり;YはＮ−R10、Ｏ、Ｓ、SO又
はSO2であるが、ＹがＮ−R10の場合は、ＱがＯであり、
ＱがＮ−R7の場合はＹがＮ−R10ではなく、Ｂもカルボ
ニルではなく、ＱがＯの場合はＹがＮ−R10であり；R2
は水素又は低級アルキルであり；R5は低級アルキルであ
り；R7は水素、低級アルキル、ベンジル又はアセチルで
あるが、R7が水素又はアセチルでＹがＳ、SO又はSO2の
場合は、Ａがメチレンであり；R9は低級アルキルであ
り；かつR10は低級アルキル又はベンジルである。）を
有する化合物及びＡがメチレンでありＢがメチレン又は
−CHR9−である化合物の製薬学的に許容しうる酸添加塩
に関する。構造式Ｉの化合物を３つのサブセットに分
け、ＹがＯでＱがＮ−R7である構造式VIの化合物、Ｙが
Ｎ−R10でＱがＯである構造式VIの化合物、及びＹはＳ
で示されるが酸化されてSO又はSO2になりうる構造式XIX
及び構造式XXVIの化合物について以下に記載する。
メチレン、カルボニル又は−CHR9−であり;QはＮ−R7又
はＯであるが、ＱがＯの場合はＡはメチレンでＢがメチ
レン又はカルボニルであり;YはＮ−R10、Ｏ、Ｓ、SO又
はSO2であるが、ＹがＮ−R10の場合は、ＱがＯであり、
ＱがＮ−R7の場合はＹがＮ−R10ではなく、Ｂもカルボ
ニルではなく、ＱがＯの場合はＹがＮ−R10であり；R2
は水素又は低級アルキルであり；R5は低級アルキルであ
り；R7は水素、低級アルキル、ベンジル又はアセチルで
あるが、R7が水素又はアセチルでＹがＳ、SO又はSO2の
場合は、Ａがメチレンであり；R9は低級アルキルであ
り；かつR10は低級アルキル又はベンジルである。）を
有する化合物及びＡがメチレンでありＢがメチレン又は
−CHR9−である化合物の製薬学的に許容しうる酸添加塩
に関する。構造式Ｉの化合物を３つのサブセットに分
け、ＹがＯでＱがＮ−R7である構造式VIの化合物、Ｙが
Ｎ−R10でＱがＯである構造式VIの化合物、及びＹはＳ
で示されるが酸化されてSO又はSO2になりうる構造式XIX
及び構造式XXVIの化合物について以下に記載する。
本発明はまた以下の構造式II: （但し、式中、Ａはメチレン又はカルボニルであり;Bは
メチレン、カルボニル又は−CHR9−であり;QはＮ−R7又
はＯであるが、ＱがＯの場合にはＡがメチレンでＢはメ
チレン又はカルボニルであり;YはＮ−R10、Ｏ、Ｓ、SO
又はSO2であるが、ＹがＮ−R10の場合はＱがＯであり、
ＱがＮ−R7の場合はＹがＮ−R10ではなく、Ｂもカルボ
ニルではなく、ＱがＯの場合はＹがＮ−R10であり；R5
は低級アルキルであり；R7は水素、低級アルキル又はベ
ンジルであるが、R7が水素でＹが、Ｓ、SO又はSO2の場
合はＡがメチレンであり；R9は低級アルキルであり；か
つR10は低級アルキル又はベンジルである。）を有する
新規化合物を提供する。構造式IIの化合物は構造式Ｉの
化合物の調製に有用な中間体である。
メチレン、カルボニル又は−CHR9−であり;QはＮ−R7又
はＯであるが、ＱがＯの場合にはＡがメチレンでＢはメ
チレン又はカルボニルであり;YはＮ−R10、Ｏ、Ｓ、SO
又はSO2であるが、ＹがＮ−R10の場合はＱがＯであり、
ＱがＮ−R7の場合はＹがＮ−R10ではなく、Ｂもカルボ
ニルではなく、ＱがＯの場合はＹがＮ−R10であり；R5
は低級アルキルであり；R7は水素、低級アルキル又はベ
ンジルであるが、R7が水素でＹが、Ｓ、SO又はSO2の場
合はＡがメチレンであり；R9は低級アルキルであり；か
つR10は低級アルキル又はベンジルである。）を有する
新規化合物を提供する。構造式IIの化合物は構造式Ｉの
化合物の調製に有用な中間体である。
本発明は更に以下の構造式III: （但し、式中Ａはメチレン又はカルボニルであり;Bはメ
チレン、カルボニル又は−CHR9−であり;QはＮ−R7又は
Ｏであるが、ＱがＯの場合にはＡがメチレンでＢがメチ
レン又はカルボニルであり;YはＮ−R10、Ｏ、Ｓ、SO又
はSO2であるが、ＹがＮ−R10の場合はＱがＯであり、Ｑ
がＮ−R7の場合はＹがＮ−R10ではなく、Ｂもカルボニ
ルではなく、ＱがＯの場合はＹがＮ−R10であり；R2は
水素または低級アルキルであり；R5は低級アルキルであ
り；R7は水素、低級アルキル、ベンジル又はアセチルで
あるが、R7が水素又はアセチルでＹがＳ、SO又はSO2の
場合はＡがメチレンであり；R9は低級アルキルであり；
かつR10は低級アルキル又はベンジルである。）を有す
る化合物も提供する。構造式IIIの化合物もまた構造式
Ｉの化合物の調製に有用な中間体である。
チレン、カルボニル又は−CHR9−であり;QはＮ−R7又は
Ｏであるが、ＱがＯの場合にはＡがメチレンでＢがメチ
レン又はカルボニルであり;YはＮ−R10、Ｏ、Ｓ、SO又
はSO2であるが、ＹがＮ−R10の場合はＱがＯであり、Ｑ
がＮ−R7の場合はＹがＮ−R10ではなく、Ｂもカルボニ
ルではなく、ＱがＯの場合はＹがＮ−R10であり；R2は
水素または低級アルキルであり；R5は低級アルキルであ
り；R7は水素、低級アルキル、ベンジル又はアセチルで
あるが、R7が水素又はアセチルでＹがＳ、SO又はSO2の
場合はＡがメチレンであり；R9は低級アルキルであり；
かつR10は低級アルキル又はベンジルである。）を有す
る化合物も提供する。構造式IIIの化合物もまた構造式
Ｉの化合物の調製に有用な中間体である。
本明細書において使用されている“低級アルキル”と
いう用語は１乃至約４個の炭素原子を含む直鎖状又は分
岐状のアルキル基を示す。好ましい低級アルキル基はメ
チル及びエチルである。
いう用語は１乃至約４個の炭素原子を含む直鎖状又は分
岐状のアルキル基を示す。好ましい低級アルキル基はメ
チル及びエチルである。
目下好ましい本発明の化合物を以下に記載する。これ
らの化合物は、分離したテンジクネズミの気管組織のヒ
スタミンによる収縮に対する保護において一般的に高い
効能を示すので好ましい。この分析については以下に更
に詳細に記載する。
らの化合物は、分離したテンジクネズミの気管組織のヒ
スタミンによる収縮に対する保護において一般的に高い
効能を示すので好ましい。この分析については以下に更
に詳細に記載する。
５μg/ml以下の濃度において前述の分析において活性
を示す好ましい化合物の特定例には以下のものがある。
を示す好ましい化合物の特定例には以下のものがある。
8,9−ジヒドロ−２−エチル−５−メチル−7H−1,2,4−
トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オ
キサジン−８−オン、 8,9−ジヒドロ−2,5,7−トリエチル−1,2,4−トリアゾ
ロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジン
−８−オン水和物、 2,5−ジエチル−8,9−ジヒドロ−７−メチル−1,2,4−
トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チ
アジン−８−オン、 ７−（ｎ−ブチル）−2,5−ジエチル−8,9−ジヒドロ−
1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕
〔1,4〕チアジン−８−オン、 ７−ベンジル−8,9−ジヒドロ−2,5,9−トリエチル−1,
2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,
4〕チアジン−８−オン、 8,9−ジヒドロ−５−エチル−２−メチル−7H−1,2,4−
トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チ
アジン、７−ベンジル−8,9−ジヒドロ−５−エチル−
２−メチル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド
〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン、 5,7−ジエチル−8,9−ジヒドロ−２−メチル−1,2,4−
トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チ
アジン、 ７−ベンジル−2,5−ジエチル−8,9−ジヒドロ−1,2,4
−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕
チアジン、 8,9−ジヒドロ−２−エチル−５−メチル−7H−1,2,4−
トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オ
キサジン、 2,5−ジエチル−8,9−ジヒドロ−7H−1,2,4−トリアゾ
ロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジン
−８−オン、 2,9−ジエチル−8,9−ジヒドロ−7H−５−メチル−1,2
−４−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,
4〕オキサジン−８−オン、 8,9−ジヒドロ−5,9−ジメチル−２−エチル−7H−1,2,
4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕
オキサジン−８−オン、 8,9−ジヒドロ−2,5,9−トリメチル−7H−1,2,4−トリ
アゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサ
ジン−８−オン、 8,9−ジヒドロ−2,5,9−トリエチル−7H−1,2,4−トリ
アゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサ
ジン−８−オン、 5,9−ジエチル−8,9−ジヒドロ−２−メチル−7H−1,2,
4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕
オキサジン−８−オン、 2,5−ジエチル−8,9−ジヒドロ−９−メチル−7H−1,2,
4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕
オキサジン−８−オン、 ７−（ｎ−ブチル）−8,9−ジヒドロ−５−エチル−２
−メチル−1,2,4−トリアゾロ−〔1,5−ｃ〕ピリミド
〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン−８−オン、 2,7−ジエチル−8,9−ジヒドロ−５−メチル−1,2,4−
トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チ
アジン、 2,5−ジエチル−8,9−ジヒドロ−7H−1,2,4−トリアゾ
ロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン、 2,5−ジエチル−8,9−ジヒドロ−７−メチル−1,2,4−
トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チ
アジン、 2,5−ジエチル−8,9−ジヒドロ−10−メチル−1,2,4−
トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オ
キサジン、 及び 8,9−ジヒドロ−2,5,10−トリエチル−1,2,4−トリアゾ
ロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジ
ン。
トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オ
キサジン−８−オン、 8,9−ジヒドロ−2,5,7−トリエチル−1,2,4−トリアゾ
ロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジン
−８−オン水和物、 2,5−ジエチル−8,9−ジヒドロ−７−メチル−1,2,4−
トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チ
アジン−８−オン、 ７−（ｎ−ブチル）−2,5−ジエチル−8,9−ジヒドロ−
1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕
〔1,4〕チアジン−８−オン、 ７−ベンジル−8,9−ジヒドロ−2,5,9−トリエチル−1,
2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,
4〕チアジン−８−オン、 8,9−ジヒドロ−５−エチル−２−メチル−7H−1,2,4−
トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チ
アジン、７−ベンジル−8,9−ジヒドロ−５−エチル−
２−メチル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド
〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン、 5,7−ジエチル−8,9−ジヒドロ−２−メチル−1,2,4−
トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チ
アジン、 ７−ベンジル−2,5−ジエチル−8,9−ジヒドロ−1,2,4
−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕
チアジン、 8,9−ジヒドロ−２−エチル−５−メチル−7H−1,2,4−
トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オ
キサジン、 2,5−ジエチル−8,9−ジヒドロ−7H−1,2,4−トリアゾ
ロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジン
−８−オン、 2,9−ジエチル−8,9−ジヒドロ−7H−５−メチル−1,2
−４−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,
4〕オキサジン−８−オン、 8,9−ジヒドロ−5,9−ジメチル−２−エチル−7H−1,2,
4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕
オキサジン−８−オン、 8,9−ジヒドロ−2,5,9−トリメチル−7H−1,2,4−トリ
アゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサ
ジン−８−オン、 8,9−ジヒドロ−2,5,9−トリエチル−7H−1,2,4−トリ
アゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサ
ジン−８−オン、 5,9−ジエチル−8,9−ジヒドロ−２−メチル−7H−1,2,
4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕
オキサジン−８−オン、 2,5−ジエチル−8,9−ジヒドロ−９−メチル−7H−1,2,
4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕
オキサジン−８−オン、 ７−（ｎ−ブチル）−8,9−ジヒドロ−５−エチル−２
−メチル−1,2,4−トリアゾロ−〔1,5−ｃ〕ピリミド
〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン−８−オン、 2,7−ジエチル−8,9−ジヒドロ−５−メチル−1,2,4−
トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チ
アジン、 2,5−ジエチル−8,9−ジヒドロ−7H−1,2,4−トリアゾ
ロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン、 2,5−ジエチル−8,9−ジヒドロ−７−メチル−1,2,4−
トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チ
アジン、 2,5−ジエチル−8,9−ジヒドロ−10−メチル−1,2,4−
トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オ
キサジン、 及び 8,9−ジヒドロ−2,5,10−トリエチル−1,2,4−トリアゾ
ロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジ
ン。
特に好ましい構造式Ｉの化合物は前述の最後から14種の
化合物である。
化合物である。
構造式１の化合物は気管支拡張剤である。構造式Ｉの
化合物の気管支拡張剤活性は分離した気管組織の及ぼす
効果の測定により示してもよい。この方法は公知であ
り、インビトロ試験法としてずっと前から確立されてい
る。気管支拡張剤活性は以下の手順により決定される。
すなわち、メスのテンジクネズミを犠牲にし、各々の気
管を除去してらせんストリップに切断した。このストリ
ップを約15mlの一定温度（37℃）筋肉浴（muscle bat
h）中に固定した。浴の媒体はクレブズ−ヘンセレイト
溶液であった。気管ストリップの移動を電気的記録計と
連結している等尺性トランスデューサーにより測定し
た。浴に95％の二酸化炭素と５％の酸素の混合物を吹き
込んだ。適量のヒスタミン、ロイコトリエンC4、アセチ
ルコリン又は塩化バリウムの添加によりストリップに収
縮を誘導させた。医薬物質により誘導した収縮を75％以
上緩和するのに必要な所与の構造式Ｉの化合物の量（単
位μg/ml）を有効濃度とした。比較のために示すと、公
知の標準気管支拡張剤であるアミノフィリン（テオフィ
リンのエチレンジアミン塩）は75％以上緩和するのに、
ヒスタミンに対して50μg/ml、アセチルコリンに対して
100μg/ml及び塩化バリウムに対して10μg/mlの濃度で
あった。
化合物の気管支拡張剤活性は分離した気管組織の及ぼす
効果の測定により示してもよい。この方法は公知であ
り、インビトロ試験法としてずっと前から確立されてい
る。気管支拡張剤活性は以下の手順により決定される。
すなわち、メスのテンジクネズミを犠牲にし、各々の気
管を除去してらせんストリップに切断した。このストリ
ップを約15mlの一定温度（37℃）筋肉浴（muscle bat
h）中に固定した。浴の媒体はクレブズ−ヘンセレイト
溶液であった。気管ストリップの移動を電気的記録計と
連結している等尺性トランスデューサーにより測定し
た。浴に95％の二酸化炭素と５％の酸素の混合物を吹き
込んだ。適量のヒスタミン、ロイコトリエンC4、アセチ
ルコリン又は塩化バリウムの添加によりストリップに収
縮を誘導させた。医薬物質により誘導した収縮を75％以
上緩和するのに必要な所与の構造式Ｉの化合物の量（単
位μg/ml）を有効濃度とした。比較のために示すと、公
知の標準気管支拡張剤であるアミノフィリン（テオフィ
リンのエチレンジアミン塩）は75％以上緩和するのに、
ヒスタミンに対して50μg/ml、アセチルコリンに対して
100μg/ml及び塩化バリウムに対して10μg/mlの濃度で
あった。
好ましい化合物として前述したものの多くを含む、前
述のインビトロ試験において最も活性であった構造式Ｉ
の化合物について、いわゆるコンツェット・ロスラー
（Konzett−Rossler）インビボ試験法を用い気管支拡張
剤活性についてテンジクネズミの生体内で試験を実施し
た。以下に示す手順に従って活性を決定した。オスのハ
ートレー（Hartley）種テンジクネズミ（350〜500g）の
抗原投与に及ぼす試験医薬物質の効果を評価するのにコ
ンツェット・ロスラー技術〔エイチ・コンツェット（H.
