DE2926804A1

DE2926804A1 - Neue 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimido- eckige klammer auf 5,4-d eckige klammer zu pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2926804A1
Application number: DE19792926804
Authority: DE
Inventors: Walter Dr Haarmann; Erich Dipl Chem Dr Mueller; Berthold Dipl Chem Dr Narr; Josef Dipl Chem Dr Nickl; Josef Dipl Chem Dr Roch; Johannes Maximili Weisenberger
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1979-07-03
Filing date: 1979-07-03
Publication date: 1981-01-22
Also published as: ZA803964B; JPH0310628B2; JPS5610189A

Description

Neue 2-(Perhydro-1,4-diazino)-pyrimdo[5,4-d]pyrimidine,
deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue 2-(Perhydro-1,4-diazino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung der neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I als Arzneimittel Die neuen 2-(Perhydro-1,4-diazino)-pyrimido/5,4=dXpyrimidine und deren physiologisch verträgliche Säureaddtionssalze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere antithrombotische Wirkungen.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet R1 eine gegebenenfalls durch ein Hydroxy-, Alkoxycarbonyl-, Phenyl-, Alkylmercaptophenyl- oder Dialkylaminogruppe substituierte Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierte Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls durch Hydroxygruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Aminogruppen oder Halogenatome mono- oder disubstituierte Phenylmercapto- oder Benzylmercaptogruppen, wobei die Substituenten des Phenylkerns jeweils gleich oder verschieden sein können, oder eine Indanylthiogruppe, R2 eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Morpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholino-1 -oxid- oder Thiomorpholino-1 , 1-dioxidgruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Acetyl- oder Carboxylgruppe substituierte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acetoxybenzoyl-, Pyridinoyl-, Furanoyl- oder Thenoylgruppe und n die Zahl 2 oder 3.
Für die bei der Definition von R1, R2 und R3 eingangs erwähnten Bedeutungen kommt somit für R1 die Bedeutung der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, 2-Hydroxyäthoxy-, 2-Hydroxypropoxy-, 3-Hydroxypropoxy-, 2-Methoxycarbonyläthoxy-, 3-thoxycarbonylpropoxy-, 2-Propoxycarbonyläthoxy-, 2-Dimethylaminoäthoxy-, 3-Dimethylaminopropoxy-, 2-Dimethylaminipropoxy-, 2-Diäthylaminoäthoxy-, 3-Diäthylaminopropoxy-, 3-Dipropylaminopropoxy-, 3-Diisopropylaminopropoxy-, 2-Äthyl-propylaminoäthoxy-, 2-Phenyläthoxy-, Methylmercaptophenyläthoxy-, 3-Phenylpropoxy-, Mercapto-, Methylmercapto-, Athylmercapto-, Propylmercapto- Isopropylmercapto-1 n-Butylmercapto-, sec. Butylmercapto-, Isobutylmercapto-e tert Butylmercapto-, n-Pentylmercapto», Isopentylmercapto- tert Pentylmercapto -, n-Hexylmercapto- n-Heptylmercapto-, n-Octylo mercapto-, 2-Hydroxyäthylmercapto-, 3-Hydroxypropylmercapto-, 2-Hydroxypropylmercapto-, Methoxycarbonylmercapto-, 2-Methoxycarbonyläthylmercapto-, 3-Methoxycarbonylpropylmercapto-, Äthoxycarbonyläthylmercapto-, 2-Propoxycarbonyläthylmercapto-, 2-Dimethylaminoäthylmercapto-, 2-Diätylaminoäthylmercapto-, 3-Diäthylaminopropylmercapto-, 3-Dipropylaminopropylmercapto-, 1 -Phenyl äthylmercapto-, 2 Phenylathylmercapto-, 3-Phenylpropylmercapto-, 1 -Methylmercaptophenyläthyl-, 2-Methylmercaptophenyläthyl-, 3-Methylmercaptophenylpropylmercapto-, Cyclopentylmercapto-, Cyclohexylmercapto-, Cycloheptylmercapto-, Phenylmercapto-, Hydroxyphenylmercapto-, Methylphenylmercapto-, Äthylphenylmercapto-, Isopropylphenylmercapto-, Methoxyphenylmercapto-, Athoxyphenylmercapto-, Propoxyphenylmercapto-, Trifluormethylphenylmercapto-, Aminophenylmercapto-, Fluorphenylmercapto-, Chlorphenylmercapto-, Bromphenylmercapto-, Dihydroxyphenylmercapto-, Dimethylphenylmercapto-, Dimethoxyphenylmercapto-, Difluorphenylmercapto-, Dichlorphenylmercapto-, Dibromphenylmercapto-, Methyl-methoxyphenylmercapto-, Fluormethoxyphenylmercapto-, Chlor-methoxyphenylmercapto-, Brommethoxyphenylmercapto-, Chlor-bromphenylmercapto-, Benzylmercapto-, Hydroxybenzylmercapto-, Methylbenzylmercapto-, Äthylbenzylmercapto-, Propylbenzylmercapto-, Methoxybenzylmercapto-, Äthoxybenzylmercapto-, Isopropyloxybenzylmercapto-, Trifluormethylbenzylmercapto-, Aminobenzylmercapto-, Fluorbenzylmercapto-, Chlorbenzylmercapto-, Brombenzylmercapto-, Dimethylbenzylmercapto-, Dimethoxybenzylmercapto-, Dihydroxybenzylmercapto-, Difluorbenzylmercapto-, Dichlorbenzylmercapto-, Dibrombenzylmercapto-, Methyl-methoxybenzylmercapto-, Fluor-methoxybenzylmercapto-, Chlor-methoxybenzylmercapto-, Brom-methoxybenzylmercapto- oder 2-Indanylmercaptogruppe, für R2 die der Morpholino-, Methylmorpholino-, Dimethylmorpholino-, Thiomorpholino-, Methyl-thiomorpholino-, Thiomorpholino- 1-oxid-, Dimethylthiomorpholino- 1 -oxid- oder Thiomorpholino-1,1-dioxidgruppe und für R3 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec.Butyl-, Isobutyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert.Pentyl-, Phenyl-, Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 1-Phenylpropyl-, 2-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 3-Phenylpropyl-, Hydroxyäthyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxyisopropyl-, Hydroxybutyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Methoxyacetyl-, Methoxy-propionyl-, Acetyl-acetyl-, Hydroxycarbonylacetyl-, Hydroxycarbonylpropionyl-, Hydroxycarbonyl-butanoyl-, Pyridinoyl-(2)-, Pyridinoyl-(3)-, Pyridinoyl- (4)-, Furanoyl-(2)-, Thenoyl-(2)-, 2-Acetoxy-benzoyl-, 3-Acetoxybenzoyl- oder 4-Acetoxy-benzoylgruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in der R1 eine Methoxygruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-oder Diäthylaminogruppe substituierte Äthoxygruppe, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Mercaptogruppe, eine Cyclohexylmercapto-, Phenyläthylmercapto-, Phenylpropylmercapto-, MethylmercaptophenylSthylmercapto-, Hydroxyäthylmercapto-, Diäthylaminoäthylmercapto-, Methoxycarbonylmethylmercapto-oder 2-Indanylmercaptogruppe, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Aminogruppe substituierte Phenylmercaptogruppe, eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom, eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe substituierte Benzylmercaptogruppe, eine Dichlorbenzylmercapto- oder Dimethoxybenzylmercaptogruppe, R2 eine Morpholino-, 3-Methylmorpholino-, 3,5-Dimethylmorpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholino- 1-oxid- oder Thiomorpholino-1 , 1-dioxidgruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Methoxy- oder Acetylgruppe substituierte Acetylgruppe, eine durch eine Carboxylgruppe substituierte Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Formyl-, 2-Acetoxybenzoyl-, Nicotinoyl-, Furanoyl-(2)- oder Thenoyl-(2)-gruppe und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in der R1 eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxygruppe, eine Diäthylaminogruppe oder eine gegebenenfalls durch Fluoratome, Chloratome oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe substituiert sein kann, wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können, R2 die Morpholino-, Thiomorpholino- oder 1-Oxidothiomorpholinogruppe, R3 ein Wasserstoffatom, die Methyl-, 2-Hydroxyäthyl-, Formyl- oder Furanyl-(2)-gruppe und n die Zahl 2 bedeuten.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I nach folgenden Verfahren: a) Umsetzung eines Pyrimido/5,4-d7pyrimidins der allgemeinen Formel in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind und X eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, mit einem Perhydro-1,4-diazin der allgemeinen Formel in der n wie eingangs definiert ist und R31 eine leicht abspaltbare Schutzgruppe darstellt oder die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, und gegegebenenfalls Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
Als nukleophile Austrittsgruppe kommt beispielsweise ein Halogenatom wie ein Chlor- oder Bromatom, eine substituierte Hydroxygruppe wie die Phenoxygruppe oder eine Sulfonylgruppe wie die Methylsulfonylgruppe und als leicht abspaltbarer Schutzrest beispielsweise die Trimethylsilylgruppe, ein Kohlensäureesterrest wie die Carbäthoxygruppe oder eine Alkanoylgruppe wie die Formylgruppe in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel wie Aceton, Methyl-äthylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chlorbenzol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base, z.B. Natriumkarbonat oder Kaliumhydroxid, oder tertiären organischen Base, z.B. Triäthylamin oder Pyridin, wobei letztere gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie eines Kupfersalzes bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel III durchgeführt werden.
Die anschließende Abspaltung eines Schutzrestes erfolgt zweckmäßigerweise hydrolytisch in Gegenwart einer Säure oder Base in einem wässrigen Lösungsmittel wie Wasser/Methanol oder Wasser/Äthanol und vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
b) Umsetzung eines Pyrimido/5,4-dgpyrimidins der allgemeinen Formel in der R1, R3 und n wie eingangs definiert sind und X eine niedere Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel H F.2 , (V) in der R2 wie eingangs definiert ist.
Für X kommt beispielsweise die Bedeutung der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Benzyl-, Methylbenzyl-, Chlorbenzyl-, Nitrobenzyl-oder Naphthylmethylgruppe in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Äthanol oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel V bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 30 und 60°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Acetyl-oder Carboxylgruppe substituierte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acetoxybenzoyl-, Pyridinoyl-, Furanoyl-oder Thenoylgruppe darstellt, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbind der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, übergeführt werden oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Acylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Acetyl- oder Carboxylgruppe substituierte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acetoxybenzoyl-, Pyridinoyl-, Furanoyl- oder Thenoylgruppe darstellt, übergeführt werden oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Thiomorpholinogruppe darstellt, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende Thiomorpholino-1-oxidverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
Die nachträgliche Hydrolyse wird zweckmäßigerweise in einem wässrigen Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Äthanol, wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder einer Base wie Natron- oder Kalilauge bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Die nachträgliche Acylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform oder Toluol mit einer entsprechenden Carbonsäure oder deren reaktionsfähigen Derivaten wie deren Anhydride, Säurehalogenide, Ketene, 1-Imidazolyl-derivate oder mit deren gemischten Anhydriden mit Carbonsäuren oder ohlensäureestern gegebenenfalls in Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasserentziehenden Mittels, z.B. Chlorameisensäureäthylester, Thionylchlorid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N,N'-Carbonyldiimidazol, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 120ob, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, durchgeführt. Besonders vorteilhaft wird jedoch die Formylierung mit Chloral durchgeführt.
Die nachträgliche Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. Wasser, Wasser/Pyridin, Eisessig oder Methanol, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 1000C durchgeführt.
Zur Herstellung der Thiomorpholino-1-oxide der allgemeinen Formel I wird die nachträgliche Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B.
mit Wasserstoffperoxid in Eisessig bei 0 bis 200C, mit einer Persäure wie Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Peroxytrifluoressigsäure bei 0 bis 500C, mit Natriummetaperjodat in wässrigem Methanol oder Äthanol bei 15 bis 250C, mit ~ert.Butylhypochlorit in Methanol bei -80 bis -300C, mit Jodbenzoldichlorid in wässrigem Pyridin bei O bis 50 C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder Aceton bei 0 bis 200C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -700C, der hierbei erhaltene Thioäther-Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wässrigem Äthanol hydrolysiert.
Desweiteren lassen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Salicylsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und IV erhält man durch stufenweisen Ersatz der Chloratome des 2,4,8-Trichlor-pyrimido/5,4-d/pyrimidins (siehe DE-PS 1.116.676), die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und IV werden in den Beispielen beschrieben und die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln III und V sind literaturbekannt bzw.
werden nach an sich bekannten Verfahren erhalten.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und derer physiologisch verträgliche Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere antithrombotische Eigenschaften. Außerdem weisen sie eine PDE-Hemmwirkung und eine Hemmwirkung auf die Aggregation von in die Blutbahn geschwemmten Krebszellen auf.
Beispielsweise wurden die folgenden Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften untersucht: A = 8-Methylthio-4-(1-oxidithiomorpholino)-2-piperazino-pyrimidot54-G/pyrimidin, B = 8-Äthylthio-4- (1-oxidothiomorpholino) -2-piperazinopyrimido[5,4-d]pyridmin, C = 8-Benzylthio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimidoSn,4-d/-pyrimidin D = 8-Benzylthio-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazinopyrimido[5,4-d]pyrimidin, E = 4-(1-Oxidothiomorpholino)-8-(2-phenyläthylthio)-2-piperazinopyrimidot5, 4 pyrimidin, F = 8-Eenzylthio-2-(N-2-hydroxyathylpiperazino)-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin G = 8-(2-Diäthylaminoäthylthio)-4- oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, H = 8-Benzylthio-2-/N-(2-furoyl)-piperazino/-4-morpholinopyrimido[5,4-d]pyrimidin, I = 8-(3,4-Dimethoxybenzylthio)-4-morpholino-2-piperazinopyrimido[5,4-d]pyrimidin, K = 8-Benzylthio-2-(N-methylpiperazino9-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimido/5, 4-d7pyrimidin, L = 8-(2,4-Dichlorbenzylthio)-4-morpholino-2-piperazinopyrimido[5,4-d]pyrimidin, M = 8-Benzylthio-2-(N-formylpiperazino)-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimidoL5,4-d/pyrimidin, N = 8- (2-Hydroxyäthoxy) -4-morpholino-2-piperazino-pyrimldo-L5,4-dS pyrimidin, O = 8-(2-Hydroxyäthylthio)-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido/5,4-d7pyrimidin und P = 8-Phenylthio-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin, 1.) Antithrombotische Wirkunq: Methodik: Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von BORN und CROSS (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumcitrat 3,14 % im Volumenverhältnis 1:10 versetzt.
Collaqen-induzierte Aggregation Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensuspensionen wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Substanz photometrisch gemessen und registriert.
Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical density".
Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt.
Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonchemie, München.
Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweisl 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.
Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC50 berechnet, die sich auf eine 50 Fige Änderung der "optical density" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:

