FI80455C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido/5,4-d/pyrimider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido/5,4-d/pyrimider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80455C FI80455C FI852445A FI852445A FI80455C FI 80455 C FI80455 C FI 80455C FI 852445 A FI852445 A FI 852445A FI 852445 A FI852445 A FI 852445A FI 80455 C FI80455 C FI 80455C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- pyrimido
- pyrimidine
- methylthio
- piperazino
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- -1 2-hydroxy-n-propyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 51
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 51
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- MAWKNUDUKRUYMB-UHFFFAOYSA-N 2,8-dichloro-4-piperidin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound C=12N=CN=C(Cl)C2=NC(Cl)=NC=1N1CCCCC1 MAWKNUDUKRUYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXMZOTSOUXNDGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-8-methylsulfanyl-4-piperidin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C(SC)=NC=NC2=C1N1CCCCC1 GXMZOTSOUXNDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZZKYPCUCVXUFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-ethyl-n-methyl-8-methylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C(N(C)CC)=NC(Cl)=NC2=C1SC VZZKYPCUCVXUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUNCHCBMWVYEMR-UHFFFAOYSA-N 8-methylsulfanyl-2-piperazin-1-yl-4-pyrrolidin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=C2C(SC)=NC=NC2=C(N2CCCC2)N=C1N1CCNCC1 RUNCHCBMWVYEMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- OAGMESWCLYALLF-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutyl-2-chloro-8-methylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C(N(CCCC)CCCC)=NC(Cl)=NC2=C1SC OAGMESWCLYALLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical group O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQHKGPWUIOAPHJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,8-trichloropyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C(Cl)C2=NC(Cl)=NC(Cl)=C21 AQHKGPWUIOAPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXYGKHWHJTWRQZ-UHFFFAOYSA-N 2,8-dichloro-4-pyrrolidin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound C=12N=CN=C(Cl)C2=NC(Cl)=NC=1N1CCCC1 OXYGKHWHJTWRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJXRFQGWWWUPTQ-UHFFFAOYSA-N 2,8-dichloro-N-(cyclohexylmethyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C=12N=CN=C(Cl)C2=NC(Cl)=NC=1NCC1CCCCC1 AJXRFQGWWWUPTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQTGFSCXHBXQFO-UHFFFAOYSA-N 2,8-dichloro-n-ethyl-n-methylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C(N(C)CC)=NC(Cl)=NC2=C1Cl HQTGFSCXHBXQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNJLQZYQTVUQAY-UHFFFAOYSA-N 2,8-dichloro-n-methyl-n-phenylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C(Cl)=NC2=C(Cl)N=CN=C2C=1N(C)C1=CC=CC=C1 RNJLQZYQTVUQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQXGAXLSQKBGPM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-piperidin-1-yl-8-propylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C(SCCC)=NC=NC2=C1N1CCCCC1 JQXGAXLSQKBGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTHNRXQVNWILAP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-8-methylsulfanyl-4-pyrrolidin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C(SC)=NC=NC2=C1N1CCCC1 RTHNRXQVNWILAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGIZZGRWVDJGSH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-8-methylsulfanyl-n,n-dipropylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C(N(CCC)CCC)=NC(Cl)=NC2=C1SC QGIZZGRWVDJGSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSHYQFYUDPLNKT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethyl-8-methylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C(N(CC)CC)=NC(Cl)=NC2=C1SC KSHYQFYUDPLNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHKHCOGSXYBXQE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethyl-8-methylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C(SC)=NC=NC2=C1N(C)C FHKHCOGSXYBXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKXJMZIDNULQKP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(cyclohexylmethyl)-8-methylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C(SC)=NC=NC2=C1NCC1CCCCC1 VKXJMZIDNULQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMGGWPHUPKIHHV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-hexyl-8-methylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C(NCCCCCC)=NC(Cl)=NC2=C1SC WMGGWPHUPKIHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWNHDAYOWBWCAX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methyl-8-methylsulfanyl-n-phenylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C(SC)=NC=NC2=C1N(C)C1=CC=CC=C1 TWNHDAYOWBWCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNEFOBSKRAJAQV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methyl-8-methylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C(NC)=NC(Cl)=NC2=C1SC KNEFOBSKRAJAQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYARODWJAHBWJP-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-4-piperidin-1-yl-8-propylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=C2C(SCCC)=NC=NC2=C(N2CCCCC2)N=C1N1CCNCC1 JYARODWJAHBWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDEIAQUMBOESFU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-piperazin-1-yl-8-propylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-yl)morpholine