Konzett）及びアール・ロスラー（R.Rossler）,Naunyn
−Schmiedibergs Arch.Pharmakol.第195巻第71乃至74頁
（1940年）〕を用いた。感作した（14〜21日前腹腔内に
50mg/kgのオバルブミン投与）又はそのままの動物をペ
ントバルビタール（腹腔内に70mg/kg）で麻酔し、スク
シニルコリン（腹腔内に2mg/kg）で自然呼吸を排除し
た。気管にカニューレを挿入し小型通風筒を用い加圧下
で呼吸を保持した（5ml/呼吸、87分、10cm水）。気管支
収縮筋の応答は、差圧トランスデューサーと連続してい
るニューモタコグラフ（pneumotachograph）により測定
された空気の肺への充満の生理学的記録計上での軌跡の
可動域の増大として表わされた。感作した動物は試験医
薬物質の腹腔内又は経口投与後オバルブミン（静脈内に
100μg/kg）で免疫した。活性な化合物とは、25mg/kg以
下、好ましくは10mg/kg以下の腹腔内又は経口IC50を示
すものである。最も好ましい化合物は10mg/kgにおいて
活性である。
述のインビトロ試験において最も活性であった構造式Ｉ
の化合物について、いわゆるコンツェット・ロスラー
（Konzett−Rossler）インビボ試験法を用い気管支拡張
剤活性についてテンジクネズミの生体内で試験を実施し
た。以下に示す手順に従って活性を決定した。オスのハ
ートレー（Hartley）種テンジクネズミ（350〜500g）の
抗原投与に及ぼす試験医薬物質の効果を評価するのにコ
ンツェット・ロスラー技術〔エイチ・コンツェット（H.
Konzett）及びアール・ロスラー（R.Rossler）,Naunyn
−Schmiedibergs Arch.Pharmakol.第195巻第71乃至74頁
（1940年）〕を用いた。感作した（14〜21日前腹腔内に
50mg/kgのオバルブミン投与）又はそのままの動物をペ
ントバルビタール（腹腔内に70mg/kg）で麻酔し、スク
シニルコリン（腹腔内に2mg/kg）で自然呼吸を排除し
た。気管にカニューレを挿入し小型通風筒を用い加圧下
で呼吸を保持した（5ml/呼吸、87分、10cm水）。気管支
収縮筋の応答は、差圧トランスデューサーと連続してい
るニューモタコグラフ（pneumotachograph）により測定
された空気の肺への充満の生理学的記録計上での軌跡の
可動域の増大として表わされた。感作した動物は試験医
薬物質の腹腔内又は経口投与後オバルブミン（静脈内に
100μg/kg）で免疫した。活性な化合物とは、25mg/kg以
下、好ましくは10mg/kg以下の腹腔内又は経口IC50を示
すものである。最も好ましい化合物は10mg/kgにおいて
活性である。
構造式Ｉの化合物は気管支を拡張するためにヒトに投
薬しうる。化合物は経口的、非経口的又は吸入により投
薬しうる。好ましくは錠剤又はカプセルで経口的に投薬
される。ヒトの通常の有効服用量は体重1kg当り0.1乃至
50mgであろう。
薬しうる。化合物は経口的、非経口的又は吸入により投
薬しうる。好ましくは錠剤又はカプセルで経口的に投薬
される。ヒトの通常の有効服用量は体重1kg当り0.1乃至
50mgであろう。
ＡがメチレンでありＢがメチレン又は−CHR9−である
構造式Ｉの化合物の塩は一般に等モル量の比較的強い
酸、好ましくは塩酸、硫酸又は燐酸のような無機酸と極
性溶媒中で反応させることにより調製される。塩が不溶
である溶媒の添加により塩の単離は容易となる。そのよ
うな溶媒の例にはジエチルエーテルがある。
構造式Ｉの化合物の塩は一般に等モル量の比較的強い
酸、好ましくは塩酸、硫酸又は燐酸のような無機酸と極
性溶媒中で反応させることにより調製される。塩が不溶
である溶媒の添加により塩の単離は容易となる。そのよ
うな溶媒の例にはジエチルエーテルがある。
遊離塩基又は製薬学的に許容しうる酸添加塩のいずれ
かの構造式Ｉの化合物は、従来の製薬学的希釈剤及びキ
ャリヤーと併用すると錠剤、カプセル、懸濁液、溶液、
及び坐薬等のような投薬形態を形成しうる。
かの構造式Ｉの化合物は、従来の製薬学的希釈剤及びキ
ャリヤーと併用すると錠剤、カプセル、懸濁液、溶液、
及び坐薬等のような投薬形態を形成しうる。
使用する製薬学的キャリヤーは、たとえば固体又は液
体のいずれかである。固体キャリヤーの例にはラクトー
ス、石膏、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、及びス
テアリン酸等が含まれる。液体キャリヤーにはシロッ
プ、ビーナッツ油、オリーブ油、及び水等が含まれる。
同様に、キャリヤー又は希釈剤はグリセリルモノステア
レート又はグリセリルジステアレートのような当業者に
公知の遅延剤を含みうる。それらは単独でも用いられる
し、たとえばワックスと組合せても用いられる。
体のいずれかである。固体キャリヤーの例にはラクトー
ス、石膏、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、及びス
テアリン酸等が含まれる。液体キャリヤーにはシロッ
プ、ビーナッツ油、オリーブ油、及び水等が含まれる。
同様に、キャリヤー又は希釈剤はグリセリルモノステア
レート又はグリセリルジステアレートのような当業者に
公知の遅延剤を含みうる。それらは単独でも用いられる
し、たとえばワックスと組合せても用いられる。
ＹがＮ−R10又はＯの場合、構造式Ｉの化合物のサブ
セットである構造式VIの化合物は、以下の反応スキーム
Ｉに従って調製されうる。
セットである構造式VIの化合物は、以下の反応スキーム
Ｉに従って調製されうる。
但し、式中の種々の置換基は、R7が水素、アルキル又は
ベンジルであること以外前述の構造式Ｉに関連して定義
したとおりである。
ベンジルであること以外前述の構造式Ｉに関連して定義
したとおりである。
工程（１）においては、以下の反応スキームIIに記載
されているようにして調製されうる構造式IVの４−ヒド
ラジノピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジン、又は−
〔4,5−ｂ〕〔1,4〕オキサジン又は−オキサジノンを構
造式R2C（OAlk）3のオルトエステルと反応させて構造式
Ｖの新規化合物を提供する。構造式R2C（OAlk）3のオル
トエステルは公知であり、容易に入手しうる。適するオ
ルトエステルの例にはトリメチルオルトホルメート、ト
リエチルオルトホルメート、トリエチルオルトアセテー
ト、及びトリエチルオルトプロピオネート等が含まれ
る。オルトエステルは液体であるから、構造式IVの化合
物と過剰のオルトエステルを混合し、反応が完了するま
で混合物を還流させながら加熱するのに都合がよい。
されているようにして調製されうる構造式IVの４−ヒド
ラジノピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジン、又は−
〔4,5−ｂ〕〔1,4〕オキサジン又は−オキサジノンを構
造式R2C（OAlk）3のオルトエステルと反応させて構造式
Ｖの新規化合物を提供する。構造式R2C（OAlk）3のオル
トエステルは公知であり、容易に入手しうる。適するオ
ルトエステルの例にはトリメチルオルトホルメート、ト
リエチルオルトホルメート、トリエチルオルトアセテー
ト、及びトリエチルオルトプロピオネート等が含まれ
る。オルトエステルは液体であるから、構造式IVの化合
物と過剰のオルトエステルを混合し、反応が完了するま
で混合物を還流させながら加熱するのに都合がよい。
工程（２）においては、混合物Ｖの化合物を適する試
薬と共に加熱して、構造式Ｉの化合物のサブセットであ
る構造式VIの生成物を提供する。この反応は好ましくは
低級アルカノールのような反応条件に不活性な溶媒中反
応混合物を還流温度に加熱することにより実施する。一
般に、工程（２）の反応に有効な好ましい試薬は触媒量
のナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドのよ
うなアルカリ金属アルコキシドである。工程（２）の反
応に有効な蟻酸、酢酸及びプロピオン酸のような水性低
級アルカン酸を使用することも可能である。構造式Ｉの
化合物のサブセットである構造式VIの生成物は、濾過、
抽出又はクロマトグラフィーのような従来の方法で単離
される。
薬と共に加熱して、構造式Ｉの化合物のサブセットであ
る構造式VIの生成物を提供する。この反応は好ましくは
低級アルカノールのような反応条件に不活性な溶媒中反
応混合物を還流温度に加熱することにより実施する。一
般に、工程（２）の反応に有効な好ましい試薬は触媒量
のナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドのよ
うなアルカリ金属アルコキシドである。工程（２）の反
応に有効な蟻酸、酢酸及びプロピオン酸のような水性低
級アルカン酸を使用することも可能である。構造式Ｉの
化合物のサブセットである構造式VIの生成物は、濾過、
抽出又はクロマトグラフィーのような従来の方法で単離
される。
R7が水素である構造式Ｖ又はVIの化合物はいずれも従
来の方法により容易にアセチル化しうる。
来の方法により容易にアセチル化しうる。
前述の反応スキームＩにみられる構造式IVの化合物
は、以下に示す反応スキームIIに従って調製しうる。但
し、式中の種々の置換基ま、R7が水素、アルキル又はベ
ンジルであること以外ＹがＯ又はＮ−R10である場合の
前述の構造式Ｉに関連して定義したとおりである。この
スキームにおいては、Q1及びQ2はそれぞれＮ−Ｈ及びＯ
又はＯ及びＮ−Ｈである。構造式VII又はVIIIの化合物
の構造においては、Ａ又はＢのいずれかがカルボニルで
ありうるが同時にカルボニルであることはなく、IX及び
Ｘの構造においてはＡ及びＢがメチレン又は−CHR9−の
いずれかである。
は、以下に示す反応スキームIIに従って調製しうる。但
し、式中の種々の置換基ま、R7が水素、アルキル又はベ
ンジルであること以外ＹがＯ又はＮ−R10である場合の
前述の構造式Ｉに関連して定義したとおりである。この
スキームにおいては、Q1及びQ2はそれぞれＮ−Ｈ及びＯ
又はＯ及びＮ−Ｈである。構造式VII又はVIIIの化合物
の構造においては、Ａ又はＢのいずれかがカルボニルで
ありうるが同時にカルボニルであることはなく、IX及び
Ｘの構造においてはＡ及びＢがメチレン又は−CHR9−の
いずれかである。
Q1がNHであり、Q2がＯであり、Ａがカルボニルであり
かつＢがメチレン又は−CHR9−である構造式VIIの化合
物は公知であり、サゾノブらによりKhimiya Geterostik
licheskikh Soedinenii第1973巻第171頁；同第1972巻第
1285頁、及び同第1976巻第681頁に記載されている一般
的な手順で合成しうる。これらの出版物に記載されてい
る手順の変形は従来どおりであり、出発物質のアミジン
又は添加する２−ハロアルカンエステル又は酸のいずれ
かを主として変えることを含む。
かつＢがメチレン又は−CHR9−である構造式VIIの化合
物は公知であり、サゾノブらによりKhimiya Geterostik
licheskikh Soedinenii第1973巻第171頁；同第1972巻第
1285頁、及び同第1976巻第681頁に記載されている一般
的な手順で合成しうる。これらの出版物に記載されてい
る手順の変形は従来どおりであり、出発物質のアミジン
又は添加する２−ハロアルカンエステル又は酸のいずれ
かを主として変えることを含む。
Q1がＯであり、Q2がNHであり、Ａがメチレンであり、
かつＢがカルボニルである構造式VIIの化合物も公知で
あり、本明細書においても参考にしているメリク・オー
ガンズハンヤンらによりKhimiya Geterostiklicheskikh
Soedinenii第1985巻第974頁に記載されている一般的な
手順で合成しうる。この出版物に記載されている手順の
変形は従来どおりであり、主として出発物質のアミジン
を変えることを含む。
かつＢがカルボニルである構造式VIIの化合物も公知で
あり、本明細書においても参考にしているメリク・オー
ガンズハンヤンらによりKhimiya Geterostiklicheskikh
Soedinenii第1985巻第974頁に記載されている一般的な
手順で合成しうる。この出版物に記載されている手順の
変形は従来どおりであり、主として出発物質のアミジン
を変えることを含む。
反応スキームIIの工程（３）においては、構造式VII
の化合物をアルキルヨーダイド又はアルキルブロマイド
のようなアルキルハライド又はベンジルハライドと反応
させて構造式VIIIの化合物を提供する。反応はナトリウ
ムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドの存在
下低級アルカノール溶媒中又は水素化ナトリウムの存在
下N,N−ジメチルホルムアミド中で実施される。反応混
合物は一般にアルカノール溶媒中では還流温度又はその
付近、N,N−ジメチルホルムアミド中では20乃至50℃に
加熱される。
の化合物をアルキルヨーダイド又はアルキルブロマイド
のようなアルキルハライド又はベンジルハライドと反応
させて構造式VIIIの化合物を提供する。反応はナトリウ
ムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドの存在
下低級アルカノール溶媒中又は水素化ナトリウムの存在
下N,N−ジメチルホルムアミド中で実施される。反応混
合物は一般にアルカノール溶媒中では還流温度又はその
付近、N,N−ジメチルホルムアミド中では20乃至50℃に
加熱される。
Q1がＯでQ2がＮ−Ｈである場合、反応は好ましくはア
ルカノール中でアルカリ金属アルコキシドを用いるよ
り、N,N−ジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウム
を用いる。
ルカノール中でアルカリ金属アルコキシドを用いるよ
り、N,N−ジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウム
を用いる。
工程（４）は、任意にｎ−ブチルアルコールのような
低級アルカノール溶媒中で構造式VIIIの化合物とヒドラ
ジン水和物を反応させて構造式IVの新規中間体を提供す
ることを含む。
低級アルカノール溶媒中で構造式VIIIの化合物とヒドラ
ジン水和物を反応させて構造式IVの新規中間体を提供す
ることを含む。
Ａがメチレンであり、Ｂがメチレン又は−CHR9−であ
る構造式IVの化合物は工程（５）及び（６）を連続して
実施することにより製造されうる。工程（５）において
は、構造式VIIIのアミド化合物をボラン試薬との反応に
より還元して構造式Ｘのアミンとする。一般に、構造式
VIIIの化合物１モル当り４モルのボランを用いる。反応
は混合物の還流温度までの温度に加熱することにより成
就される。反応はテトラヒドロフランのような不活性溶
媒中で実施され、たとえばボランのメチルスルフィド錯
体のようなボラン試薬をテトラヒドロフラン中で使用し
うる。
る構造式IVの化合物は工程（５）及び（６）を連続して
実施することにより製造されうる。工程（５）において
は、構造式VIIIのアミド化合物をボラン試薬との反応に
より還元して構造式Ｘのアミンとする。一般に、構造式
VIIIの化合物１モル当り４モルのボランを用いる。反応
は混合物の還流温度までの温度に加熱することにより成