Substanz EC50 uMol/l

A 0,001

B <0,01

C 0,0085

D 0,03

E 0,022

F 0,38

G 0,02

H 0,1

I 0,01

R 0,35

L 0,008

M 0,015

N 0,04

0 0,028

P 1', 0,1

2.) Akute Toxizität: Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde orientierend an Gruppen von je 5 Mäusen nach oraler einer Dosis von 250 mg/kg hestimmt (Beobachtungszeit: 7 Tage). Hierzu wurden die Substanzen in 2 %iger Methylcellulose suspendiert, anschließend wurde etwas Wasser zugegeben und die jeweilige Substanz den wachen Tieren per Schlundsonde appliziert.

Die folgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

Substanz . - Toxizität

C >250 mg/kg p.o. (0 von 5 Tieren gestorben)

D >250 mg/kg p.o. (0 von 5 Tieren gestorben)

E >250 mg/kg p.o. (O von 5 Tieren gestorben)

F >250 mg/kg p.o. (0 von 5 Tieren gestorben)

G >250 mg/kg p.o. (0 von 5 Tieren gestorben)

H >250 mg/kg p.o. (0 von 5 Tieren gestorben)

K )250 mg/kg p.o. (0 von 5 Tieren gestorben)

L >250 mg/kg p.o. (0 von 5 Tieren gestorben)

M >250 mg/kg p.o. (0 von 5 Tieren gestorben)

0 >250 mg/kg p.o. (0 von 5 Tieren gestorben)

Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionsalze mit anorganischen oder organischen Säuren zur Prophylaxe thrombo-embolischer Erkrankungen wie Coronarinfarkt, Cerebralinfarkt, sogn. transient ischaemic attacks, Amaurosis fugax und zur Prophylaxe der Arteriosklerose und der Metastasenbildung. Hierzu lassen sich diese, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen oder Suspensionen einarbeiten.