Chemical compound N1=C2C(SCCC)=NC=NC2=C(N2CCOCC2)N=C1N1CCNCC1 GDEIAQUMBOESFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJTHCMCUMKFOGU-UHFFFAOYSA-N 4-(8-methylsulfanyl-2-piperazin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-yl)morpholine Chemical group N1=C2C(SC)=NC=NC2=C(N2CCOCC2)N=C1N1CCNCC1 MJTHCMCUMKFOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJJZVWQCAOQBQ-UHFFFAOYSA-N 4-(8-methylsulfanyl-2-piperazin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-yl)thiomorpholine Chemical compound N1=C2C(SC)=NC=NC2=C(N2CCSCC2)N=C1N1CCNCC1 WLJJZVWQCAOQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKFJIARGQPYOAI-UHFFFAOYSA-N 4-(azepan-1-yl)-2-chloro-8-methylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C(SC)=NC=NC2=C1N1CCCCCC1 OKFJIARGQPYOAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCPXRFCFRBXSTR-UHFFFAOYSA-N 8-ethylsulfanyl-2-piperazin-1-yl-4-piperidin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=C2C(SCC)=NC=NC2=C(N2CCCCC2)N=C1N1CCNCC1 CCPXRFCFRBXSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUHKLKJWZEHTC-UHFFFAOYSA-N 8-methylsulfanyl-2-piperazin-1-yl-4-piperidin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=C2C(SC)=NC=NC2=C(N2CCCCC2)N=C1N1CCNCC1 PKUHKLKJWZEHTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORIXOXXCBKMBGS-UHFFFAOYSA-N 8-methylsulfanyl-2-piperazin-1-yl-n,n-dipropylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C2=C(SC)N=CN=C2C(N(CCC)CCC)=NC=1N1CCNCC1 ORIXOXXCBKMBGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPTBYHWQMPLICD-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)CNC=1C2=C(N=C(N1)Cl)C(=NC=N2)SC.C(C)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)CNC=1C2=C(N=C(N1)Cl)C(=NC=N2)SC.C(C)O LPTBYHWQMPLICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQGNQWASROOUSA-UHFFFAOYSA-N C(CCCCC)NC=1C2=C(N(CN1)N1CCNCC1)C(=NC=N2)SC Chemical compound C(CCCCC)NC=1C2=C(N(CN1)N1CCNCC1)C(=NC=N2)SC BQGNQWASROOUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOQDVTQRVOAPQW-UHFFFAOYSA-N ClC1(N=C(C2=C(N1)C(=NC=N2)SC)NCC2CCCCC2)N2CCNCC2 Chemical compound ClC1(N=C(C2=C(N1)C(=NC=N2)SC)NCC2CCCCC2)N2CCNCC2 KOQDVTQRVOAPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OABRYFHGIVWNAJ-UHFFFAOYSA-N ClC=1N=C(C2=C(N(CN=C2)SC)N1)N(C)C Chemical compound ClC=1N=C(C2=C(N(CN=C2)SC)N1)N(C)C OABRYFHGIVWNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHQOWBWZDNBWMN-UHFFFAOYSA-N ClC=1N=C(C2=C(N1)C(=NC=N2)SC)N(CCC)CCC.CO Chemical compound ClC=1N=C(C2=C(N1)C(=NC=N2)SC)N(CCC)CCC.CO MHQOWBWZDNBWMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJRHCGKPRIFXJL-UHFFFAOYSA-N ClC=1N=C(C2=C(N1)C(=NC=N2)SCCC)N2CCCCC2.C(C)O Chemical compound ClC=1N=C(C2=C(N1)C(=NC=N2)SCCC)N2CCCCC2.C(C)O JJRHCGKPRIFXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBBYXCYOKBLRPI-UHFFFAOYSA-N ClC=1N=C(C2=C(N1)C=NC=N2)N2C(CCCC2)CC Chemical compound ClC=1N=C(C2=C(N1)C=NC=N2)N2C(CCCC2)CC RBBYXCYOKBLRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- GLPSVBBTYVWIIT-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutyl-8-methylsulfanyl-2-piperazin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C2=C(SC)N=CN=C2C(N(CCCC)CCCC)=NC=1N1CCNCC1 GLPSVBBTYVWIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGFGVDLGPOVNOB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-8-methylsulfanyl-2-piperazin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=C2C(SC)=NC=NC2=C(N(C)C)N=C1N1CCNCC1 IGFGVDLGPOVNOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITUBZJKXHUCGFC-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-n-methyl-8-methylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C(SC)=NC=NC2=C1N(C)CC1=CC=CC=C1 ITUBZJKXHUCGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSHXNFUKSUYSRQ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-methyl-8-methylsulfanyl-2-piperazin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=C2C(SC)=NC=NC2=C(N(C)CC=2C=CC=CC=2)N=C1N1CCNCC1 LSHXNFUKSUYSRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIDYQZYBENEFRM-UHFFFAOYSA-N n-methyl-8-methylsulfanyl-2-piperazin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C2=C(SC)N=CN=C2C(NC)=NC=1N1CCNCC1 FIDYQZYBENEFRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIWJAZLJKCJNCB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-8-methylsulfanyl-n-phenyl-2-piperazin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=C2C(SC)=NC=NC2=C(N(C)C=2C=CC=CC=2)N=C1N1CCNCC1 SIWJAZLJKCJNCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- ISPBABGJNLPGOY-UHFFFAOYSA-K zinc barium(2+) hydroxide sulfate Chemical compound [OH-].[Zn+2].[Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O ISPBABGJNLPGOY-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 80455
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 8-alkyylitio- 2- piperatsino-pyrimido[5,4-d]pyrimidiinejä - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 8-alkyltio-2-pipe-razino-pyrimido[5,4-d]pyrimidiner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 8-alkyylitio-2-piperatsino-pyrimidot5,4-d]pyrimi-diinejä, joiden kaava I on
R, S
ί o
^ N . / N N-H
I pu / N \ R2 R3 jossa
Rl on 1 - 3 hiiliatominen alkyyliryhmä, R2 on vetyatomi, 1-4 hiiliatominen alkyyliryhmä, allyyli-fenyyli- tai bentsyyliryhmä, R3 on 1 - 6 hiiliatominen alkyyliryhmä, allyyli-, syklohek-syyli-, 2-hydroksietyyli-, 2-hydroksi-n-propyyli- tai 3- hydroksi-n-propyyliryhmä tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin pyrrolidiino-, piperidiino-, heksametyleeni-imino tai heptametyleeni-iminoryhmän ja niiden happoadditio-suoloja.