就される。反応はテトラヒドロフランのような不活性溶
媒中で実施され、たとえばボランのメチルスルフィド錯
体のようなボラン試薬をテトラヒドロフラン中で使用し
うる。
工程（６）においては、構造式Ｘのアミンを工程
（４）と同様にしてヒドラジン水和物と反応させて構造
式IVの化合物を提供する。
（４）と同様にしてヒドラジン水和物と反応させて構造
式IVの化合物を提供する。
構造式Ｘの化合物はまた、工程（７）及び（８）を連
続して実施しても提供されうる。工程（７）において
は、アミドVIIを工程（５）と同様にしてボラン試薬と
反応させて構造式IXの化合物を得る。次いで工程（８）
において化合物IXのアルキル化により構造式Ｘの化合物
を提供する。
続して実施しても提供されうる。工程（７）において
は、アミドVIIを工程（５）と同様にしてボラン試薬と
反応させて構造式IXの化合物を得る。次いで工程（８）
において化合物IXのアルキル化により構造式Ｘの化合物
を提供する。
R7が水素である構造式IVの化合物はアルキル化工程
（３）又は（８）を省略し、その代わりに工程（４）の
方法を用いて構造式VIIの化合物又は構造式IXの化合物
のいずれかをヒドラジン水和物と反応させることにより
得られる。
（３）又は（８）を省略し、その代わりに工程（４）の
方法を用いて構造式VIIの化合物又は構造式IXの化合物
のいずれかをヒドラジン水和物と反応させることにより
得られる。
ＹがＳであり、Ａがカルボニルであり、かつＢがメチ
レン又は−CHR9−である場合、構造式Ｉの化合物のサブ
セットである構造式XIXの化合物は、以下の反応スキー
ムIIIに従って調製しうる。但し、式中の種々の置換基
は、R7がアルキル又はベンジルであること以外前述の構
造式Ｉに関連して定義したとおりである。
レン又は−CHR9−である場合、構造式Ｉの化合物のサブ
セットである構造式XIXの化合物は、以下の反応スキー
ムIIIに従って調製しうる。但し、式中の種々の置換基
は、R7がアルキル又はベンジルであること以外前述の構
造式Ｉに関連して定義したとおりである。
R7が低級アルキル又はベンジルである構造式XIの化合
物は公知であり、ゲバルド（Gewald）によりJ.Prakt.Ch
em.第32巻第26乃至30頁（1966年）に記載されているよ
うにして調製しうる。構造式XIIIの化合物はゲバルドの
一般的な手順を用い工程（９）において調製されるが、
トリエチルオルトホルメートより構造式R5C（OAlk）3の
オルトエステルを用いる。
物は公知であり、ゲバルド（Gewald）によりJ.Prakt.Ch
em.第32巻第26乃至30頁（1966年）に記載されているよ
うにして調製しうる。構造式XIIIの化合物はゲバルドの
一般的な手順を用い工程（９）において調製されるが、
トリエチルオルトホルメートより構造式R5C（OAlk）3の
オルトエステルを用いる。
構造式XIIIの化合物を調製するために別のルートも使
用でき、工程（９′）に示される。構造式XIIの化合物
を1.5乃至2.0当量のナトリウムメトキシドを含む還流溶
媒（好ましくは低級アルコール）中でアセトアミド塩酸
塩と反応させて構造式XIIIの化合物を得ること以外はゲ
バルトにより記載された合成法を含む。
用でき、工程（９′）に示される。構造式XIIの化合物
を1.5乃至2.0当量のナトリウムメトキシドを含む還流溶
媒（好ましくは低級アルコール）中でアセトアミド塩酸
塩と反応させて構造式XIIIの化合物を得ること以外はゲ
バルトにより記載された合成法を含む。
構造式XIVの化合物を合成する工程（10）の反応は、
５−メルカプト−６−フェニルアミノ−3H−ピリミジン
−４−オンについてのみ記載されているが、ゲバルトに
よりJ.Prakt.Chem.第32巻第26乃至第30頁（1966年）に
記載されている手順に従って実施しうる。
５−メルカプト−６−フェニルアミノ−3H−ピリミジン
−４−オンについてのみ記載されているが、ゲバルトに
よりJ.Prakt.Chem.第32巻第26乃至第30頁（1966年）に
記載されている手順に従って実施しうる。
構造式XVの新規化合物を合成する工程（11）は、構造
式XIVの化合物を還流水酸化ナトリウム溶液中で２−ハ
ロアルカン酸と反応させ、次いで得られる単離した中間
体を無水酢酸中で還流することにより構造式XVの化合物
を提供しうる。
式XIVの化合物を還流水酸化ナトリウム溶液中で２−ハ
ロアルカン酸と反応させ、次いで得られる単離した中間
体を無水酢酸中で還流することにより構造式XVの化合物
を提供しうる。
工程（12）は構造式XVの化合物とオキシ塩化燐との反
応により構造式XVIの４−クロロ化合物を提供すること
を含む。
応により構造式XVIの４−クロロ化合物を提供すること
を含む。
工程（13）はヒドラジン又はヒドラジン水和物と構造
式XVIの化合物との反応により、構造式XVIIの新規化合
物を提供することを含む。
式XVIの化合物との反応により、構造式XVIIの新規化合
物を提供することを含む。
工程（14）は構造式XVIIのヒドラジノ化合物と構造式
R2C（OAlk）3のオルトエステルとの反応により、構造式
XVIIIの新規化合物を提供することを含む。構造式R2C
（OAlk）3のオルトエステルは公知であり、容易に入手
できる化合物であるが、公知の方法で調製しうる。適す
るオルトエステルの特定例には、トリメチルオルトホル
メート、トリエチルオルトホルメート、トリメチルオル
トアセテート、及びトリメチルオルトプロピオネート等
が含まれる。オルトエステルは液体であるから、過剰の
オルトエステルと構造式XVIIの化合物とを混合して所望
の構造式XVIIIの化合物が得られるまで還流するのに便
利である。
R2C（OAlk）3のオルトエステルとの反応により、構造式
XVIIIの新規化合物を提供することを含む。構造式R2C
（OAlk）3のオルトエステルは公知であり、容易に入手
できる化合物であるが、公知の方法で調製しうる。適す
るオルトエステルの特定例には、トリメチルオルトホル
メート、トリエチルオルトホルメート、トリメチルオル
トアセテート、及びトリメチルオルトプロピオネート等
が含まれる。オルトエステルは液体であるから、過剰の
オルトエステルと構造式XVIIの化合物とを混合して所望
の構造式XVIIIの化合物が得られるまで還流するのに便
利である。
工程（15）においては、構造式XVIIIの化合物を触媒
量のナトリウムメトキシドメタノール溶液中で還流する
ことにより転位反応させて、Ａがカルボニルである構造
式Ｉの化合物のサブセットである構造式XIXの化合物を
合成する。
量のナトリウムメトキシドメタノール溶液中で還流する
ことにより転位反応させて、Ａがカルボニルである構造
式Ｉの化合物のサブセットである構造式XIXの化合物を
合成する。
構造式XIXの化合物は、濾過、抽出又はクロマトグラ
フィーのような従来の方法により容易に単離しうる固体
である。構造の決定は、赤外及び核磁気共鳴スペクトル
分析により確認しうる。
フィーのような従来の方法により容易に単離しうる固体
である。構造の決定は、赤外及び核磁気共鳴スペクトル
分析により確認しうる。
ＹがＳであり、ＡがメチレンでありかつＢがメチレン
又は−CHR9−である場合、構造式Ｉの化合物のサブセッ
トである構造式XXVIの化合物は以下の反応スキームIVに
従って調製しうる。但し、式中種々の置換基は前述の構
造式Ｉに関連して定義したものである。
又は−CHR9−である場合、構造式Ｉの化合物のサブセッ
トである構造式XXVIの化合物は以下の反応スキームIVに
従って調製しうる。但し、式中種々の置換基は前述の構
造式Ｉに関連して定義したものである。
構造式XXの5,6−ジヒドロ−３−エトキシ−２−エト
キシカルボニル−2H−〔1,4〕チアジンは、英国特許願
第2,143,234A号及びロバート・エヌ・ヘンリーII世（Ro
bert N.HenrieII）、ロバート・エイ・ラザルス（Rober
t A.Lazarus）及びステファン・ジェイ・ベンコビック
（Stephen J.Benkovic）によるJ.Med.Chem.第26巻第４
号第559乃至563頁（1983年）記載の手順に従って調製し
うる。構造式XXの化合物は工程（16）において、2.0乃
至2.5当量のナトリウムメキシドを添加した還流アルコ
ール中でアミジン塩と反応させて構造式XXIのオキソピ
リミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジンを合成する。
キシカルボニル−2H−〔1,4〕チアジンは、英国特許願
第2,143,234A号及びロバート・エヌ・ヘンリーII世（Ro
bert N.HenrieII）、ロバート・エイ・ラザルス（Rober
t A.Lazarus）及びステファン・ジェイ・ベンコビック
（Stephen J.Benkovic）によるJ.Med.Chem.第26巻第４
号第559乃至563頁（1983年）記載の手順に従って調製し
うる。構造式XXの化合物は工程（16）において、2.0乃
至2.5当量のナトリウムメキシドを添加した還流アルコ
ール中でアミジン塩と反応させて構造式XXIのオキソピ
リミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジンを合成する。
工程（17）は構造式XXIの化合物とオキシ塩化燐との
反応により構造式XXIIの４−クロロ化合物を提供するこ
とを含む。
反応により構造式XXIIの４−クロロ化合物を提供するこ
とを含む。
工程（18）はヒドラジン又はヒドラジン水和物と構造
式XXIIの化合物との反応により構造式XXIIIの新規ヒド
ラジン化合物を提供することを含む。
式XXIIの化合物との反応により構造式XXIIIの新規ヒド
ラジン化合物を提供することを含む。
工程（19）は、構造式XXIIIのヒドラジノ化合物と構
造式R2C（OAlk）3のオルトエステルとの反応により構造
式XXIVの新規化合物を提供することを含む。構造式R2C
（OAlk）3のオルトエステルは公知であり、容易に入手
しうる化合物であるか又は公知の方法により調製しう
る。適するオルトエステルの特定例には、トリメチルオ
ルトホルメート、トリエチルオルトホルメート、トリエ
チルオルトアセテート、及びトリエチルオルトプロピオ
ネート等が含まれる。オルトエステルは液体であるか
ら、過剰のオルトエステルと構造式XXIIIの化合物を混
合して、所望の構造式XXIVの化合物が得られるまで還流
するのに便利である。
造式R2C（OAlk）3のオルトエステルとの反応により構造
式XXIVの新規化合物を提供することを含む。構造式R2C
（OAlk）3のオルトエステルは公知であり、容易に入手
しうる化合物であるか又は公知の方法により調製しう
る。適するオルトエステルの特定例には、トリメチルオ
ルトホルメート、トリエチルオルトホルメート、トリエ
チルオルトアセテート、及びトリエチルオルトプロピオ
ネート等が含まれる。オルトエステルは液体であるか
ら、過剰のオルトエステルと構造式XXIIIの化合物を混
合して、所望の構造式XXIVの化合物が得られるまで還流
するのに便利である。
工程（20）においては、構造式XXIVの化合物を触媒量
のナトリウムメトキシドのエタノール溶液中で還流する
ことにより転位反応させて構造式XXVの化合物を形成す
る。
のナトリウムメトキシドのエタノール溶液中で還流する
ことにより転位反応させて構造式XXVの化合物を形成す
る。
工程（21）は、構造式XXVの8,9−ジヒドロ−1,2,4−
トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チ
アジンをアルキル、アシル又はベンジルハライドと更に
反応させて構造式Ｉの化合物のサブセットである構造式
XXVIの化合物を形成することを含む。本明細書に記載さ
れている特定例においては構造式XXVの化合物を用いて
アルキル化を実施したが、構造式XXII又は構造式XXIVの
いずれかの化合物を用いてアルキル化することもでき
る。
トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チ
アジンをアルキル、アシル又はベンジルハライドと更に
反応させて構造式Ｉの化合物のサブセットである構造式
XXVIの化合物を形成することを含む。本明細書に記載さ
れている特定例においては構造式XXVの化合物を用いて
アルキル化を実施したが、構造式XXII又は構造式XXIVの
いずれかの化合物を用いてアルキル化することもでき
る。
構造式XXII、構造式XXIV、構造式XXV又は構造式XXVI
の化合物は、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、又はメタクロ
ロ過安息香酸のような過酸との反応によりそれぞれのス
ルホキシドに酸化されうる。同様にして、スルホキシド
に酸化されうる前述の化合物はいずれもメタクロロ過安
息香酸のような過酸の作用によりスルホンに酸化するこ
ともできる。いずれのスルホキシドも更に酸化して対応
するスルホンを形成しうる。
の化合物は、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、又はメタクロ
ロ過安息香酸のような過酸との反応によりそれぞれのス
ルホキシドに酸化されうる。同様にして、スルホキシド
に酸化されうる前述の化合物はいずれもメタクロロ過安
息香酸のような過酸の作用によりスルホンに酸化するこ
ともできる。いずれのスルホキシドも更に酸化して対応
するスルホンを形成しうる。
構造式Ｉの化合物のサブセットである構造式XXVIの化
合物は全て濾過、抽出又はクロマトグラフィーのような
従来の方法により容易に単離しうる固体である。構造の
決定は赤外及び該磁気共鳴スペクトル分析により確認し
うる。
合物は全て濾過、抽出又はクロマトグラフィーのような
従来の方法により容易に単離しうる固体である。構造の
決定は赤外及び該磁気共鳴スペクトル分析により確認し
うる。
本発明に使用する方法を説明するために以下の例を提
供する。それらは本発明を限定するつもりではない。
供する。それらは本発明を限定するつもりではない。
実施例 １ 工程（１） 8,9−ジヒドロ−5,7−ジチメル−３−エチ
ル−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕ピリミド〔5,4−
ｂ〕〔1,4〕オキサジン−８−オンの調製 4.0g（0.019モル）の6,7−ジヒドロ−2,8−ジメチル
−４−ヒドラジノピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジ
ン−７−オンと25mlのトリエチルプロピオネートをまず
110℃に約16時間加熱し、次いで130℃に更に25.5時間加
熱した。混合物の上に窒素ガス流を通過させることによ
りそれを気化させ、工程（２）の反応のために1.0gの固
体残渣を単離した。残渣の残りをジクロロメタンに溶解
させ、シリカフラッシュクロマトグラフィーカラムに通
して、酢酸エチル及びアセトンで連続して溶離させた。
一成分のみを示す最後のフラクションは融点が200℃で
ある8,9−ジヒドロ−5,7−ジチメル−３−エチル−1,2,
4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕
オキサジン−８−オンであることが決定された。分析： C11H13N5O2の計算値：％Ｃ、53.4;％Ｈ、5.3;％Ｎ、28.
