NO152373B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 8-fenyl-purin-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 8-fenyl-purin-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO152373B
NO152373B NO802068A NO802068A NO152373B NO 152373 B NO152373 B NO 152373B NO 802068 A NO802068 A NO 802068A NO 802068 A NO802068 A NO 802068A NO 152373 B NO152373 B NO 152373B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
general formula
phenyl
alkylsulfinyl
alkylmercapto
Prior art date
Application number
NO802068A
Other languages
English (en)
Other versions
NO802068L (no
NO152373C (no
Inventor
Volkhard Austel
Eberhard Kutter
Joachim Heider
Willi Diederen
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO802068L publication Critical patent/NO802068L/no
Publication of NO152373B publication Critical patent/NO152373B/no
Publication of NO152373C publication Critical patent/NO152373C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Tires In General (AREA)
  • Optical Record Carriers And Manufacture Thereof (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye 8-fenyl-puriner med den generelle formel
hvor
R^ betyr et hydrogen- eller halogenatom, en i alkyldelen eventuelt med en alkylmerkapto-, alkylsulfinyl- eller alkylsulfonylgruppe substituert alkoksygruppe, en alkylmerkapto-, alkylsulfinyl- eller alkylsulfonylgruppe, hvor alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1-3 karbonatomer, og
R2 betyr en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer,
og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter.
De nye 8-fenyl-puriner med den ovenstående generelle formel I oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig positivinotrope virkninger.
Foretrukne forbindelser med den ovenstående generelle formel I er de hvor betyr et hydrogen- eller kloratom, en metoksy-, metylmerkapto-, metylsulfinyl-, metylsulfonyl-, 2-metylmerkapto-etoksy- eller 2-metylsulfinyletoksygruppe, og
R ? betyr en metoksy-, etoksy- eller propoksygruppe,
idet det særlig foretrekkes forbindelser med den ovenstående generelle formel I hvor restene R^ og/eller B.^ er i 2- og/ eller 4-stilling.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser som følger: Ringslutning av en eventuelt i reaksjonsblandingen frem stilt forbindelse med den generelle formel
hvor
en av restene X eller Y betyr et hydrogenatom og den annen av restene X eller Y eller, både restene X og Y betyr en gruppe med formelen
R^ og R^ er som ovenfor angitt,
Z^ og som kan være like eller forskjellige, betyr eventuelt substituerte aminogrupper eller eventuelt med lavere alkylgrupper substituerte hydroksy- eller merkaptogrupper, eller Z^ og Z2 betyr sammen et oksygen- eller svovelatom, en eventuelt med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer substituert iminogruppe, en alkylendioksy- eller alkylenditiogruppe med hver 2 eller 3 karbonatomer.
Ringslutningen foretas hensiktsmessig i et oppløsnings-middel så som etanol, isopropanol, iseddik, benzen, klorbenzen, toluen, xylen, glykol, glykolmonometyleter, dietylenglykol-dimetyleter, dimetylformamid, tetralin eller i et overskudd av det for fremstilling av forbindelsen med den generelle formel II anvendte acyleringsmiddel, f.eks. i det tilsvarende nitril, anhydrid, syrehalogenid, ester, amid eller metojodid, for eksempel ved temperaturer mellom 0 og 250°C, fortrinnsvis ved reak-sjonsblandingens koketemperatur, eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel så som fos foroksyklorid, tionylklorid, sulfonylklorid, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, fosfor-syre, polyfosforsyre, eddiksyreanhydrid eller eventuelt også i nærvær av en base så som kaliumetylat eller kalium-tert.butylat. Ringslutningen kan imidlertid også utføres uten oppløsnings-middel og/eller uten kondensasjonsmiddel.
En fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor
R^ inneholder en alkylmerkaptogruppe, kan derefter eventuelt ved oksydasjon overføres til en tilsvarende alkylsulfinylforbindelse med den generelle formel I, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ inneholder en alkylmerkapto- eller alkylsulfinylgruppe, kan ved oksydasjon over-føres til en tilsvarende alkylsulfonylforbindelse med den generelle formel I.