Die Einzeldosis am Erwachsenen beträgt hierbei 0,1 - 20 mg, vorzugsweise 0,5 - 5 mg, 2 - 4 x täglich und somit die Tagesdosis 0,2 - 80 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Vorbemerkunq: Bei den Schmelzpunktangaben handelt es sich um unkorrigierte Schmelzpunkte.
Beispiele zur Herstellung der Ausgangsverbindungen: Beispiel A 2,8-Dichlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin 118 g (0,5 Mol) 2,4,8-Trichlor-pyrimido[5,4-d]pyrimidin werden in 1,2 1 Aceton suspendiert und anschließend unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 44 ml (0,5 Mol) Morpholin und 70 ml (0,5 Mol) Triäthylamin in 100 ml Aceton langsam zulaufen gelassen. Nach anschließendem etwa halbstündigem Rühren gibt man zum Reaktionsgemisch 1,3 1 Wasser, wobei sich das Triäthylaminhydrochlorid auflöst und weiteres Reaktionsprodukt abscheidet.
Nach einigem Stehen wird abgesaugt, der Niederschlag gut mit Wasser und dann mit etwas Methanol gewaschen und bei 600C getrocknet.
Ausbeute: 132 g (92 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 179-181°C, Schmelzpunkt: 183-185°C (aus Äthanol) Die Umsetzung kann in.völlig analoger Weise auch unter Verwendung einer wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung anstelle von Triäthylamin durchgeführt werden.
Analog Beispiel A wurden folgende Verbindungen hergestellt: 2,8--Dichlor-4-(2-methylmorpholino)-pyrimidon5,4-d/pyrimidin Schmelzpunkt: 129-1310C 2,8-Dichlor-4-(2,6-dimethylmorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 181-1830C 2,8-Dichlor-4-thiomorpholino-pyrimidoL5,4-dUpyrimidin Schmelzpunkt: 154-157 0C 2,8-Dichlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimidoL5,4-Jpyrimidin Schmelzpunkt: 195-1980C (Dioxan) 2,8-Dichlor-4- (1,1-dioxido-thiomorpholino)-pyrimidoL5,4-d7pyrimidin Schmelzpunkt: 270-2730C (Zers., Dioxan).
Beispiel B 8-Benzylthio-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Unter Rühren wird zu einer Suspension von 143 g (0,5 Mol) 2,8-Dichlor-4-morpholino-pyrimidog5,4-dC7pyrimidin in 2 1 Aceton eine Lösung von 28 g (0,52 Mol) Natriummethylat in 150 ml Methanol und 59 ml (0,5 Mol) Benzylmercaptan bei Raumtemperatur langsam zulaufen gelassen. Anschließend wird noch etwa eine Stunde lang gerührt und dann zum Reaktionsgemisch etwa 2 1 Wasser gegeben, wobei sich das ausgefallene Natriumchlorid löst und weiteres Reaktionsprodukt abscheidet. Nach einigem Stehen wird abgesaugt, mit etwa 1 1 Wasser und anschließend mit ca. 500 ml Methanol gewaschen und bei 600C getrocknet.
Ausbeute: 182 g (97 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 157-159°C, Schmelzpunkt: 159-161°C (aus Isoppropanol).
Die Reaktion kann in völlig analoger Weise auch unter Verwendung von 2n-Natronlauge anstelle von Natriummethylat-Lösung ausgeführt werden.
Analog Beispiel B wurden folgende Verbindungen hergestellt: 2-Chlor-8-methylthio-4-morpholino-pyrimido/5,4-G/pyrimidin Schmelzpunkt: 179-1800C 2-Chlor-8-methylthio-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 165-167°C 2-Chlor-8-methylthio-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Schmelzpunkt: 260-262°C 8-Äthylthio-2-chlor-4-thiomorpholinopyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 134-136 0C 8-Äthylthio-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Schmelzpunkt: 197-1990C 2-Chlor-4-morpholino-8-propylthio-pyrimido/5,4-d/pyrimidin Schmelzpunkt: 126-1280C 2-Chlor-8-isopropylthio-4-morpholino-pyrimido£5, 4-dJpyrimidin Schmelzpunkt: 132-1340C 8-Butylthio-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 132-133 0C 2-Chlor-4-mospholino-8-pentylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 84-87 0C 2-Chlor-4-morpholino-8-octylthio-pyrimido/5,4-d/pyrimidin Schmelzpunkt: 66-690C 2-Chlor-8-cyclohexylthio-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 179-181 0C 2-Chlor-4-morpholino-8-phenylthio-pyrimido/5,4-d/pyrimidin Schmelzpunkt: 196-1970C 2-Chlor-8-phenylthio-4-thiomorspholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 236-238 0C 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-pehnylthio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Schmelzpunkt: 253-2550C 8-Benzylthio-2-chlor-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 162-1640C 8-Benzylthio-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Schmelzpunkt: 188-1900C 8-Benzylthio-2-chlor-4-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 238-239°C 2-Chlor-4-morpholino-8-phenyläthylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 148-1500C 2-Chlor-8-phenäthylthio-4-thiomorpholino-pyrimidoEs, 4-dJpyrimidin Schmelzpunkt: 155-157 0C 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-phenäthylthio-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 248-250 0C 2-Chlor-4-morpholino-8-(3-phenylpropylthio)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Schmelzpunkt: 127-1290C 8-Benzylthio-2-chlor-4-(2-methylmorpholino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Schmelzpunkt: 40-600C 8-Benzylthio-2-chlor-4-(2,6-dimethylmorpholino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Schmelzpunkt: 85-900C 2-Chlor-8-(methoxycarbonyl-methylthio)-4-morpholino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 188-190°C 2-Chlor-8- (2-diäthylamino-äthylthio) -4-morpholino-pyrimido-5,4-dJ pyrimidin barz 2-Chlor-8-(2-diäthylamino-äthylthio9-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 95-99°C 2-Chlor-8-(2-hydroxyäthylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido/5,4-dg pyrimidin Schmelzpunkt: 228-2300C (Zers.) 2-Chlor-8-(4-methoxybenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Schmelzpunkt: 173-174°C 2-Chlor-8-(3,4-dimethoxybenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Schmelzpunkt: 143-145°C 2-Chlor-8-(4-methylbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Schmelzpunkt: 177-179 0C 2-Chlor-8-(4-fluorbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 163-1650C 2-Chlor-8-(4-chlorbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Schmelzpunkt: 135-1450C 2-Chlor-8-(2,4-dichlorbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d] pyrimidin Schmelzpunkt: 175-1770C 2-Chlor-8-(4-hydroxyphenylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Schmelzpunkt: >300°C 2-Chlor-8-methoxy-4-morpholino-pyrimido/5, 4-Qipyrimidin Schmelzpunkt: 160-162°C 2-Chlor-8-methoxy-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Schmelzpunkt: 218-221 0C 8-Äthoxy-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 153-1550C 2-Chlor-8- (2-hydroxyäthoxy) 4-morpholino-pyrimido/5,4-d7pyrimidin Schmelzpunkt: 190-1950C.
2-Chlor-4-morpholino-8-(4-tolylthio)pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 163-1650C 2-Chlor-8-(4-methoxyphenylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Schmelzpunkt: 196-199°C 8-(2-Aminophenylthio)-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 151-1530C 2-Chlor-8-(4-chlorphenylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 208-2100C 2-Chlor-8-(4-fluorphenylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 213-2150C 8-(4-Bromphenylthio)-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 205-207 0C 8-(4-Bromphenylthio)-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 272-275°C 2-Chlor-8-(4-chlorphenylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimidoL5, 4-dJpyrimldin Schmelzpunkt: 267-269°C 2-Chlor-8-(4-hydroxyphenylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: > 2800C 2-Chlor-8-(4-methoxyphenylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 239-241°C 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(4-tolylthio)pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 261-2630C 2-Chlor-8- (2-fluorbenzylthio) -4-morpholino-pyrimidoE5, 4-dJ-pyrimidin Schmelzpunkt: 151-1530C 2-Chlor-8- (3-fluorbenzylthio) -4-morpholino-pyrimido/5, 4-dJ-pyrimidin Schmelzpunkt: 192-1940C 2-Chlor-8-(2-fluorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 206-2080C 2-Chlor-8-(3-fluorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido/5,4-d7pyrimidin Schmelzpunkt: 205-207°C 2-Chlor-8-(2-Chlorbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 178-180 C 2-Chlor-8-(2-chlorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido5, 4-d7pyrimidin Schmelzpunkt: 203-2060C 2-Chlor-8-(4-chlorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidin Schmelzpunkt: 232-2340C 2-Chlor-8-(3,4-dichlorbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Schmelzpunkt: 153-1560C 2-Chlor-8-(3,4-dichlorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 210-2120C 2-Chlor-8-(2,4-dichlorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidin Schmelzpunkt: 227-2290C 2-Chlor-4-morpholino-8-(3-trifluormethyl-benzylthio)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 127-1290C 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(3-trifluoromethyl-benzylthio) pyrimidoL5,4-d;7pyrimidin Schmelzpunkt: 211-2130C 2-Chlor-8-(4-methylbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimidoL5,4-d/pyrimidin Schmelzpunkt: 262-264 0C 2-Chlor-8-(4-methoxybenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 217-219°C 2-Chlor-8-mercapto-4-morpholino-pyrimidot5,4-dUpyrimidin Schmelzpunkt: >3000C (Zers.) 2-Chlor-8-(2-indanylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 202-205°C 2-Chlor-8-(α-methyl-4-methylthio-benzylthio)-4-morpholino-pyrimidoL5,4-dZpyrimidin Schmelzpunkt: 146-1490C 2-Chlor-8- («-methyl-4-methylthio-benzylthio) -4- (1 -oxido-thiomorpholino)-pyrimido/5,4-d7pyrimidin Schmelzpunkt: 200-202°C 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-propylthio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Schmelzpunkt: 209-2100C 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(3-phenylpropylthio)-pyri-.