3:実測値：％Ｃ、53.4;％Ｈ、5.3;％Ｎ、28.4。
ル−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕ピリミド〔5,4−
ｂ〕〔1,4〕オキサジン−８−オンの調製 4.0g（0.019モル）の6,7−ジヒドロ−2,8−ジメチル
−４−ヒドラジノピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジ
ン−７−オンと25mlのトリエチルプロピオネートをまず
110℃に約16時間加熱し、次いで130℃に更に25.5時間加
熱した。混合物の上に窒素ガス流を通過させることによ
りそれを気化させ、工程（２）の反応のために1.0gの固
体残渣を単離した。残渣の残りをジクロロメタンに溶解
させ、シリカフラッシュクロマトグラフィーカラムに通
して、酢酸エチル及びアセトンで連続して溶離させた。
一成分のみを示す最後のフラクションは融点が200℃で
ある8,9−ジヒドロ−5,7−ジチメル−３−エチル−1,2,
4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕
オキサジン−８−オンであることが決定された。分析： C11H13N5O2の計算値：％Ｃ、53.4;％Ｈ、5.3;％Ｎ、28.
3:実測値：％Ｃ、53.4;％Ｈ、5.3;％Ｎ、28.4。
実施例 ２〜22 実施例１の工程（１）の方法を用い、ＹがＯであり、
ＱがＮ−R7でありかつＢがメチレン又は−CHR9−である
構造式IVの示された中間体を示されたトリアルキルオキ
ルオルトエステルと反応させると、構造式Ｖの新規中間
体が得られた（第IA表）。
ＱがＮ−R7でありかつＢがメチレン又は−CHR9−である
構造式IVの示された中間体を示されたトリアルキルオキ
ルオルトエステルと反応させると、構造式Ｖの新規中間
体が得られた（第IA表）。
実施例 23〜40 実施例１の工程（１）の方法を用い、ＹがＮ−R10で
あり、ＱがＯであり、かつＡがメチレンである構造式IV
の示された中間体を示されたトリアルキルオキルオルト
エステルと反応させると、構造式Ｖの新規中間体が得ら
れた（第IB表）。実施例39は実際には実施しなかった。
あり、ＱがＯであり、かつＡがメチレンである構造式IV
の示された中間体を示されたトリアルキルオキルオルト
エステルと反応させると、構造式Ｖの新規中間体が得ら
れた（第IB表）。実施例39は実際には実施しなかった。
実施例 41 工程（２）8,9−ジヒドロ−5,7−ジチメル−２−エチル
−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕
〔1,4〕オキサジン−８−オンの調製 実施例１の工程（１）で得られた粗8,9−ジヒドロ−
5,7−ジメチル−３−エチル−1,2,4−トリアゾロ〔4,3
−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジン−８−オ
ン1g（4.05ミリモル）を20mlのメタノールに溶解させ
た。25％のナトリウムメトキシド溶液２滴を添加し、溶
液を還流温度に１時間加熱した。減圧下で溶液を蒸発さ
せ、残渣をジクロロメタンに溶解させて、容量比1:1の
ジクロロメタン及び酢酸エチルを用いフラッシュクロマ
トグラフィーカラムで溶離させると白色固体が得られ
た。このものはベンゼン−ヘキサン混合物から再結晶さ
せると、融点が169〜170℃の8,9−ジヒドロ−5,7−ジチ
メル−２−エチル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリ
ミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジン−８−オンが得られ
た。分析：C11H13N5O2の計算値：％Ｃ、53.4;％Ｈ、5.
3;％Ｎ、28.3;測定値：％Ｃ、53.4;％Ｈ、5.2;％Ｎ、2
8.5。
−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕
〔1,4〕オキサジン−８−オンの調製 実施例１の工程（１）で得られた粗8,9−ジヒドロ−
5,7−ジメチル−３−エチル−1,2,4−トリアゾロ〔4,3
−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジン−８−オ
ン1g（4.05ミリモル）を20mlのメタノールに溶解させ
た。25％のナトリウムメトキシド溶液２滴を添加し、溶
液を還流温度に１時間加熱した。減圧下で溶液を蒸発さ
せ、残渣をジクロロメタンに溶解させて、容量比1:1の
ジクロロメタン及び酢酸エチルを用いフラッシュクロマ
トグラフィーカラムで溶離させると白色固体が得られ
た。このものはベンゼン−ヘキサン混合物から再結晶さ
せると、融点が169〜170℃の8,9−ジヒドロ−5,7−ジチ
メル−２−エチル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリ
ミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジン−８−オンが得られ
た。分析：C11H13N5O2の計算値：％Ｃ、53.4;％Ｈ、5.
3;％Ｎ、28.3;測定値：％Ｃ、53.4;％Ｈ、5.2;％Ｎ、2
8.5。
実施例 42〜62 実施例41の工程（２）の方法を用い、ＹがＯであり、
ＱがＮ−R7でありかつＢがメチレン又は−CHR9−である
構造式Ｖの示された中間体をメタノール性ナトリウムメ
トキシドと反応させると、構造式VIの示された生成物が
得られた（第IIA表）。
ＱがＮ−R7でありかつＢがメチレン又は−CHR9−である
構造式Ｖの示された中間体をメタノール性ナトリウムメ
トキシドと反応させると、構造式VIの示された生成物が
得られた（第IIA表）。
実施例 63〜78 実施例41の工程（２）の方法を用い、ＹがＮ−R10で
あり、ＱがＯでありかつＡがメチレンである構造式Ｖの
示された中間体をメタノール性ナトリウムメトキシドと
反応させると、構造式VIの示された生成物が得られた
（第IIB表）。
あり、ＱがＯでありかつＡがメチレンである構造式Ｖの
示された中間体をメタノール性ナトリウムメトキシドと
反応させると、構造式VIの示された生成物が得られた
（第IIB表）。
実施例 79 8,9−ジヒドロ−2,5−ジチメル−７−エチル−1,2,4−
トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オ
キサジン硫酸二水素塩の調製 実施例42で得られた8,9−ジヒドロ−2,5−ジチメル−
７−エチル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド
〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジン1g（4.3ミリモル）を5ml
のエタノールに溶解させた。濃硫酸（0.42g、4.3ミリモ
ル）を添加し、次いでジエチルエーテルを添加すると白
色固体が沈殿した。このものを濾過し、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、次いで乾燥させると、融点が245〜246℃の
8,9−ジヒドロ−2,5−ジチメル−７−エチル−1,2,4−
トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オ
キサジン硫酸二水素塩が得られた。分析：C11H15N5O・H
2SO4の計算値：％Ｃ、39.9:％Ｈ、5.2;％Ｎ、21.1;実測
値：％Ｃ、40.3;％Ｈ、5.4;％Ｎ、20.7。
トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オ
キサジン硫酸二水素塩の調製 実施例42で得られた8,9−ジヒドロ−2,5−ジチメル−
７−エチル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド
〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジン1g（4.3ミリモル）を5ml
のエタノールに溶解させた。濃硫酸（0.42g、4.3ミリモ
ル）を添加し、次いでジエチルエーテルを添加すると白
色固体が沈殿した。このものを濾過し、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、次いで乾燥させると、融点が245〜246℃の
8,9−ジヒドロ−2,5−ジチメル−７−エチル−1,2,4−
トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オ
キサジン硫酸二水素塩が得られた。分析：C11H15N5O・H
2SO4の計算値：％Ｃ、39.9:％Ｈ、5.2;％Ｎ、21.1;実測
値：％Ｃ、40.3;％Ｈ、5.4;％Ｎ、20.7。
実施例 80 工程（３） 4−クロロ−6,7−ジヒドロ−2,8−ジチメル
ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジン−７−オンの調
製 サゾノブらによるKhimiya Geterotsiklicheskikh Soe
dinenii第９巻第1285乃至1288頁（1972年）記載の方法
を用い、４−クロロ−6,7−ジヒドロ−２−チメル−8H
−ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジン−７−オンを
調製した。8.0g（0.0402モル）の４−クロロ−6,7−ジ
ヒドロ−２−チメル−8H−ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕
オキサジン−７−オン及び17.9mlのメチルヨーダイドの
混合物に250mlのメタノールに25％のナトリウムメキシ
ドを溶解させたもの8.75gを添加し、溶液を還流温度に
３時間加熱した。減圧下の蒸発により溶媒を除去し、固
体を濾過により分離し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。
黄色い固体は融点142〜143℃の４−クロロ−6,7−ジヒ
ドロ−2,8−ジチメルピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキ
サジン−７−オンであった。
ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジン−７−オンの調
製 サゾノブらによるKhimiya Geterotsiklicheskikh Soe
dinenii第９巻第1285乃至1288頁（1972年）記載の方法
を用い、４−クロロ−6,7−ジヒドロ−２−チメル−8H
−ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジン−７−オンを
調製した。8.0g（0.0402モル）の４−クロロ−6,7−ジ
ヒドロ−２−チメル−8H−ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕
オキサジン−７−オン及び17.9mlのメチルヨーダイドの
混合物に250mlのメタノールに25％のナトリウムメキシ
ドを溶解させたもの8.75gを添加し、溶液を還流温度に
３時間加熱した。減圧下の蒸発により溶媒を除去し、固
体を濾過により分離し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。
黄色い固体は融点142〜143℃の４−クロロ−6,7−ジヒ
ドロ−2,8−ジチメルピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキ
サジン−７−オンであった。
実施例 81 5g（0.023モル）の４−クロロ−6,7−ジヒドロ−２−
エチル−5H−ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジン−
６−オン（メリク・オーガンズハンヤンらによりKhimiy
a Geterotsiklicheskikh Soedinenii第1985巻第974頁に
報告された方法を用いて調製した）を100mlのN,N−ジメ
チルホルムアミドに攪拌して懸濁させた液体に、0.75g
（0.025モル）の80％水素化ナトリウムオイル分散液を
添加した。10分後に3.5g（0.025モル）のメチルヨーダ
イドを添加した。２時間後溶液を約400mlの水で希釈
し、250mlのクロロホルムで３回抽出した。抽出物を水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、脱色木炭で
処理し、かつ真空中で蒸発させた。得られたオイルにジ
エチルエーテルとヘキサンの混合物を加えて粉砕する
と、薄緑色の固体である４−クロロ−6,7−ジヒドロ−
２−エチル−５−メチルピリミド〔4,5−ｂ〕〔1,4〕オ
キサジン−６−オンが得られた。
エチル−5H−ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジン−
６−オン（メリク・オーガンズハンヤンらによりKhimiy
a Geterotsiklicheskikh Soedinenii第1985巻第974頁に
報告された方法を用いて調製した）を100mlのN,N−ジメ
チルホルムアミドに攪拌して懸濁させた液体に、0.75g
（0.025モル）の80％水素化ナトリウムオイル分散液を
添加した。10分後に3.5g（0.025モル）のメチルヨーダ
イドを添加した。２時間後溶液を約400mlの水で希釈
し、250mlのクロロホルムで３回抽出した。抽出物を水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、脱色木炭で
処理し、かつ真空中で蒸発させた。得られたオイルにジ
エチルエーテルとヘキサンの混合物を加えて粉砕する
と、薄緑色の固体である４−クロロ−6,7−ジヒドロ−
２−エチル−５−メチルピリミド〔4,5−ｂ〕〔1,4〕オ
キサジン−６−オンが得られた。
実施例 82〜84 実施例81に記載された方法を用い、ＱがＯであり、Ａ
がメチレンでありかつＢがカルボニルである構造式VIII
の以下の化合物を調製した。
がメチレンでありかつＢがカルボニルである構造式VIII
の以下の化合物を調製した。
実施例80の手順を用い、４−クロロ−6,7−ジヒドロ
−２−エチル−8H−ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサ
ジン−７−オンをアルキル化すると、４−クロロ−6,7
−ジヒドロ−２−エチル−８−メチルピリミド〔5,4−
ｂ〕〔1,4〕オキサジン−７−オンが得られた。
−２−エチル−8H−ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサ
ジン−７−オンをアルキル化すると、４−クロロ−6,7
−ジヒドロ−２−エチル−８−メチルピリミド〔5,4−
ｂ〕〔1,4〕オキサジン−７−オンが得られた。
実施例 86 メチルヨーダイドの代わりに１−ブロモエタンを用い
ること以外実施例80の手順を用い、４−クロロ−6,7−
ジヒドロ−２−エチル−8H−ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,
4〕オキサジン−７−オンをアルキル化すると、４−ク
ロロ−2,8−ジエチル−6,7−ジヒドロピリミド〔5,4−
ｂ〕〔1,4〕オキサジン−７−オンが得られた。
ること以外実施例80の手順を用い、４−クロロ−6,7−
ジヒドロ−２−エチル−8H−ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,
4〕オキサジン−７−オンをアルキル化すると、４−ク
ロロ−2,8−ジエチル−6,7−ジヒドロピリミド〔5,4−
ｂ〕〔1,4〕オキサジン−７−オンが得られた。
実施例 87 工程（４） 6,7−ジヒドロ−2,8−ジチメル−４−ヒド
ラジノピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジン−７−オ
ンの調製 実施例80で得られた４−クロロ−6,7−ジヒドロ−2,8
−ジチメルピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジン−７
−オン5.78g（0.0271モル）を100mlのｎ−ブチルアルコ
ールに溶かした溶液に、1.74g（0.0543モル）のヒドラ
ジン水和物を添加し、混合物を還流温度に３時間加熱し
た。冷却すると、固体が沈殿し、濾過により分離し、水
で洗浄して乾燥させた。薄黄色の生成物の構造は、赤外
スペクトル分析によれば6,7−ジヒドロ−2,8−ジチメル
−４−ヒドラジノピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジ
ン−７−オンであった。
ラジノピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジン−７−オ
ンの調製 実施例80で得られた４−クロロ−6,7−ジヒドロ−2,8
−ジチメルピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジン−７
−オン5.78g（0.0271モル）を100mlのｎ−ブチルアルコ
ールに溶かした溶液に、1.74g（0.0543モル）のヒドラ
ジン水和物を添加し、混合物を還流温度に３時間加熱し
た。冷却すると、固体が沈殿し、濾過により分離し、水
で洗浄して乾燥させた。薄黄色の生成物の構造は、赤外
スペクトル分析によれば6,7−ジヒドロ−2,8−ジチメル
−４−ヒドラジノピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジ
ン−７−オンであった。
実施例 88〜89 実施例87の手順を用い、実施例85及び実施例86の中間
体をそれぞれヒドラジン水和物と反応させると、それぞ