Saksalaisessa julkaisussa DE-A 1.166.676 on kuvattu yhdisteitä, jotka vaikuttavat erityisesti sydämeen ja verenkiertoon. Julkaisun suojapiiriin kuuluu myöskin 2-piperatsino-pyrimido- 2 80455 [5,4-d]pyrimidiinejä, vaikkakaan tämän tyyppisiä yhdisteitä ei nimenomaan julkaisussa ole mainittu.
Lisäksi kuvataan julkaisussa EP-A 0.023.559 2-piperatsino-pyrimidol5,4-d]pyrimidiinejä, joiden 4-asemassa aina on syklinen iminoryhmä ja joilla yhdisteillä erityisesti on antitromboottisia ominaisuuksia. Julkaisussa FI-B-71.151 kuvataan trisubstituoituja pyrimidol5,4-d]pyrimidiinejä, joiden 4-asemassa aina on tiomorfoliino-, 1-oksidotiomorfo-liino- tai 1,1-dioksidotiomorfoliinoryhmä ja joilla yhdisteillä myöskin on antritromboottisia ominaisuuksia.
Keksinnön mukaisesti saadaan uudet edellä olevan yleiskaavan I mukaiset yhdisteet saattamalla yleiskaavan II mukainen pyrimidot 5,4-d]pyrimidiini
R^S
i i ' ^ n \ R2 R3 jossa
Rl - R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on nukleofuuginen poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi, esimerkiksi kloori- tai bromiatomi, substituoitu hydroksi-ryhmä, esimerkiksi fenoksiryhmä, tai sulfonyyliryhmä, esimerkiksi metyylisulfonyyliryhmä, reagoimaan yleiskaavan III mukaisen piperatsiinin kanssa
II
3 8G455 f \ H-N^_^n_R4 ' d1*) jossa on vetyatomi tai helposti lohkaistavissa oleva suojaryhmä, kuten trimetyylisilyyliryhmä, hiilihappoesteriryhmä, esimerkiksi karbetoksiryhmä, tai alkanoyyliryhmä, esimerkiksi formyyli- tai asetyyliryhmä, ja tarvittaessa sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä liuot-timessa, kuten asetonissa, metyleenikloridissa, kloroformissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa, mahdollisesti epäorgaanisen emäksen, kuten natriumkarbonaatin tai kaliumhydroksidin tai tertiäärisen orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa, jolloin jälkimmäiset voivat samanaikaisesti toimia myös liuottimena, lämpötiloissa välillä 0 ja 120°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa 'V välillä 20 ja 50°C.
" Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta • tai käytetyn yleiskaavan III mukaisen yhdisteen ylimäärässä.
Mahdollisesti tämän jälkeen suoritettava käytetyn suojaryhmän lohkaiseminen tapahtuu tarkoituksenmukaisesti hydrolyy11ise sti hapon tai emäksen läsnäollessa vesipitoisessa liuottimessa, kuten vesi/metanolissa tai vesi/etanolissa ja parhaiten reaktioseoksen kiehumislämpötilassa.
Näin saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa sen jälkeen muuntaa happoadditiosuoloikseen, erityisesti happoadditiosuoloikseen fysiologisesti sopivien : epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Happoina 4 80455 tulevat tällöin kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromivety-happo, rikkihappo, fosforihappo, metaanisulfonihappo, p-tolu-eenisulfonihappo, etikkahappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo tai salisyylihappo.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavan II mukaiset yhdisteet saadaan esimerkiksi korvaamalla vaiheittain 2,4,8-trikloori-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiinin klooriatomit, jolloin ensin vaihdetaan 4-aseman klooriatomi ja sen jälkeen 8-aseman klooriatomi sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Edellä jo mainittiin, että uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti sopivilla happoadditio-suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, anti-troopisen vaikutuksen lisäksi erityisesti kuitenkin selektiivinen kasvain-PDE-estovaikutus, metastaaseja estävä ja kasvaimia estävä vaikutus.
Esimerkiksi seuraavien uuden yhdiseiden A - D ja tunnettujen yhdisteiden E - K kasvainsoluihin kohdistuva estovaikutus tutkittiin ja verrattiin keskenään jäljempänä esitetyllä tavalla: A = 8-metyylitio-2-piperatsino-4-pyrrolidino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini, B = 4-dietyyliamino-8-metyylitio-2-piperatsino-pyrimido-[5,4-d]pyramidiini, C = 4-n-heksyyliamino-8-metyylitio-l-piperatsino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini,
II
5 80455 D = 4-heksametyleeni-imino-8-metyylitio-2-piperatsino-pyrimidot 5,4-d]pyrimidiini.
Vertailuyhdisteet: E = 8-metyylitio-4-morfoliino-2-piperatsino-pyrimido[5,4-d]- pyrimidiini (esim. 4, EP-A-0.023.559), F * 8-metyylitio-2-piperatsiino-4-tiomorfoliino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidiini (esim. 7, EP-A-0.023.559), G = 8-metyylitio-4-(l-oksino-tiomorfoliino)-2-piperatsiino- pyrimido[5,4-dJpyrimidiini (esim. 8, EP-A-0.023.559), H = 4-morfoliino-2-piperatsiino-8-propyylitio-pyrimido[5,4-d]- pyrimidiini (esim. 9, EP-A-0.023.559), I = 2,6-bis(dietanoliamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini (esim. 28, DE-A-1.116.676) ja K = 2-dietanoliamino-8-metyylitio-4-(1-okso-tiomorfoliino)-pyrimidot5,4-d]pyrimidiini (FI-B-71.151).
a) Entsyymin talteenotto:
Fosfodiesteraasi saatiin hiirten Bl6-melanoomakudoksesta sentrifugoimalla kudoshomogenaattia 5.000 x g (15 minuuttia, 4°C). Kudos homogenisoitiin pakastamalla ja sulattamalla useaan kertaan ja homogenisoimalla Potter-Elvehjem-menetelmällä tai ultraäänellä. PDE-pitoinen homogenaattijäännös säilytettiin syväpakastettuina erinä -25°C:ssa.