Den påfølgende oksydasjon utføres fortrinnsvis i et opp-løsningsmiddel, f.eks. i vann, vann/pyridin, etanol, metanol, aceton, iseddik, maursyre, fortynnet svovelsyre eller trifluoreddiksyre, alt efter det anvendte oksydasjonsmiddel hensiktsmessig ved temperaturer mellom -80 og 100°C.
For fremstilling av en alkylsulfinylforbindelse med den generelle formel I foretas oksydasjonen hensiktsmessig med en ekvivalent av det anvendte oksydasjonsmiddel, f.eks. med hydrogenperoksyd i iseddik, trifluoreddiksyre eller maursyre ved 0 til 20°C eller i aceton ved 0 til 60°C, med en persyre så som permaursyre i iseddik eller trifluoreddiksyre ved 0 til 50°C, eller med m-klorperbenzosyre i metylenklorid eller kloroform ved -20 til 60°C, med natrium-metaperjodat i vandig metanol eller etanol ved 15 til 25°C, med N-brom-succinimid i etanol, med tert.butyl-hypokloritt i metanol ved -80 til -30°C, med jodbenzendiklorid i vandig pyridin ved 0 til 50°C, med salpetersyre i iseddik ved 0 til 20°C, med kromsyre i iseddik eller i aceton ved 0 til 20°C, og med sulfurylklorid i metylenklorid ved -70°C, og det herved erholdte tioeter-klor-kompleks hydroly-seres hensiktsmessig med vandig etanol.
For fremstilling av. en alkylsulfonylforbindelse med den generelle formel I utføres oksydasjonen hensiktsmessig med en resp. med to eller flere ekvivalenter av det anvendte oksyda-sj onsmiddel, f. eks. med hydrogenperoksyd i iseddik, trifluoreddiksyre eller i maursyre ved 20 til 100°C eller i aceton ved 0 til 60°C, med en persyre så som permaursyre eller m-klorper-Lenzosyre i iseddik, trifluoreddiksyre, metylenklorid eller kloroform ved temperaturer mellom 0 og 60°C, med salpetersyre i iseddik ved 0 til 20°C, med kromsyre eller kaliumpermanganat i iseddik, vann/svovelsyre eller i aceton ved 0 til 20°C.
Videre kan de erholdte forbindelser med den generelle formel I eventuelt overføres i sine fysiologisk forlikelige salter med sterke syrer. Som syrer kommer for eksempel i be-traktning saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre eller fosfor-syre.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med den generelle formel II får man ved i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. ved acylering av 4,5-diamino-pyrimidin.
Som nevnt innledningsvis, oppviser de nye 8-fenyl-puriner med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med sterke syrer verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig positiv-inotrope virkninger.
Som eksempler ble forbindelsene
A = 8-(2,4-dimetoksy-fenyl)-purin,
B = 8-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-purin,
C = 8-[4-metoksy-2-(2-metylmerkapto-etoksy)-fenyl]-purin,
D = 8-[4-metoksy-2-(2-metylsulfinyl-etoksy)-fenyl]-purin,
E = 8-(4-metoksy-fenyl)-purin,
F = 8-(3,4-dimetoksy-fenyl)-purin,
G = 8-(4-klor-2-metoksy-fenyl)-purin, og
H = 8-(2-metoksy-4-metylsulfinyl-fenyl)-purin
undersøkt med hensyn til sine biologiske egenskaper som følger: 1. Bestemmelse av blodtrykkvirkningen og den positiv-inotrope virkning på narkotiserte katter
Undersøkelsene ble foretatt på katter som ble narkotisert med pentobarbital-natrium (40 mg/kg i.p.). Dyrene pustet spontant. Det arterielle blodtrykk ble målt i Aorta abdominalis med en Statham trykkomvandler (P 2 3 Dc). For å undersøke den positiv-inotrope virkning ble trykket i det venstre hjerte-kammer målt med et katetertipmanometer (Millar PC-350 A). På grunnlag av disse målinger fikk man kontraktilitetsparameteren dp/dt maksmed en analog-differensiator. Prøveforbindelsene ble
maKS
injisert i en Vena femoralis. Som oppløsningsmiddel tjente fysiologisk koksalt-oppløsning eller Polydiol 200. Hver forbindelse ble undersøkt på minst 3 katter, dose 2 mg/kg i.v.