mido/5,4-d7pyrimidin Schmelzpunkt: 172-1740C 2-Chlor-8-hydroxyäthoxy-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 235-2360C Beispiele zur Herstellung der neuen Verbindungen: Beispiel 1 8-Benzylthio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Zu einer Aufschlämmung von 112 g (0,3 Mol) 8-Benzylthio-2-chlor-4-morpholino-pyrimido5,4-Q7pyrimidin in 1,5 1 Aceton wird unter Rühren eine Lösung von 103 g (1,2 Mol) wasserfreiem Piperazin in 1,5 1 Aceton gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter Rühren auf 500C erhitzt und etwa 20 Minuten lang auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt und mit etwa 1 1 Wasser digeriert. Nach abermaligem Absaugen wäscht man mit etwa 200 ml Methanol und trocknet bei 600C.
Ausbeute: 108 g (85 % der Theorie), Schmelzpunkt: 179-181°C.
Zur Reinigung wird das Rohprodukt in 1,25 1 Chloroform oder etwa 2 1 Methylenchlorid bei Raumtemperatur gelöst und durch Filtrieren eine geringe Menge eines unlöslichen Nebenproduktes entfernt. Die Lösung wird unter Rühren mit 260 ml 1 n-Salzsäure versetzt, wobei sich das Hydrochlorid des 8-Benzylthio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido/5,4-d7pyrimidins sofort als feinkristalliner Niederschlag abscheidet. Nach kurzem Stehen wird es abgesaugt und mit wenig Äthanol gewaschen. Zur Freisetzung der Base wird das Hydrochlorid in etwa 3 1 eines Äthanol-Wasser-Gemisches (1:1) aufgeschlämmt und unter Rühren mit 500 ml 2 n-Ammoniak versetzt. Nach mehrstündigem Rühren wird abgesaugt, zuerst mit Wasser und dann mit Äthanol gewaschen und schließlich bei etwa 1000C getrocknet.
Ausbeute: 97 g (76 % der Theorie), Schmelzpunkt: 191-193°C C21H25N7°S (423,6) Ber.: C 59,55 H 5,95 N 23,15 S 7,57 Gef.: 59,72 6,13 23,10 7,58 Die gleiche Verbindung erhält man in analoger Weise durch halbstündiges Erhitzen von 8-Benzylthio-4-morpholino-2-phenoxy-pyri midot5,4-d/pyrimidin (Schmelzpunkt: 159-161 0C; hergestellt aus 8-Benzylthio-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und Natriumphenolat) mit Piperazin auf 90-1000C oder durch dreistündiges Erhitzen von 4,8-Bis(benzylthio)-2-piperazino-pyrimidot5,4-d7pyrimidin (Schmelzpunkt: 213-2150C, hergestellt aus 4,8-Bis(benzylthio)-2-chlor-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und Piperazin in Aceton) mit Morpholin und Morpholinhydrochlorid auf etwa 600C.
Durch Umsetzen des 8-Benzylthio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido£5,4-dJpyrimidins mit einem Überschuß der entsprechenden Säuren in wässriger Lösung wurden die folgenden Salze hergestellt: Schmelzpunkt des Hydrochlorids: >2700C (Zers.) Schmelzpunkt des Acetats: 181-1830C Schmelzpunkt des Maleinats: 203-2050C (Zers.) Schmelzpunkt des Succinats: ca. 2000C Schmelzpunkt des Salicylats: 2250C (Zers.) Schmelzpunkt des Methansulfonats: 2850C (Zers.) Schmelzpunkt des Tosylats: 220-2300C Beispiel 2 8-Äthylthio-4- (1 -oxido-thiomorpholino) -2-piperazino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin In eine auf 40°C erwärmte Lösung von 4,3 g (0,05 Mol) Piperazin in 75 ml Dimethylsulfoxid wird eine Lösung von 3,4 g (0,01 Mol) 8-Äthylthio-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin (Schmelzpunkt: 197-1990C) in 100 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren langsam eingegossen und anschließend eine Stunde lang bei 400C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in etwa 1 1 Wasser aufgenommen, wobei sich das Reaktionsprodukt langsam als kristalliner Niederschlag abscheidet. Nach kurzem Stehen wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei ca. 700C getrocknet.
Ausbeute: 3,6 g (90 % der Theorie), Schmelzpunkt: 202-2040C.
Nach Umfällen aus 0,1n-Salzsäure mittels 2n-Ammoniak schmilzt das 8-Xthylthio-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin bei 205-2060C.
C16H23N7OS2 x 0,5 H20 (402,6) Ber.: C 47,74 H 6,01 N 24,36 S 15,93 Gef.: 47,85 6,07 24,40 15,95 Beispiel~ 3 2-(N-Formylpiperazino)-8-methylthio-4-morpholino-pyrimido[5,4-d] pyrimidin -10,4 g (0,035 Mol) 2-Chlor-8-methylthio-4-morpholino-pyrimido-L5,4-d/pyrimidin (Schmelzpunkt: 179-180°C) werden mit 28,5 g (0,25 Mol) N-Formylpiperazin 30 Minuten lang auf etwa 1000C erhitzt. Die erhaltene Lösung wird in etwa 300 ml Wasser aufgenommen, wobei sich das Reaktionsprodukt als gelblicher Niederschlag abscheidet. Er wird abgesaugt mit Wasser gewaschen 1md bei 700C getrocknet.
Ausbeute: 12,1 g (92 % der Theorie).
Nach Umkristallisieren aus Äthanol-Dioxan (2:1) schmilzt das 2-(N-Formylpiperazino)-8-methylthio-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin bei 205-2070C.
C16H21N7O2S (375,5) Ber.: C 51,19 H 5,64 N 26,12 S 8,54 Gef.: 51,20 5,65 26,00 8,39 Beispiel 4 8-Methylthio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin 1,5 g (0,004 Mol) 2-(N-Formylpiperazino)-8-methylthio-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 205-207°C) werden in 200 ml absolutem Äthanol gelöst und nach Zugabe von 10 ml äthanolischer Salzsäure etwa 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der verbleibende Rückstand in etwa 50 ml Wasser aufgenommen. Durch Einstellen der erhaltenen Lösung auf etwa pH 10 wird aus dem Hydrochlorid des Reaktionsproduktes die freie Base als zunächst etwas schmieriger doch bald erstarrender Niederschlag erhalten.
Er wird abgesaugt mit Wasser gut gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,2 g (86 % der Theorie).
Nach nochmaligem Umfällen aus 0,1 n-Salzsäure mittels Ammoniak schmilzt das 8-Methylthio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin bei 163-166°C.
C15H21 N7OS (347,5) Ber.: C 51,85 H 6,09 N 28,22 S 9,23 Gef.: 51,65 6,10 28,00 9,26 Beispiel 5 2-(N-Acetoacetylpiperazino)-8-methylthio-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin In eine Lösung von 3,6 g (0,01 Mol) 8-Methylthio-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 177-179°C) in 50 ml Dioxan werden unter Rühren 1,6 g (0,02 Mol) Diketen langsam eingegossen. Nach etwa halbstündigem Rühren wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der verbleibende Rückstand in etwa 100 ml Wasser aufgenommen. Das abgeschiedene Reaktionsprodukt wird abgesaugt mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3,3 g (74 % der Theorie).
Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das 2-(N-Acetoacetylpiperzaino)-8-methylthio-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin bei 174-176°C.
C19H25N70282 (447,6) Ber.: C 50,99 H 5,63 N 21,91 S 14,33 Gef.: 51,10 5,69 21,85 14,25 Beispiel 6 2-(N-Acetylpiperazino)-8-benzylthio-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]-Pyfim'idi Eine Suspension von 2,1 g (0,005 Mol) 8-Benzylthio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimidoL5,4-d/pyrimidin (Schmelzpunkt: 191-1 930C) in 150 ml Aceton wird nach Zugabe von 0,8 g (0,01 Mol) Acetylchlorid etwa 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum weitgehend abgedampft und der verbleibende Rückstand in etwa 200 ml Wasser aufgenommen. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2,2 g (94 % der Theorie).
Nach Umkristallisieren aus Dioxan schmilzt das 2-(N-Acetylpiperazino)-8-benzylthio-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin bei 237-239°C.
C23H27N702S (465,6) Ber.: C 59,33 H 5,85 N 21,06 S 6,89 Gef.; 59,00 5,86 20,92 6,84 Beispiel 7 8-Methylthio-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Chlor-8-methylthio-4-thiomorpholino-pyrimidoL5,4-dJpyrimidin (Schmelzpunkt: 165-1670C) und Piperazin bei Raumtemperatur.
Schmelzpunkt: 177 - 1790C.
Die Substanz kann auch analog Beispiel 4 aus dem 2-Formylpiperazino-8-methylthio- 4-thiomorpholino-pyrimido/5, 4-dpyrimidin (Schmelzpunkt: 199-202°C) erhalten werden.
Beipiei: 8 8-Methylthio-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Chlor-8-methylthio-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 252-254°C) und Piperazin bei 500C.
Schmelzpunkt: 253-2550C.
Die Substanz wird auch aus 8-Methylthio-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 177-179°C) durch Oxidation mit Natriummetaperjodat in Methanol unter Rückfluß erhalten.
Beispiel 9 4-Morpholino-2-piperazino-8-propylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-morpholino-8-propylthio-pyrimido5,4-dJpyrimidin (Schmelzpunkt: 126-1280C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 146-1490C (Essigsäureäthylester).
Beispiel 10 8-Isopropylthio-4-morpholino-2-piperazino-pyrim idöEs, 4-dl -pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-isopropylthio-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 132-1 340C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 179-1820C.
Beispiel 11 8-Butylthio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-Butylthio-2-chlor-4-morpholino-pyrimidol5,4-dpyrimidin (Schmelzpunkt: 132-1330C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 148-151 0C (Essigsäureäthylester).
Beispiel 12 4-Morpholino-8-pentylthio-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-morpholino-8-pentylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 84-870C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 114-11?0C (Methanol).