れ新規化合物である6,7−ジヒドロ−２−エチル−４−
ヒドラジノ−８−メチルピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オ
キサジン−７−オン及び2,8−ジエチル−6,7−ジヒドロ
−４−ヒドラジノピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジ
ン−７−オンが得られた。
体をそれぞれヒドラジン水和物と反応させると、それぞ
れ新規化合物である6,7−ジヒドロ−２−エチル−４−
ヒドラジノ−８−メチルピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オ
キサジン−７−オン及び2,8−ジエチル−6,7−ジヒドロ
−４−ヒドラジノピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジ
ン−７−オンが得られた。
実施例 90〜98 サゾノブらによりKhimiya Geterotsiklicheskikh Soe
dinenii第９巻第1285乃至1288頁（1972年）に報告され
ている方法を用いて４−クロロピリミド〔5,4−ｂ〕
〔1,4〕オキサジン−７−オン類を調製した。これら
を、実施例87の手順に従ってそれぞれヒドラジン水和物
と反応させると、構造式IVの新規化合物が得られた（第
IIIA表）。
dinenii第９巻第1285乃至1288頁（1972年）に報告され
ている方法を用いて４−クロロピリミド〔5,4−ｂ〕
〔1,4〕オキサジン−７−オン類を調製した。これら
を、実施例87の手順に従ってそれぞれヒドラジン水和物
と反応させると、構造式IVの新規化合物が得られた（第
IIIA表）。
実施例 99〜101 実施例87の工程（４）の方法を用い、第IIIB表に示す
ようなＱがＯであり、ＹがＮ−R10でありかつＡがメチ
レンである構造式IVの新規化合物を調製した。
ようなＱがＯであり、ＹがＮ−R10でありかつＡがメチ
レンである構造式IVの新規化合物を調製した。
実施例 102 工程（５） 4−クロロ−6,7−ジヒドロ−８−エチル−
２−メチルピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジンの調
製 2.0g（8.81ミリモル）の４−クロロ−6,7−ジヒドロ
−８−エチル−２−メチルピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕
オキサジン−７−オンを25mlのテトラヒドロフランに溶
かした溶液を3.5mlの冷たい（０℃）ボラン−メチルス
ルフィド錯体のテトラヒドロフラン溶液に滴下した。添
加の完了後、混合物を還流温度に３時間加熱した。この
混合物を１時間115℃に加熱した後冷却して水酸化アン
モニウムで中和した。混合物をクロロホルムで抽出し、
次いで有機層を乾燥させて蒸発させると、油状の残渣が
得られ、冷却すると結晶化した。核磁気共鳴スペクトル
分析によれば、生成物は４−クロロ−6,7−ジヒドロ−
８−エチル−２−メチルピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オ
キサジンであった。
２−メチルピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジンの調
製 2.0g（8.81ミリモル）の４−クロロ−6,7−ジヒドロ
−８−エチル−２−メチルピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕
オキサジン−７−オンを25mlのテトラヒドロフランに溶
かした溶液を3.5mlの冷たい（０℃）ボラン−メチルス
ルフィド錯体のテトラヒドロフラン溶液に滴下した。添
加の完了後、混合物を還流温度に３時間加熱した。この
混合物を１時間115℃に加熱した後冷却して水酸化アン
モニウムで中和した。混合物をクロロホルムで抽出し、
次いで有機層を乾燥させて蒸発させると、油状の残渣が
得られ、冷却すると結晶化した。核磁気共鳴スペクトル
分析によれば、生成物は４−クロロ−6,7−ジヒドロ−
８−エチル−２−メチルピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オ
キサジンであった。
実施例 103〜104 実施例102の方法を用い、４−クロロ−6,7−ジヒドロ
−2,8−ジメチルピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジ
ン−７−オン及び４−クロロ−6,7−ジヒドロ−２−メ
チル−8H−ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジン−７
−オンを還元すると、それぞれ白色固体である４−クロ
ロ−6,7−ジヒドロ−2,8−ジメチルピリミド〔5,4−
ｂ〕〔1,4〕オキサジン及び４−クロロ−6,7−ジヒドロ
−２−メチル−8H−ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサ
ジンが得られた。
−2,8−ジメチルピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジ
ン−７−オン及び４−クロロ−6,7−ジヒドロ−２−メ
チル−8H−ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジン−７
−オンを還元すると、それぞれ白色固体である４−クロ
ロ−6,7−ジヒドロ−2,8−ジメチルピリミド〔5,4−
ｂ〕〔1,4〕オキサジン及び４−クロロ−6,7−ジヒドロ
−２−メチル−8H−ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサ
ジンが得られた。
実施例 105 工程（６） 6,7−ジヒドロ−８−エチル−４−ヒドラジ
ノ−２−メチルピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジン
の調製 実施例87の方法を用い、実施例102で得られた４−ク
ロロ−6,7−ジヒドロ−８−エチル−２−メチルピリミ
ド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジンをヒドラジン水和物と
反応させると、6,7−ジヒドロ−８−エチル−４−ヒド
ラジノ−２−メチルピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサ
ジンが得られた。
ノ−２−メチルピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジン
の調製 実施例87の方法を用い、実施例102で得られた４−ク
ロロ−6,7−ジヒドロ−８−エチル−２−メチルピリミ
ド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサジンをヒドラジン水和物と
反応させると、6,7−ジヒドロ−８−エチル−４−ヒド
ラジノ−２−メチルピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕オキサ
ジンが得られた。
実施例 106〜107 実施例105の手順を用い、構造式Ｘの示された中間体
をヒドラジン水和物と反応させると、ＹがＯであり、Ｑ
がＮ−R7であり、かつＡ及びＢがメチレンである構造式
IVの化合物が得られた（第IV表）。
をヒドラジン水和物と反応させると、ＹがＯであり、Ｑ
がＮ−R7であり、かつＡ及びＢがメチレンである構造式
IVの化合物が得られた（第IV表）。
実施例 108 工程（９） 5−エチル−３−メチル−6H−トリアゾロ
〔4,5−ｄ〕ピリミジン−７−オン−２−チオンの調製 ゲバルドによりJ.Prakt.Chem.第32巻第26乃至30頁（1
966年）に報告された一般的な手順を用い、４−アミノ
−３−メチルチアゾリン−２−チオン−５−カルボック
スアミドを調製し、27.3g（0.14モル）のこのものを約1
44mlの無水酢酸と約144mlのトリエチルオルトプロピオ
ネートの混合物に懸濁させた。得られた混合物を約30分
間還流し、次いで氷浴中で冷却させた。沈殿した固体を
濾過により分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オ
ーブン中約100℃で乾燥すると、21.4g（65％）の５−エ
チル−３−メチル−6H−チアゾロ〔4,5−ｄ〕ピリミジ
ン−７−オン−２−チオンが得られた。赤外スペクトル
分析により構造を確認した。
〔4,5−ｄ〕ピリミジン−７−オン−２−チオンの調製 ゲバルドによりJ.Prakt.Chem.第32巻第26乃至30頁（1
966年）に報告された一般的な手順を用い、４−アミノ
−３−メチルチアゾリン−２−チオン−５−カルボック
スアミドを調製し、27.3g（0.14モル）のこのものを約1
44mlの無水酢酸と約144mlのトリエチルオルトプロピオ
ネートの混合物に懸濁させた。得られた混合物を約30分
間還流し、次いで氷浴中で冷却させた。沈殿した固体を
濾過により分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オ
ーブン中約100℃で乾燥すると、21.4g（65％）の５−エ
チル−３−メチル−6H−チアゾロ〔4,5−ｄ〕ピリミジ
ン−７−オン−２−チオンが得られた。赤外スペクトル
分析により構造を確認した。
実施例 109及び110 実施例108の手順を用い、構造式XIの示された中間体
をトリエチルオルトプロピオネートと反応させると、第
Ｖ表に示される対応する構造式XIIIの化合物が得られ
た。この構造は赤外スペクトル分析により確認された。
をトリエチルオルトプロピオネートと反応させると、第
Ｖ表に示される対応する構造式XIIIの化合物が得られ
た。この構造は赤外スペクトル分析により確認された。
実施例 111 工程（９） 3,5−ジメチル−6H−チアゾロ〔4,5−ｄ〕
ピリミジン−７−オン−２−チオンの調製 ゲバルドによりJ.Prakt.Chem.第32巻第26乃至30頁（1
966年）に報告された手順に従って調製したエチル４−
アミノ−３−メチルチアゾリン−２−チオン−５−カル
ボキシレート（1.4g、6.4ミリモル）を約40mlのエタノ
ールに懸濁させた。アセトアミジン塩酸塩（0.6g、6.4
ミリモル）及びナトリウムメトキシドの25％メタノール
溶液2.77g（12.8ミリモル）を懸濁液に添加し、得られ
た混合物を約20時間還流した。エタノールを真空中で除
去し、残渣を水中に懸濁し、濃塩酸で中和した。得られ
た沈殿物を濾過し、乾燥させると、1gの3,5−ジメチル
−6H−チアゾロ〔4,5−ｄ〕ピリミジン−７−オン−２
−チオンが得られた。構造は核磁気共鳴スペクトル分析
により確認された。
ピリミジン−７−オン−２−チオンの調製 ゲバルドによりJ.Prakt.Chem.第32巻第26乃至30頁（1
966年）に報告された手順に従って調製したエチル４−
アミノ−３−メチルチアゾリン−２−チオン−５−カル
ボキシレート（1.4g、6.4ミリモル）を約40mlのエタノ
ールに懸濁させた。アセトアミジン塩酸塩（0.6g、6.4
ミリモル）及びナトリウムメトキシドの25％メタノール
溶液2.77g（12.8ミリモル）を懸濁液に添加し、得られ
た混合物を約20時間還流した。エタノールを真空中で除
去し、残渣を水中に懸濁し、濃塩酸で中和した。得られ
た沈殿物を濾過し、乾燥させると、1gの3,5−ジメチル
−6H−チアゾロ〔4,5−ｄ〕ピリミジン−７−オン−２
−チオンが得られた。構造は核磁気共鳴スペクトル分析
により確認された。
実施例 112 工程（10） 2−エチル−５−メルカプト−６−メチルア
ミノ−3H−ピリミジン−４−オンの調製 実施例108で得られた５−エチル−３−メチル−6H−
チアゾロ〔4,5−ｄ〕ピリミジン−７−オン−２−チオ
ン（9.5g、41.8ミリモル）を約500mlの4N水酸化ナトリ
ウム溶液に懸濁させた。得られた混合物を２乃至４時間
還流した後、約４℃に約20時間冷却した。混合物をゆっ
くり濃塩酸で酸性化した。固体を濾過により分離し、乾
燥すると、6.6g（85％）の２−エチル−５−メルカプト
−６−メチルアミノ−3H−ピリミジン−４−オンが得ら
れた。赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析により構造を
確認した。
ミノ−3H−ピリミジン−４−オンの調製 実施例108で得られた５−エチル−３−メチル−6H−
チアゾロ〔4,5−ｄ〕ピリミジン−７−オン−２−チオ
ン（9.5g、41.8ミリモル）を約500mlの4N水酸化ナトリ
ウム溶液に懸濁させた。得られた混合物を２乃至４時間
還流した後、約４℃に約20時間冷却した。混合物をゆっ
くり濃塩酸で酸性化した。固体を濾過により分離し、乾
燥すると、6.6g（85％）の２−エチル−５−メルカプト
−６−メチルアミノ−3H−ピリミジン−４−オンが得ら
れた。赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析により構造を
確認した。
実施例 113及び114 実施例112の手順を用い、構造式XIIIの中間体を水酸
化ナトリウム溶液中で還流し、次いで酸性化すると第VI
表に記載されている構造式XIVの化合物が得られた。そ
れらの構造は示されたスペクトル分析により確認され
た。
化ナトリウム溶液中で還流し、次いで酸性化すると第VI
表に記載されている構造式XIVの化合物が得られた。そ
れらの構造は示されたスペクトル分析により確認され
た。
実施例 115 工程（11） 6,7−ジヒドロ−２−エチル−８−チメル−
3H−ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン−4,7−ジオ
ンの調製 実施例112で得られた２−エチル−５−メルカプト−
６−メチルアミノ−3H−ピリミジン−４−オン（6.6g、
0.036モル）及び3.37g（0.036モル）のクロロ酢酸を、
4.27g（0.107モル）の水酸化ナトリウムを含む約120ml
の水に添加した。得られた溶液を約４時間還流した後、
冷却し、濃塩酸で約pH2に酸性化した。白色固体を濾過
により分離し乾燥させた（7.4g）のち、約100mlの無水
酢酸中で約２時間還流し、冷却した。沈殿物を吸引濾過
により取り出し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥する
と、6.26g（78％）の6,7−ジヒドロ−２−エチル−８−
メチル−3H−ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン−4,
7−ジオンが得られた。構造は赤外スペクトル分析によ
り確認された。
3H−ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン−4,7−ジオ
ンの調製 実施例112で得られた２−エチル−５−メルカプト−
６−メチルアミノ−3H−ピリミジン−４−オン（6.6g、
0.036モル）及び3.37g（0.036モル）のクロロ酢酸を、
4.27g（0.107モル）の水酸化ナトリウムを含む約120ml
の水に添加した。得られた溶液を約４時間還流した後、
冷却し、濃塩酸で約pH2に酸性化した。白色固体を濾過
により分離し乾燥させた（7.4g）のち、約100mlの無水
酢酸中で約２時間還流し、冷却した。沈殿物を吸引濾過
により取り出し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥する
と、6.26g（78％）の6,7−ジヒドロ−２−エチル−８−
メチル−3H−ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン−4,
7−ジオンが得られた。構造は赤外スペクトル分析によ
り確認された。
実施例 116及び117 実施例115の方法を用い、構造式XIVの中間体を第VII
表に記載されている構造式XVの化合物に変換した。それ
らの構造は示されたスペクトル分析により確認された。
表に記載されている構造式XVの化合物に変換した。それ
らの構造は示されたスペクトル分析により確認された。
実施例 118 実施例114で得られた２−エチル−５−メルカプト−
６−ベンジルアミノ−3H−ピリミジン−４−オン（10.0
g、0.038モル）を、4.6g（0.115モル）の水酸化ナトリ
ウムを含む約100mlの水に懸濁させ、懸濁液を約10分間
攪拌した。２−ブロモ酪酸（6.39g、0.038モル）を添加
し、得られた混合物を約２時間還流した後、冷却し、濃
塩酸で約pH5に酸性化した。沈殿物を濾過により分離し
て乾燥すると8.8g得られ、このものを約100mlの無水酢
酸に懸濁し、約１時間懸濁した後冷却した。冷却時に固
体が沈殿しなかったので、溶液上に窒素流を吹き込み無
水酢酸を蒸発させた。次いで残渣をメチレンクロライド
に溶解させ、溶離剤として容量比が1:10の酢酸エチルと
メチレンクロライドの混合物を用いフラッシュクロマト
グラフィーで精製した。蒸発させると3.0g（24％）の黄
色い固体である2,6−ジエチル−6,7−ジヒドロ−８−ベ
ンジル−3H−ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン−4,
7−ジオンが得られた。赤外スペクトル分析により構造
を確認した。
６−ベンジルアミノ−3H−ピリミジン−４−オン（10.0
g、0.038モル）を、4.6g（0.115モル）の水酸化ナトリ
ウムを含む約100mlの水に懸濁させ、懸濁液を約10分間
攪拌した。２−ブロモ酪酸（6.39g、0.038モル）を添加
し、得られた混合物を約２時間還流した後、冷却し、濃
塩酸で約pH5に酸性化した。沈殿物を濾過により分離し
て乾燥すると8.8g得られ、このものを約100mlの無水酢
酸に懸濁し、約１時間懸濁した後冷却した。冷却時に固
体が沈殿しなかったので、溶液上に窒素流を吹き込み無
