NO844371L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive purinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive purinderivater

Info

Publication number
NO844371L
NO844371L NO844371A NO844371A NO844371L NO 844371 L NO844371 L NO 844371L NO 844371 A NO844371 A NO 844371A NO 844371 A NO844371 A NO 844371A NO 844371 L NO844371 L NO 844371L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
general formula
purine
compound
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO844371A
Other languages
English (en)
Inventor
Norbert Hauel
Volkhard Austel
Joachim Heider
Manfred Reiffen
Jacobus Constantinus Anto Meel
Willi Diederen
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO844371L publication Critical patent/NO844371L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Nye terapeutisk aktive purinderivater med den generelle. formel. hvor. E betyr et oksygen- eller svovelatom, en imino-, sulfinyl-eller sulfonylgruppe,. betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer som er substituert med en cyangruppe, en karboksygruppe eller en alkoksy-karbonylgruppe med i alt 2 til 6 karbonatomer; en alkenyl-eller alkynylgruppe med hver 3 til 5 karbonatomer, og Rbetyr en alkoksy-, cyanoalkoksy-, alkylamino- eller dialkyl-aminogruppe, hvor alkyIdelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, en alkenyloksy- eller alkynyloksygruppe med hver 3 til 5 karbonatomer,. deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter.De nye forbindelser oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig positivt inotrope virkninger og/eller en virkning på blodtrykket.Fremstilling av forbindelsen er beskrevet. -

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye purinderivater med den generelle formel
deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, som oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig en virkning på blodtrykket og på hjerte-muskelens kontraktilitet.
I den ovenstående generelle formel I betyr
E et oksygen- eller svovelatom, en imino-, sulfinyl- eller sulfonylgruppe,
R^en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer som er substituert
med en cyangruppe, en karboksygruppe eller en alkoksykarbonyl-gruppe med i alt 2 til 6 karbonatomer; en alkenyl- eller alkynylgruppe med hver 3 til 5 karbonatomer, og
R2en alkoksy-, cyanoalkoksy-, alkylamino- eller dialkylamino-gruppe, hvor alkyldelen kan inneholde 1 til 3 karbonatomer,
en alkenyloksy-eller alkynyloksygruppe med hver 3 til 5 karbonatomer .
For de betydninger som er nevnt innledningsvis ved definisjonen av restene, kommer f.eks. i betrakning
for betydningen cyanometyl-, 1-cyanoetyl-, 2-cyanoetyl-, 3-cyanopropyl-, karboksymetyl-, 2-karboksyetyl-, 3-karboksy-propyl-, metoksykarbonylmetyl-, etoksykarbonylmetyl-, n-propoksykarbonylmetyl-, isopropoksykarbonylmetyl-, n-butoksy-karbonylmetyl-, n-pentoksykarbonylmetyl-, 2-etoksykarbonyletyl-, 3-etoksykarbonylpropyl-, allyl-, buten-2-yl-, penten-2-yl-, propargyl-, butin-2-yl eller pentin-2-yl-gruppe, og
for R2betydningen metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropyloksy-, allyloksy-, buten-2-yloksy-, penten-2-yloksy-, propargyloksy-, butin-2-yloksy-, pentin-2-yloksy-, cyanometoksy-, 1-cyanoetoksy-, 2-cyanoetoksy-, 3-cyano-propoksy-, metylamino-, etylamino-, n-propylamino-, dimetylamino-, dietylamino-, di-n-propylamino-,
diisopropylamino-, metyletylamino- eller etylisopropylamino-gruppe.
Foretrukne forbindelser ved den ovenstående generelle formel I er de hvor
E betyr et oksygenatom, en imino-, sulfenyl-, sulfinyl- eller sulfonylgruppe,
R-j^ betyr en allyl-, propargyl-, cyanometyl- eller alkoksykarbon-ylmetylgruppe, hvor alkoksydelen kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, og
R2betyr en metoksy-, etoksy-, allyloksy-, propargyloksy-, cyanometoksy- eller dimetylaminogruppe,
særlig de forbindelser hvor resten R^-E- står i 4-stilling og resten R2i 2-stilling i fenylkjernen, deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser
ved følgende fremgangsmåter:
a) Ringslutning av en eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilt forbindelse med den generelle formel
hvor en av restene X og Y betyr et hydrogenatom og den annen av restent X og Y eller begge restene X og Y betyr en gruppe med formelen
hvor R^, R2og E er som innledningsvis angitt,
og Z2, som kan være like eller forskjellige, betyr eventuelt substituerte aminogrupper eller eventuelt med lavere alkylgrupper substituerte hydroksy- eller merkaptogrupper, eller
og Z2sammen betyr et oksygen- eller svovelatom, en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert iminogruppe, en alkylendioksy- eller alkylenditiogruppe med hver 2 eller 3 karbonatomer.
Ringslutningen foretas hensiktsmessig i et oppløsnings-middel eller en oppløsningsmiddelblanding så som etanol, iso-propanol, iseddik, benzen, klorbenzen, toluen, xylen, glykol, glykolmonometyleter, dietylenglykoldimetyleter, sulfolan, dimetylformamid, tetralin eller i et overskudd av det for fremstillingen av forbindelsen med den generelle formel II anvendte acyleringsmiddel, f.eks. i det tilsvarende nitril, anhydrid, syrehalogenid, ester, amid eller metojodid, f.eks. med temperaturer mellom 0 og 250°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur, eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel så som fosforoksyklorid, tionylklorid, sulfurylklorid, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, fosforsyre, polyfosforsyre, eddiksyreanhydrid eller eventuelt også i nærvær av en base så som kaliumetylat eller kaliumtert.butylat. Ringslutningen kan imidlertid også utføres uten oppløsnings-middel og/eller kondensasjonsmiddel. b) For fremstilling av forbindelse med den generelle formel I hvor E betyr en sulfinyl- eller sulfonylgruppe: oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel
hvor R^og R2er som innledningsvis angitt, og
E<1>betyr en sulfenyl- eller sulfinylgruppe.
Oksydasjonen foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding, f.eks. i vann, vann/pyridin, aceton, iseddik, fortynnet svovelsyre eller trifluoreddiksyre, alt efter det anvendte oksydasjonsmiddel hensiktsmessig ved
temperaturer mellom -80 og 100°C .
For fremstilling av en sulfinylforbindelse med den generelle formel I foretas oksydasjonen hensiktsmessig med en ekvivalent av det anvendte oksydasjonsmiddel, f.eks. med hydrogenperoksyd i iseddik, trifluoreddiksyre eller maursyre ved 0 til 20°C, eller i aceton ved 0 til 60°C, med en persyre så som permaur-syre i iseddik eller trifluoreddiksyre ved 0 til 50°C, eller med m-klorperbenzosyre i metylenklorid eller kloroform ved -20 til 60°C, med natriummetaperjodat i vandig metanol eller etanol ved -15 til 25°C, med brom i iseddik eller vandig eddiksyre, med N-bromsuccinimid i etanol, med tert.butyl-hypokloritt i metanol ved -80 til -30°C, med jodbenzodiklorid i vandig pyridin ved 0 til 50°C, med saltpetersyre i iseddik ved 0
til 20°C, med kromsyre i iseddik eller i aceton ved 0 til 20°C og med sulfurylklorid i metylenklorid ved -70°C, og det herved oppnådde tioeter-klor-kompleks hydrolyseres hensiktsmessig med vandig etanol.
For fremstilling av en sulfonylforbindelse med den generelle formel I foretas oksydasjonen hensiktsmessig ved å gå ut fra en tilsvarende sulfinylforbindelse med én resp. ved å gå ut fra en tilsvarende sulfenylforbindelse med to eller flere ekvivalenter av det anvendte oksydasjonsmiddel, f.eks. med hydrogenperoksyd i iseddik, trifluoreddiksyre eller i maursyre ved 20 til 100°C eller i aceton ved 0 til 60°C, med en persyre så som permaur-syre eller m-klorperbenzosyre i iseddik, trifluoreddiksyre, metylenklorid eller kloroform ved temperaturer mellom 0 og 60°C, med saltpetersyre i iseddik ved 0 til 20°C med kromsyre eller kaliumpermanganat i iseddik, vann/svovelsyre eller i aceton ved 0 til 20°C. c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor E betyr en iminogruppe, et oksygen- eller et svovelatom;
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor R ? er som innledninsvis angitt, og
E" betyr en iminogruppe, et oksygen- eller svovelatom, med en forbindelse med den generelle formel
hvor R^er som innledningsvis angitt, og
V betyr en nukleofil utgående gruppe så som et halogenatom, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding så som metylenklorid,
eter, tetrahydrofuran, dioksan eller benzen, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel så som natriumkarbonat, trietylamin eller pyridin, idet begge de sistnevnte samtidig også kan an-vendes som oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 100°C, f.eks. ved temperaturer mellom romtemperatur og 50°C. d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor E betyr et oksygen- eller svovelatom:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor R 2 er som innledningsvis angitt, med et nitritt og på-følgende omsetning av det således oppnådde diazoniumsalt med en forbindelse med den generelle formel
hvor R^er som innledningsvis angitt, og
E"' er et oksygen- eller svovelatom.
Omsetningen foretas hensiktsmessig ved at en forbindelse med den generelle formel IV overføres i et egnet oppløsnings-middel, f.eks. i vann/saltsyre, metanol/saltsyre eller dioksan/ saltsyre, med et nitritt, f.eks. natriumnitritt eller en ester av saltpetersyrling, til et diazoniumsalt med lavere temperaturer, f.eks. ved temperaturer mellom -10 og 5°C.
Det således oppnådde tilsvarende diazoniumsalt, f.eks. hydrokloridet eller hydrosulfatet, omsettes derefter med den passende forbindelse med den generelle formel VII, eventuelt i nærvær av en reaksjonsakselerator så som kobber, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 50°C. Særlig fordelaktig foretas omsetningen ved at en vandig oppløsning av det oppnådde diazoniumsalt settes dråpevis til en forbindelse med den generelle formel VII resp. til en tilberedt oppløsning av en forbindelse med den generelle formel, I f.eks. i en vandig, nøytral eller svakt basisk oppløsning, ved romtemperatur.
Hvis man oppnår en forbindelse med den generelle formel
I hvor betyr en cyanoalkylgruppe, kan denne ved påfølgende alkoholyse og/eller hydrolyse overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr en alkoksykarbonylalkylgruppe eller en karboksyalkylgruppe, og/eller en forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr en karboksyalkylgruppe, overføres ved forestring til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr en alkoksykarbonylalkylgruppe.
Den påfølgende alkoholyse og/eller hydrolyse foretas hensiktsmessig enten i nærvær av en syre så som saltsyre, svovel, fosforsyre eller trikloreddiksyre, eller i nærvær av en base så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd i et egnet opp-løsningsmiddel så som vann, vann/metanol, etanol, vann/etanol, vann/isopropanol eller vann/dioksan ved temperaturer mellom -10 og 120°C, f.eks. ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur.
Den påfølgende forestring foretas hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. i en passende alkohol, pyridin, toluen, metylenklorid, tetrahydrofuran eller dioksan, i nærvær av et syreaktiverende og/eller vanntiltrekkende middel så som tionylklorid, klormaursyreetylester, N,N'-karbonyldiimidazol eller N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller dets isourinstoff-etere, eventuelt i nærvær av en reaksjonsakselerator så som kobberklorid, eller ved omforestring, f.eks. med en passende karbonsyrediester, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 2 0°C og det aktuelle opp-løsningsmiddels koketemperatur.
Videre kan de oppnådde forbindelser med den generelle"formel I derefter eventuelt overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kommer her f.eks. i betrakning saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, maleinsyre eller metansulfon-syre.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler II til V er delvis kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved metoder som er kjent fra litteraturen.
Således oppnår man f.eks. de som utgangsstoffer anvendte forbindelser med den generelle formel II ved acylering av 4,5-diaminopyrimidin og forbindelsene med de generelle formler III, IV og VII ved påfølgende kondensasjon med et passende benzosyrederivat og eventuelt påfølgende oksydasjon resp. reduksjon av 4-nitrogruppen (se EP-A-0.022.495).
Som nevnt innledningsvis oppviser de nye forbindelser
med den generelle formel I, deres 1H tautomerer og deres fysiologisk forelikelige syreaddisjonssalter ved lang virknings-varighet overlegne farmakologiske egenskaper, særlig en positiv inotrop virkning og/eller en virkning på blodtrykket.
Som eksempler ble forbindelsene
A = 8-(2-metoksy-4-propargyloksyfenyl)-purin,
B = 8-(2-metoksy-4-metoksykarbonylmetoksyfenyl)-purin og
C = 8-(2-metoksy-4-cyanmetoksyfenyl)-purin
undersøkt med hensyn til sine biologiske egenskaper som følger: 1.) Bestemmelse av blodtrykkvirkningen og den positive inotrope virkning på narkotiserte katter.
Undersøkelsene ble foretatt på katter som var narkotisert med pentobarbital-natrium (40 mg/kg i.p.). Dyrene pustet spontant. Det arterielle blodtrykk ble målt i aorta abdominalis med en Statham trykkomvandler (P 23 Dc) for å finne den positive inotrope virkning ble trykket i det venstre hjertekammer målt med et katetertipmanometer (Millar PC-350 A) derav ble kontrak-tilitetsparameteren dp/dt rriciK, . s funnet ved hjelp av en analog-differensiator. Prøveforbindelsene ble injisert i vena femor-alis. Som oppløsningsmiddel tjente en fysiologisk koksalt-oppløsning eller polydiol 200. Hver forbindelse ble prøvet på minst 3 katter, dose 2 mg/kg i.v.
De følgende tabeller inneholder middelverdiene:
2.) Akutt toksisitet:
Den akutte toksisitet av prøveforbindelsene ble bestemt orienterende på grupper på hver 10 mus efter oral administrering av en enkeltdose på 300 ml/kg (observasjonstid: 14 dager):
De nye forbindelser er godt forlikelige, således kunne det ved undersøkelse av forbindelsene A til C ikke i noe tilfelle iakttas hjertetoksiske virkninger eller kretsløpsskader.
På grunn av sine farmakologiske egenskaper er de nye forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter egnet til behandling av hjerte-insufisienser av forskjellige årsaker, da de øker hjertets sammentrekningskraft og delvis letter tømningen av hjertet ved blodtrykksenkning.
For disse formål kan de nye forbindelser og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, eventuelt i kombi-nasjon med andre virkestoffer, innarbeides i de vanlige farma-søytiske anvendelsesformer så som tabletter, drageer, pulver, stikkpiller, suspensjoner, ampuller eller dråper. Enkelt-dosen utgjør her 1-4 ganger daglig 0,3 til 2,2 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,7 til 1,5 mg/kg kroppsvekt.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
8-(2-metoksy-4-propargyloksyfenyl)-purin
2,06 g (10 mmol) 2-metoksy-4-propargyloksybenzoesyre og 1,1
g (10 mmol) 4,5-diamino-pyrimidin oppvarmes i 50 ml fosforoksyklorid i 1 time under tilbakeløpskjøling. Fosforoksykloridet avdestilleres derefter i vakuum, residuet suspenderes i ca. 250 ml vann, nøytraliseres med ammoniakk under omrøring, og produktet avsuges derefter og renses med kolonnekromatografi over aluminiumoksyd (nøytral, aktivitetstrinn II)
(elueringsmiddel: metylenklorid med 1% etanol).
Utbytte: 71,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 195-196°C.
<C>15<H>12<N>4°2 (<2>80,3)
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 8-(2-metoksy-3-propargyloksyfenyl)-purin
8-(2-metoksy-5-propargyloksyfenyl)-purin
8-(2-metoksy-3-allyloksyfenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-allyloksyfenyl)-purin
8-(2-metoksy-5-allyloksyfenyl)-purin
8-(2-metoksy-3-propargylaminofenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-propargylaminofenyl)-purin
8-(2-metoksy-5-propargylaminofenyl)-purin
8-(2-metoksy-3-cyanmetylaminofenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-cyanmetylaminofenyl)-purin
8-(2-metoksy-5-cyanmetylaminofenyl)-purin
8-(2-metoksy-3-allylaminofenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-allylaminofenyl)-purin
8-(2-metoksy-5-allylaminofenyl)-purin
8-(2-etoksy-4-propargyloksyfenyl)-purin
8-(2-etoksy-4-allyloksyfenyl)-purin
8-(2,4-dipropargyloksyfenyl)-purin
8-(2,4-dicyanmetoksyfenyl)-purin
8-(2,4-diallyloksyfenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-buten-(2)-yloksyfenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-buten-(3)-yloksyfenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-penten-(2)-yloksyfenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-penten-(3)-yloksyfenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-buten-(2)-ylaminofenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-buten-(3)-ylaminofenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-penten-(2)-ylaminofenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-penten-(3)-ylaminofenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-butyn-(2)-yloksyfenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-butyn-(3)-yloksyfenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-pentyn-(2)-yloksyfenyl)-purin
8-(2-metosky-4-pentyn-(3)-yloksyfenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-butyn-(2)-ylaminofenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-butyn-(3)-ylaminofenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-pentyn-(2)-ylaminofenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-pentyn-(3)-ylaminofenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-a-cyanetoksyfenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-p-cyanetoksyfenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-a-cyanetylaminofenyl)-purin
8- (2-metoksy-4-(3-cyanetylaminofenyl) -purin
Eksempel 2
8-(2-metoksy-4-metoksykarbonylmetoksyfenyl)-purin
2,54 g (10 mmol) 2-metoksy-4-metoksykarbonylmetoksy-benzoe-syremetylester og 1,1 g (10 mmol) 4,5-diaminopyrimidin oppvarmes i en blanding av 80 ml fosforoksyklorid og 20 ml sulfolan i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter avdestilleres fosforoksykloridet i vakuum, residuet innføres i 250 ml vann, pH innstilles på 8-9 mer konsentrert ammoniakk under omrøring, derefter mettes oppløsningen med natriumklorid og ekstraheres tre ganger med 30 ml metyletylketon hver gang. De organiske ekstrakter inndampes i vakuum, og det således oppnådde råprodukt renses ved kolonnekromatografi over silikagel
(elueringsmiddel: metylenklorid med 1-6% etanol).
Utbytte: 11,1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 233-235°C
<C>15<H>14<N>4°4 (<3>14,3)
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 8-(2-metoksy-3-metoksykarbonylmetoksyfenyl)-purin 8- (-2-metoksy-5-metoksykarbonylmetoksyfenyl) -purin 8-(2-metoksy-4-etoksykarbonylmetyltiofenyl)-purin 8-(2-metoksy-4-n-propyloksykarbonylmetylaminofenyl)-purin 8-(2-etoksy-4-metoksykarbonylmetoksyfenyl)-purin 8-(2-metoksy-4-metoksykarbonylmetyltiofenyl)-purin 8-(2-metoksy-4-metoksykarbonylmetylaminofenyl)-purin 8-(2-metoksy-4-a-metoksykarbonyletoksyfenyl)-purin 8- (2-metoksy-4-(3-metoksykarbonyletoksyfenyl) -purin 8-(2-metoksy-4-a-metoksykarbonyletyltiofenyl)-purin 8- (2-metoksy-4-(i-metoksykarbonyletyltiofenyl) -purin 8-(2-metoksy-4-a-metoksykarbonyletylaminofenyl)-purin 8- (2-metoksy-4-(3-metoksykarbonyletylaminofenyl) -purin
Eksempel 3
8-(2-metoksy-4-cyanmetoksyfenyl)-purin
2,45 g (10 mmol) 8-(2-metoksy-4-hydroksyfenyl)-purin suspenderes i 50 ml dimetylformamid, og under omrøring ved romtemperatur tilsettes 1,23 g (11 mmol) kalium-tert.butylat. Den nu klare oppløsning omrøres i ytterligere 30 minutter før 3 ml kloracetonitril tilsettes dråpevis. Reaksjonsopp-løsningen omrøres i ytterligere 5 timer ved romtemperatur og helles derefter i 250 ml mettet natriumkloridoppløsning. Det derved utfelte råprodukt avsuges og renses ved kromatografi
over silikagel (elueringsmiddel; metylenklorid med 3-8% etanol).
Utbytte: 8,8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 240-242°C
<C>14<H>11<N>5°2(281,3)
Analogt fremstilles følgende forbindelse: 8- (2-metoksy-3-cyanmetoksyfenyl)-purin
8-(2-metoksy-5-cyanmetoksyfenyl)-purin
8-(2-metoksy-3-cyanmetyltiofenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-cyanmetyltiofenyl)-purin
8-(2-metoksy-5-cyanmetyltiofenyl)-purin
8-(2-etoksy-4-cyanmetoksyfenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-allylaminofenyl)-purin
Eksempel 4
8- (.2-metoksy-4-allyltiofenyl) -purin
Til en oppløsning av 1,2 g (5 mmol) 8-(2-metoksy-4-aminofenyl)-purin i 15 ml halvkonsentrert svovelsyre ved 0-5°C under om-røring settes en oppløsning av 350 mg (5 mmol) natriumnitritt 1 2ml vann. Under isavkjøling omrøres i ytterligere 15 minutter, og denne oppløsning settes derefter dråpevis ved 0-5°C i løpet av 10 minutter til en blanding av 0,5 ml allylmerkaptan, 400
mg natriumhydroksyd, 500 mg kobberpulver og 30 ml vann. Efter 2 timers omrøring ved 0-5°C filtreres reaksjonsblandingen,
og filtratet røres inn i 120 ml isvann, nøytraliseres med konsentrert ammoniakkoppløsning, og det utfelte fast stoff avsuges. Det således oppnådde råprodukt renses ved kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel; diklormetan med 5% etanol). Produktet utfelles i amorf form.
Utbytte: 8,8% av det teoretiske
<C>15H14N4OS (298,4)
Tynnskiktskromatografi (silikagel, diklormetan med 10% etanol): Rf = 0,6.
Analogt fremstilles de følgende forbindelser
8-(2-metoksy-3-propargyltiofenyl)-purin
8-(2-metoksy-5-propargyltiofenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-propargyltiofenyl)-purin
8-(2-metoksy-3-allyltiofenyl)-purin
8-(2-metoksy-5-allyltiofenyl)-purin
8-(2-dimetylamino-4-propargyltiofenyl)-purin
8-(2-dimetylamino-4-allyltiofenyl)-purin
.8-(2-metoksy-4-buten-(2)-yltiofenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-buten-(3)-yltiofenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-butyn-(2)-yltiofenyl)-purin
8-(2-metoksy-4-butyn-(3)-yltiofenyl)-purin
Eksempel 5
8-(2-dimetylamino-4-allyloksyfenyl)-purin
Til en oppløsning av 1,0 g (3,88 mmol) 8-(2-dimetylamino-4-aminofenyl)-purin i 15 ml halvkonsentrert svovelsyre settes
.dråpevis ved 0-5°C under omrøring en oppløsning av 27 0 ml
(4 mmol) natriumnitritt i 3 ml vann, og derefter omrøres i ytterligere 10 minutter. Den således oppnådde diazoniumsalt-oppløsning innrøres derefter under isavkjøling (0-5°C) dråpevis i 15 ml allylalkohol, reaksjonsblandingen efterrøres i 1 time ved romtemperatur, helles derefter i 150 ml vann og
gjøres alkalisk (pH 8) med konsentrert ammoniakkoppløsning.
Nu ekstraheres 3 ganger med 30 ml etylacetat hver gang, de samlede ekstrakter tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum. Det faste residuum renses kromatografisk (150 g silikagel, elueringsmiddel: diklormetan med 1-3% etanol). Produktet utfelles i amorf form.
Utbytte: 5,2% av det teoretiske
C,,H1_Nc.O (295,3)
16 17 5
<1>H-NMR-spektrum (CDC13+ CH3OD):
6 = 2,83 (s,6H); 4,73 (bred d,2H); 5,5 (m,2H);
6,0 (m,lH); 6,9 (m,lH); 7,0 (d,lH); 8,4 (d,lH);
8,95 (s,lH); 9,04 (s,lH) ppm.
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 8-(2-dimetylamino-4-propargyloksyfenyl)-purin
8-(2-dietylamino-4-propargyloksyfenyl)-purin
Eksempel 6
8-(2-dimetylamino-4-cyanmetoksyfenyl)-purin
Til en oppløsning av 1,0 g (3,88 mmol) 8-(2-dimetylamino-4-aminofenyl)-purin i 15 ml halvkonsentrert svovelsyre settes dråpevis ved 0-5°C under omrøring en oppløsning av 270 mg
(4 mmol) natriumnitritt i 3 ml vann, og derefter omrøres i ytterligere i 10 minutter. Den således oppnådde diazonium-saltoppløsning innrøres derefter under isavkjøling (0-5°C) dråpevis i 15 ml glykolsyrenitril, reaksjonsblandingen efter-røres ved romtemperatur i 1 time, helles derefter i 150 ml vann og gjøres alkalisk (pH 8) med konsentrert ammoniakk-oppløsning. Derefter ekstraheres 3 ganger med 20 ml diklormetan hver gang, de samlede ekstrakter tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum. Residuet renset kromatografisk (150 g aluminiumoksyd, nøytral aktivitets-
trinn II; elueringsmiddel: diklormetan med 1-2% etanol). Produktet utfelles som en olje.
Utbytte: 10,4% av det teoretiske
<C>15<H>14N6° (294,3)
<1>H-NMR-spektrum: (CDC13):
6 = 2,80 (s,6H); 4,88 (s,2H); 6,91 (m,lH); 6,99 (d,lH); 8,51 (d,lH); 8,95 (s,lH); 9,06 (s,lH);
12,40 (bred s,lH) ppm.
Analogt fremstilles følgende forbindelser:
8-(2-dietylamino-4-cyanmetoksyfenyl)-purin.
Eksempel 7
8-(2,4-dipropargyloksyfenyl)-purin
1,46 g (10,0 mmol) 4,5-diamino-pyrimidin-hydroklorid og 2,4
g (10,0 mmol) 2,4-dipropargyloksybenzoesyre oppvarmes i 100
ml fosforoksyklorid under omrøring i 1 time til tilbakeløps-temperatur. Under avkjøling spaltes fosforoksykloridet derefter med vann, de utfelte råprodukt avsuges, eftervaskes med vann og suspenderes derefter i 100 ml vann. Under omrøring innstilles suspensjonen derefter med 5%ig natriumhydrogen-karbonatoppløsning på pH 8-9 og omrøres i ytterligere 30 minutter. Derefter avsuges det faste stoff på ny og tørkes i et sirkulasjonstørkeskap. Ved kolonnekromatografi renses det således oppnådde produkt (150 g silikagel, elueringsmiddel: diklormetan med 5% etanol).
Utbytte: 46,3% av det teoretiske
Smeltepunkt: 217-219°C
C17<H>12N4°2(304,3)
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 8-(2,3-dipropargyloksyfenyl)-purin
8-(2,5-dipropargyloksyfenyl)-purin
8-(3,4-dipropargyloksyfenyl)-purin
8-(3,5-dipropargyloksyfenyl)-purin
8-(2,4-diallyloksyfenyl)-purin
8-(2,5-diallyloksyfenyl)-purin
8-(3,4-diallyloksyfenyl)-purin
8-(3,5-diallyloksyfenyl)-purin
8-(2,4-dicyanometoksyfenyl)-purin
8-(2,5-dicyanometoksyfenyl)-purin
8-(3,4-dicyanometoksyfenyl)-purin
8-(3,5-dicyanometoksyfenyl)-purin
Eksempel 8
8- (2-metoksy-4-propargylsulfinylfenyl)-purin og 8-(2-metoksy-4-propargylsulfonylfenyl)-purin
730 mg (2,47 mmol) 8-(2-metoksy-4-propargyltiofenyl)-purin oppløses i 10 ml iseddik, derefter tilsettes 2 ml hydrogenperoksyd (30%), og det hele omrøres ved romtemperatur. Eftér 5 timer fastslås tynnskiktkromatografisk at omsetningen har funnet sted til en produktblanding i hvilken det fortsatt er tilstede utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen helles derefter i 100 ml vann, gjøres svakt alkalisk med konsentrert ammoniakk, mettes med natriumklorid og ekstraheres 5 ganger med 10 ml diklormetan hver gang. De samlede ekstrakter tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes derefter til tørrhet. Fra den således oppnådde produktblanding ut-vinnes derefter kolonnekromatografisk begge de S-oksyderte produkter (120 g silikagel, aktivitetstrinn I, elueringsmiddel: diklormetan med 5-20% etanol).
Utbytte:
a) 170 mg (22% av det teoretiske) sulfoksyd (amorf) Rf er lik: 0,18 (silikagel), utviklingsmiddel: metylenklorid/etanol = 9:1) b) 234 mg (29% av det teoretiske) sulfon (amorf) er lik: 0,38 (silikagel), utviklingsmiddel: metylenklorid/etanol = 9:1).

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive purinderivater med den generelle formel
hvor E betyr et oksygen- eller svovelatom, en imino-, sulfinyl-eller sulfonylgruppe, R^ betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer som er substituert med en cyangruppe, en karboksygruppe eller en alkoksy-karbonylgruppe med i alt 2 til 6 karbonatomer; en alkenyl-eller alkynylgruppe med hver 3 til 5 karbonatomer, og R2 betyr en alkoksy-, cyanoalkoksy-, alkylamino- eller dialkyl-aminogruppe, hvor alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, en alkenyloksy- eller alkynyloksygruppe med hver 3 til 5 karbonatomer, deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved ata) en eventuelt i reaksjonsblandingen dannet forbindelse med den generelle formel
hvor en av restene X eller Y er et hydrogenatom og den annen av de to rester X og Y eller begge restene X og Y er en gruppe med formelen
hvor R^ , R2 og E er som innledningsvis angitt, og Z2, som kan være like eller forskjellige, betyr eventuelt substituerte aminogrupper eller eventuelt med lavere alkylgrupper substituerte hydroksy- eller merkaptogrupper, eller Z^ og Z2 sammen betyr et oksygen- eller svovelatom, en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert iminogruppe, en alkylendioksy- eller alkylenditiogruppe med hver 2 eller 3 karbonatomer, ringsluttes eller b) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor E betyr en sulfinyl- eller sulfonylgruppe, oksyderes en forbindelse med den generelle formel III
hvor R^ og R2 er som innledningsvis angitt, og E <1> betyr en sulfenyl- eller sulfinylgruppe, eller c) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor E betyr en iminogruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel
hvor R2 er som innledningsvis angitt, og E" betyr en iminogruppe, et oksygen- eller svovelatom, med en forbindelse med den generelle formel
hvor er som innledningsvis angitt, og V betyr en nukleofil utgående gruppe, eller d) for fremstilling av forbindelse med den generelle formel I hvor E betyr et oksygen- eller svovelatom, omsettes en for- bindelse med den generelle formel
hvor R2 er som innledningsvis angitt, med et nitritt, og derefter omsettes det således fremstilte diazoniumsalt med en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ er som innledningsvis angitt, og E" betyr et oksygen- eller svovelatom, og eventuelt overføres en således fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en cyanoalkylgruppe, ved alkoholyse og/eller hydrolyse til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en alkoksykarbonyl-alkyl- eller karboksyalkylgruppe, eller en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en karboksyalkylgruppe, overfø res ved forestring til én tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en alkoksykarbonylalkylgruppe, eller en således fremstilt forbindelse med den generelle formel I overføres til sitt syreaddisjonssalt, særlig til sitt fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalt, med en uorganisk eller organisk syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 8-(2-metoksy-4-propargyloksyfenyl)-purin.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 8-(2-metoksy-4-metoksykarbonyl-metoksyfenyl)-purin.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 8-(2-metoksy-4-cyanmetoksyfenyl)-purin.
NO844371A 1983-11-05 1984-11-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive purinderivater NO844371L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833340076 DE3340076A1 (de) 1983-11-05 1983-11-05 Neue purinderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO844371L true NO844371L (no) 1985-05-06

Family

ID=6213571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO844371A NO844371L (no) 1983-11-05 1984-11-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive purinderivater

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0142075A2 (no)
JP (1) JPS60115583A (no)
KR (1) KR850003536A (no)
AU (1) AU3495984A (no)
DD (1) DD229701A5 (no)
DE (1) DE3340076A1 (no)
DK (1) DK523584A (no)
ES (3) ES8601203A1 (no)
FI (1) FI844302L (no)
GR (1) GR80845B (no)
HU (1) HUT36121A (no)
IL (1) IL73407A0 (no)
NO (1) NO844371L (no)
PT (1) PT79446B (no)
ZA (1) ZA848565B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3522230A1 (de) * 1985-06-21 1987-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
PT79446A (de) 1984-12-01
ES8707534A1 (es) 1985-12-01
KR850003536A (ko) 1985-06-20
ES537317A0 (es) 1985-10-16
EP0142075A2 (de) 1985-05-22
FI844302L (fi) 1985-05-06
ES541026A0 (es) 1985-12-01
JPS60115583A (ja) 1985-06-22
DK523584A (da) 1985-05-06
ZA848565B (en) 1986-07-30
GR80845B (en) 1985-03-04
DK523584D0 (da) 1984-11-02
DD229701A5 (de) 1985-11-13
AU3495984A (en) 1985-05-09
ES8707954A1 (es) 1985-12-01
ES541027A0 (es) 1985-12-01
DE3340076A1 (de) 1985-05-15
FI844302A0 (fi) 1984-11-02
IL73407A0 (en) 1985-02-28
HUT36121A (en) 1985-08-28
ES8601203A1 (es) 1985-10-16
PT79446B (de) 1986-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6157587A (ja) 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
RU2158733C2 (ru) Производные 2,8-дизамещенного хиназолинона или их соли, фармацевтическая композиция с воздействующей на уровень кгмп и камп активностью на их основе
NO152373B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 8-fenyl-purin-derivater
NO832356L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazolderivater.
NO862477L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-arylimidazol-derivater.
JPS62201882A (ja) イソフラボン誘導体
NO802069L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazopyridiner.
EP0263352A1 (de) Neue Imidazo-benzoxazinone, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
NO160920B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive 2-piperazino-pteridin-derivater.
NO842684L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater
PL125321B1 (en) Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidines
EP0234690B1 (en) Sulfoxide derivatives and their preparation
NO845169L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater
FI89267B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler
EP1656360B1 (en) Thiazoline derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms)
NO844371L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive purinderivater
WO2009037556A1 (en) New agents for the treatment of the low urinary tract dysfunctions
US3636041A (en) 4 5-dihydro-7h-thieno(2 3-c)thiopyrans
JPH04300880A (ja) クロマン誘導体
CS250248B2 (en) Method of imidazole&#39;s tricyclic derivatives production
NO845170L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater.
DK153487B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimidooe5,4-daapyrimidinderivater
US5057526A (en) Pharmaceutically active pyridinyl substituted 5,7-dihydropyrrolo-[3,2-f]benzoxazole-6-ones
NO845171L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo(4,5-c)pyridinon-derivater
Balalas et al. Efficient synthesis of 2-substituted 1-phenylchromen [3, 4-d] imidazol-4 (1H)-ones with possible anti-inflammatory activity