Fosfodiesteraasi saatiin ihmistrombosyyteistä samalla tavalla.
6 80455 b) PDE-estovaikutuksen määrittäminen (PDE-assav):
Tutkittavien aineiden PDE-estovaikutus määritettiin käyttämällä substraattina 1 umol/1 ^h-cAMP. PDE-estovaikutus laskettiin mittaamalla käytetyn ^H-cAMP-substraatin hajoaminen ^H-AMPtksi verrattuna kontrolliin, jossa ei ollut tutkittavaa ainetta. Muodostunut ^h-äMP erotettiin jäljelle jääneestä ^H-cAMPrstä saostamalla sinkkisulfaatti-bariumhydroksidilla.
ED50 laskettiin lineaarisen regressioanalyysin avulla sinä konsentraationa, joka esti PDE-aktiivisuuden 50-prosenttisesti.
PDE-estovaikutus ED50 ()imol/l) Selektiviteetti
Ihmis-trombosyytit Big-kasvainsolut kerroin
Aine_(a)_____(b_)________a: b___ A 1,6 0,066 24,0 B 1,3 0,037 35,0 C 1,2 0,12 10,0 D 1,7 0,028 61,0 E 0,09 0,061 1,5 F 0,07 0,054 1,3 G 0,01 0,081 0,1 H 0,0045 1,10 0,004 I 20,0 7,6 2,6 K 26,0 300 0,09
Tuloksista ilmenee, että uusilla yhdisteillä A - D on selvästi parempi selektiiviteettikerroin kuin tunnetuilla yhdisteillä.
Uusilla yhdisteillä on sitä paitsi hyvä siedettävyys. Kun ainetta A annettiin hiirille 20 mg/kg i.v. tai 100 mg/kg p.o., ei siten kuollut yksikään kummallakin kertaa käytetystä 10 eläimestä.
Il 7 80455
Farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella sopivat yleiskaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden happoadditiosuolat fysiologisesti sopivien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa trombo-embolisten sairauksien, kuten sydäninfarktin, aivoinfarktin, nk. transienttien verettömyys-kohtauksien, Amaurosis fugax-taudin, profylaksiaan, arterioskleroosin profylaksiaan, metastaasien profylaksiaan ja kasvaimen kasvun estämiseen.
Vastaavan vaikutuksen aikaansaamiseen tarvittava annostus on tarkoituksenmukaisesti 2-4 kertaa päivässä 0,1 -4 mg/painokilo, parhaiten 0,2 - 3 mg/painokilo. Tätä varten voidaan keksinnön mukaisesti valmistetut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, työstää yhdessä yhden tai useamman inertin tavanomaisen kantajan ja/tai laimentimen kanssa, joita ovat esimerkiksi maissitärkkelys, maitosokeri, ruokosokeri, mikrokiteinen selluloosa, magnesiumsteara a11i, polyvinyyli-pyrrolidoni, sitruunahappo, viinihappo, vesi, vesi/etanoli, vesi/glyseriini, vesi/sorbiitti, ei-ionilliset tensidit, - - kuten esimerkiksi polyoksietyleeni-rasvahappoesteri, vesi-polyetyleeniglykoli, propyleeniglykoli, setyylistearyyli-alkoholi, karboksimetyyliselluloosa tai rasvapitoiset aineet, kuten kovarasva tai niiden sopivat seokset, työstää tavanomaisiksi galeenisiksi valmisteiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, kapseleiksi, jauheiksi, suspensioiksi, tipoiksi, ampulleiksi, mehuiksi tai puikoiksi.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Esimerkki A
2,8-dikloori-4-pyrrolidino-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini 4,7 g (0,02 moolia) 2,4,8-trikloori-pyrimido/5,4-d/pyri- 8 80455 midiiniä liuotetaan 200 ml:aan kloroformia, jäähdytetään 5°C:een ja lisätään 3,4 g (0,04 moolia) natriumvetykarbo-naattia 40 ml:ssa vettä. Sen jälkeen tiputetaan 1,65 ml (0,02 moolia) pyrrolidiinia 20 ml:ssa kloroformia ja liuosta sekoitetaan 15 minuuttia 5°C:ssa ja 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen orgaaninen faasi erotetaan, pestään 100 ml:lla vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan pyöröhaihduttimessa.