水酢酸を蒸発させた。次いで残渣をメチレンクロライド
に溶解させ、溶離剤として容量比が1:10の酢酸エチルと
メチレンクロライドの混合物を用いフラッシュクロマト
グラフィーで精製した。蒸発させると3.0g（24％）の黄
色い固体である2,6−ジエチル−6,7−ジヒドロ−８−ベ
ンジル−3H−ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン−4,
7−ジオンが得られた。赤外スペクトル分析により構造
を確認した。
実施例 119 工程（12） 4−クロロ−6,7−ジヒドロ−２−エチル−
８−メチル−ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン−７
−オンの調製 実施例115の6,7−ジヒドロ−２−エチル−８−メチル
−3H−ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン−4,7−ジ
オン（2.7g、12.04ミリモル）を約150mlのオキシ塩化燐
に懸濁させ、約20時間還流した。溶液を真空中で濃縮
し、過剰のオキシ塩化燐を氷水の注意深い添加により分
解した。水溶液に濃厚な水酸化アンモニウムを注意深く
添加することにより中和し、更に重炭酸ナトリウムを添
加した。水溶液をクロロホルムで数回抽出し、抽出物を
一緒にして水、次いでブラインで十分洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濾過し、かつ真空中で蒸発させ
ると2.4g（83％）のオフホワイトの固体が得られた。構
造は赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析により確認し
た。
８−メチル−ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン−７
−オンの調製 実施例115の6,7−ジヒドロ−２−エチル−８−メチル
−3H−ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン−4,7−ジ
オン（2.7g、12.04ミリモル）を約150mlのオキシ塩化燐
に懸濁させ、約20時間還流した。溶液を真空中で濃縮
し、過剰のオキシ塩化燐を氷水の注意深い添加により分
解した。水溶液に濃厚な水酸化アンモニウムを注意深く
添加することにより中和し、更に重炭酸ナトリウムを添
加した。水溶液をクロロホルムで数回抽出し、抽出物を
一緒にして水、次いでブラインで十分洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濾過し、かつ真空中で蒸発させ
ると2.4g（83％）のオフホワイトの固体が得られた。構
造は赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析により確認し
た。
実施例 120〜122 実施例119の方法を用い、構造式XVの中間体を塩素化
すると、第VIII表に記載されている構造式XVIの化合物
が得られた。これらの化合物はオイルとして単離され、
メチレンクロライド溶離剤を用いたフラッシュクロマト
グラフィーで更に精製することを必要とした。化合物の
構造は核磁気共鳴スペクトル分析により確認された。
すると、第VIII表に記載されている構造式XVIの化合物
が得られた。これらの化合物はオイルとして単離され、
メチレンクロライド溶離剤を用いたフラッシュクロマト
グラフィーで更に精製することを必要とした。化合物の
構造は核磁気共鳴スペクトル分析により確認された。
実施例 123 工程（13） 6,7−ジヒドロ−２−エチル−４−ヒドラジ
ノ−８−メチル−ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン
−７−オンの調製 実施例119で得られた４−クロロ−6,7−ジヒドロ−２
−エチル−８−メチルピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チア
ジン−７−オン（2.4g、9.93ミリモル）を約100mlのｎ
−ブタノールに懸濁させた。ヒドラジン−水和物（0.99
g、19.9ミリモル）を添加し、得られた混合物を約20時
間還流した。反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過により
分離し、水で洗浄し乾燥させると、1.93g（81％）の6,7
−ジヒドロ−２−エチル−４−ヒドラジノ−８−メチル
ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン−７−オンが得ら
れた。赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析により構造を
確認した。
ノ−８−メチル−ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン
−７−オンの調製 実施例119で得られた４−クロロ−6,7−ジヒドロ−２
−エチル−８−メチルピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チア
ジン−７−オン（2.4g、9.93ミリモル）を約100mlのｎ
−ブタノールに懸濁させた。ヒドラジン−水和物（0.99
g、19.9ミリモル）を添加し、得られた混合物を約20時
間還流した。反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過により
分離し、水で洗浄し乾燥させると、1.93g（81％）の6,7
−ジヒドロ−２−エチル−４−ヒドラジノ−８−メチル
ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン−７−オンが得ら
れた。赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析により構造を
確認した。
実施例 124〜125 実施例123の手順を用い、構造式XVIの中間体をヒドラ
ジン−水和物と反応させると、第IX表に記載された構造
式XVIIのそれぞれの中間体が得られた。実施例125にお
いては、反応混合物を約20時間ではなく、約３時間還流
した。構造は示されたスペクトル分析により確認され
た。
ジン−水和物と反応させると、第IX表に記載された構造
式XVIIのそれぞれの中間体が得られた。実施例125にお
いては、反応混合物を約20時間ではなく、約３時間還流
した。構造は示されたスペクトル分析により確認され
た。
実施例 126 工程（14） 8,9−ジヒドロ−3,7−ジチメル−５−エチ
ル−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕ピリミド〔5,4−
ｂ〕〔1,4〕チアジン−８−オンの調製 約20mlのトリエチルオルトアセテートを1.1g（4.6ミ
リモル）の6,7−ジヒドロ−２−エチル−４−ヒドラジ
ノ−８−メチルピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン−
７−オン（実施例123で得られた）に添加し、混合物を
約115℃に約20時間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷
却した。沈殿物を濾過により分離し、ジエチルエーテル
で洗浄して乾燥させると、0.65g（54％）の8,9−ジヒド
ロ−3,7−ジメチル−５−エチル−1,2,4−トリアゾロ
〔4,3−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン−８
−オンが得られた。核磁気共鳴スペクトル分析により構
造を確認した。
ル−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ｃ〕ピリミド〔5,4−
ｂ〕〔1,4〕チアジン−８−オンの調製 約20mlのトリエチルオルトアセテートを1.1g（4.6ミ
リモル）の6,7−ジヒドロ−２−エチル−４−ヒドラジ
ノ−８−メチルピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン−
７−オン（実施例123で得られた）に添加し、混合物を
約115℃に約20時間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷
却した。沈殿物を濾過により分離し、ジエチルエーテル
で洗浄して乾燥させると、0.65g（54％）の8,9−ジヒド
ロ−3,7−ジメチル−５−エチル−1,2,4−トリアゾロ
〔4,3−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン−８
−オンが得られた。核磁気共鳴スペクトル分析により構
造を確認した。
実施例 127〜130 実施例126の手順を用い、構造式XVIIの中間体を示さ
れたオルトエステルと反応させると、第Ｘ表に記載され
た構造式XVIIIの中間体が得られた。実施例128、129及
び130の固体残渣にヘキサンを混合して粉砕し、濾過に
より分離し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させた。
化合物の構造は、核磁気共鳴スペクトル分析により確認
した。
れたオルトエステルと反応させると、第Ｘ表に記載され
た構造式XVIIIの中間体が得られた。実施例128、129及
び130の固体残渣にヘキサンを混合して粉砕し、濾過に
より分離し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させた。
化合物の構造は、核磁気共鳴スペクトル分析により確認
した。
実施例 131 工程（15） 8,9−ジヒドロ−2,7−ジチメル−５−エチ
ル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−
ｂ〕〔1,4〕チアジン−８−オンの調製 ナトリウムメトキシドの25％メタノール溶液を３〜５滴
添加したメタノール約20mlを、0.65g（2.5ミリモル）の
8,9−ジヒドロ−3,7−ジチメル−５−エチル−1,2,4−
トリアゾロ〔4,3−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チ
アジン−８−オン（実施例126で得られた）に添加し
た。反応混合物を約20時間還流し、冷却した。沈殿物を
濾過により分離し、水で洗浄して乾燥させると、融点が
187〜188℃である8,9−ジヒドロ−2,7−ジチメル−５−
エチル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4
−ｂ〕〔1,4〕チアジン−８−オンが0.48g（74％）得ら
れた。分析：C11H13N5OSの計算値：％Ｃ、50.2;％Ｈ、
5.0;％Ｎ、26.6;測定値：％Ｃ、50.1;％Ｈ、4.9;％Ｎ、
26.7。構造は赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析により
確認された。
ル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−
ｂ〕〔1,4〕チアジン−８−オンの調製 ナトリウムメトキシドの25％メタノール溶液を３〜５滴
添加したメタノール約20mlを、0.65g（2.5ミリモル）の
8,9−ジヒドロ−3,7−ジチメル−５−エチル−1,2,4−
トリアゾロ〔4,3−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チ
アジン−８−オン（実施例126で得られた）に添加し
た。反応混合物を約20時間還流し、冷却した。沈殿物を
濾過により分離し、水で洗浄して乾燥させると、融点が
187〜188℃である8,9−ジヒドロ−2,7−ジチメル−５−
エチル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4
−ｂ〕〔1,4〕チアジン−８−オンが0.48g（74％）得ら
れた。分析：C11H13N5OSの計算値：％Ｃ、50.2;％Ｈ、
5.0;％Ｎ、26.6;測定値：％Ｃ、50.1;％Ｈ、4.9;％Ｎ、
26.7。構造は赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析により
確認された。
実施例 132〜135 実施例131の手順を用い、構造式XVIIIの中間体の転位
反応を行ない、第XI表に記載されている構造式Ｉの化合
物のサブセットである構造式XIXの化合物を得た。実施
例133及び実施例134においては、反応溶液を真空中で濃
縮し、得られた固体を容量比1:9の酢酸エチル及びメチ
レンクロライドで溶離してフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製した。実施例135においては、約２時間の
還流後反応溶液を真空中で濃縮し、メチレンクロライド
で溶離してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。化合物の構造は赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析
により確認された。
反応を行ない、第XI表に記載されている構造式Ｉの化合
物のサブセットである構造式XIXの化合物を得た。実施
例133及び実施例134においては、反応溶液を真空中で濃
縮し、得られた固体を容量比1:9の酢酸エチル及びメチ
レンクロライドで溶離してフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製した。実施例135においては、約２時間の
還流後反応溶液を真空中で濃縮し、メチレンクロライド
で溶離してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。化合物の構造は赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析
により確認された。
実施例 136 工程（16） 6,7−ジヒドロ−２−メチル−４（3H）−オ
キソピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジンの調製 英国特許願第2,143,234A号及びロバート・エヌ・ヘン
リーII世らによりJ.Med.Chrm.第26間第559乃至第563号
（1983年）に記載されている手順に従って、5,6−ジヒ
ドロ−３−エトキシ−２−エトキシカルボニル−2H−
〔1,4〕チアジンを調製した。アセトアミジン塩酸塩
（4.4g、46.8ミリモル）を、ナトリウムメトキシドの25
％メタノール溶液20.7g（95.8ミリモル）を添加した約8
0mlのメタノールに懸濁させ、9.4g（43.2ミリモル）の
5,6−ジヒドロ−３−エトキシ−２−エトキシ−カルボ
ニル−2H−〔1,4〕チアジンを添加した。得られた混合
物を約29時間還流し、冷却して真空中で濃縮すると褐色
の固体残渣が得られた。約40mlの水を残渣に添加した。
懸濁液を氷浴中で冷却し、約5mlの濃塩酸で注意深く酸
性化した（pH5〜６）。沈殿物を濾過により分離し、水
で洗浄して真空オーブン中約80℃で約20時間乾燥する
と、6.7g（85％）の淡い褐色の固体である6,7−ジヒド
ロ−２−メチル−４（3H）−オキソピリミド〔5,4−
ｂ〕〔1,4〕チアジンが得られた。構造は核磁気共鳴ス
ペクトル分析により確認された。
キソピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジンの調製 英国特許願第2,143,234A号及びロバート・エヌ・ヘン
リーII世らによりJ.Med.Chrm.第26間第559乃至第563号
（1983年）に記載されている手順に従って、5,6−ジヒ
ドロ−３−エトキシ−２−エトキシカルボニル−2H−
〔1,4〕チアジンを調製した。アセトアミジン塩酸塩
（4.4g、46.8ミリモル）を、ナトリウムメトキシドの25
％メタノール溶液20.7g（95.8ミリモル）を添加した約8
0mlのメタノールに懸濁させ、9.4g（43.2ミリモル）の
5,6−ジヒドロ−３−エトキシ−２−エトキシ−カルボ
ニル−2H−〔1,4〕チアジンを添加した。得られた混合
物を約29時間還流し、冷却して真空中で濃縮すると褐色
の固体残渣が得られた。約40mlの水を残渣に添加した。
懸濁液を氷浴中で冷却し、約5mlの濃塩酸で注意深く酸
性化した（pH5〜６）。沈殿物を濾過により分離し、水
で洗浄して真空オーブン中約80℃で約20時間乾燥する
と、6.7g（85％）の淡い褐色の固体である6,7−ジヒド
ロ−２−メチル−４（3H）−オキソピリミド〔5,4−
ｂ〕〔1,4〕チアジンが得られた。構造は核磁気共鳴ス
ペクトル分析により確認された。
実施例 137 アセトアミジン塩酸塩の代わりにプロピオンアミジン
アセテートを用いること以外実施例136の手順に従っ
て、6,7−ジヒドロ−２−エチル−４（3H）−オキソピ
リミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジンを86％の収率で単離
した。構造は核磁気共鳴スペクトル分析により確認され
た。
アセテートを用いること以外実施例136の手順に従っ
て、6,7−ジヒドロ−２−エチル−４（3H）−オキソピ
リミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジンを86％の収率で単離
した。構造は核磁気共鳴スペクトル分析により確認され
た。
実施例 138〜139 工程（17） 実施例119、工程（12）の手順を用い、構
造式XXIの中間体を塩素化して第XII表に記載されている
構造式XXIIの化合物を得た。実施例138においては、少
量の粒状物質を除去するために、濾過した後水溶液を中
和することが必要であった。生成物を純粋な固体として
単離した。化合物の構造は示されたスペクトル分析によ
り確認された。