Beispiel 13 4-Morpholino-8-octylthio-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin 'Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-morpholino-8-octylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 66-69°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 118-121 0C (Essigsureäthylester).
Beispiel 14 8-Cyclohexylthio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-cyclohexylthio-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 179-181°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 193-1960C.
Beispiel 15 4-Morpholino-8-phenylthio-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Chlor-4-morpholino-8-phenylthio-pyrimidot5,4-dSpyrimidin (Schmelzpunkt: 196-197°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 177-1800C (Methanol).
Beispiel '16 8-Phenylthio-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Chlor-8-phenylthio-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 236-238°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 190-192°C (Äthanol).
Beispiel 17 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-8-phenylthio-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino )-8-phenylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 253-2550C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 203-205°C.
Beispiel 18 8-Benzylthio-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-Benzylthio-2-chlor-4-thiomor-0 pholino-pyrimidoJ,4-dJpyrimidin (Schmelzpunkt: 162-164°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 185-1870C.
Beispiel 19 8-Benzylthio-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus 8-Benzylthio-2-chlor-4-(1-oxido-und Piperazin.
Schmelzpunkt: 206-208°C.
Beispiel 20 8-Benzylthio-4-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin ;Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-Benzylthio-2-chlor-4-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 238-239 0C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 209-211°C.
Beispiel 21 8-Benzylthio-2-homopiperazino-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyri-'midin' Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-Benzylthio-2-chlor-4-morpholino-pyrimidoL5,4-dJpyrimidin (Schmelzpunkt: 159-161 0C) und nomo4 piperazin.
Schmelzpunkt: 178-180°C.
Beispiel 22 4-Morpholino-8-phenäthylthio-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Chlor-4-morpholino-8-phenäthylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 148-1 500C) und Piperazin. 0 Schmelzpunkt: 153-155 C (Methanol).
Beispiel '23 8-Phenäthylthio-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyri midin Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Chlor-8-phenäthylthio-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 155-1 570C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 125-127°C (Methanol).
Beisp'i'e'l' 24 4- (1 -Oxido-thiomorpholino) -8-phenäthylthio-2-piperazinopyrimido 4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-phenäthylthio-pyrimido[5,4,-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 232-2340C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 188-1900C.
Beispiel 25 4-Morpholino-8-(3-phenylpropylthio)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-morpholino-8-(3-phenylpropylthio)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 127-129°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 110-112 0C.
Beispiel 26 8-Benzylthio-4-(2-methylmorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]-riXidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-Benzylthio-2-chlor-4-(2-mehylmorpholino)-pyrimido[5,4-d]yprimidin (Schmelzpunkt: 40-600C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 175-177°C.
Beispiel 27 ß-Benzylthio-4-(2,6-dimethylmorpholino)-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-Benzylthio-2-chlor-(2,6-dimethylmorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 85-900C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 213-2150C.
Beispiel 28 6-(Methoxycarbonyl-methylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Chlor-8-(methoxycarbonylmethylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 188-1900C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 205-207°C (Äthanol).
Beispiel 29 8-(2-Diäthylamino-äthylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Chlor-8-(2-diäthylamino-äthylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Harz) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 109-111 0C.
Beispiel 30 8-(2-Diäthylamino-äthylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Chlor-8-(2-diäthylamino-äthylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimidoJ5,4-dSpyrimidin (Schmelzpunkt: 95-99°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 136-1380C (Methanol).
Beispiel 31 3-(2-Hydroxyäthylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazinopyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(2-hydroxyäthylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido g ,4-d7pyrimidin (Schmelzpunkt: 228-230°C, unter Zersetzung) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 200-202°C (Äthanol).
Beis'pi'eI 32 8-(4-Methoxybenzylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(4-methoxybenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 173-174°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 181-183°C (Äthanol).
Beispiel 33 8-(3,4-Dimethoxybenzylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(3,4-dimethoxybenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 143-1450C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 141-1430C (Methanol).
Beispiel 34 8-(4-Methylbenzylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chbr-8- (4-methylbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 177-179°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 189-191 0C.
Beispiel 35 8-(4-Fluorbenzylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(4-fluorbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 163-165°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 192-1940C.
Beispiel 36 8-(4-Chlorbenzylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]-pyrionid'in ' Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(4-chlorbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 135-145°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 207-209°C.
Beispiel 37 3-(2,4-Dichlorbenzylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(2,4-dichlorbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 175-177°C und Piperazin.
Schmelzpunkt: 188-190°C (Äthanol).
Beispiel 38 8-(4-Hydroxyphenylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Chlor-8-(4-hydroxyphenylthio)-4-morpholino-pyrimidol514-d'pyrimidin (Schmelzpunkt: > 3000C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 246-2480C (Äthanol).
Beispiel 39 8-(4-Hydroxyphenylthio)-2-(N-hydroxyäthylpiperazino)-4-morpholinopyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Chlor-8-(4-hydroxyphenylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: >300°C) und N-Hydroxyäthyl-piperazin.
Schmelzpunkt: 214-2150C (Methanol).
Beispiel' 40 2-(N-Hydroxyäthylpiperazino)-8-methylthio-4-morpholino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Chlor-8-methylthio-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 179-1800C) und N-Hydroxyäthylpiperazin.
Schmelzpunkt: 167-1680C (Methanol).
Beispiel 41 8-Äthylthio-2-(N-hydroxyäthylpiperazinol)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus 8-Äthylthio-2-chlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 197-199°C) und N-Hydroxyäthylpiperazin.
Schmelzpunkt: 197-1980C (Methanol).
Beispiel 42 2-(N-Hydroxyäthylpiperazino)-4-morpholino-8-phenylthio-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Chlor-4-morpholino-8-phenylthio-pyrimidoE5,4-d7pyrimidin (Schmelzpunkt: 196-1970C) und N-Hydroxyäthylpiperazin.
Schmelzpunkt: 156-15B°C (Methanol).
Beispiel 43 8-Benzylthio-2-(N-hydroxyäthylpiperazino)-4-morpholino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus 8-Benzylthio-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 159-161°C) und N-Hydroxyäthylpiperazin.
Schmelzpunkt: 165-167 0C (Essigsäureäthylester).
Beispiel 44 8-Benzylthio-2-(N-hydroxyäthylpiperazino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus 8-Benzylthio-2-chlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 188-190°C) und N-Hydroxyäthylpiperazin.
Schmelzpunkt: 211-2130C (Äthanol).
Beispiel 45 2(N-Hydroxyäthylpiperazino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-phenäthylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-phenäthylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 232-234°C) und N-Hydroxyäthylpiperazin.
Schmelzpunkt: 168-170°C (Methanol).
Beispiel '46 8-Benzylthio-2-(N-methylpiperazino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-Benzylthio-2-chlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 188-190°C) und N-Methylpiperazin.
Schmelzpunkt: 198-2000C (Dioxan).
Beispiel 47 2-(N-Äthylpiprazino)-8-benzylthio-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]-yrimidi'n'' Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-Benzylthio-2-chlor-4-morpholino-pyrimido5,4-pyrimidin (Schmelzpunkt: 159-161°C) und N-Athylpiperazin.
Schmelzpunkt: 161-163°C (Äthanol).
-Beispiel 48 8-Benzylthio-2-[N-(2-hydroxypropyl)-piperazino]-4-morpholinopyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-Benzylthio-2-chlor-4-morpholino-pyrimidoL5,4-d/pyrimidin (Schmelzpunkt: 159-161 0C) und N-(2-Hydroxypropyl)-piperazin.
Schmelzpunkt: 173-176°C (Äthanol).
Beispiel 49 8-Benzylthio-2-(N-isobutylpiperazino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-Benzylthio-2-chlor-4-morpholino-pyrimidot5,4-d/pyrimidin (Schmelzpunkt: 159-161 0C) und N-Isobutylpiperazin.