Den følgende tabell inneholder middelverdiene:
2. Akutt toksisitet
Den akutte toksisitet hos prøveforbindelsene ble bestemt orienterende på hvite mus efter oral administrering av en engangsdose på 300 mg/kg (observasjonstid: 14 dager):
På grunn av sine farmakologiske egenskaper er de nye forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter egnet til behandling av kronisk svakt hjerte og kardiogent sjokk.
De nye 8-fenyl-puriner og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, eventuelt i kombinasjon med andre aktive stoffer, kan for de ønskede formål innarbeides i vanlige farma-søytiske anvendelses former så som tabletter, dragéer, pulvere, stikkpiller, suspensjoner, ampuller eller dråper. Enkeltdosen for voksne er 1-4 ganger daglig 25-150 mg, fortrinnsvis 50-100 mg.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere:
Eksempel 1
8-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- purin
En blanding av 2 g 4,5-diamino-pyrimidin, 4 g 2,4-dimetoksy-benzonitril, 6 g p-toluensulfonsyre-hydrat og 40 ml benzen oppvarmes til kokning, og benzenen av-destilleres. Residuet oppvarmes i 30 minutter til 120°C, efter avkjøling ut-gnis med 2n ammoniakk og ekstraheres med etylacetat. Etylacetat-fasen ristes med 2n saltsyre, den vandige fase nøytrali-seres igjen, ekstraheres med etylacetat, og ekstrakten ristes derefter med 2n natronlut. Ved nøytralisering av den vandige fase utfelles produktet og omkrystalliseres fra vann.
Utbytte: 0,15 g (3% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 221°C (spaltning).
Eksempel 2
8-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- purin
5,5 g 4,5-diaminopyrimidin og 10,9 g 2,4-dimetoksy-benzo-syre gnies godt sammen med hverandre i en blandeskål. Blandingen innføres i 100 ml fosforoksyklorid og oppvarmes i en time til tilbakeløpstemperatur. Fos foroksykloridet spaltes ved inn-røring i vann, og efter filtrering nøytraliseres den dannede oppløsning med ammoniakk. Det utfelte produkt omkrystalliseres fra vann og etanol/cykloheksan 1:3.
Utbytte: 3,5 g (27% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 218-220°c.
Eksempel 3
8-( 2- metoksy- 4- metylmerkapto- fenyl)- purin
4,1 g 4,5-diamino-pyrimidin-dihydroklorid, 7,1 g 2-metoksy-4-metylmerkapto-benzoylklorid og 50 ml fosforoksyklorid oppvarmes i 3 timer til tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes til halvt volum og helles i vann. Bunnfallet oppløses i kokende etanol, felles ved tilsetning av eter og renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/ etanol = 19:1).
Utbytte: 2,7 g (44% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 212°C.
Eksempel 4
8-[ 4- metoksy- 2-( 2- metylmerkapto- etoksy)- fenyl]- purin
a) 4,5-bis-[4-metoksy-2-(2-metylmerkapto-etoksy)-benzoyl-amino]- pyrimidin
En blanding av 7 g 4,5-diamino-pyrimidin-dihydroklorid,
26 g 4-metoksy-2-(2-metylmerkapto-etoksy)-benzoylklorid,
150 ml pyridin og 2 g 4-dimetylamino-pyridin omrøres i 20 timer ved romtemperatur, tilsettes kloroform og vaskes med vann. Inndampningsresiduet fra den organiske fase renses over silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/etanol = 19:1). Utbytte: 3,3 g (15% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 13 9-140°C.
b) 8-[ 4- metoksy- 2-( 2- metylmerkapto- etoksy)- fenyl]- purin 3,1 g 4,5-bis-[4-metoksy-2-(2-metylmerkapto-etoksy)-benzoyl-amino]-pyrimidin i 25 ml fosforoksyklorid oppvarmes i 2 timer til tilbakeløpstemperatur. Overskudd av fosforoksyklorid avdestilleres, residuet opptas i vann, filtreres, produktet utfelles efter tilsetning av natriumbikarbonat og omkrystalliseres fra etanol. Ved rensning av moderluten over silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/etanol = 19:1) får man en ytterligere fraksjon.
Utbytte: 1,43 g (81% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 173-175°C.
Eksempel 5
8-[ 4- metoksy- 2-( 2- metylsulfinyl- etoksy)- fenyl]- purin
1 g 8-[4-metoksy-2-(2-metylmerkapto-etoksy)-fenyl]-purin oppløses i 10 ml iseddik og tilsettes 0,5 ml 30%ig hydrogenperoksyd. Efter 3,5 timers henstand ved romtemperatur fortynner man med vann, gjør blandingen alkalisk med kaliumkarbonat og omkrystalliserer bunnfallet fra isopropanol/etanol 1:1. Utbytte: 0,75 g (71% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 226-227°C.
Eksempel 6
8-( 4- metoksy- fenyl)- purin
Fremstilles analogt med eksempel 4b fra 0,35 g 4,5-bis-(4-metoksy-benzoylamino)-pyrimidin.
Utbytte: 0,08 g (38% av det teoretiske).
Smeltepunkt: over 300°C.
Eksempel 7
8-( 4- klor- 2- metoksy- fenyl)- purin- hydroklorid
a) 4- amino- 5-( 4- klor- 2- metoksy- benzoyl- amino)- pyrimidin
Det av 5,6 g 4-klor-2-metoksy-benzosyre og 100 ml tionylklorid fremstilte 4-klor-2-metoksy-benzoylklorid oppløses som råprodukt i 100 ml pyridin og tilsettes 5 g 4,5-diamino-pyrimidin-dihydroklorid og 1 g 4-dimetylåmino-pyridin, og omrøres først 1 time ved romtemperatur og derefter 1 1/2 time ved 100°C. Man inndamper til tørrhet, tilsetter vann og nøytraliserer med natriumbikarbonat. Det utfelte bunnfall anvendes uten ytterligere rensning i neste trinn.
Utbytte: 5,4 g (65% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 188°C.
b) 8-( 4- klor- 2- metoksy- fenyl)- purin- hydroklorid
3,0 g av det under a) erholdte produkt oppvarmes i 50 ml
fosforoksyklorid til tilbakeløpstemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen inndampes i vesentlig grad og helles i vann. Ved opptagelse i etanol og tilsetning av eterisk saltsyre overføres bunnfallet til hydrokloridet.
Utbytte: 0,7 g (22% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 2 43-2 45°C (spaltning, fra etanol).
Eksempel 8
8-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- purin
7,5 g 4-amino-5-(3,4-dimetoksy-benzoyl-amino)-pyrimidin oppvarmes til tilbakeløpstemperatur i 6 timer sammen med 100 ml fosforoksyklorid, inndampes, helles i vann, og oppløsningen nøytraliseres med kaliumkarbonat. Oppløsningen inndampes til tørrhet og residuet ekstraheres med kokende etanol. Den alkoholiske oppløsning inndampes, og det gjenværende produkt renses over silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/etanol = 19:1). Utbytte: 1,0 g (14% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 241-243°C.
Eksempel 9
8-( 2- metoksy- 4- metylsulfinyl- fenyl)- purin
2,27 g 8-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-purin oppløses
i 20 ml trifluoreddiksyre og tilsettes 1,2 ml 30%ig hydrogenperoksyd under avkjøling til 5°C. Man omrører i 3 timer ved romtemperatur og 0,5 time ved 30°C, fortynner med vann, nøytrali-serer med kaliumkarbonat og ekstraherer residuet som er tilbake efter inndampningen, med varm etanol. Produktet som er tilbake efter avdampning av etanolen, renses over silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/etanol = 19:1).
Utbytte: 1,5 g (62% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 234-236°C.
Eksempel 10
8-( 2- metoksy- 4- metylsulfonyl- fenyl)- purin
Fremstilles analogt med eksempel 9 fra 2,27 g 8-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-purin, med den dobbelte mengde hydrogenperoksyd.
Utbytte: 1,1 g (45% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 244-246°C (spaltning).
Eksempel 11
8-( 2- etoksy- 4- metoksy- fenyl)- purin
a) 4- amino- 5-( 2- etoksy- 2- metoksy- benzoylamino)- pyrimidin
4,4 g 4,5-diamino-pyrimidin-hydroklorid oppløses i 50 ml
absolutt pyridin og tilsettes derefter 7,1 g 2-etoksy-4-
metoksy-benzoylklorid og 1 g 4-dimetylamino-pyridin. -Først omrøres i 3 timer ved romtemperatur og derefter oppvarmes i ytterligere 3 timer til 60°C. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, residuet utkokes to ganger med aceton og opptas
derefter med metanolisk saltsyre og filtreres over aktivt kull. Filtratet inndampes, utrøres i metanolisk ammoniakk og renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/etanol = 100:0 til 97:3) efter fornyet inn-dampning.
Utbytte: 2,3 g (27% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 170-173°C.
b) 8-( 2- etoksy- 4- metoksy- fenyl)- purin
2,3 g 4-amino-5-(2-etoksy-4-metoksy-benzoylamino)-pyrimidin
oppvarmes i 20 ml fosforoksyklorid i 2,5 timer til tilbake-løpstemperatur. Reaksjonsblandingen helles på is, og det dannede, faste produkt frafiltreres. Filtratet gjøres alkalisk med natriumbikarbonat og ekstraheres med etylacetat. Etylacetat-fasen inndampes, residuet blandes med det ovenfor fremstilte faste produkt og renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/etanol = 100:0 til 97:3).
Utbytte: 0,6 g (28% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 178-180°C.
Eksempel 12
8-( 2- n- propyloksy- 4- metoksy- fenyl)- purin- hydroklorid
a) 4- amino- 5-( 2- n- propyloksy- 4- metoksy- benzoylamino)- pyrimidin Fremstilles analogt med eksempel lia fra 4,4 g 4,5-diamino-pyrimidin-hydroklorid og 7,6 g 2-n-propyloksy-4-metoksy-benzoylklorid. Det dannede råprodukt anvendes i det neste trinn uten ytterligere rensning. b) 8-( 2- n- propyloksy- 4- metoksy- fenyl)- purin- hydroklorid Fremstilles analogt med eksempel 11b fra 4,1 g av det under
2a erholdte råprodukt. Hydrokloridet utfelles fra aceton med eterisk saltsyre.
Utbytte: 1,0 g (23% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 221-222°C (spaltn.)v
Eksempel 13
8-( 2- etoksy- 4- metylmerkapto- fenyl)- purin- hydroklorid
3,0 g 2-etoksy-4-metylmerkapto-benzosyre og 2,2 g 4,5-diamino-pyrimidin-hydroklorid oppvarmes i 30 ml fosforoksyklorid i 3 timer til tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen helles på is, gjøres ammoniakalsk, og oppløsningen på toppen av-dekanteres fra den halvkrystallinske rest. Efter oppløsning i metylenklorid og frafiltrering av uoppløselige produkter renses denne over en silikagelkolonne (elueringsmiddel: metylenklorid/ etanol = 100:0 til 98:2). Hydrokloridet utfelles med eterisk saltsyre fra aceton.
Utbytte: 1,1 g (24% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 231-235°C (spaltning).
Eksempel 14
8-( 2- etoksy- 4- metylsulfinyl- fenyl)- purin- hydroklorid og
8-( 2- etoksy- 4- metylsulfonyl- feny1)- purin- hydroklorid
0,9 g 8-(2-etoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-purin-hydroklorid oppløses ved 5°C i 10 ml trifluoreddiksyre, tilsettes 0,35 ml 30%ig hydrogenperoksyd og omrøres i 1 time. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann, gjøres alkalisk med kaliumkarbonat, inndampes i vakuum, og residuet ekstraheres med absolutt etanol. Den alkoholiske oppløsning inndampes og kromatograferes på silikagel. Ved eluering med metylenklorid/etanol = 100:0 til 95:5 får man først sulfonet og derefter sulfoksydet. Det aktuelle hydroklorid utfelles med eterisk saltsyre fra aceton. Utbytte: 0,15 g (15% av det teoretiske) 8-(2-etoksy-4-metylsulfonyl-fenyl)-purin-hydroklorid med smeltepunkt 173-174°C og
0,19 g (19% av det teoretiske) 8-(2-etoksy-4-metylsulfinyl-fenyl)-purin-hydroklorid med smeltepunkt 220-221°C (spaltning).

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
aktive 8-fenyl-purin-derivater med den generelle formel
hvor R^ betyr et hydrogen- eller halogenatom, en i alkyldelen eventuelt med en alkylmerkapto-, alkylsulfinyl- eller alkylsulfonylgruppe substituert alkoksygruppe, en alkylmerkapto-, alkylsulfinyl- eller alkylsulfonylgruppe,
hvor alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde l-3karbonatomer,og R2 betyr en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer,
og deres fysiologisk forlikelige salter med sterke syrer, karakterisert ved at en eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilt forbindelse med den generelle formel
hvor
en av restene X eller Y betyr et hydrogenatom, og den.annen av de to rester X eller Y eller begge restene X og Y betyr en gruppe med formelen R^ og R2 er som ovenfor angitt, og Z^ og Z2, som kan være like eller forskjellige, betyr eventu-
elt substituerte aminogrupper eller eventuelt med lavere alkylgrupper substituerte hydroksy- eller merkaptogrupper, eller Z^ og Z ? betyr sammen et oksygen- eller svovelatom,
en eventuelt med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer substituert iminogruppe, en alkylendioksy- eller alkylenditiogruppe med hver 2 eller 3 karbonatomer, ringsluttes,
og en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor inneholder en alkylmerkaptogruppe, overføres derefter eventuelt ved oksydasjon til en tilsvarende alkylsulfinylforbindelse med den generelle formel I, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ inneholder en alkylmerkapto- eller alkylsulfinylgruppe, overføres ved oksydasjon til en tilsvarende alkylsulfonylforbindelse, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med sterke syrer.
NO802068A 1979-07-11 1980-07-10 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 8-fenyl-purin-derivater NO152373C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792927988 DE2927988A1 (de) 1979-07-11 1979-07-11 Neue 8-phenyl-purine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO802068L NO802068L (no) 1981-01-12
NO152373B true NO152373B (no) 1985-06-10
NO152373C NO152373C (no) 1985-09-18

Family

ID=6075442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO802068A NO152373C (no) 1979-07-11 1980-07-10 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 8-fenyl-purin-derivater

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4299834A (no)
EP (1) EP0024290B1 (no)
JP (1) JPS5612389A (no)
AT (1) ATE2079T1 (no)
AU (1) AU536272B2 (no)
CA (1) CA1136133A (no)
DE (2) DE2927988A1 (no)
DK (1) DK145344C (no)
ES (2) ES8201161A1 (no)
FI (1) FI67219C (no)
GR (1) GR69621B (no)
IE (1) IE50291B1 (no)
IL (1) IL60531A (no)
NO (1) NO152373C (no)
NZ (1) NZ194302A (no)
PH (1) PH16017A (no)
PT (1) PT71532B (no)
ZA (1) ZA804145B (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4904785A (en) * 1982-05-03 1990-02-27 Eli Lilly And Company 2-phenylimidazo[4,5-c]pyridines
US4758574A (en) * 1982-05-03 1988-07-19 Eli Lilly And Company 2-phenylimidazio (4,5-c) pyridines
DE3224512A1 (de) * 1982-07-01 1984-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4636502A (en) * 1982-12-27 1987-01-13 Eli Lilly And Company Methods of producing a positive inotropic effect or vasodilation by administration of 2-phenyl imidazo pyrimidines and pyrazines
US4537889A (en) * 1982-12-27 1985-08-27 Eli Lilly And Company Inotropic agents
DE3324115A1 (de) * 1983-07-05 1985-01-17 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4515796A (en) * 1983-09-08 1985-05-07 Eli Lilly And Company Certain naphthalenyl imidazo compounds and their pharmaceutical use
US4533734A (en) * 1983-11-10 1985-08-06 Eli Lilly And Company Inotropic agents
DE3346640A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4578387A (en) * 1984-03-05 1986-03-25 Eli Lilly And Company Inotropic agents
US4670445A (en) * 1984-03-05 1987-06-02 Eli Lilly And Company Inotropic agents
DE3522230A1 (de) * 1985-06-21 1987-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4740599A (en) * 1986-10-03 1988-04-26 Eli Lilly And Company Synthesis of alkylsulfinyl substituted 2-phenylimidazo(4,5-c)pyridines
JPH01241353A (ja) * 1988-03-18 1989-09-26 Tokai Rika Co Ltd 金属塊の鋳造装置
US5880129A (en) * 1989-05-19 1999-03-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods of inhibiting invasion and metastasis of malignant solid tumors
US5359078A (en) * 1989-05-19 1994-10-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Signal transduction inhibitor compounds
US5498620A (en) * 1989-05-19 1996-03-12 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Signal transduction inhibitor 1,2,3-triazolo compounds
CA2295153A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Gerald Floyd Smith Antithrombotic agents
US20080058424A1 (en) * 2002-05-23 2008-03-06 Cephalon, Inc. Novel pharmaceutical formulations of modafinil
JP4634037B2 (ja) * 2001-11-16 2011-02-16 日本ケミファ株式会社 キサンチンオキシダーゼ阻害剤
US20040116532A1 (en) 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
EP1911760A4 (en) * 2005-07-01 2010-06-02 Nippon Chemiphar Co xanthine oxidase inhibitor

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3813394A (en) * 1969-08-18 1974-05-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Purine derivatives having hypocholesterolemic activity

Also Published As

Publication number Publication date
DE3061424D1 (en) 1983-01-27
AU6031180A (en) 1981-01-15
JPS5612389A (en) 1981-02-06
IE50291B1 (en) 1986-03-19
EP0024290A1 (de) 1981-03-04
IL60531A (en) 1983-05-15
FI67219C (fi) 1985-02-11
GR69621B (no) 1982-07-06
US4299834A (en) 1981-11-10
ES499379A0 (es) 1981-12-16
ES492075A0 (es) 1981-11-01
FI67219B (fi) 1984-10-31
ES8201579A1 (es) 1981-12-16
ES8201161A1 (es) 1981-11-01
PH16017A (en) 1983-05-30
IL60531A0 (en) 1980-09-16
DK145344C (da) 1983-05-02
PT71532B (de) 1981-12-14
PT71532A (de) 1980-08-01
DE2927988A1 (de) 1981-02-05
DK145344B (da) 1982-11-01
EP0024290B1 (de) 1982-12-22
IE801436L (en) 1981-01-11
CA1136133A (en) 1982-11-23
NZ194302A (en) 1983-04-12
FI802204A (fi) 1981-01-12
ATE2079T1 (de) 1983-01-15
ZA804145B (en) 1982-03-31
NO802068L (no) 1981-01-12
NO152373C (no) 1985-09-18
AU536272B2 (en) 1984-05-03
DK179880A (da) 1981-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO152373B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 8-fenyl-purin-derivater
EP1710246A1 (en) Sulfoximine-pyrimidine Macrocycles and the salts thereof, a process for making them, and their pharmaceutical use against cancer
NO832356L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazolderivater.
NO845252L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenyl-imidazol-derivater
FI82696C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pteridiner.
NO862477L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-arylimidazol-derivater.
JPS6157587A (ja) 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
NO129205B (no)
NO802069L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazopyridiner.
EP0263352A1 (de) Neue Imidazo-benzoxazinone, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
NO855196L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
NO842684L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater
NO160920B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive 2-piperazino-pteridin-derivater.
NO151287B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater
PL184860B1 (pl) Chinoksaliny o własnościach leczniczychĆ zwłaszcza antywirusowychĆ sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające chinoksaliny jako substancje czynne
NO845169L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater
NO854964L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
US3636041A (en) 4 5-dihydro-7h-thieno(2 3-c)thiopyrans
HU186951B (en) Process for producing substitited thizaolo-bracket-3,2-a-bracket closed-parimidines and pharmaceutical compositions containing them
NO845170L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater.
NO149314B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive imidazoisokinolindioner
NO152843B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidopyrimidiner
Balalas et al. Efficient synthesis of 2-substituted 1-phenylchromen [3, 4-d] imidazol-4 (1H)-ones with possible anti-inflammatory activity
NO874780L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo-benzimidazol-derivater.
NO844371L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive purinderivater