造式XXIの中間体を塩素化して第XII表に記載されている
構造式XXIIの化合物を得た。実施例138においては、少
量の粒状物質を除去するために、濾過した後水溶液を中
和することが必要であった。生成物を純粋な固体として
単離した。化合物の構造は示されたスペクトル分析によ
り確認された。
実施例 140〜141 工程（18） ヒドラジン水和物のｎ−ブタノール溶液の
代わりにヒドラジン水和物をそのまま用いる（約3ml/
g）以外実施例123の工程（13）の手順に従って、実施例
138及び139の中間体を反応させて第XIII表に記載されて
いる構造式XXIIIの中間体を得た。構造は示されたスペ
クトル分析により確認された。
代わりにヒドラジン水和物をそのまま用いる（約3ml/
g）以外実施例123の工程（13）の手順に従って、実施例
138及び139の中間体を反応させて第XIII表に記載されて
いる構造式XXIIIの中間体を得た。構造は示されたスペ
クトル分析により確認された。
実施例 142〜144 工程（19） 実施例126の工程（14）の手順を用い、構
造式XXIIIの中間体を示されたオルトエステルと反応さ
せて第XIV表に示されている構造式XXIVの化合物を得
た。実施例142においては、反応混合物を約20時間では
なく約３日間還流した。化合物の構造は核磁気共鳴スペ
クトル分析により確認された。
造式XXIIIの中間体を示されたオルトエステルと反応さ
せて第XIV表に示されている構造式XXIVの化合物を得
た。実施例142においては、反応混合物を約20時間では
なく約３日間還流した。化合物の構造は核磁気共鳴スペ
クトル分析により確認された。
実施例 145〜147 工程（20） 実施例131の工程（15）の手順に従い、構
造式XXIVの中間体を転位反応させて第XV表に記載されて
いる構造式XXVの化合物を得た。化合物の各々につい
て、反応混合物をそれぞれ約５〜６時間、約４時間及び
約20時間還流した後真空中で濃縮した。残渣を水中（出
発物質1g当り約10ml）で懸濁させ、60mlのクロロホルム
で５回抽出した。一緒にした抽出物を約50mlの水、次い
で約75mlのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると固体が得られた。
このものにヘキサンを混合して粉砕し、濾過及び乾燥さ
せると固体が得られ、このものをベンゼン及びヘキサン
の混合溶媒から再結晶した。構造式Ｉの化合物のサブセ
ットである構造式XXVの化合物の構造は赤外及び核磁気
共鳴スペクトル分析により確認された。
造式XXIVの中間体を転位反応させて第XV表に記載されて
いる構造式XXVの化合物を得た。化合物の各々につい
て、反応混合物をそれぞれ約５〜６時間、約４時間及び
約20時間還流した後真空中で濃縮した。残渣を水中（出
発物質1g当り約10ml）で懸濁させ、60mlのクロロホルム
で５回抽出した。一緒にした抽出物を約50mlの水、次い
で約75mlのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると固体が得られた。
このものにヘキサンを混合して粉砕し、濾過及び乾燥さ
せると固体が得られ、このものをベンゼン及びヘキサン
の混合溶媒から再結晶した。構造式Ｉの化合物のサブセ
ットである構造式XXVの化合物の構造は赤外及び核磁気
共鳴スペクトル分析により確認された。
実施例 148 2,5−ジエチル−10−オキソ−1,2,4−トリアゾロ〔1,5
−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジンの調製 約25mlのエチルアルコールと約5mlの水との混合物に
0.5g（２ミリモル）の2,5−ジエチル−1,2,4−トリアゾ
ロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジンを
溶解させることにより実施例147の化合物のスルホキシ
ドを調製した。この溶液に1.0g（4.7ミリモル）のメタ
過ヨウ素酸ナトリウムを添加し、得られた溶液を約20℃
で約２時間攪拌した。この時、酢酸エチルで溶離して薄
層クロマトグラフィーにより分析すると、出発物質は存
在しないことが示された。次いで反応溶液を約150mlの
水で希釈し、約75mlのクロロホルムで３回抽出した。ク
ロロホルム抽出物を一緒にして、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、濾過して真空中で濃縮すると、融点が217〜2
19℃の固体が約87％の収率で得られた。粗固体を酢酸エ
チルから再結晶すると、融点が217〜219℃の2,5−ジエ
チル−10−オキソ−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリ
ミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジンが0.25g得られた。分
析：C11H15N5SOの計算値：％Ｃ、49.8;％Ｈ、5.7;％
Ｎ、26.4;実測値：％Ｃ、49.8;H、5.8;％Ｎ、26.9。構
造は赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析により確認され
た。
−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジンの調製 約25mlのエチルアルコールと約5mlの水との混合物に
0.5g（２ミリモル）の2,5−ジエチル−1,2,4−トリアゾ
ロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジンを
溶解させることにより実施例147の化合物のスルホキシ
ドを調製した。この溶液に1.0g（4.7ミリモル）のメタ
過ヨウ素酸ナトリウムを添加し、得られた溶液を約20℃
で約２時間攪拌した。この時、酢酸エチルで溶離して薄
層クロマトグラフィーにより分析すると、出発物質は存
在しないことが示された。次いで反応溶液を約150mlの
水で希釈し、約75mlのクロロホルムで３回抽出した。ク
ロロホルム抽出物を一緒にして、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、濾過して真空中で濃縮すると、融点が217〜2
19℃の固体が約87％の収率で得られた。粗固体を酢酸エ
チルから再結晶すると、融点が217〜219℃の2,5−ジエ
チル−10−オキソ−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリ
ミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジンが0.25g得られた。分
析：C11H15N5SOの計算値：％Ｃ、49.8;％Ｈ、5.7;％
Ｎ、26.4;実測値：％Ｃ、49.8;H、5.8;％Ｎ、26.9。構
造は赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析により確認され
た。
実施例 149 工程（21） 8,9−ジヒドロ−5,7−ジチメル−２−エチ
ル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−
ｂ〕〔1,4〕チアジンの調製 実施例145の8,9−ジヒドロ−２−エチル−５−メチル
−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕
〔1,4〕チアジン（1.0g、4.3ミリモル）を約25mlの乾燥
N,N−ジメチルホルムアミドに溶解させ、混合物を、窒
素雰囲気下約20℃において水素化ナトリウムの60％オイ
ル分散液0.2g（5.0ミリモル）を添加しながら攪拌し
た。黄色い固体が形成され、気体の発生が観察された。
添加が完了した後、混合物を約20分間攪拌すると、固体
は溶解していた。次いで窒素雰囲気下約20℃において継
続して攪拌しながら、メチルヨーダイド（1.2g、8.5ミ
リモル）を添加した。添加が完了した時、溶液を約20℃
において約５時間攪拌した。次いで反応溶液を約40mlの
水中に注ぎ、40mlのクロロホルムで５回抽出した。一緒
にした抽出物を200mlの水で６回洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮すると淡褐色
のオイルが得られた。オイルを、容量比1:4の酢酸エチ
ル及びメチレンクロライドで溶離してフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製すると、0.8g（76％）の淡黄色
固体から得られた。このものをシクロヘキサンから再結
晶すると、融点が103〜104℃である8,9−ジヒドロ−5,7
−ジチメル−２−エチル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−
ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジンが0.6g得られ
た。分析C11H15N5Sの計算値：％Ｃ、53.0;％Ｈ、6.1;％
Ｎ、28.1;実測値：％Ｃ、52.6;％Ｈ、6.0;％Ｎ、28.4。
構造は赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析により確認さ
れた。
ル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−
ｂ〕〔1,4〕チアジンの調製 実施例145の8,9−ジヒドロ−２−エチル−５−メチル
−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕
〔1,4〕チアジン（1.0g、4.3ミリモル）を約25mlの乾燥
N,N−ジメチルホルムアミドに溶解させ、混合物を、窒
素雰囲気下約20℃において水素化ナトリウムの60％オイ
ル分散液0.2g（5.0ミリモル）を添加しながら攪拌し
た。黄色い固体が形成され、気体の発生が観察された。
添加が完了した後、混合物を約20分間攪拌すると、固体
は溶解していた。次いで窒素雰囲気下約20℃において継
続して攪拌しながら、メチルヨーダイド（1.2g、8.5ミ
リモル）を添加した。添加が完了した時、溶液を約20℃
において約５時間攪拌した。次いで反応溶液を約40mlの
水中に注ぎ、40mlのクロロホルムで５回抽出した。一緒
にした抽出物を200mlの水で６回洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮すると淡褐色
のオイルが得られた。オイルを、容量比1:4の酢酸エチ
ル及びメチレンクロライドで溶離してフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製すると、0.8g（76％）の淡黄色
固体から得られた。このものをシクロヘキサンから再結
晶すると、融点が103〜104℃である8,9−ジヒドロ−5,7
−ジチメル−２−エチル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−
ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジンが0.6g得られ
た。分析C11H15N5Sの計算値：％Ｃ、53.0;％Ｈ、6.1;％
Ｎ、28.1;実測値：％Ｃ、52.6;％Ｈ、6.0;％Ｎ、28.4。
構造は赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析により確認さ
れた。
実施例 150〜156 実施例149の手順に従って、構造式XXVの示された化合
物をアルキルハライドと反応させて、第XVI表に記載さ
れている構造式Ｉの化合物のサブセットである構造式XX
VIの化合物を合成した。実施例150においては、アルキ
ルハライドの添加後、反応混合物を約20℃において約５
時間攪拌する代わりに約２時間還流した。その他の全て
の実施例においては、約20℃において約20時間反応が完
了するまで攪拌した。構造式XXVIの化合物の構造は赤外
及び核磁気共鳴スペクトル分析により確認された。
物をアルキルハライドと反応させて、第XVI表に記載さ
れている構造式Ｉの化合物のサブセットである構造式XX
VIの化合物を合成した。実施例150においては、アルキ
ルハライドの添加後、反応混合物を約20℃において約５
時間攪拌する代わりに約２時間還流した。その他の全て
の実施例においては、約20℃において約20時間反応が完
了するまで攪拌した。構造式XXVIの化合物の構造は赤外
及び核磁気共鳴スペクトル分析により確認された。
実施例 157 5,7−ジエチル−10,10−ジオキソ−２−メチル−1,2,4
−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕
チアジンの調製 2.0g（7.6ミリモル）の5,7−ジエチル−２−メチル−
1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕
〔1,4〕チアジンを約36mlのクロロホルム中に溶解さ
せ、得られた溶液を氷浴中で約０℃に冷却することによ
り、実施例153の化合物のスルホンを調製した。この溶
液に、4.0g（18.5ミリモル）のｍ−クロロ安息香酸（純
度80〜85％）を約35mlのクロロホルム中に懸濁させた液
体を少量添加した。添加の完了時に、溶液を約０℃で約
２時間攪拌し、その時酢酸エチルを溶離剤として薄層ク
ロマトグラフィー分析したところ、出発物質は存在しな
いことが示された。反応溶液を約１のクロロホルムで
希釈し、５％の水酸化ナトリウム溶液（約500mlで３
回）及び水（約500mlで３回）で引き続き洗浄した。ク
ロロホルム溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮すると2.48gの淡いピンク色の固体が
得られた。粗固体を、酢酸エチルを溶離剤としてフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な化合物
を含むフラクションを一緒にして、真空中で濃縮した。
得られた固体にヘキサンを混ぜて粉砕し、濾過して乾燥
すると、融点が218〜221℃の白色結晶固体として0.5gの
5,7−ジエチル−10,10−ジオキソ−２−メチル−1,2,4
−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕
チアジンが得られた。分析：C12H17N5SO2の計算値：％
Ｃ、48.8;％Ｈ、5.8;％Ｎ、23.7;実測値：％Ｃ、48.8;
％Ｈ、5.8;％Ｎ、23.8。構造は赤外スペクトル分析によ
り確認された。
−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕
チアジンの調製 2.0g（7.6ミリモル）の5,7−ジエチル−２−メチル−
1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕
〔1,4〕チアジンを約36mlのクロロホルム中に溶解さ
せ、得られた溶液を氷浴中で約０℃に冷却することによ
り、実施例153の化合物のスルホンを調製した。この溶
液に、4.0g（18.5ミリモル）のｍ−クロロ安息香酸（純
度80〜85％）を約35mlのクロロホルム中に懸濁させた液
体を少量添加した。添加の完了時に、溶液を約０℃で約
２時間攪拌し、その時酢酸エチルを溶離剤として薄層ク
ロマトグラフィー分析したところ、出発物質は存在しな
いことが示された。反応溶液を約１のクロロホルムで
希釈し、５％の水酸化ナトリウム溶液（約500mlで３
回）及び水（約500mlで３回）で引き続き洗浄した。ク
ロロホルム溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮すると2.48gの淡いピンク色の固体が
得られた。粗固体を、酢酸エチルを溶離剤としてフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な化合物
を含むフラクションを一緒にして、真空中で濃縮した。
得られた固体にヘキサンを混ぜて粉砕し、濾過して乾燥
すると、融点が218〜221℃の白色結晶固体として0.5gの
5,7−ジエチル−10,10−ジオキソ−２−メチル−1,2,4
−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕
チアジンが得られた。分析：C12H17N5SO2の計算値：％
Ｃ、48.8;％Ｈ、5.8;％Ｎ、23.7;実測値：％Ｃ、48.8;
％Ｈ、5.8;％Ｎ、23.8。構造は赤外スペクトル分析によ
り確認された。
実施例 158 8,9−ジヒドロ−2,5,7−トリエチル−1,2,4−トリアゾ
ロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン硫
酸二水素塩の調製 実施例154の化合物の硫酸二水素塩を以下のようにし
て調製した。0.5g（1.8ミリモル）の8,9−ジヒドロ−2,
5,7−トリエチル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリ
ミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジンを約5mlのエチルアル
コールに溶解させた。この溶液に、0.18g（1.8ミリモ
ル）の濃硫酸を滴下し、得られた溶液をジエチルエーテ
ルで希釈すると、わずかにくもった溶液が得られた。固
体を吸引濾過により分離し、真空オーブン中で（加熱す
ることなく）乾燥させると、融点が226〜229℃の8,9−
ジヒドロ−2,5,7−トリエチル−1,2,4−トリアゾロ〔1,
5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン硫酸二水
素塩が0.6g（89％）得られた。分析C13H19N5S・H2SO4：
％Ｃ、41.6;％Ｈ、5.6;％Ｎ、18.7;実測値：％Ｃ、41.