Schmelzpunkt: 152-1550C (Essigsäureäthylester).
Beispiel 50 8-Benzylthio-4-morpholino-2-(N-pentylpiperazino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-Benzylthio-2-chlor-4-morpholino-pyrimido/5,4-dpyrimidin (Schmelzpunkt: 159-161 0C) und N-Pentylpiperazin.
Schmelzpunkt: 143-146°C (Äthanol).
Beisi'eI 51 8-Benzylthio-4-morpholino-2-(N-phenylpiperazino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-Benzylthio-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 159-161°C) und N-Phenylpiperazin.
Schmelzpunkt: 226-228°C (Dioxan).
Beispiel 52 2-(N-Benzylpiperazino)-8-benzylthio-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-Benzylthio-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 159-161°C) und N-Benzylpiperazin.
Schmelzpunkt: 138-141°C (Äthanol).
Beispiel 53 8-Methoxy-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Chlor-8-methoxy-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 160-162°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 165-1670C (Methanol).
Beispiel 54 6-Methoxy-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Chlor-8-methoxy-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 218-221°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 219-221 0C.
Beispiel 55 8-Äthoxy-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus 8-Äthoxy-2-chlor-4-morpholinopyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 153-155°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 168-170°C.
Beispiel' 56 8-(2-Hydroxyäthoxy)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyri midin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(2-hydroxyäthoxy)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 190-1950C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 182-184 C (Methanol).
Beispiel 57 8-Äthylthio-2- (N-formylpiperazino ) -4-thiomorpholino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 8-Äthylthio-2-chlor-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 134-136°C) und N-Formylpiperazin.
Schmelzpunkt: 165-1670C (Äthanol).
Beispiel 58 8-Benzylthio-2-(N-formylpiperazino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus 8-Benzylthio-2-chlor-4-morpholino-pyriinido5,4-dJpyrimidin (Schmelzpunkt: 159-161°C) und N-Formylpiperazin.
Schmelzpunkt: 228-2300C (Essigsäureäthylester).
Die Substanz wird auch aus dem 8-Benzylthio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 191-193°C) durch Erhitzen mit Chloralhydrat in Chloroform unter RückfluB erhalten.
Beispiel 59 8-Benzylthio-2-(N-methoxyacetyl-piperazino)-4-morpholino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 6 aus 8-Benzylthio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 191-1 930C) und Methoxyacetylchlorid.
Schmelzpunkt: 174-176°C (Äthanol).
Beispiel 60 2-(N-Acetoacetylpiperazino)-8-benzylthio-4-morpholino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 6 aus 8-Benzylthio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 191-193°C) und Diketen.
Schmelzpunkt: 189-191°C (Äthanol).
Beispiel 61 8-Benzylthio-2-(N-formylpiperazino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-Benzylthio-2-chlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 188-190°C) und N-Formylpiperazin.
Schmelzpunkt: 246-2480C (Methanol).
Beispiel 62 2-(N-Formylpiperazino)-4-morpholino-8-phenäthylthio-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-morpholino-8-phenäthylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 148-150°C) und N-Formylpiperazin.
Schmelzpunkt: 105-107°C (Äthanol).
Beispiel 63 8-Benzylthio-4-morpholino-2-(N-nicotinoylpiperazino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 6 aus 8-Benzylthio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 191-193°C) und Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid in trockenem Pyridin.
Schmelzpunkt: 203-205°C (Dioxan).
Beispiel 64 2- (N-Acetylsalicyloyl-piperazinc' - 8-benzylthio-4-irorpholino-= imidin ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ Hergestellt analog Beispiel 6 aus 8-Benzylthio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 191-193°C) und Acetylsalicylsäureanhydrid.
Schmelzpunkt: 253-255°C (Dioxan).
Beispiel 65 8-Benzylthio-2-[N-(2-carboxyäthylcarboyl)-piperazino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 6 aus 8-Benzylthio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido/5,4-d7pyrimidin (Schmelzpunkt: 191-193 0C) und Bernsteinsäureanhydrid Schmelzpunkt: 236-2370C (Dioxan).
Beispiel 66 8-Benzylthio-2-/N- (3-carboxypropylcarbonyl) piperazino/-4-morpho lino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 6 aus 8-Benzylthio°A-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 191-193°C) und Glutarsäureanhydrid.
Schmelzpunkt: 216-218°C (Dioxan) Beispiel -67 8-Benzylthio-2-[N-(2-furoyl)-piperazino]-4-morpholino-primido-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 6 aus 8-Benzylthio-4-morpholino-2» piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 191-193°C) und Furan-2-carbonsäurechlorid in trockenem Pyridin.
Schmelzpunkt: 235-2370C (Xthanol/Dioxan).
Beispiel 68 4-Morpholino-2-piperazino-8-(4-tolylthio)-pyrimido[5, pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-morpholino-8-(4-tolylthio)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 163-165°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 1 70-1740C (Essigsäureäthylester).
Beispiel 69 8- (4-Methoxyphenylthio) -4-morpholino-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-14-methoxyphenylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 196-199°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 174-177°C.
Beispiel 70 8- (2-Aminophenylthio) -4-morpholino-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-12-Aminophenylthio)-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 151-153°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 174-1770C (Essigsäureäthylester).
Beispiel 71 8-'4-Chlorphenylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(4-chlorphenylthio)-4-morpholino-pyrimido/5,4-d/pyrimidin (Schmelzpunkt: 208-210 C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 176-178°C.
Beispiel 72 8-(4-Fluorphenylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(4-fluorphenylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 213-215°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 176-1780C.
Beispiel 73 8-(4-Bromphenylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-(4-Bromphenylthio)-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 205-207°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 183-185°C.
Beispiel 74 8-(4-Bromphenylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazinopyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-(4-Bromphenylthio)-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 272-275°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 238-240°C.
Beispiel 75 8-(4-Chlorphenylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazinopyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(4-chlorphenylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 267-269°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 217-219°C (Äthanol).
Beispiel 76 8-(4-Hydroxyphenylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazinopyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(4-hydroxyphenylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 28o0C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 262-264 0C (Äthanol).
Beispiel 77 8-(4-Methoxyphenylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazinopyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(4-methoxyphenylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 239-2410C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 224-226°C (Äthanol) Beispiel 78 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-8-(4-tolylthio)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(4-tolylthio)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 261-263°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 247-2490C (Äthanol) Beispiel 79 8-(2-Fluorbenzylthio)-4-morpholin3-2-piperazino-pyEimido-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(2-fluorbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 151-513°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 170-1720C.
Beispiel 80 8-(3-Fluorbenzylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d] pyrimidin: Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(3-fluorbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelpunkt: 192-194°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 176-1780C, Beispiel 81 8-(2-Fluorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazinopyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(2-fluorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido 5 ,4-dS pyrimidin (Schmelzpunkt: 206-208°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 235-2370C (Äthanol-Wasser).
Beispiel 82 8-(3-Fluorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazinopyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(3-fluorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidin (Schmelzpunkt: 205-2070C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 225-2270C.
Beispiel 83 8- (2-Chlorbenzylthio) -4-morpholino-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(2-chlorbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 178-180°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 180-1820C.