Saanto: 4,7 g (87 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 144-146°C (etanoli)
Analogisesti saadaan seuraavat yhdisteet: 2.8- dikloori-4-piperidino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini Sulamispiste: 114-117°C (etanoli) 2.8- dikloori-4-heksametyleeni-imino-pyrimido/5,4-d/pyri-midiini
Sulamispiste: 121-123°C (metanoli) 2.8- dikloori-4-dimetyyliamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini Sulamispiste: 161-163°C (etyyliasetaatti) 2.8- dikloori-4-dietyyliamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini Sulamispiste: 113-114°C (etanoli)
2.8- dikloori-4-di-n-propyyliamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini Sulamispiste: 51-52°C
2.8- dikloori-4-di-n-butyyliamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini Sulamispiste: 47-49°C
2.8- dikloori-4-(N-sykloheksyyli-metyyliamino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini
Sulamispiste: 143-145°C
4-(N-bentsyyli-metyyliamino)-2,8-dikloori-pyrimido/5,4-d/- i 9 80455 pyrimidiini
Sulamispiste: 136-138°C
2.8- dikloori-4-(N-metyyli-fenyyliamino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini
Sulamispiste: 208-209°C
2.8- dikloori-4-(N-etyyli-3'-hydroksi-n-propyyliamino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini
Sulamispiste: 70-72°C
2.8- dikloori-4-metyyliamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini Sulamispiste: 196-197°C (etyyliasetaa11i/metano 1i ) 2.8- dikloori-4-n-heksyyliamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini Sulamispiste: 78-80°C (petrolieetteri) 2.8- dikloori-4-heptametyleeni-imino-pyrimido/5,4-d/pyri-midi ini
Sulamispiste: 129-131°C
2.8- dikloori-4-(N-metyyli-etyyliamino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini
Sulamispiste: 108-110°C
4-diallyyliamino-2,8-dikloori-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini Sulamispiste: 127-129°C
Esimerkki B
2-kloori-8-metyylitio-4-pyrrolidino-pyrimido/5,4-d/pyrimi- di in i 4,7 g (0,02 moolia) 2,8-dikloori-4-pyrrolidino-pyrimido- /3,4-d/py rimidiiniä liuotetaan 200 inhaan dioksaani/metanolia (1:1) ja lisätään 5°C:ssa liuos, jossa on 0,46 g (0,02 10 80455 moolia) natriumia ja 2,2 ml (0,04 moolia) metyylimerkaptaania 50 ml:ssa metanolia. Sekoitetaan 15 minuuttia 5°C;ssa ja sen jälkeen 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Saatu suspensio lisätään 500 ml:aan vettä. Saostunut sakka erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan.
Saanto: 96,2 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 288-291°C (etyyliasetaatti)
Esimerkki C
2-kloori-8-metyylitio-4-piperidino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini 4,26 g (15 millimoolia) 2,8-dikloori-4-piperidino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiiniä liuotetaan 150 ml:aan asetonia ja jäähdytetään 0°C:een. Tässä lämpötilassa lisätään tipottain liuos, joka sisältää 0,35 g (15 millimoolia) natriumia 25 ml:ssa metanolia ja 0,85 ml (15 millimoolia) metyylimerkaptaania. Sen jälkeen sekoitetaan jäähdyttäen 30 minuuttia. Saadun liuoksen haihduttamisen jälkeen jäännös otetaan 300 ml:aan metyleenikloridia . Pestään kaksi kertaa 100 ml:lla vettä, kuivataan orgaaninen faasi natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan.
Saanto: 3,9 g (88 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 135-136°C (etanoli)
Analogisesti saadaan seuraavat yhdisteet: 2-kloori-8-etyylitio-4-piperidino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini Sulamispiste: 110-111°C (etanoli) 2-kloori-4-piperidino-8-n-propyylitio-pyrimido/5,4-d/- pyrimidiini
Sulamispiste: 107-109°C (etanoli) 2-kloori-4-hek^etyleeni-imino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/-.. pyrimidiini
Sulamispiste: 173-175°C (dioksaani)
II
li 80455 2-kloori-4-dimetyyliamino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/- pyrimidiini
Sulamispiste: 166-168°C (etyyliasetaatti) 2-kloori-4-dietyyliami no-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/pyri-midiini
Sulamispiste: 90-91°C (metanoli) 2-kloori-4-di-n-propyyliamino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/py- rimidiini
Sulamispiste: 92-94°C
2-kloori-4-di-n-butyyliamino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/py- rimidiini
Sulamispiste: 42-44°C
2-kloori-4-(N-sykloheksyyli-metyyliamino)-8-metyylitio- pyrimido/5,4-d/pyrimidiini
Sulamispiste: 135-137°C (etanoli) 4-(N-bentsyyli-metyyliamino)-2-kloori-8-metyylitio-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini Sulamispiste: 93°C (sintrautuu) 2-kloori-4-(N-metyyli-fenyyliainino)-8-metyylitio-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini
Sulamispiste: 183-184°C (metanoli) 2-kloori-4-(N-etyyli-3'-hydroksi-n-propyyliamino)-8- metylitio-pyrimido/3,4-d/pyrimidiini
Sintrautuu 66°:sta lähtien 2-kloori-4-metyyliamino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/pyri- midiini
Sulamispiste: 233-234°C (dioksaani/vesi 1:1) 2-kloori-4-heksyyliamino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/- 12 80455 pyrimidiini
Sulamispiste: 80-82°C (metanoli) 2-kloori-4-heptametyleeni-imino-8-metyylitio-pyrimido- /5,4-d/pyrimidiini
Sulamispiste: 124-125°C (metanoli)
2-kloori-4-(N-metyyli-etyyliamino)-8-metyylitio-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini Sulamispiste: 107-109°C
2-kloori-4-diallyyliamino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/- pyrimidiini
Sulamispiste: 83-84°C (metanoli)
Esimerkki 1 8-metyylitio-2-piperatsino-4-pyrrolidino-pyrimido/5.4-d/-pyrimidiini 2,8 g (0,01 moolia) 2-kloori-8-metyylitio-4-pyrrolidino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiiniä liuotetaan lämpimään 300 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja lisätään liuos, jossa on 4,3 q (0,05 moolia) piperatsiinia. Sekoiteaan 1 tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen liuos kaadetaan 1,5 litraan vettä. Saostunut sakka erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan.
Saanto: 3 g (90 % teoreettisesta).