8;％Ｈ、5.7;％Ｎ、18.4。
ロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン硫
酸二水素塩の調製 実施例154の化合物の硫酸二水素塩を以下のようにし
て調製した。0.5g（1.8ミリモル）の8,9−ジヒドロ−2,
5,7−トリエチル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリ
ミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジンを約5mlのエチルアル
コールに溶解させた。この溶液に、0.18g（1.8ミリモ
ル）の濃硫酸を滴下し、得られた溶液をジエチルエーテ
ルで希釈すると、わずかにくもった溶液が得られた。固
体を吸引濾過により分離し、真空オーブン中で（加熱す
ることなく）乾燥させると、融点が226〜229℃の8,9−
ジヒドロ−2,5,7−トリエチル−1,2,4−トリアゾロ〔1,
5−ｃ〕ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン硫酸二水
素塩が0.6g（89％）得られた。分析C13H19N5S・H2SO4：
％Ｃ、41.6;％Ｈ、5.6;％Ｎ、18.7;実測値：％Ｃ、41.
8;％Ｈ、5.7;％Ｎ、18.4。
実施例 159 ７−アセチル−8,9−ジヒドロ−２−エチル−５−チメ
ル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−
ｂ〕〔1,4〕チアジンの調製 0.9g（3.62ミリモル）の8,9−ジヒドロ−２−エチル
−５−チメル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド
〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン（実施例145で得られた）
を約50mlのクロロホルムに溶解させた溶液に0.4g（4.05
ミリモル）のトリエチルアミンを添加し、次いで0.58g
（7.4ミリモル）の塩化アセチルを添加した。反応混合
物を窒素雰囲気下で約２時間還流し、その時酢酸エチル
を溶離剤として薄層クロマトグラフィーにより分析する
と、反応は完了していることが示された。冷却して約10
0mlのクロロホルムで希釈した後、反応溶液を50mlの水
で２回、40mlの５％塩酸溶液で２回、50mlの重炭酸ナト
リウム水溶液で２回、50mlの水で２回洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮すると黄
色い固体が得られた。固体を、酢酸エチルを溶離剤とし
てフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、0.5g
（23％）の生成物が得られた。このものはベンゼン及び
ヘキサンの混合溶媒から再結晶すると、融点が164〜165
℃の白色固体である７−アセチル−8,9−ジヒドロ−２
−エチル−５−チメル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕
ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジンが0.32g得られ
た。分析：C12H15N5SOの計算値：％Ｃ、52.0;％Ｈ、5.
5;％Ｎ、25.3;実測値：％Ｃ、52.1;％Ｈ、5.5;％Ｎ、2
5.4。構造は赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析により
確認された。
ル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド〔5,4−
ｂ〕〔1,4〕チアジンの調製 0.9g（3.62ミリモル）の8,9−ジヒドロ−２−エチル
−５−チメル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕ピリミド
〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジン（実施例145で得られた）
を約50mlのクロロホルムに溶解させた溶液に0.4g（4.05
ミリモル）のトリエチルアミンを添加し、次いで0.58g
（7.4ミリモル）の塩化アセチルを添加した。反応混合
物を窒素雰囲気下で約２時間還流し、その時酢酸エチル
を溶離剤として薄層クロマトグラフィーにより分析する
と、反応は完了していることが示された。冷却して約10
0mlのクロロホルムで希釈した後、反応溶液を50mlの水
で２回、40mlの５％塩酸溶液で２回、50mlの重炭酸ナト
リウム水溶液で２回、50mlの水で２回洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮すると黄
色い固体が得られた。固体を、酢酸エチルを溶離剤とし
てフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、0.5g
（23％）の生成物が得られた。このものはベンゼン及び
ヘキサンの混合溶媒から再結晶すると、融点が164〜165
℃の白色固体である７−アセチル−8,9−ジヒドロ−２
−エチル−５−チメル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ｃ〕
ピリミド〔5,4−ｂ〕〔1,4〕チアジンが0.32g得られ
た。分析：C12H15N5SOの計算値：％Ｃ、52.0;％Ｈ、5.
5;％Ｎ、25.3;実測値：％Ｃ、52.1;％Ｈ、5.5;％Ｎ、2
5.4。構造は赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析により
確認された。
実施例 160及び161 実施例159の手順を用い、構造式XXVの示された化合物
を塩化アセチルと反応させて、第XVII表に記載されてい
る構造式Ｉの化合物のサブセットである構造式XXVIの化
合物を得た。実施例160においては、約２時間の還流
後、反応混合物を約20℃において約20時間反応が完了す
るまで攪拌した。
を塩化アセチルと反応させて、第XVII表に記載されてい
る構造式Ｉの化合物のサブセットである構造式XXVIの化
合物を得た。実施例160においては、約２時間の還流
後、反応混合物を約20℃において約20時間反応が完了す
るまで攪拌した。
実施例 162〜163 実施例102の方法を用い、示された中間体を還元し
て、以下の表に示されるような構造式Ｘの中間体を得
た。
て、以下の表に示されるような構造式Ｘの中間体を得
た。
実施例 164〜168 溶媒を使用しないこと以外実施例87の方法を用い、示
された中間体を反応させて、以下の表に示されるような
構造式IVの中間体を得た。
された中間体を反応させて、以下の表に示されるような
構造式IVの中間体を得た。
実施例 169〜170 工程（７） メリク・オーガンズハンヤンらによるKhim
iya Geterotsiklicheskikh Soedinenii第1985巻第974頁
記載の方法を用い、４−クロロ−6,7−ジヒドロ−２−
メチル−5H−ピリミド〔4,5−ｂ〕〔1,4〕オキサジン−
６−オン及び４−クロロ−6,7−ジヒドロ−２−エチル
−5H−ピリミド〔4,5−ｂ〕〔1,4〕オキサジン−６−オ
ンを調製した。それらは実施例102の方法を用い別々に
ボラン−メチルスルフィド錯体と反応させると、以下の
表に示されるようなQ1がＯであり、Q2がNHでありかつＢ
がメチレンである構造式IXの中間体が得られた。
iya Geterotsiklicheskikh Soedinenii第1985巻第974頁
記載の方法を用い、４−クロロ−6,7−ジヒドロ−２−
メチル−5H−ピリミド〔4,5−ｂ〕〔1,4〕オキサジン−
６−オン及び４−クロロ−6,7−ジヒドロ−２−エチル
−5H−ピリミド〔4,5−ｂ〕〔1,4〕オキサジン−６−オ
ンを調製した。それらは実施例102の方法を用い別々に
ボラン−メチルスルフィド錯体と反応させると、以下の
表に示されるようなQ1がＯであり、Q2がNHでありかつＢ
がメチレンである構造式IXの中間体が得られた。
実施例 171〜174 工程（８） 実施例81の方法を用い、示された中間体を
反応させると、以下の表に示されるような構造式Ｘの中
間体が得られた。
反応させると、以下の表に示されるような構造式Ｘの中
間体が得られた。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 239:00 249:00 265:00） (Ｃ０７Ｄ 513/14 239:00 249:00 279:00）
Claims (3)
- 【請求項１】構造式： （但し、式中、Ａはメチレン又はカルボニルであり;Bは
メチレン、カルボニル又は−CHR9−であり;QはＮ−R7又
はＯであるが、ＱがＯの場合には、Ａはメチレンであ
り、Ｂはメチレン又はカルボニルであり;YはＮ−R10、
Ｏ、Ｓ、SO又はSO2であり、ただし、ＹがＮ−R10の場合
には、ＱはＯであり、ＱがＮ−R7の場合には、ＹはＮ−
R10ではなく、Ｂもカルボニルではなく、ＱがＯの場合
には、ＹはＮ−R10であり；R2は水素又は低級アルキル
であり；R5は低級アルキルであり；R7は水素、低級アル
キル、ベンジル又はアセチルであり、ただし、R7が水素
又はアセチルであり、ＹがＳ、SO又はSO2である場合に
は、Ａはメチレンであり；R9は低級アルキルであり；か
つR10は低級アルキル又はベンジルである。） を有する化合物、又はＡがメチレンであり、Ｂがメチレ
ン又は−CHR9−である前記化合物の製薬学的に許容しう
る酸添加塩。 - 【請求項２】構造式： （但し、式中、Ａはメチレン又はカルボニルであり;Bは
メチレン、カルボニル又は−CHR9−であり;QはＮ−R7又
はＯであり、ただし、ＱがＯの場合には、Ａはメチレン
であり、Ｂはメチレン又はカルボニルであり;YはＮ−R
10、Ｏ、Ｓ、SO又はSO2であり、ただし、ＹがＮ−R10の
場合には、ＱはＯであり、ＱがＮ−R7の場合には、Ｙは
Ｎ−R10ではなく、Ｂもカルボニルではなく、ＱがＯの
場合には、ＹはＮ−R10であり；R2は水素又は低級アル
キルであり；R5は低級アルキルであり；R7は水素、低級
アルキル、ベンジル又はアセチルであり、ただし、R7が
水素又はアセチルであり、ＹがＳ、SO又はSO2である場
合には、Ａはメチレンであり；R9は低級アルキルであ
り；かつR10は低級アルキル又はベンジルである。） を有する化合物。 - 【請求項３】構造式： （但し、式中、Ａはメチレン又はカルボニルであり;Bは
メチレン、カルボニル又は−CHR9−であり;QはＮ−R7又
はＯであり、ただし、ＱがＯの場合には、Ａはメチレン
であり、Ｂはメチレン又はカルボニルであり;YはＮ−R
10、Ｏ、Ｓ、SO又はSO2であり、ただし、ＹがＮ−R10の
場合には、ＱはＯであり、ＱがＮ−R7の場合には、Ｙは
Ｎ−R10ではなく、Ｂもカルボニルではなく、ＱがＯの
場合には、ＹはＮ−R10であり；R5は低級アルキルであ
り；R7は水素、低級アルキル又はベンジルであり、ただ
し、R7が水素でかつＹがＳ、SO又はSO2である場合に
は、Ａはメチレンであり；R9は低級アルキルであり；か
つR10は低級アルキル又はベンジルである。） を有する化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15244388A | 1988-02-05 | 1988-02-05 | |
| US152443 | 1988-02-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02149584A JPH02149584A (ja) | 1990-06-08 |
| JP2694990B2 true JP2694990B2 (ja) | 1997-12-24 |
Family
ID=22542946
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1027333A Expired - Lifetime JP2694990B2 (ja) | 1988-02-05 | 1989-02-06 | 気管支拡張剤としてのトリアゾロ〔１，５―ｃ〕ピリミド〔１，４〕アジン類 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0327284B1 (ja) |
| JP (1) | JP2694990B2 (ja) |
| KR (1) | KR890013026A (ja) |
| AT (1) | ATE110079T1 (ja) |
| AU (1) | AU596764B2 (ja) |
| CA (1) | CA1331178C (ja) |
| DE (1) | DE68917491T2 (ja) |
| DK (1) | DK47489A (ja) |
| IE (1) | IE64917B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ227720A (ja) |
| ZA (1) | ZA89639B (ja) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US4572910A (en) * | 1983-03-03 | 1986-02-25 | Riker Laboratories, Inc. | Triazolo[1,5-c]pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings |
| DK135184A (da) * | 1983-03-03 | 1984-10-10 | Riker Laboratories Inc | Triazol(4,3-c)- og triazol(1,5-c)pyrimidiner |
| EP0181282A1 (de) * | 1984-10-01 | 1986-05-14 | Ciba-Geigy Ag | Triazolochinazolinverbindungen |
| DE3677445D1 (de) * | 1985-09-30 | 1991-03-14 | Ciba Geigy Ag | 2-substituierte-e-kondensierte(1,5-c)-pyrimidine, pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung. |
| US4639445A (en) * | 1985-10-25 | 1987-01-27 | Riker Laboratories | Metabolites of triazolo[1,5-c]pyrimidines |
| HU195822B (en) * | 1985-12-30 | 1988-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new pyrimido/5,4-b//1,h/oxazine derivatives |
| ATE79380T1 (de) * | 1986-09-30 | 1992-08-15 | Ciba Geigy Ag | 2-substituierte-e-kondensierte(1,2,4>triazolo(1,5-c>pyrimidine, pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung. |
| US4734413A (en) * | 1987-03-02 | 1988-03-29 | Riker Laboratories, Inc. | Substituted 1,2,4-triazolo[1,5-A]triazines as bronchodilators |
-
1989
- 1989-01-24 IE IE21089A patent/IE64917B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-24 CA CA000589003A patent/CA1331178C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-25 NZ NZ227720A patent/NZ227720A/xx unknown
- 1989-01-26 ZA ZA89639A patent/ZA89639B/xx unknown
- 1989-01-30 DE DE68917491T patent/DE68917491T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-30 AT AT89300876T patent/ATE110079T1/de active
- 1989-01-30 EP EP89300876A patent/EP0327284B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-02 DK DK047489A patent/DK47489A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-02-03 AU AU29598/89A patent/AU596764B2/en not_active Ceased
- 1989-02-04 KR KR1019890001335A patent/KR890013026A/ko active IP Right Grant
- 1989-02-06 JP JP1027333A patent/JP2694990B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| ATE110079T1 (de) | 1994-09-15 |
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| ZA89639B (en) | 1990-09-26 |
| DE68917491T2 (de) | 1995-02-16 |
| EP0327284A3 (en) | 1991-05-02 |
| EP0327284B1 (en) | 1994-08-17 |
| EP0327284A2 (en) | 1989-08-09 |
| IE64917B1 (en) | 1995-09-20 |
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| DK47489A (da) | 1989-09-21 |
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