Beispiel 84 8-(2-Chlorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazinopyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(2-chlorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 203-2060C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 217-2190C.
Beispiel -85 8-(4-Chlorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazinopyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(4-chlorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido g ,4-dS pyrimdin (Schmelzpunkt: 232-234°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 231-2330C.
Beispiel 86 8-(3,4-Dichlorbenzylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(3,4-dichlorbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 153-1560C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 216-218°C Beispiel 87 8-(3,4-Dichlorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazinopyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(3,4-dichlorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 210-2120C) und Piperazin Schmelzpunkt: 230-2330C.
Beispiel 88 8(2, 4-Dichlorbenzylthio ) -4- (1-oxido-thiomorpholino) -2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(2,4-dichlorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Schmelzpunkt: 227-229°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 207-209°C (Äthanol).
Beispiel 89 4-Morpholino-2-piperazino-8-(3-trifluormethylbenzylthio)-pyrimidolS, 4-7Dyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-morpholino-8-(3-trifluormethylbenzylthio)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 127-1290C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 201-203°C (Äthanol).
Beispiel 90 4-(1-Oxo-thiomorpholino)-2-piperazino-6-(3-trifluormethylbenzylthio)-pyrimidoL5,4-d;7pyriidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(1-oxido-thioinorpholino)-8-(3-trifluomethylbenzylthio)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 211-213°C) und Piepreazin.
Schmelzpunkt: 221-222°C (Äthanol), Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 269-2710C.
Beispiel 91 8-(4-Methylbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazinopyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(4-methylbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidin (Schmelzpunkt: 262-264°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 215-217°C (Methanol).
Beispiel 92 8-(4-Methoxybenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazinopyrimido[5,4-d]yprimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(4-methoxybenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido/5,4-d7pyrimidin (Schmelzpunkt: 217-219 C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 236-2390C.
Beispiel 93 8-Mercapto-2-(N-methylpiperazino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d] pyrimidin Hergestellt aus 2-Chlor-8-mercapto-4-morpholino-pyrimido 5,4-dgpyrimidin Schmelzpunkt: >300°C, Zers.) und N-Methylpiperazin durch halbstündiges Erhitzen in Dioxan unter Rückfluß.
Schmelzpunkt: 220-22°C (Aceton), Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 263-2650C (Zers.) Beispiel 94 8-(2-Indanylthio)-4-miorpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(2-indanylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimdin (Schmelzpunkt: 202-205°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 228-231 0C.
Beispiel 95 8-(α-Methyl-4-methylthiobenzylthio)-4-morpholino-2-piperazinopyrimido[5,4-d]-pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(«-methyl-4-methylthiobenzylthio)-4-morpholino-pyrimidot5,4-d7pyrimidin (Schmelzpunkt: 146-1490C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 166-1690C.
Beispiel 96 8-(α-Methyl-4-methylthiobenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-(O(-methyl-4-methylthiobenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimidoL5,4-dJ-pyrimidin (Schmelzpunkt: 200-2020C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 158-1620C.
Beispiel 97 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-8-propylthio-pyrimido-Es 4- pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-propylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt; 209-2100C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 234-2360c (Äthanol).
Beispiel 98 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-8-(3-phenylpropylthio)-2-piperazinopyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(3-phenylpropylthio)pyrimido/5,4-d/pyrLmidin (Schmelzpunkt: 172-174°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 167-1690C (Äthanol) Beispiel 99 8-Hydroxyäthoxy-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazinopyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-8-hydroxyäthoxy°4-(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimidot;, 4-dJpyrimidin (Schmelz punkt: 235-236°C) und Piperazin.
Schmelzpunkt: 150-153°C (Essigsäureäthylester).
Beispiel 100 2-(N-Formylpiperazino)-8-methylthio-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Chlor-8-methylthio-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 260-2620C) und N-Formylpiperazin.
Schmelzpunkt: 269-271°C (Äthanol).
Beispiel 101 2-(N-Formylpiperazino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-phenäthylthio-pyrimidoJ5' 4-d7pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-Chlor-4(1-oxido-thiomorpholino)-8-phenäthylthio-pyrimido/5,4-d/pyrimidin (Schmelzpunkt: 248-2500C) und Piperazin in Dioxan.
Schmelzpunkt: 154-1560C (Methanol).
Beispiel 102 8-Benzylthio-4-morpholino-2-[N-(2-thenoyl)-piperazino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 8-Benzylthio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 191-193°C) und Thiophen-2-carbonsäurechlorid in trockenem Pyridin.
Schmelzpunkt: 210-2120C (Äthanol-Dioxan).
Beispiel 103 8-Benzylthio-2-[N-(2-furoyl)-piperazino]-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 6 aus 8-Benzylthio-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pyrimidoz5,4-dJpyrimidin (Schmelzpunkt: 206-2080C) und Furan-2-carbonsäurechlorid in trockenem Pyridin.
Schmelzpunkt: 220-2220C (Äthanol-Dioxan).
Beispiel 104 8-Benzylthio-4- (1-oxido-thiomorpholino) -2-/N- (2-thenoyl) -piperazino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 6 aus 8-Benzylthio-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 206-2080C) und Thiophen-2-carbonsäurechlorid in trockenem Pyridin.
Schmelzpunkt: 205-2070C (Äthanol-Dioxan)).
Beispiel 105 2-[N-(2-Furoyl)-piperazino]-8-methylthio-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 6 aus 8-Methylthio-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Schmelzpunkt: 253-2550C) und Furan-2-carbonsäurechlorid in Aceton in Gegenwart von Pyridin.
Schmelzpunkt: 278-2800C (Äthanol-Dioxan).
Beispiel 106 2-aN-(2-Furoyl)-piperazinoJ-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-phenäthylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 6 aus 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-8-phenäthylthio-2-piperazino-pyrimido/5,4-dUpyrimidin (Schmelzpunkt: 188-1 900C) und Furan-2-carbonsäurechlorid in Aceton in Gegenwart von Pyridin.
Schmelzpunkt: 210-212°C (Äthanol).
Beispiel A Dragees mit 1 mg 8-Benzylthio-4-morpholino-2-piperazinopyrimido[5,4-d]pyrimidin Zusammensetzung: 1 Drageekern enthält: Wirksubstanz (1) 1,0 mg Milchzucker (2) 30,0 mg Maisstärke (3) 14,5 mg Polyvinylpyrrolidon (4) 4,0 mg Magnesiumstearat (5) 0,5 mq 50,0 mg Herstellung: Die Stoffe 1-3 werden mit einer wäßrigen Lösung von 4 gleichmäßig befeuchtet, durch 1 mm-Maschenweite gesiebt, getrocknet und erneut durch 1 mm-Maschenweite gesiebt. Nach Zumischen von 5 wird die Mischung zu Dragéekernen verpreßt.
Dragéekerne: 5 mm , bikonvex, rund Dragierung: Übliche Zuckerdragierung auf 70 mg Endgewicht.
Beispiel B Tabletten mit 2 mg 8-Benzylthio-4-morpholino-2-piperazinopyrimidoE5, 4-pyrimidin 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 2,0 mg Milchzucker 29,0 mg -Maisstärke 14,5 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg Herstellung: Analog den Dragéekernen Tablettenbeschreibung: Gewicht: 50 mg Durchmesser: 5 mm, biplan, beidseitige Facette Beispiel C Suppositorien zu 5 mg 8-Benzylthio-4-morpholino-2-piperazinopyrimido[5,4-d]pyrimidin 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 0,005 g Hartfett (z.b. Witepsol H 19 1,695 g und Witepsol W 45 ~~~~~~~~~~ 1,700 g Herstellung: Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 380C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 350C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel D Suspension mit 2 mg 8-Benzylthio-4-morpholino-2-piperazinopyrimido/5,4-d7PYrimidin pro 5 ml 100 ml Suspension enthalten: Wirksubstanz 0,04 g Carboxymethylcellulose 0,1 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g Rohrzucker 10,0 g Glycerin 5,0 g Sorbitlösung 70 % 20,0 g Aroma 0,3 g Wasser dest. ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: Dest. Wasser wird auf 700C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
Beispiel E Ampullen mit 1 mg 8-Benzylthio-4-morpholino-2-piperazinopyrimido[5,4-d]pyrimidin 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 1,0 mg Essigsäure 0,01 N 0,3 ml NaCl 18,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml Herstellung: In einem geeichten Ansatzgefäß wird die Wirkstoffbase in Wasser für Injektionszwecke suspendiert und unter Erwärmen und Zutropfen von Essigsäure vollständig gelöst. Nach Filtration über Membranfilter wird die Lösung in Ampullen abgefüllt und autoklaviert.

Claims

Patentansprüche 1.) Neue 2- (Perhydro-1 ,4-diazino) -pyrimido/J5, 4-dJpyrimidine der allgemeinen Formel in der R1 eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Alkoxycarbonyl-, Phenyl-, Alkylmercaptophenyl- oder Dialkylaminogruppe substituierte Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierte Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls durch Hydroxygruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Aminogruppen oder Halogenatome mono- oder disubstituierte Phenylmercapto- oder Benzylmercaptogruppe, wobei die Substituenten des Phenylkerns jeweils gleich oder verschieden sein können, oder eine Indanylthiogruppe, R2 eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Morpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholino-1 -oxid- oder Thiomorpholino-1 , 1 -dioxidgruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Acetyl- oder Carboxylgruppe substituierte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acetoxybenzoyl-, Pyridinoyl-, Furanoyl-oder Thenoylgruppe und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2.) Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R1 eine Methoxygruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Diäthylaminogruppe substituierte Äthoxygruppe, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 kohlenstoffatomen substituierte Mercaptogruppe, eine Cyclohexylmercapto-, Phenyläthylmercapto-, Phenylpropylmercapto-, Methylmercaptophenyläthylmercapto-, Hydroxyäthylmercapto-, Diäthylaminoäthylmercapto-, Methoxycarbonylmethylmercapto- oder 2-Indanylmercaptogruppe, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Aminogruppe substituierte Phenylmercaptogruppe, eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom, eine Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe substituierte Benzylmercaptogruppe, eine Dichlorbenzylmercapto- oder Dimethoxybenzylmercaptogruppe, R2 eine Morpholino-, 3-Methylmorpholino-, 3,5-Dimethylmorpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholino- 1-oxid- oder Thiomorpholino-1 , 1-dioxidgruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Methoxy-oder Acetylgruppe substituierte Acetylgruppe, eine durch eine Carboxylgruppe substituierte Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Formyl-, 2-Acetoxybenzoyl-, Nicotinoyl-, Furanoyl- (2) - oder Thenoyl-(2)-gruppe und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

3.) Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R1 eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatom, die durch eine Hydroxygruppe, eine Diäthylaminogruppe oder eine gegebenenfalls durch Fluoratome, Chloratome oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe substituiert sein kann, wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können, R2die Morpholino-, Thiomorpholino- oder 1-Oxidothiomorpholinogruppe, R3 ein Wasserstoffatom, die Methyl-, 2-HydroxySthyl-, Formyl- oder Furanoyl-(2)-gruppe und n die Zahl 2 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

4.> Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R1, R3 und n wie in Anspruch 3 definiert sind und R2 die Morpholinogruppe darstellt, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

5.) Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der Zur R3 und n wie im Anspruch 3 definiert sind und R2 die xidothiomorpholinogruppe darstellt, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit an-Organischen oder organischen Säuren.

6.) 8-Benzylthio-4-morpholino-2-piperazinc-pyrimido£5, 4-d?-pyrimidin und dessen Saureadditionssal2e.

7.) 4-(1-Oxidothiomorpholino)-8- (2-phenyläthylthio)-2-piperazinopyrimidot5,4-d7pyrimidin und dessen Säureadditionssalze.

8.) Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.

9.) Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Heilmittels zur Prophylaxe thrombrombolischer Erkrankungen, zur Prophylaxe der Arteriosklerose und der Metastasenbildung.

10.) Verfahren zur Herstelung von neuen 2-(Perhydro-1,4-diazino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel in der R1 eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Alkoxycarbonyl-, Phenyl-, Alkylmercaptophenyl- oder Dialkylaminogruppe substituierte Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierte Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls durch Hydroxygruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Aminogruppen oder Halogenatome mono- oder disubstituierte Phenylmercapto- oder Benzylmercaptogruppe, wobei die Substituenten des Phenylkerns jeweils gleich oder verschieden sein können, oder eine Indanylthiogruppe, R2 eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Morpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholino-1-oxid- oder Thiomorpholino-1 , 1-dioxidgruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Acetyl- oder Carboxylgruppe substituierte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acetoxybenzoyl-, Pyridinoyl-, Furanoyl-oder Thenoylgruppe und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a.) ein- Pyrimidot5,4-dçpyrimidin der allgemeinen Formel in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind und X eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, mit einem Perhydro-1,4-diazin der allgemeinen Formel in der n wie eingangs definiert ist und R3 eine leicht abspaltbare Schutzgruppe darstellt oder die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, umgesetzt wird und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes R3' oder b.) ein Pyrimidots,4-dJpyrimidin der allgemeinen Formel in der R1, R3 und n wie eingangs definiert sind und X eine niedere Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel H - R2 , (V) in der R2 wie eingangs definiert ist, umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließend eine erfindungsgemäß erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Acetyl- oder Carboxylgruppe substituierte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acetoxybenzoyl-, Pyridinoyl-, Furanoyl- oder Thenoylgruppe darstellt, mittels Hydrolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der 23 ein Wasserstoffatom darstellt, mittels Acylierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R3 eine gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Acetyl- oder Carboylgruppe substituierte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Rohlenstoffatomen, eine Acetoxybenzoyl-, Pyridinoyl-, Furanoyl-oder Thenoylgruppe darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Thiomorpholinogruppe darstellt, mittels Oxidation in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 1-Oxidothiomorpholinogruppe darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.

11.) Verfahren gemäß Anspruch 10a, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 800C, durchgeführt wird.

12.) Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird 13.) Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a, 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base durchgeführt wird, 14.) Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a und 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers durchgeführt wird.

15.) Verfahren gemäß Anspruch 10b, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 20 und 800C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 30 und 600C, durchgeführt wird.

16.) Verfahren gemäß den Ansprüchen 10b und 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

17.) Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß ein Überschuß des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel V als Lösungsmittel verwendet wird.