Jatkopuhdistusta varten liuotetaan 500 mlsaan 0,1 N suolahappoa ja seostetaan uudelleen väkevällä ammoniakilla. Sulamispiste: 188-189°C
Esimerkki 2 8-metyylitio-4-piperidino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/- pyrimidiini
H
13 80455 2,0 g (6,8 millimoolia ) 2-kloori-8-metyylitio-4-piperidi.no-pyrimido/5,4-d/pyrimidiiniä liuotetaan 70 ml:aan lämmintä dimetyylisulfoksidia ja sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpö-tilasa liuoksen kanssa, jossa on 6 g piperatsiinia 70 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Sen jälkeen kaadetaan liuos 1 litraan vettä, erotetaan saostunut sakka imulla ja pestään vedellä. Jäännös otetaan 50 ml:aan metyleenikloridia ja ravistellaan 50 ml:n kanssa 0,05 N natriumhydroksidia. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja pyöröhaihdutetaan.
Saanto*. 1,1 g (47 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 159-160°C.
Esimerkki 3 8-etyylitio-4-piperidino-2-piperatsino-pyrimido/5.4-d/py- rimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-B-etyyli-4-piperidino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 57 % teoreettisesta,
Sulamispiste; 130-131°C.
Esimerkki 4 4-piperidino-2-piperatsino-8-n-propyylitio-pyrimido/5.4-d/py- rimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-piperidino- 8-n-propyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 69 ?e teoreettisesta,
Sulamispiste: 144-146°C.
li 80455
Esimerkki 5 4-heksametyleeni-»imino-8-metyylitio-2-piperatsino-pyrimido- /5.4-d/pyrimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-heksa-mety1eeni-imino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 54 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 124-126°C (metanoli).
Esimerkki 6 4-dimetyyliamino-8-metyylitio-2-piperatsino-pyrimido/5.4-d/py- rimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-dimetyyliäni ino-8-metyyl it io-py rimido/5 , 4-d/py r imid i i nist ä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 91 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 166-168°C (etyyliasetaatti).
Esimerkki 7 4-dietyyliamino-B-metyylitio-2-piperatsino-pyrimido/5.4-d/-pyr imidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-dietyyli-amino-8-.nvetyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 69 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 136°C (metanoli; sintrautuu 110°C:sta lähtien).
I!
Esimerkki 8 15 80455 4-di-n-propyyliamino-8-metyylitio-2-piperatsino-pyrimido- /5,4-d/pyrimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-di-n-pro-pyyliamino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 95 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 78-80°C
Fsimerkki 9 4-di-n-butyyliamino-8-metyylitio-2-piperatsino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-di-n-butyyliamino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 42 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 64-7Q°C.
Esimerkki 10 4-(N-sykloheksyyli-metyyliamino)-8-metyylitio-^-piperatsino-pyrimido/S^-d/pyrimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-(N-sykloheksyy-limetyyliamino)-8-metyylitio-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa. Saanto: 64 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 153-154°C (etyyliasetaatti).
ie 80455
Esimerkki 11 4-(N-bentsyyli-metyyliamino)-8-metyylitio-2-piperatsino- pyrimido/5.4-d/nyrimidiimi
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-(N-bentsyyli-metyyliamino)-8- vte tyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 45 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 129-131°C.
Esimerkki12 4-(N-metyyli-fenyyliamino)-8-metyylitio-2-piperatsino-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-(N-metyyli-fenyyliamino)-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 68 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 126-128°C.
Esimerkki 13 4-(N-etyyli-3t-hydroksi-n-propyyliamino)-8-metyylifciB-2-piperatsino-pyrimido/5.4-d/pyrimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-(N-etyyli-3'-hydroksipropyyliamno)-8-metyylitio-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa .
Saanto: 55 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 123-125°C.
Il 17 80 4 55
Esimerkki 14 4-metyyliamino-8-metyylitio-2-piperatsino-pyrimido-/5.4-d/pyrimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-metyyli-amino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja pi-peratsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 70 S teoreettisesta,
Sulamispiste: 193-194°C (vesi).
Esimerkki 15 4-n-heksyyliamino-8-metyylitio-2-piperatsirio-pyrimido- /5.4-d/pyrimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaiessti 2-kloori-4-n-heksyy-liamino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/'pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 95 ?□ teoreettisesta,
Sulamispiste: 142-144°C.
Esimerkki 16 4-heptametyleeni-imino-8-metyylitio-2-piperatsino-pyri- mido/5,4-d/pyrimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-heptame-tyleeni-imino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 82 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 146-148°C.
Esimerkki 17 ιβ 80455 4-(N-metyyli-etyyliaroino)-8-metyylitio-2-piperatsino- pyrimido/5.4-d/pyrimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-(N-metyyli-etyyliamino)-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 60 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 207-209°C.
Esimerkki 18 4-diallyyliamino-8-metyylitio-2-piperatsino-pyrimido- /5.4-d/pyrimidiini
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-diallyyli-amino-8-metyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja piperatsiinista dimetyylisulfoksidissa.
Saanto: 66 ?ό teoreettisesta,
Hydrokloridin sulamispiste: 178-180°C.
Edellisten esimerkkien kanssa valmistettiin analogisesti seuraavat yhdisteet: 4-d imet yleeni-imino-8- me tyylitio-2-piperatsino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini 8-metyylitio-2-piperatsino-4-trimetyle eni-imino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini 8-metyylitio-4-oktametyleeni-imino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini
II
Claims (2)
19 80455 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 8-alkyylitio- 2- piperatsino-pyrimidot5,4-d]pyrimidiinejä, joiden kaava I on R1 λλ (I) N / \ R2 K3 jossa Rl on 1 - 3 hiiliatominen alkyyliryhmä, R2 on vetyatomi, 1-4 hiiliatominen alkyyliryhmä, allyyli-fenyyli- tai bentsyyliryhmä, R3 on 1 - 6 hiiliatominen alkyyliryhmä, allyyli-, syklohek-syyli-, 2-hydroksietyyli-, 2-hydroksi-n-propyyli- tai 3- hydroksi-n-propyyliryhmä tai r2 ja R3 muodostavat yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin pyrrolidiino-, piperidiino-, heksametyleeni-imino tai heptametyleeni-iminoryhmän ja niiden happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että yleiskaavan II mukainen pyri-mido[5,4-d1pyrimidiini R1S »Vyx I I (II) N R2 R3
20. G 4 5 5 jossa Rl - R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on nukleofuuginen poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi, substituoitu hydroksiryhmä tai sulfonyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen piperatsiinin kanssa H-N0HR4 (III) jossa R4 on vetyatomi tai helposti lohkaistavissa oleva suojaryhmä, ja tarvittaessa sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suoja-ryhmä ja näin saatu yleiskaavan I mukainen yhiste haluttaessa muunnetaan sen jälkeen happoadditiosuolakseen, erityisesti fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolakseen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa. 11 21 80455 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido(5,4-d]pyrimidinec med forroeln I R1S N N N-H l 1 Y w (I) / N\ R2 R3 . där Rl är en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, R2 är en väteatom, alkylgrupp med 1-4 kolatomer, en allyl-fenyl- eller bensylgrupp, R3 är elkylgrupp med 1-6 kolatomer, en allyl-, cyklohexyl-, 2-hydroxietyl-, 2-hydroxi-n-propyl- eller R2 och R3 tillsammans med mellanliggande kväveatom bildar en pyrrolidino-, piperidino-, hexametylenimino-, eller heptametyleniminogrupp och deras syraadditiossalter, kännetecknat därav, att pyrimidot5,4-d]pyrimidin med den allmänna formeln II RXS I T ' (II) / N \ r2 r3 22 8 0 4 5 5 där Rl - R3 avser detsamma som ovan och X är en nukleofug avgaende grupp, sasom en halogenatom, substituerad hydroxigrupp eller sulfonylgrupp, bringas att reagera med en piperazin med den allmänna formeln lii /“Λ H-N^_^N-R4 (III) där R4 är en väteatom eller en lätt avspjälkbar skyddsgrupp, och därefter avspjälkes vid behov den använda skyddsgruppen och en pä sa sätt erhallen förening med den allmänna formeln I omvandlas därefter vid hebov tili' sitt syraadditionssalt, speciellt tili sitt fysiologiskt lämpliga syraadditionssalt med en oorganisk eller organisk syra. 11
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843423092 DE3423092A1 (de) | 1984-06-22 | 1984-06-22 | Neue 8-alkylthio-2-piperazino-pyrimido(5,4-d) pyrimidine, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3423092 | 1984-06-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852445A0 FI852445A0 (fi) | 1985-06-20 |
| FI852445L FI852445L (fi) | 1985-12-23 |
| FI80455B FI80455B (fi) | 1990-02-28 |
| FI80455C true FI80455C (fi) | 1990-06-11 |
Family
ID=6238919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852445A FI80455C (fi) | 1984-06-22 | 1985-06-20 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido/5,4-d/pyrimider. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4714698A (fi) |
| EP (1) | EP0167817B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0694465B2 (fi) |
| KR (1) | KR920007435B1 (fi) |
| AT (1) | ATE46511T1 (fi) |
| AU (1) | AU579869B2 (fi) |
| CA (1) | CA1241325A (fi) |
| DE (2) | DE3423092A1 (fi) |
| DK (1) | DK282285A (fi) |
| ES (1) | ES8604590A1 (fi) |
| FI (1) | FI80455C (fi) |
| GR (1) | GR851467B (fi) |
| IE (1) | IE58432B1 (fi) |
| IL (1) | IL75596A0 (fi) |
| NO (1) | NO161620C (fi) |
| NZ (1) | NZ212515A (fi) |
| PH (1) | PH21319A (fi) |
| PT (1) | PT80670B (fi) |
| ZA (1) | ZA854683B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH075594B2 (ja) * | 1986-03-25 | 1995-01-25 | 三井石油化学工業株式会社 | 新規ピリドピリミジン誘導体 |
| GB8719368D0 (en) * | 1987-08-15 | 1987-09-23 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
| US4885300A (en) * | 1988-03-03 | 1989-12-05 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 4-Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidine derivatives |
| DE4325900A1 (de) * | 1993-08-02 | 1995-02-09 | Thomae Gmbh Dr K | Trisubstituierte Pyrimido [5,4-d] pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| TW414798B (en) * | 1994-09-07 | 2000-12-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation |
| DE19608653A1 (de) * | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US8309562B2 (en) * | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| CN1984660B (zh) | 2003-07-03 | 2010-12-15 | 美瑞德生物工程公司 | 作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化剂和细胞程序死亡诱导剂的4-芳基氨基-喹唑啉 |
| US8258145B2 (en) * | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| EP1833482A4 (en) | 2005-01-03 | 2011-02-16 | Myriad Genetics Inc | COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE |
| ATE549338T1 (de) * | 2006-05-24 | 2012-03-15 | Boehringer Ingelheim Int | Substituierte pteridine, die mit einem viergliedrigen heterocyclus substituiert sind |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1116676B (de) * | 1955-03-14 | 1961-11-09 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von Pyrimido [5, 4-d] pyrimidinen |
| US3031450A (en) * | 1959-04-30 | 1962-04-24 | Thomae Gmbh Dr K | Substituted pyrimido-[5, 4-d]-pyrimidines |
| US3322755A (en) * | 1964-03-10 | 1967-05-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Basic-substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimido [5, 4-d]-pyrimidines |
| GB1190419A (en) * | 1966-08-16 | 1970-05-06 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Substituted Pyrimido-Pyrimidines and a process for the preparation thereof |
| DE2926804A1 (de) * | 1979-07-03 | 1981-01-22 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimido- eckige klammer auf 5,4-d eckige klammer zu pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel |
| DE3069211D1 (en) * | 1979-07-03 | 1984-10-25 | Thomae Gmbh Dr K | 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimido(5,4-d)pyrimidines, their preparation and medicaments containing them |
| DE3049207A1 (de) * | 1980-12-27 | 1982-07-29 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue trisubstituierte pyrimido (5,4-d) pyrimidine, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1984
- 1984-06-22 DE DE19843423092 patent/DE3423092A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-06-04 EP EP85106900A patent/EP0167817B1/de not_active Expired
- 1985-06-04 DE DE8585106900T patent/DE3573119D1/de not_active Expired
- 1985-06-04 AT AT85106900T patent/ATE46511T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-17 US US06/745,095 patent/US4714698A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-17 GR GR851467A patent/GR851467B/el unknown
- 1985-06-20 FI FI852445A patent/FI80455C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 PT PT80670A patent/PT80670B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-21 ES ES544417A patent/ES8604590A1/es not_active Expired
- 1985-06-21 JP JP60135820A patent/JPH0694465B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-21 IE IE154585A patent/IE58432B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-21 IL IL75596A patent/IL75596A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-21 DK DK282285A patent/DK282285A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-06-21 NZ NZ212515A patent/NZ212515A/xx unknown
- 1985-06-21 CA CA000484743A patent/CA1241325A/en not_active Expired
- 1985-06-21 AU AU43968/85A patent/AU579869B2/en not_active Ceased
- 1985-06-21 PH PH32439A patent/PH21319A/en unknown
- 1985-06-21 KR KR1019850004411A patent/KR920007435B1/ko not_active Expired
- 1985-06-21 ZA ZA854683A patent/ZA854683B/xx unknown
- 1985-06-21 NO NO852514A patent/NO161620C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI852445A0 (fi) | 1985-06-20 |
| ES8604590A1 (es) | 1986-02-01 |
| CA1241325A (en) | 1988-08-30 |
| DE3573119D1 (en) | 1989-10-26 |
| AU4396885A (en) | 1986-01-02 |
| IL75596A0 (en) | 1985-10-31 |
| JPH0694465B2 (ja) | 1994-11-24 |
| NZ212515A (en) | 1988-10-28 |
| JPS6115883A (ja) | 1986-01-23 |
| NO852514L (no) | 1985-12-23 |
| FI80455B (fi) | 1990-02-28 |
| DE3423092A1 (de) | 1986-01-02 |
| DK282285A (da) | 1985-12-23 |
| GR851467B (fi) | 1985-11-25 |
| AU579869B2 (en) | 1988-12-15 |
| NO161620B (no) | 1989-05-29 |
| KR920007435B1 (ko) | 1992-09-01 |
| KR860000287A (ko) | 1986-01-27 |
| EP0167817A1 (de) | 1986-01-15 |
| EP0167817B1 (de) | 1989-09-20 |
| ATE46511T1 (de) | 1989-10-15 |
| ZA854683B (en) | 1987-02-25 |
| DK282285D0 (da) | 1985-06-21 |
| IE851545L (en) | 1985-12-22 |
| PH21319A (en) | 1987-09-28 |
| US4714698A (en) | 1987-12-22 |
| IE58432B1 (en) | 1993-09-22 |
| PT80670A (de) | 1985-07-01 |
| PT80670B (de) | 1987-05-08 |
| NO161620C (no) | 1989-09-06 |
| FI852445L (fi) | 1985-12-23 |
| ES544417A0 (es) | 1986-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4886807A (en) | Novel pyrimidopyrimidine derivative, process for producing it and pharmaceutical composition | |
| US3211731A (en) | Pyrazolo-pyrimidines and process for preparing same | |
| EP0574906B1 (en) | Piperazine and homopiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing the same | |
| HK23388A (en) | Substituted pyrimidines, their synthesis and compositions containing them, their use in medicine and intermediates for making them | |
| FI80455C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido/5,4-d/pyrimider. | |
| HU194562B (en) | Process for preparing new, condensed imidazo derivatives and pharmaceuticals comprising the same | |
| US4734413A (en) | Substituted 1,2,4-triazolo[1,5-A]triazines as bronchodilators | |
| US4503050A (en) | Substituted imidazo[1,2-c]pyrimidines | |
| US4258045A (en) | Inhibitor of dihydrofolate reductase | |
| US4528288A (en) | Substituted triazolo[1,5-c]pyrimidines | |
| CS255877B2 (en) | Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates | |
| DE2804519C2 (fi) | ||
| US3531482A (en) | Pyrazolo(1,5-c)quinazolines | |
| FI57104B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av befruktningshindrande nya s-triatsolo(5,1-a)isokinolinderivat | |
| US4225710A (en) | Pyrimido(4,5-c)pyridazines | |
| US4705787A (en) | Quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US4808618A (en) | Substituted 1,3-dialkylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4-diones | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| US4107308A (en) | Imidazo[1,5-d]-as-triazines | |
| Kökösi et al. | Nitrogen bridgehead compounds. Part 19. Synthesis of polymethylenepyrimidin‐4‐ones | |
| US3673172A (en) | 1,4-diphenyl-3,6-{8 dimercapto or epi (dithia or tetrathia){9 2,5-piperazinediones | |
| US4565864A (en) | Substituted imidazo[1,2-c]pyrimidines | |
| US4539402A (en) | Quinazolinone derivatives | |
| US4288365A (en) | Pyrido derivatives | |
| US4127655A (en) | 8H-Pyrazolo[4',3':5,6]pyrido[3,4-e] [1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |