DK153487B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimidooe5,4-daapyrimidinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimidooe5,4-daapyrimidinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK153487B
DK153487B DK284280AA DK284280A DK153487B DK 153487 B DK153487 B DK 153487B DK 284280A A DK284280A A DK 284280AA DK 284280 A DK284280 A DK 284280A DK 153487 B DK153487 B DK 153487B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
pyrimido
pyrimidine
group
thiomorpholino
chloro
Prior art date
Application number
DK284280AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK284280A (da
DK153487C (da
Inventor
Josef Roch
Erich Mueller
Berthold Narr
Josef Nickl
Walter Haarmann
Johannes Maximili Weisenberger
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19792926804 external-priority patent/DE2926804A1/de
Priority claimed from DE19803013930 external-priority patent/DE3013930A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of DK284280A publication Critical patent/DK284280A/da
Publication of DK153487B publication Critical patent/DK153487B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK153487C publication Critical patent/DK153487C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

DK 153487B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-(perhy-dro-1,4-diazino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiner med den almene formel I: 5 R, i1 /-\ N<^r-N N - R-h N || I \ / 3 (æ2)n (I) 10 ¾ eller fysiologisk acæptable syreadditionssalte deraf med uorganiske eller organiske syrer.
De hidtil ukendte 2-(perhydro-l,4-diazino)-pyrimi-15 do[5,4-d]pyrimidiner og deres fysiologisk acceptable syreadditions salte udviser værdifulde farmakologiske egenskaber, navnlig antithrombotiske virkninger.
I ovennævnte almene formel I har symbolerne følgende betydninger: 20 Rj er en gruppe med formlen: " 0 - r4 , - S - Rg eller Λ
-N
\ 25 R? hvor: R^ er en eventuelt med en hydroxy-, alkoxycarbonyl-, phenyl-, alkylmercaptophenyl- eller dialkylamino-gruppe substitueret alkylgruppe, idet hver alkyl-30 del kan indeholde 1-3 C-atomer,
Rnj har de for R^ ovenfor anførte betydninger eller er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 4-8 C-ato-mer, en cycloalkylgruppe med 5-7 C-atomer, en phenyl-, methylendioxybenzyl-, indanyl-, naphthylme-35 thyl- eller furfuryl-gruppe, en med hydroxygrup- per, nitrogrupper, aminogrupper, trifluormethyl-
DK 153487B
2 grupper, (C1-C3)alkylgrupper, (C1“C3)alkoxygrup-per og/eller halogenatomer mono- eller disubsti-tueret phenyl- eller benzylgruppe, idet substi-tuenterne på phenylkernen kan være ens eller for-5 skellige,
Rg og Ry, der kan være ens eller forskellige er hydrogenatomer, (C^-C^)alkylgrupper, idet hver al-kylgruppe kan være substitueret med en hydroxy-gruppe, en (C^-C3)alkoxygruppe eller en phenyΙ-ΙΟ gruppe, eller phenylgrupper, idet de ovennævnte phenylkerner kan være mono- eller disubstitueret med en (C-^-C3) alkyl- eller alkoxy-gruppe, en tri-fluormethylgruppe, et fluor-, chlor- og/eller bromatom, idet substituenterne på phenylkernen 15 kan være ens eller forskellige, eller kan være monosubstitueret med en methylendioxygruppe, (Cg-Cg)alkylgrupper, (Cg-Cy)cycloalkylgrupper, pyridyl-, picolyl- eller furfurylgrupper, eller Rg og Ry danner sammen med det mellemliggende 20 nitrogenatom en (C^-Cg)alkyleniminogruppe, en thiomorpholino- eller thiomorpholino-l-oxidgrup-pe, R3 er en eventuelt med 1 eller 2 methylgrupper substitueret thiomorpholino-, thiomorpholino-l-oxid- eller 25 thiomorpholino-l,l-dioxid-gruppe, eller en af grup perne R^ og R3 kan være en eventuelt med 1 eller 2 methylgrupper substitueret morpholinogrupper, R3 er et hydrogenatom, en phenylgruppe, en eventuelt med en hydroxy- eller phenylgruppe substitueret (C^-30 )alkylgruppe, en eventuelt med en methoxy-, acetyleller carboxylgruppe substitueret alkanoyl- gruppe, en formyl-, acetoxybenzoyl-, pyridinoyl-, furoyl- eller thenoylgruppe, og n er tallet 2 eller 3.
35 Særligt foretrukne forbindelser med den almene formel I er imidlertid dem, hvor 3
DK 153487 B
er en benzyloxy-, methoxy-, ethoxy-, 2-hydroxyethoxy eller phenylmercaptogruppe, en alkylmercaptogruppe med 1 eller 2 C-atomer, der kan være substitueret med en hydroxygruppe, en diethylaminogruppe eller 5 med en eventuelt med fluoratomer, chloratomer og/el-ler methoxygrupper mono- eller disubstitueret phenyl-gruppe, idet substituenterne på phenylkernen kan være ens eller forskellige, en phenylamino-, phenylalkyl-amino- eller N-alkyl-phenylalkylaminogruppe, idet al-1 o kyldelen har 1-3 C-atomer og kan være substitueret med en hydroxygruppe, og phenylkernen kan være monoeller disubstitueret med en hydroxy-, methoxy-, me- . thyl-, trifluormethylgruppe, et fluor-, og/eller chloratom og kan være substitueret med en methylen-15 dioxygruppe, R2 er en morpholino-, thiomorpholino- eller 1-oxidothio-morpholinogruppe, R3 er et hydrogenatom, en methyl-, 2-hydroxyethyl-, formyl- eller furoyl-(2)-gruppe, og 20 n er tallet 2.
Ifølge opfindelsen vindes de hidtil ukendte forbindelser med ovennævnte almene formel I ved følgende fremgangsmåder : a) Omsætning af en pyrimido[5,4-d]pyrimidin med 25 den almene formel II: iVr du 30 p R2 hvor: og R2 er som ovenfor defineret, og 35 X er en nukleofil eliminerbar gruppe, med en perhydro-1,4-diazin med den almene formel III:
DK 153487B
i / \ H - N N - R' (III) \ / ύ <CH2>n hvor: n er som ovenfor defineret, og R3' er en let fraspaltelig beskyttelsesgruppe eller har 5 de for ovenfor anførte betydninger, og eventuelt påfølgende fraspaltning af en anvendt beskyttelsesgruppe.
Som nukleofil eliminerbar gruppe kommer for eksempel et halogenatom, såsom et chlor- eller bromatom, en 10 substitueret hydroxygruppe, såsom phenoxygruppen, eller en sulfonylgruppe, såsom methylsulfonylgruppen, i betragtning, og som let fraspaltelig beskyttelsesgruppe kommer for eksempel trimethylsilylgruppen, en kulsyre-esterrest, såsom carbethoxygruppen, eller en alkanoyl-15 gruppe, såsom formylgruppen, i betragtning.
Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt i et indifferent opløsningsmiddel, såsom acetone, methylethyl-keton, tetrahydrofuran, dioxan, chlorbenzen, dimethyl-formamid eller dimethylsulfoxid, og eventuelt i nærværel-20 se af en uorganisk base, f.eks. natriumcarbonat eller kaliumhydroxid, eller en tertiær organisk base, f.eks. triethylamin eller pyridin, idet sidstnævnte samtidigt også kan tjene som opløsningsmiddel, og eventuelt i nærværelse af et reaktionsfremmende middel, såsom et kobber-25 salt, ved temperaturer mellem 20° og 150°C, men fortrinsvis ved temperaturer mellem 30°C og 100°C. Omsætningen kan imidlertid også gennemføres uden opløsningsmiddel eller i et overskud af den anvendte forbindelse med den almene formel III.
30 Den påfølgende fraspaltning af en beskyttelsesgrup pe foregår hensigtsmæssigt hydrolytisk i nærværelse af en syre eller base i et vandigt opløsningsmiddel, såsom vand/methanol eller vand/ethanol, og fortrinsvis ved kogetemperatur for reaktionsblandingen.
35 b) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor R1 er en gruppe med formlen -0R4 eller 5
DK 153487 B
-SR^, omsætning af en pyrimido[5,4-d]pyrimidin med den almene formel IV: R^ ? 1 / \ !IV>
SY
hvor: 5 og n er som ovenfor defineret, R^' er en gruppe med formlen -OR^ eller -SR5, idet R4 og j R5 er som ovenfor defineret, og | Y er en lavere alkylgruppe eller en aralkylgruppe, med en amin med den almene formel V: 10 H - r2 (V) hvor R2 er som ovenfor defineret.
For Y kommer for eksempel betydningen methyl-, ethyl-, propyl-, benzyl-, methylbenzyl-, chlorbenzyl-, nitrobenzyl- eller naphthylmethyl-gruppe i betragtning. ]
15 Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt i et op- J
løsningsmiddel, såsom acetone, chloroform, benzen, tetra- j hydrofuran, dimethylformamid, ethanol eller isopropanol, j eller i et overskud af den anvendte amin med den almene formel V ved temperaturer mellem 20° og 100°C, fortrins- 20 vis ved temperaturer mellem 40° og 80°C. Omsætningen kan imidlertid også gennemføres uden opløsningsmiddel.
c) Til fremstilling af forbindelser med den almene
Rc / 6 formel I, hvor R. er en gruppe med formlen -N ,
Nr7 hvor Rg og ikke samtidigt kan være et hydrogenatom: 25 Omsætning af en pyrimido[5,4-d]pyrimidin med den almene formel VI:
DK 153487 B
6 sy /_ F^YN^rNN N - R.
ζΐ/ w, R2 hvor: R2, R3 og n er som ovenfor defineret, og Y er en lavere alkylgruppe eller en aralkylgruppe, med en amin med den almene formel VII: 5 H - N (VII)
Xr7 hvor Rg og Ry er som ovenfor defineret, idet dog grupperne Rg og Ry ikke samtidigt kan være et hydrogenatom.
For Y kommer for eksempel betydningen methyl-, ethyl-, propyl-, benzyl-, methylbenzyl-, chlorbenzyl-, 10 nitrobenzyl- eller naphthylmethylgruppe i betragtning.
Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, såsom acetone, chloroform, benzen, tetrahy-drofuran, dimethylformamid, ethanol, eller isopropanol, eller i et overskud af den anvendte amin med den almene 15 formel VII, eventuelt i en trykbeholder ved temperaturer mellem 100° og 200°C, men fortrinsvis ved temperaturer mellem 130° og 180°C. Omsætningen kan imidlertid også gennemføres uden opløsningsmiddel.
d) Til fremstilling af forbindelser med den almene 20 formel I, hvor R^ er en gruppe med formlen -SRg eller R/- , Rc /6 /6
-N , idet Rg og Rg ikke er et hydrogenatom, og N
Ry Ry ikke er en cyclisk aminogruppe:
Omsætning af en pyrimido[5,4-d]pyrimidin med den almene formel VIII: f \ ΛΎν * - v 25 (VIII) E2
DK 153487 B
7 hvor: 1*2 og n er som ovenfor defineret, R3" er en let fraspaltelig beskyttelsesgruppe eller med undtagelse af hydrogen har de for ovenfor anførte 5 betydninger, og A er en mercaptogruppe eller en gruppe med formlen -NH-Ry, idet Ry er som ovenfor defineret, med en forbindelse med den almene formel IX: Z - R1" (IX) 10 hvor: Z er en nukleofil eliminerbar gruppe, såsom et halogenatom eller en sulfonsyreestergruppe, og R·^" med undtagelse af hydrogen og den eventuelt med hydroxy-, nitro-, amino-, trifluormethyl-, alkyl-, al-15 koxygrupper og/eller halogenatomer mono- eller disub- stituerede phenylgruppe og med en methylendioxygruppe substituerede phenylgruppe, har de for R^ og Rg ovenfor anførte betydninger, og eventuelt påfølgende fraspaltning af en anvendt be-20 skyttelsesgruppe.
Som nukleofil eliminerbar gruppe kommer for eksempel et chlor-, brom- eller iodatom, en methylsulfonylo-xy-, methoxysulfonyloxy- eller p-toluensulfonyloxygruppe i betragtning, og som let fraspaltelig beskyttelsesgrup-25 pe kommer for eksempel en trimethylsilylgruppe, en kul-syreestergruppe, såsom carbethoxygruppen, eller en alka-noylgruppe, såsom formylgruppen, i betragtning.
Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, såsom acetone, methylethylketon, methylen-30 chlorid, chloroform, tetrahydrofuran, dioxan, dimethyl-formamid eller dimethylsulfoxid, eventuelt i nærværelse af en base, f.eks. natriumcarbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kalium-tert.-butylat, triethylamin eller pyridin, idet sidstnævnte forbindelser samtidigt også 35 kan tjene som opløsningsmiddel, og eventuelt i nærværelse af et reaktionsfremmende middel, såsom et alkalimetal-iodid, f.eks. kaliumiodid, ved temperaturer mellem 0° og
DK 153487 B
8 100°C, men fortrinsvis ved temperaturer mellem 20° og 80°C. Omsætningen kan imidlertid også gennemføres uden opløsningsmiddel eller i et overskud af den anvendte forbindelse med den almene formel IX.
5 Den påfølgende fraspaltning af en beskyttelsesgrup pe foregår hensigtsmæssigt hydrolytisk i nærværelse af en syre eller base i et vandigt opløsningsmiddel, såsom vand/methanol eller vand/ethanol, og fortrinsvis ved kogetemperaturen for reaktionsblandingen.
10 Hvis der ifølge opfindelsen vindes en forbindelse med den almene formel I, hvor Rg er en eventuelt med en methoxy-, acetyl- eller carboxylgruppe substitueret alka-noylgruppe med 2-4 C-atomer, en formyl-, acetoxybenzoyl-, pyridinoyl-, furoyl- eller thenoylgruppe, kan denne ved 15 hydrolyse overføres i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvor Rg er et hydrogenatom, eller hvis der vindes en forbindelse med den almene formel I, hvor Rg er et hydrogenatom, kan denne ved acylering overføres i en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, 20 hvor Rg er en eventuelt med en methoxy-, acetyl-, eller carboxylgruppe substitueret alkanoylgruppe med 2-4 C-atomer, en formyl-, acetoxybenzoyl, pyridinoyl-, furoyl-eller thenoylgruppe, eller hvis der vindes en forbindelse med den almene formel I, hvor R^ er en thiomorpholino-25 gruppe, og/eller Rg er en eventuelt med 1 eller 2 methyl-grupper substitueret thiomorpholinogruppe, kan denne ved oxidation overføres i en tilsvarende thiomorpholino-1-oxid-forbindelse med den almene formel I, eller hvis der vindes en forbindelse med den almene formel I, hvor Rg er 30 en eventuelt med 1 eller 2 methylgrupper substitueret thiomorpholino- eller thiomorpholino-l-oxid-gruppe, kan denne ved oxidation overføres i en tilsvarende thiomor-pholino-l,l-dioxid-forbindelse med den almene formel I.
Den efterfølgende hydrolyse gennemføres hensigts-35 mæssigt i et vandigt opløsningsmiddel, såsom vand, vand/ ethanol, vand/isopropanol eller vand/dioxan, i nærværelse af en syre, såsom saltsyre eller svovlsyre, eller en base, såsom natrium- eller kaliumhydroxid, ved forhøjet
DK 153487 B
9 temperatur, men fortrinsvis ved kogetemperatur for reaktionsblandingen .
Den efterfølgende acylering gennemføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, 5 tetrahydrofuran, dioxan, methylenchlorid, chloroform eller toluen, med en af de tilsvarende carboxylsyrer eller reaktionsdygtige derivater deraf, såsom deres anhydrider, syre-halogenider, ketener, 1-imidazolyl-derivater, eller med deres blandede anhydrider med carboxylsyrer eller kulsy-10 reestre, eventuelt i nærværelse af et syreaktiverende og/eller vandudtrækkende middel, f.eks. chlormyresyre-ethylester, thionylchlorid, Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid eller Ν,Ν'-carbonyldiimidazol, og eventuelt i nærværelse af en uorganisk base, såsom natriumcarbonat, eller terti-15 ære organiske baser, såsom triethylamin eller pyridin, der samtidigt også kari tjene som opløsningsmiddel, ved temperaturer mellem -25° og 120°C, men fortrinsvis ved temperaturer mellem 0° og 50°. Særligt fordelagtigt gennemføres formyleringen med chloral.
20 Den påfølgende oxidation gennemføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel, f.eks. vand, vand/pyridin, iseddikesyre eller methanol, og alt efter det anvendte oxidationsmiddel hensigtsmæssigt ved temperaturer mellem -80° og 100°C.
25 Til fremstilling af thiomorpholino-l-oxider med den almene formel I bliver den efterfølgende oxidation hensigtsmæssigt gennemført med ét ækvivalent af det anvendte oxidationsmiddel, f.eks. med hydrogenperoxid i iseddikesyre ved 0-20°C, med en persyre, såsom pereddikesy-30 re, m-chlorperbenzoesyre eller peroxytrifluoreddikesyre ved 0-50°C, med kaliumpermanganat i fortyndet saltsyre ved 0°C, med natriummetaperiodat i vandig methanol eller ethanol ved 15-25°C, med tert.-butylhypochlorit i methanol ved fra -80° til -30°C, med iodbenzendichlorid i van-35 dig pyridin yed 0-50°C, med salpetersyre i iseddikesyre ved 0-20°C og med chromsyre i iseddikesyre eller aceton ved 0-20°C.
Til fremstilling af thiomorpholino-l,l-dioxider 10
DK 153487 B
med den almene formel I bliver den efterfølgende oxidation hensigtsmæssigt gennemført med to ækvivalenter af det pågældende oxidationsmiddel, når man går ud fra en thio-morpholinoforbindelse med den almene formel I, eller med 5 ét ækvivalent, når man går ud fra en thiomorpholino-1-oxid-forbindelse med den almene formel I, analogt med det ovenfor beskrevne. Omsætningen gennemføres imidlertid ved en ca. 10-50°C højere reaktionstemperatur.
Endvidere kan de hidtil ukendte forbindelser med 10 den almene formel I overføres i deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer har for eksempel saltsyre, hydrogenbro-midsyre, svovlsyre, phosphorsyre, methansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, eddikesyre, mælkesyre, citronsyre, vin-15 syre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre eller salicylsyre vist sig egnede.
De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med de almene formler II, IV og VI vindes ved trinvis udveksling af chloratomerne i 2,4,8-trichlor-pyrimido[5,4-d]pyrimi-20 dinen (se DE-PS nr. 1.116.675), de som udgangsstoffer anvendte forbindelser med de almene formler II, IV og VI er beskrevet i Eksemplerne, og de som udgangsstoffer anvendte forbindelser med de almene formler III, V, VII og IX kendes fra litteraturen eller vindes ved i og for sig 25 kendte fremgangsmåder.
De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med den almene formel VIII vindes hensigtsmæssigt ved omsætning af en tilsvarende forbindelse ved fremgangsmåde a) ifølge den foreliggende opfindelse.
30 Som allerede nævnt, udviser de ifølge opfindelsen fremstillede hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte værdifulde farmakologiske egenskaber, navnlig anti-thrombotiske egenskaber. Yderligere udviser de en PDE-35 hæmningsvirkning og en hæmningsvirkning på aggregationen af i blodbanen svømmende cancerceller.
For eksempel blev følgende forbindelser undersøgt for deres biologiske egenskaber:
DK 153487B
11 A = 8-Methylthio-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, B = 8-ethylthio-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 5 C = 8-benzylthio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4- d]pyrimidin, D = 8-benzylthio-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, E = 4-(1-oxidothiomorpholino)-8-(2-phenylethylthio)-2-10 piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, F = 8-benzylthio-2-(N-2-hydroxyethylpiperazino)-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, G = 8-(2-diethylaminoethylthio)-4-(1-oxidothiomorpholino) -2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 15 H = 8-benzylthio-2-[N-(2-furoyl)-piperazino]-4-morpholi-no-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, I = 8-(3,4-dimethoxybenzylthio)-4-morpholino-2-piperazi-no-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, K = 8-benzylthio-2-(N-methylpiperazino)-4-(1-oxidothio-20 morpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, L = 8-(2,4-dichlorbenzylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, M = 8-benzylthio-2-(N-formylpiperazino)-4-(1-oxidothiomorpholino) -pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 25 N = 8-(2-hydroxyethoxy)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin, 0 = 8-(2-hydroxyethylthio)-4-(l-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, P = 8-phenylthio-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimido-30 [5,4-d]pyrimidin, Q = 8-benzyloxy-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, R = 8-benzylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazi-no-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 35 S = 8-(N-benzyl-methylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)- 2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, T = 8-benzylamino-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin, 12
DK 153487 B
U - 8-(N-benzyl-methylamino)-2-(N-formylpiperazino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, og V = 8-anilino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-5 pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
1) Antithrombotisk virkning:
Metodik:
Thrombocytaggregationen blev bestemt ved metoden ifølge BORN og CROSS (J.Physiol.170, 397 (1964)) i plade-10 rig plasma fra sunde forsøgspersoner. Med henblik på størkningshæmning blev der til blodet sat natriumcitrat 3,14% i et volumenforhold på 1:10.
Co11agen-induceret aggregation.
Aftagningsforløbet for den optiske tæthed af plade-15 suspensionen blev efter tilsætning af det aggregations-udløsende stof målt fotometrisk og registreret. Ud fra hældningsvinklen for tæthedskurven blev aggregationshastigheden vurderet. Det punkt af kurven, hvor den største lysgennemtrængelighed forelå, tjente til beregning af den 20 "optiske tæthed".
Collagen-mængden valgtes så lille som muligt, men dog således, at der blev opnået en irreversibelt foreløbende reaktionskurve. Der anvendtes det i handelen sædvanlige collagen fra firmaet Hormonchemie, Munchen.
25 Før collagen-tilsætningen blev plasmaet altid inku beret 10 minutter med stoffet ved 37°C.
Ud fra de således opnåede måletal blev der grafisk beregnet EC^Q, der angår en 50%'s ændring af den "optiske tæthed" med relation til en aggregationshæmning.
30 Den nedenstående tabel indeholder de opnåede resul tater : 13
DK 153487B
Forbindelse EC,^ Um°l/1 A 0,001 B <0,01 C 0,0085 5 D 0,03 E 0,022 F 0,38 G 0,02 H 0,1 10 I 0,01 K 0,35 L 0,008 M 0,015 N 0,04 15 O 0,028 P ~0,1 Q 0,0036 R 0,0042 S 0,0030 20 T 0,25 U 0,29 V 0,03 2) Akut toxicitet: 25 Den akutte toxicitet af forsøgsforbindelserne blev bestemt orienterende på grupper på hver 5 mus efter oral indgift af en dosis på 250 mg/kg (observationstid: 7 dage) . Hertil blev forbindelserne suspenderet i 2%'s me-thylcellulose, hvorefter der blev tilsat noget vand, og 30 den pågældende forbindelse blev givet det vågne dyr gennem halssonde.
Den nedenstående tabel indeholder de vundne værdier: 14
DK 153487B
Forbindelse Toxicitet C > 250 mg/kg p.o. (0 ud af 5 dyr døde) D } 250 mg/kg p.o. (0 ud af 5 dyr døde) E > 250 mg/kg p.o. (0 ud af 5 dyr døde) 5 F >250 mg/kg p.o. (0 ud af 5 dyr døde) G >250 mg/kg p.o. (0 ud af 5 dyr døde) H > 250 mg/kg p.o. (0 ud af 5 dyr døde) K >250 mg/kg p.o. (0 ud af 5 dyr døde) L >250 mg/kg p.o. (0 ud af 5 dyr døde) 10 M >250 mg/kg p.o. (0 ud af 5 dyr døde) O >250 mg/kg p.o. (0 ud af 5 dyr døde) Q >250 mg/kg p.o. (0 ud af 5 dyr døde) R >250 mg/kg p.o. (0 ud af 5 dyr døde) S >250 mg/kg p.o. (0 ud af 5 dyr døde) 15 T >250 mg/kg p.o. (0 ud af 5 dyr døde) U >250 mg/kg p.o. (1 ud af 5 dyr døde) V >250 mg/kg p.o. (1 ud af 5 dyr døde) På grund af deres farmakologiske egenskaber egner 20 forbindelserne med den almene formel I og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer sig til forebyggelse af thrombo-emboliske sygdomme, såsom coronarinfarkt, cerebralinfarkt, såkaldt forbigående ischaemiske angreb, Amaurosis fugax og til 25 forebyggelse af arteriosklerose og metastasedannelse.
Hertil kan forbindelserne, eventuelt i kombination med andre virksomme stoffer, indarbejdes i de sædvanlige farmaceutiske kompositionsformer, såsom dragée, tabletter, kapsler, suppositorier, opløsninger eller suspensioner.
30 Enkeltdosen til voksne andrager hertil 0,1-20 mg, fortrinsvis 0,5-5 mg, 2-4 gange dagligt, og dagsdosen er således 0,2-80 mg.
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler, hvori de angivne smeltepunkter er ukorrigerede.
35 Eksempler på fremstilling af udgangsforbindelserne:
DK 153487 B
15
Eksempel A
2.8- Dichlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
118 g (0,5 mol) 2,4,8-Trichlor-pyrimido[5,4-d]pyrimidin blev suspenderet i 1,2 liter acetone, og derefter 5 fik under omrøring og ved stuetemperatur en opløsning af 44 ml (0,5 mol) morpholin og 70 ml (0,5 mol) triethylamin i 100 ml acetone lov til langsomt at løbe til. Efter yderligere ca. en halv times omrøring blev der til reaktionsblandingen sat 1,3 liter vand, hvorved triethylamin-10 hydrochloridet opløstes, og yderligere reaktionsprodukt udskilte. Efter nogen henstand blev der frasuget, bundfaldet blev vasket godt med vand og derefter med noget methanol, og der blev tørret ved 60°C.
Udbytte: 132 g (92% af det teoretiske) med smp.l79-181°C.
15 Smp.: 183-185°C (af ethanol).
Omsætningen kunne på fuldstændig analog måde også gennemføres under anvendelse af en vandig kaliumcarbonat-opløsning i stedet for triethylamin.
Analogt med Eksempel A blev der fremstillet følgen-20 de forbindelser: 2.8- Dichlor-4-(2-methylmorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 129-131°C, 2.8- dichlor-4-(2,6-dimethylmorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 181-183°C, 25 2,8-dichlor-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 154-157°C, 2.8- dichlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 195-198°C (dioxan), og 2.8- dichlor-4-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-30 d]pyrimidin, smp. 270-273°C (dek., dioxan).
Eksempel B
8-Benzylthio-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
35 Under omrøring blev der til en spspension af 143 g (0,5 mol) 2,8-dichlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin i 2 liter acetone langsomt tilsat en opløsning af
DK 153487 B
16 28 g (0,52 mol) natriummethylat i 150 ml methanol og 59 ml (0,5 mol) benzylmercaptan ved stuetemperatur. Derefter blev der omrørt yderligere ca. 1 time, og derefter blev der til reaktionsblandingen sat ca. 2 liter vand, 5 hvorved det udfældede natriumchlorid opløstes, og yderligere reaktionsprodukt udskiltes. Efter nogen henstand blev der frasuget, vasket med ca. 1 liter vand og derefter med ca. 500 ml methanol og tørret ved 60°C.
Udbytte: 182 g (97% af det teoretiske) med smp.l57-159°C.
10 Smp.: 159-161°C (af isopropanol).
Reaktionen kunne på fuldstændig analog måde også gennemføres under anvendelse af 2N natriumhydroxidopløsning i stedet for natriummethylatopløsning.
Analogt med Eksempel B blev der fremstillet følgen-15 de forbindelser: 2-Chlor-8-methylthio-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimi-din, smp. 179-180°C, 2-chlor-8-methylthio-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]py-rimidin, smp. 165-167°C, 20 2-chlor-8-methylthio-4-(l-oxido-thiomorpholino)-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin, smp. 260-262°C, 8-ethylthio-2-chlor-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyri-midin, smp. 134-136°C, 8-ethylthio-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimi-25 do[5,4-d]pyrimidin, smp. 197-199°C, 2-chlor-4-morpholino-8-propylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimi-din, smp. 126-128°C, 2-chlor-8-isopropylthio-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]py-rimidin, smp. 132-134°C, 30 8-butylthio-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimi-din, smp. 132-133°C, 2-chlor-4-morpholino-8-pentylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimi-din, smp. 84-87°C, 2-chlor-4-morpholino-8-octylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimi-35 din, smp. 66-69°C, 2-chlor-8-cyclohexylthio-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]py-rimidin, smp. 179-181°C, 2-chlor-4-morpholino-8-phenylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimi-
DK 153487 B
17 din, smp. 196-197°C, 2-chlor-8-phenylthio-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 236-238°C, 2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-phenylthio-pyrimi-5 do[5,4-d]pyrimidin, smp. 253-255°C, 8-benzylthio-2-chlor-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 162-164°C, 8-benzylthio-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5, 4-d] pyrimidin, smp. 188-190°C, 10 8-benzylthio-2-chlor-4-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-pyri-mido[5,4-d]pyrimidin, smp. 238-239°C, 2-chlor-4-morpholino-8-phenethylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 148-150°C, 2-chlor-8-phenethylthio-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]-15 pyrimidin, smp. 155-157°C, 2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-phenethylthio-pyri-mido[5,4-d]pyrimidin, smp. 248-250°C, 2-chlor-4-morpholino-8-(3-phenylpropylthio)-pyrimido[5,4- d]pyrimidin, smp. 127-129°C, 20 8-benzylthio-2-chlor-4-(2-methylmorpholino)-pyrimido[5,4- d]pyrimidin, smp. 40-60°C, 8-benzylthio-2-chlor-4-(2,6-dimethylmorpholino)-pyrimido [5,4-d]pyrimidin, smp. 85-90°C, 2-chlor-8-(methoxycarbonyl-methylthio)-4-morpholino-pyri-25 mido[5,4-d]pyrimidin, smp. 188-190°C, 2-chlor-8-(2-diethylamino-ethylthio)-4-morpholino-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin, harpiks, 2-chlor-8-(2-diethylamino-ethylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido [5, 4-d] pyrimidin, smp. 95-99°C, 30 2-chlor-8-(2-hydroxyethylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido [5, 4-d] pyrimidin, smp. 228-230°C (dek.), 2-chlor-8-(4-methoxybenzylthio)-4-morpholino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin, smp. 173-174°C, 2-chlor-8-(3,4-dimethoxybenzylthio)-4-morpholino-pyrimi-35 do[5,4-d]pyrimidin, smp. 143-145°C, 2-chlor-8-(4-methylbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4- d]pyrimidin, smp. 177-179°C, 2-chlor-8-(4-fluorbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-
DK 153487 B
18 d]pyrimidin, smp. 163~165°C, 2-chlor-8-(4-chlorbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4- d]pyrimidin, smp. 135-145°C, 2-chlor-8-(2,4-dichlorbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido-5 [5,4-d]pyrimidin, smp. 175-177°C, 2-chlor-8-(4-hydroxyphenylthio)-4-morpholino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin, smp. > 300°C, 2-chlor-8-methoxy-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 160-162°C, 1O 2-chlor-8-methoxy-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin, smp. 218-221°C, 8-ethoxy-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 153-155°C, 2-chlor-8-(2-hydroxyethoxy)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]-15 pyrimidin, smp. 190-195°C, 2-chlor-4-morpholino-8-(4-tolylthio)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 163-165°C, 2-chlor-8-(4-methoxyphenylthio)-4-morpholino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin, smp. 196-199°C, 20 8-(2-aminophenylthio)-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4- d]pyrimidin, smp. 151-153°C, 2-chlor-8-(4-chlorphenylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4- d]pyrimidin, smp. 208-210°C, 2-chlor-8-(4-fluorphenylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-25 d]pyrimidin, smp. 213-215°C, 8-(4-bromphenylthio)-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4- d]pyrimidin, smp. 205-207°C, 8-(4-bromphenylthio)-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 272-275°C, 30 2-chlor-8-(4-chlorphenylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 267-269°C, 2-chlor-8-(4-hydroxyphenylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido [5, 4-d] pyrimidin, smp. > 280°C, 2-chlor-8-(4-methoxyphenylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholi-35 no)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 239-241°C, 2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(4-tolylthio)-pyrimido [5, 4-d] pyrimidin, smp. 261-263°C, 2-chlor-8-(2-fluorbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4- 19
DK 153487B
d]pyrimidin, smp. 151-153°C, 2-chlor-8-(3-fluorbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4- d]pyrimidin, smp. 192-194°C, 2-chlor-8-(2—fluorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5 pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 206-208°C, 2-chlor-8-(3-fluorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 205-207°C, 2-chlor-8- (2-chlorbenzylthio.) -4-morpholino-pyrimido[5,4- d]pyrimidin, smp. 178-180°C, 10 2-chlor-8-(2-chlorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimidot5,4-d]pyrimidin, smp. 203-206°C, 2-chlor-8-(4-chlorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 232-234°C, 2-chlor-8-(3,4-dichlorbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido-15 [5,4-d]pyrimidin, smp. 153-156°C, 2-chlor-8-(3,4-dichlorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido [5, 4-d] pyrimidin, smp. 210-212°C, 2-chlor-8-(2,4-dichlorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido [5, 4-d] pyrimidin, smp. 227-229°C, 20 2-chlor-4-morpholino-8-(3-trifluormethyl-benzylthio)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 127-129°C, 2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(3-trifluormethyl-benzylthio)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 211-213°C, 2-chlor-8-(4-methylbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholi-25 no)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 262-264°C, 2-chlor-8-(4-methoxybenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido [5 , 4-d] pyrimidin, smp. 217-219°C,. 2-chlor-8-mercapto-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. > 300°C (dek.), 30 2-chlor-8-(2-indanylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 202-205°C, 2-chlor-8-(a-methyl-4-methylthio-benzylthio)-4-morpholi-no-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 146-149°C, 2-chlor-8-(a-methyl-4-methylthio-benzylthio)-4-(1-oxido-35 thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp.200-202°C, 2-chlor-4-(l-oxido-thiomorpholino)-8-propylthio-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin, smp. 209-210OC, 2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(3-phenylpropyl-
DK 153487B
20 thio)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 172-174°C, og 2-chlor-8-(2-hydroxyethoxy)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 235-236°C.
Eksempel C
5 8- (N-Benzyl-methylamino-2-chlor-4- (1-oxido-thiomorpholi- no)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Til en suspension af 15,9 g (0,05 mol) 2,8-dichlor- 4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin i ca.
250 ml dioxan blev der under omrøring langsomt hældt en 10 opløsning af 12,2 g (0,1 mol) N-benzylmethylamin i 50 ml dioxan, og derefter blev det hele yderligere opvarmet ca.
30 minutter ved 30-40°C. Ved optagning af reaktionsblandingen i ca. 1 liter vand udskiltes reaktionsproduktet som svagt gulligt bundfald. Efter nogen henstand blev 15 der frasuget, vasket med vand og tørret ved ca. 60°C.
Udbytte: 18,6 g (92% af det teoretiske).
------ Efter omkrysta11isation af ethanol smeltede 8-(N- benzyn-methylamino)-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidinen ved 158-160°C.
20 · Analogt blev der fremstillet følgende forbindelser: 2-chlor-8-diethanolamino-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 129-131°C, 8-amino-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 206-208°C, 25 8-amino-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 270-272°C (dek.), 2-chlor-8-methylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d]pyrimidin, smp. 278-280°C, 2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-propylamino-pyrimi-30 do[5,4-d]pyrimidin, smp. 174-176°C, 2-chlor-8-isopropylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5, 4-d] pyrimidin, smp. 210-212°C, 8-butylamino-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5, 4-d] pyrimidin, smp. 179-181°C, 35 2-chlor-8-isoamylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5, 4-d] pyrimidin, smp. 176-178°C, 2-chlor-8-octylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimi-
DK 153487 B
21 do[5,4-d]pyrimidin, smp. 145-147°C, 2-chlor-8-cyclohexylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 207-209°C, 2-chlor-8-diethylamino-4-(1-oxido-thiomorphollno)-pyri-5 mido[5,4-d]pyrimidin, smp. 184-186°C, 2-chlor-8-dibutylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5, 4-d] pyrimidin, smp. 187-189°C, 2-chlor-4-(l-oxido-thiomorpholino)-8-piperidino-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin, smp. 203-205°C, 10 2-chlor-4-(l-oxido-thiomorpholino)-8-thiomorpholino-py-rimidot5,4-d]pyrimidin, smp. 229-231°C, 2-chlor-8-morpholino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimi do[5,4-d]pyrimidin, smp. 232-233°C, 8-benzylamino-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyri-15 midin, smp. 139-141°C, 8-benzynamino-2-chlor-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin, smp. 94-96°C, 8-benzylamino-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5, 4-d] pyrimidin, smp. 232-233°C, 20 8-benzylamino-2-chlor-4-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 213-215°C, 2-chlor-4-morpholino-8-phenethylamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 132-134°C, 2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-phenethylamino-25 pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 198-200°C, 2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(3-phenylpropyl-amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 152-154°C, 2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(D-l-phenylethyl-amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 167-169°Cf 30 2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(L-l-phenylethyl-amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 167-169°C, (N-benzyl-methylamino)-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 121-123°C, 8-(N-ethyl-benzylamino)-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholi-35 no)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 163-165°C, 8-(N-benzyl-propylamino)-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 183-184°C, 8-(N-benzyl-butylamino)-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholi-
DK 153487 B
22 no)-pyrimido[5,4-d]pyrimidinf smp. 153-155°C, 8-anilino-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 193-195°C, 8-anilino-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido-5 [5,4-d]pyrimidin, smp. 230-232°C, 2-chlor-8-(N-methylanilino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 150-152°C, 2-chlor-8-(N-methylanilino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 237-239°C, 10 2-chlor-8-(2-hydroxyethylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 227-229°C, 2-chlor-8-(4-hydroxybutylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholi-no)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 179-181°C, 2-chlor-8-diethanolamino-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-15 d]pyrimidin, smp. 121-123°C, 2-chlor-8-diethanolamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5, 4-d] pyrimidin, smp. 187-189°C, 2-chlor-8-diisopropanolamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 205-208°C, 20 2-chlor-8-[N-(2-hydroxyethyl)-2-methoxyethylamino]-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 143-145°C, 8-[N-benzyl-(2-hydroxyethylamino)]-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido [5,4-d]pyrimidin, smp.l53-155°C, 25 2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(3-picolylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 227-229°C, 2-chlor-8-[N-methyl-(3-picolylamino)]-4-(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido [5, 4-d] pyrimidin, smp. 154-156°C, 2-chlor-8-furfurylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-30 pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 203-205°C, 2-chlor-8-(4-fluorbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido [5, 4-d] pyrimidin, smp. 210-212°C, 2-chlor-8-(4-chlorbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido [5, 4-d] pyrimidin, smp. 216-218°C, 35 2-chlor-8-(3-chlorbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholi-no)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 239-241°C, 2-chlor-8-(2-chlorbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido [5, 4-d] pyrimidin, smp. 238-240°C, 23
DK 153487B
2-chlor-8-(4-methyIbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 185-187°C, 2-chlor-8-(3,4-dichlorbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido [5, 4-d]pyrimidin, smp. 259-261°C, 5 2-chlor-8-(2,4-dichlorbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido [5, 4-d]pyrimidin, smp. 196-198°C, 2-chlor-8-(3,4-dimethoxybenzylamino)-4-(1-oxido-thiomor-pholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 218-220°C, 2-chlor-8-(3,4-methylendioxy-benzylamino)-4-(1-oxido- 10 thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp.239-241°C, 2-chlor-8-(3,4-dimethoxyphenethylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido [5, 4-d]pyrimidin, smp. 214-216°C, 2-chlor-8-[N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-methylamino]-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp.
15 178-179°C, 8-(4-ethoxyanilino)-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp. 237-240oCf og 2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-81(3-trifluormethyl-anilino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidinf smp. 215-218°C, 20 Eksempler på fremstilling af de hidtil ukendte forbindelser:
Eksempel 1 8-Benzylthio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]py-ridin.
25 Til en opslæmning af 112 g (0,3 mol) 8-benzylthio- 2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin i 1,5 liter acetone blev der under omrøring sat en opløsning af 103 g (1,2 mol) vandfrit piperazin i 1,5 liter acetone. Derefter blev reaktionsblandingeh under omrøring opvarmet til 30 50°C og holdt ca. 20 minutter ved denne temperatur. Efter afkøling blev bundfaldet frasuget og underkastet digestion med ca. 1 liter vand. Efter gentagen frasugning blev der vasket med ca. 200 ml methanol og tørret ved 60°C.
Udbytte: 108 g (85¾ af det teoretiske).
35 Smp.: 179-181°C.
Til rensning blev råproduktet opløst i 1,25 liter chloroform eller ca. 2 liter methylenchlorid ved stuetem- 24
DK 153487B
peratur, og ved filtrering blev en ringe mængde af et u-opløseligt biprodukt fjernet. Til opløsningen blev der under omrøring sat 260 ml IN saltsyre, hvorved hydrochlo-ridet af 8-benzylthio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido-5 [5,4-d]pyrimidin straks udskiltes som finkrystallinsk bundfald. Efter kort tids henstand blev det frasuget og vasket med lidt ethanol. Til frigøring af basen blev hy-drochloridet opslæmmet i ca. 3 liter af en ethanol-vand-blanding (1:1), og under omrøring blev der tilsat 500 ml 10 2N ammoniak. Efter flere timers omrøring blev der frasuget, vasket først med vand og derefter med ethanol og til slut tørret ved ca. 100°C.
Udbytte: 97 g (76% af det teoretiske).
Smp.: 191-193°C.
15 C21H25N7OS (423,6) beregnet: C: 59,55 H: 5,95 N: 23,15 S: 7,57 fundet 59,72 6,13 23,10 7,58
Den samme forbindelse vandtes på analog måde ved en halv times opvarmning af 8-benzylthio-4-morpholino-2-20 phenoxy-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp. 159-161°C, fremstillet ud fra 8-benzylthio-2-chlor-4-morpholino-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin og natriumphenolat) med piperazin ved 90-100°C eller ved tre timers opvarmning af 4,8-bis(ben-zylthio)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp. 213-25 215°C, fremstillet ud fra 4,8-bis(benzylthio)-2-chlor- pyrimido[5,4-d]pyrimidin og piperazin i acetone) med mor-pholin og morpholinhydrochlorid ved ca. 60°C. Ved omsætning af 8-benzylthio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin med et overskud af de tilsvarende syrer 30 i vandig opløsning blev der fremstillet følgende salte:
Smp. af hydrochlorid: ^ 270°C (dek.)
Smp. af acetat: 181-183°C
Smp. af maleinat: 203-205°C (dek.)
Smp. af succinat: ca. 200°C
35 Smp. af salicylat: 225°C (dek.)
Smp. af methansulfonat: 285°C (dek.)
Smp. af tosylat: 220-230°C.
DK 153487 B
25
Eksempel 2 8-Ethylthio-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
I en til 40°C opvarmet opløsning af 4,3 g (0,05 5 mol) piperazin i 75 ml dimethylsulfoxid blev en opløsning af 3,4 g (0,01 mol) 8-ethylthio-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.197-199°C) i 100 ml dimethylsulfoxid under omrøring langsomt indhældt, og derefter blev der omrørt 1 time ved 40°C. Re-10 aktionsblandingen blev optaget i ca. 1 liter vand, hvorved reaktionsproduktet langsomt udskiltes som krystallinsk bundfald. Efter kort tids henstand blev der frasuget, vasket med vand og tørret ved ca. 70°C.
Udbytte: 3,6 g (90% af det teoretiske).
15 Smp.: 202-204°C.
Efter omfældning af 0,1N saltsyre ved hjælp af 2N ammoniak havde 8-ethylthio-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2- ! piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smp. 205-206°.
C16H23N7OS2 x 0/5 H2° (402,6) 20 beregnet: C: 47,74 H: 6,01 N: 24,36 S: 15,93 fundet: 47,85 6,07 24,40 15,95
Eksempel 3 2-(N-Formylpiperazino)-8-methylthio-4-morpholino-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin.
25 10,4 g (0,035 mol) 2-Chlor-8-methylthio-4-morpho- lino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp. 179-180°C) blev sammen med 28,5 g (0,25 mol) N~formylpiperazin opvarmet 30 minutter ved ca. 100°C. Den vundne opløsning blev optaget i ca. 300 ml vand, hvorved reaktionsproduktet udskil-30 tes som gulligt bundfald. Det blev frasuget, vasket med vand og tørret ved 70°G.
Udbytte: 12,1 g (92% af det teoretiske).
Efter omkrystallisation af ethanol-dioxan (2:1) havde 2-(N-formylpiperazino)-8-methylthio-4-morpholino-35 pyrimido[5,4-d]pyrimidinen smp. 205-207°C.
C16H21N7°2S (375/5) ?6
DK 153487 B
beregnet: C: 51,19 H: 5,64 N: 26,12 S: 8,54 fundet: 51,20 5,65 26,00 8,39
Eksempel 4 8-Methylthio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]-5 pyrimidin.
1,5 g (0,004 mol) 2-(N-Formylpiperazino)-8-methyl-thio-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp. 205-207°C) blev opløst i 200 ml absolut ethanol og efter tilsætning af 10 ml ethanolisk saltsyre opvarmet ca. 20 mi-10 nutter under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet blev fordampet i vakuum, og inddampningsresten blev optaget i ca.
50 ml vand. Ved indstilling af den vundne opløsning på ca. pH 10 vandtes ud fra hydrochloridet af reaktionsproduktet den fri base som først noget fedtet, men hurtigt 15 størknende bundfald. Det blev frasuget, vasket godt med vand og tørret.
Udbytte: 1,2 g (86% af det-teoretiske).
Efter flere omfældninger af 0,1N saltsyre ved hjælp af ammoniak havde 8-methylthio-4-morpholino-2-piperazino-20 pyrimido[5,4-d]pyrimidin smp. 163-166°C.
C15H21N7OS (347,5) beregnet: C: 51,85 H: 6,09 N: 28,22 S: 9,23 fundet: 51,65 6,10 28,00 9,26
Eksempel 5 25 2-(N-Acetoacetylpiperazino)-8-methylthio-4-thiomorpholi- no-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
I en opløsning af 3,6 g (0,01 mol) 8-methylthio-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp. 177-179°C) i 50 ml dioxan blev der under omrøring 30 langsomt indhældt 1,6 g (0,02 mol) diketen. Efter ca. en halv times omrøring blev opløsningsmidlet fordampet i vakuum, og inddampningsresten blev optaget i ca. 100 ml vand. Det udskilte reaktionsprodukt blev frasuget, vasket med vand og tørret.
35 Udbytte: 3,3 g (74% af det teoretiske).
Efter omkrystallisation af ethanol havde 2-(N-ace-
DK 153487 B
27 toacetylpiperazino)-8-methylthio-4-thiomorpholino-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin snip. 174-176°C.
C19H25N7°2S2 (447'6) beregnet: C: 50,99 H: 5,63 N: 21,91 S: 14,33 5 fundet: 51,10 5,69 21,85 14,25
Eksempel 6 2-(N-Acetylpiperazino)-8-benzylthio-4-morpholino-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin.
En suspension af 2,1 g (0,005 mol) 8-benzylthio-4-10 morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp. 191-193°C) i 150 ml acetone blev efter tilsætning af 0,8 g (0,01 mol) acetylchlorid opvarmet ca. 30 minutter under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet blev fordampet vidtgående i vakuum, og inddampningsresten blev optaget i ca.
15 200 ml vand. Reaktionsproduktet blev frasuget, vasket med vand og tørret.
Udbytte: 2,2 g (94% af det teoretiske).
Efter omkrystallisation af dioxan havde 2-(N-ace-tylpiperazino)-8-benzylthio-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]-20 pyrimidinen smp. 237-239°C.
C23H27N7°2S (465,6) beregnet: C: 59,33 H: 5,85 N: 21,06 S: 6,89 fundet: 59,00 5,86 20,92 6,84
Eksempel 7 25 8-Methylthio-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4- d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 2-chlor-8-methylthio-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp. 165-167°C) og piperazin ved stuetemperatur.
30 Smp.: 177-179°C.
Forbindelsen kunne også vindes analogt med Eksempel 4 ud fra 2-formylpiperazino-8-methylthio-4-thiomor-pholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp. 199-202°C).
28
DK 153487B
Eksempel 8 8-Methylthio-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 2-chlor-5 8-methylthio-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin (smp. 252-254°C) og piperazin ved 50°C.
Smp.: 253-255°C.
Forbindelsen vandtes også ud fra 8-methylthio-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin 10 (smp. 177—179°C) ved oxidation med natriumperiodat i methanol under tilbagesvaling.
Eksempel 9 4-Morpholino-2-piperazino-8-propylthio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin.
15 Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor- 4-morpholino-8-propylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp. 126-128°C) og piperazin.
Smp.: 146-149°C (ethylacetat).
Eksempel 10 20 8-Isopropylthio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d] -pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-8-isopropylthio-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, smp.: 132-134°C) og piperazin.
25 Smp.: 179-182°C.
Eksempel 11 8-Butylthio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 8-butyl-30 thio-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp. 132-133°C) og piperazin.
Smp.: 148-151°C (ethylacetat).
DK 153487 B
29
Eksempel 12 4-Morpholino-8-penty1thio-2-piperaz ino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-5 4-morpholino-8-pentylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.
84-87°C) og piperazin.
Smp.: 114-117°C (methanol).
Eksempel 13 4-Morpholino-8-octylthio-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]py-10 rimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-4-morpholino-8-octylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp. 66-69°C) og piperazin.
Smp.: 118-212°C (ethylacetat).
15 Eksempel 14 8-Cyclohexylthio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-8-cyclohexylthio-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin 20 (smp.: 179-181°C) og piperazin.
Smp.: 193-196°C.
Eksempel 15 4-Morpholino-8-phenylthio-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
25 Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 2-chlor- 4-morpholino-8-phenylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp. 196-197°C) og piperazin.
Smp.: 177-180°C (methanol).
Eksempel 16 30 8-Phenylthio-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 2-chlor-8-phenylthio-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin 30
DK 153487 B
(smp. 236-238°C) og piperazin.
Smp.: 190-192°C (ethanol).
Eksempel 17 4-(l-Oxido-thiomorpholino)-8-phenylthio-2-piperazino-5 pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-phenylthio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin (smp.: 253-255°C) og piperazin.
Smp.: 203-205°C.
10 Eksempel 18 8-Benzylthio-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 8-benzyl-thio-2-chlor-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin 15 (smp.: 162-164°C) og piperazin.
Smp.: 185-187°C.
Eksempel 19 8-Benzylthio-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
20 Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 8-benzyl- thio-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin (smp.: 188-190°C) og piperazin.
Smp.: 206-208°C.
Eksempel 20 25 8-Benzylthio-4-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 8-benzyl-thio-2-chlor-4-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4— d]pyrimidin (smp.: 238-239°C) og piperazin.
30 Smp.: 209-211°C.
Eksempel 21 8-Benzylthio-2-homopiperazino-4-morpholino-pyrimido[5,4— d]pyrimidin.
DK 153487 B
31
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 8-benzyl-thio-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.
159-161°C) og homopiperazin.
Smp.: 178-180°C.
5 Eksempel 22 4-Morpholino-8-phenethylthio-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 2-chlor-4-morpholino-8-phenethylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin 10 (smp.: 148-150°C) og piperazin.
Smp.: 153-155°C (methanol).
Eksempel 23 8-Phenethylthio-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin.
15 Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 2-chlor- 8-phenethylthio-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 155-157°C) og piperazin.
Smp.: 125-127°C (methanol).
Eksempel 24 20 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-8-phenethylthio-2-piperazino- pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-phenethylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 232-234°C) og piperazin.
25 Smp.: 188-190°C.
Eksempel 25 4-Morpholino-8-(3-phenylpropylthio)-2-piperazino-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-30 4-morpholino-8-(3-phenylpropylthio)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 127-129°C) og piperazin.
Smp.: 110-112°C.
DK 153487 B
32
Eksempel 26 8-Benzylthio-4-(2-methylmorpholino)-2-piperazino-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 8-benzyl-5 thio-2-chlor-4-(2-methylmorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyri-midin (smp.: 40-60°C) og piperazin.
Smp.: 175-177°C.
Eksempel 27 8-Benzylthio-4-(2,6-dimethylmorpholino)-2-piperazino-10 pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 8-benzyl-thio-2-chlor-(2,6-dimethylmorpholino)-pyrimido[5,4-d]py-rimidin (smp.: 85-90°C og piperazin.
Smp.: 213-215°C.
15 Eksempel 28 8-(Methoxycarbonyl-methylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 2-chlor-8-(methoxycarbonyl-methylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-20 dlpyrimidin (smp.: 188-190°C) og piperazin.
Smp.: 205-207°C (ethanol).
Eksempel 29 8-(2-Diethylamino-ethylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
25 Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 2-chlor- 8-(2-diethylamino-ethylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (harpiks) og piperazin.
Smp.: 109-111°C.
Eksempel 30 30 8-(2-Diethylamino-ethylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)- 2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 2-chlor-8-(2-diethylamino-ethylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)- 33
DK 153487 B
pyrimidot5,4-d]pyrimidin (smp.: 95-99°C) og piperazin.
Smp.: 136-138°C (methanol).
Eksempel 31 8-(2-Hydroxyethylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-pipe-5 razino-pyrimidoI5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-8-(2-hydroxyethylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin (smp.: 228-230°C, dek.) og piperazin.
Smp.: 200-202°C (ethanol).
10 Eksempel 32 8-(4-Methoxybenzylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyri-mido 15,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-8- (4-methoxybenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyri-15 midin (smp.: 173-174°C) og piperazin.
Smp.: 181-183°C (ethanol).
Eksempel 33 8- (3,4-Dimethoxybenzylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
20 Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor- 8- (3,4-dimethoxybenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin (smp.: 143-145°C) og piperazin.
Smp.: 141-143°C (methanol).
Eksempel 34 25 8-(4-Methylbenzylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimi- do[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-8-(4-methylbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 177-179°C) og piperazin.
30 Smp.: 189-191°C.
Eksempel 35 8-(4-Fluorbenzylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimi- do[5,4-d]pyrimidin.
DK 153487B
34
Fremstillet analogt med Eksempel 1 tid fra 2-chlor-8-(4—fluorbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyri-midin (smp.: 163-165°C) og piperazin.
Smp.: 192-194°C.
5 Eksempel 36 8-(4-Chlorbenzylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-8-(4-chlorbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimi-10 din (smp.: 135-145°C) og piperazin.
Smp.: 207-209°C.
Eksempel 37 8- (2,4-Dichlorbenzylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyri-mido[5,4-d]pyrimidin.
I 15 Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor- 8-(2,4-dichlorbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin (smp.: 175-177°C) og piperazin.
Smp.: 188-190°C (ethanol).
Eksempel 38 20 8-(4-Hydroxyphenylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyri- mido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 2-chlor-8-(4-hydroxyphenylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: >300°C) og piperazin.
25 Smp.: 246-248°C (ethanol).
Eksempel 39 8-(4-Hydroxyphenylthio)-2-(N-hydroxyethylpiperazino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 2-chlor-30 8-(4-hydroxyphenylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyri midin (smp.: >300°C) og N-hydroxyethylpiperazin.
Smp.: 214-215°C (methanol).
DK 153487 B
35
Eksempel 40 2-(N-Hydroxyethylpiperazino)-8-methylthio-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 2-chlor-5 8-methylthio-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 179-180°C) og N-hydroxyethylpiperazin.
Smp.: 167-168°C (methanol).
Eksempel 41 8-Ethylthio-2-(N-hydroxyethylpiperazino)-4-(1-oxido-thio-10 morpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 8-ethyl-thio-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin (smp.: 197-199°C) og N-hydroxyethylpiperazin.
Smp.: 197-198°C (methanol).
15 Eksempel 42 2-(N-Hydroxyethylpiperazino)-4-morpholino-8-phenylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 2-chlor-4-morpholino-8-phenylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 20 196-197°C) og N-hydroxyethylpiperazin.
Smp.: 156-158°C (methanol).
Eksempel 43 8-Benzylthio-2-(N-hydroxyethylpiperazino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
25 Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 8-benzyl- thio-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 159-161°C) og N-hydroxyethylpiperazin.
Smp.: 165-167°C (ethylacetat).
Eksempel 44 30 8-Benzylthio-2-(N-hydroxyethylpiperazino)-4-(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 8-benzyl-thio-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]-
DK 153487B
36 pyrimidin (smp.: 188-190°C) og N-hydroxyethylpiperazin.
Smp.: 211—213°C (ethanol).
Eksempel 45 2-(N-Hydroxyethylpiperazino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5 8-phenethylthio-pyr imido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-phenethylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 232-234°C) og N-hydroxyethylpiperazin.
Smp.: 168-170°C (methanol).
10 Eksempel 46 8-Benzylthio-2-(N-methylpiperazino)-4-(1-oxido-thiomor-pholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 8-benzyl-thio-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]-15 pyrimidin (smp.: 188-190°C) og N-methylpiperazin.
Smp.: 198-200°C (dioxan).
Eksempel 47 2-(N-Ethylpiperazino)-8-benzylthio-4-morpholino-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin.
20 Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 8-benzyl- thio-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 159-161°C) og N-ethylpiperazin.
Smp.: 161-163°C (ethanol).
Eksempel 48 25 8-Benzylthio-2-[N-(2-hydroxypropyl)-piperazino]-4-morpho-lino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 8-benzyl-thio-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 159-161°C) og N-(2-hydroxypropyl)-piperazin.
30 Smp.: 173-176°C (ethanol).
Eksempel 49 8-Benzylthio-2-(N-isobutylpiperazino)-4-morpholino-pyri- mido[5,4-d]pyrimidin.
DK 153487B
37
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 8-benzyl-thio-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 159-161°C) og N-isobutylpiperazin.
Smp.: 152-155°C (ethylacetat).
5 Eksempel 50 8-Benzylthio-4-morpholino-2-(N-pentylpiperazino)-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 8-benzyl-thio-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 10 159-161°C) og N-pentylpiperazin.
Smp.: 143-146°C (ethanol).
Eksempel 51 8-Benzylthio-4-morpholino-2-(N-phenylpiperazino)-pyrimi-do[5/4-d]pyrimidin.
15 Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 8-benzyl- thio-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 159-161°C) og N-phenylpiperazin.
Smp.: 226-228°C (dioxan).
Eksempel 52 20 2-(N-Benzylpiperazino)-8-benzylthio-4-morpholino-pyrimi- do [5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 8-benzyl-thio-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 159- 161°C) og N-benzylpiperazin.
25 Smp.: 138-141°C (ethanol).
Eksempel 53 8-Methoxy-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 2-chlor-30 8-methoxy-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 160- 162°C) og piperazin.
Smp.: 165-167°C (methanol).
DK 153487 B
38
Eksempel 54 8-Methoxy-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyri-mido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 2-chlor-5 8-methoxy-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyri-midin (smp.: 218-221°C) og piperazin.
Smp.; 219-221°C.
Eksempel 55 8-Ethoxy-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyri-10 midin.
Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 8-ethoxy-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.:: 153-155°C) og piperazin.
Smp.: 168-170°C.
15 Eksempel 56 8-(2-Hydroxyethoxy)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-8-(2-hydroxyethoxy)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin 20 (smp.: 190-195°C) og piperazin.
Smp.: 182-184°C (methanol).
Eksempel 57 8-Ethylthio-2-(N-formylpiperazino)-4-thiomorpholino-pyri-mido[5,4-d]pyrimidin.
25 Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 8-ethyl- thio-2-chlor-4-thio-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 134-136°C) og N-formylpiperazin.
Smp.: 165-167°C (ethanol).
Eksempel 58 30 8-Benzylthio-2-(N-formylpiperazino)-4-morpholino-pyrimido [5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 2 ud fra 8-benzyl-thio-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.:
DK 153487 B
39 159-161°C) og N-formylpiperazin.
Snip.: 228-230°C (ethylacetat) .
Forbindelsen vandtes også ud fra 8-benzylthio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 5 191-193°C) ved opvarmning med chloralhydrat i chloroform under tilbagesvaling.
Eksempel 59 8-Benzylthio-2-(N-methoxyacetyl-piperazino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
10 Fremstillet analogt med Eksempel 6 ud fra 8-benzyl- thio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 191-193°C) og methoxyacetylchlorid.
Smp.: 174-176°C (ethanol).
Eksempel 60 15 2-(N-Acetoacetylpiperazino)-8-benzylthio-4-morpholino- pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 6 ud fra 8-benzyl-thio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 191-193°C) og diketen.
20 Smp.: 189-191°C (ethanol).
Eksempel 61 8-Benzylthio-2-(N-formylpiperazino)-4-(1-oxido-thiomor-pholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 8-benzyl-25 thio-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin (smp.: 188-19O°C) og N-formylpiperazin.
Smp.: 246-248°C (methanol).
Eksempel 62 2-(N-Formylpiperazino)-4-morpholino-8-phenethylthio-pyri-30 mido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-4-morpholino-8-phenethylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 148-150°C) og N-formylpiperazin.
Smp.: 105-107°C (ethanol).
DK 153487 B
40
Eksempel 63 8-Benzylthio-4-morpholino-2-(N-nicotinoylpiperazino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 6 ud fra 8-benzyl-5 thio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 191-193°C) og nicotinsyrechlorid-hydrochlorid i tør pyridin.
Smp.: 203-205°C (dioxan).
Eksempel 64 10 2-(N-Acetylsalicyloyl-piperazino)-8-benzylthio-4-morpho- lino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 6 ud fra 8-benzyl-thio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 191-193°C) og acetylsalicylsyreanhydrid.
15 Smp.: 253-255°C (dioxan).
Eksempel 65 8-Benzylthio-2-[N-(2-carboxyethylcarbonyl)-piperazino]-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 6 ud fra 8-benzyl-20 thio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 191-193°C) og ravsyreanhydrid.
Smp,: 236-237°C (dioxan).
Eksempel 66 8-Benzylthio-2-[N-(3-carboxypropylcarbonyl)-piperazino]-25 4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 6 ud fra 8-benzyl-thio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 191-193°C) og glutarsyreanhydrid.
Smp.: 216-218°C (dioxan).
30 Eksempel 67 8-Benzylthio-2-[N-(2-furoyl)-piperazino]-4-morpholino-pyrimido [5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 6 ud fra 8-benzyl-
DK 153487 B
41 thio-4~morpholino-2~piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 191-193°C) og furan-^-carbonsyrechlorid i tør py-ridin.
Smp.: 235-237°C (ethanol/dioxan) .
5 Eksempel 68 4-Morpholino-2-piperazino-8-(4-tolylthio)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-4-morpholino-8-(4-tolylthio)pyrimido[5,4-d]pyrimidin 10 (smp.: 163-165°C) og piperazin.
Smp.: 170-174°C (ethylacetat).
Eksempel 69 8-(4-Methoxyphenylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyri-mido[5,4-d]pyrimidin.
15 Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor- 8-(4-methoxyphenylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 196-199°C) og piperazin.
Smp.: 174-177°C.
Eksempel 70 20 8-(2-Aminophenylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimi- do[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 8-(2-Ami-nophenylthio)-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 151-153°C) og piperazin.
25 Smp.: 174-177°C (ethylacetat).
Eksempel 71 8- (4-Chlorphenylthio)-4-morpholino’-2-piperazino-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-30 8-(4-chlorphenylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyri midin (smp.: 208-210°C) og piperazin.
Smp.: 176-178°C.
DK 153487B
42
Eksempel 72 8-(4-Fluorphenylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-5 8-(4-fluorphenylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyri midin (smp.: 213-215°C) og piperazin.
Smp.: 176-178°C.
Eksempel 73 8-(4-Bromphenylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido-10 [5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 8—(4— bromphenylthio)-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 205-207°C) og piperazin.
Smp.: 183-185°C.
15 Eksempel 74 8-(4-Bromphenylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-pipera-zino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 8-(4-bromphenylthio)-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-py-20 rimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 272-275°C) og piperazin.
Smp.: 238-240°C.
Eksempel 75 8-(4-Chlorphenylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-pipe-razino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
25 Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor- 8-(4-chlorphenylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin (smp.: 267-269°C) og piperazin.
Smp.: 217-219°C (ethanol).
Eksempel 76 30 8-(4-Hydroxyphenylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-pi- perazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-8-(4-hydroxyphenylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyri- 43 '
DK1S3487B
mido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 280°C) og piperazin.
Smp.: 262-264°C (ethanol).
Eksempel 77 8-(4-Methoxyphenylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-5 piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-8-(4-methoxyphenylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyri-mido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 239-241°C) og piperazin.
Smp.: 224-226°C (ethanol).
10 Eksempel 78 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-8-(4-tolylthio)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(4-tolylthio)-pyrimido[5,4-15 d]pyrimidin (smp.: 261-263°C) og piperazin.
Smp.: 247-249°C (ethanol).
Eksempel 79 8-(2-Fluorbenzylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin.
20 Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor- 8-(2-fluorbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 151-153°C) og piperazin.
Smp.: 170-172°C.
Eksempel 80 25 8-(3-Fluorbenzylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido- [ 5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-8- (3-fluorbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 192-194°C) og piperazin.
30 Smp.: 176-178°C.
Eksempel 81 8-(2-Fluorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-pipe-razino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
DK 153487 B
44
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-8-(2-fluorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin (smp.: 206-208°C) og piperazin.
Smp.: 235-237°C (ethanol-vand).
5 Eksempel 82 8-(3-Fluorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-pipe-razino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-8-(3—fluorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimi-10 do[5,4-d]pyrimidin (smp.: 205-207°C) og piperazin.
Smp.: 225-227°C.
Eksempel 83 8-(2-Chlorbenzylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin.
15 Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor- 8-(2-chlorbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 178-180°C) og piperazin.
Smp.: 180-182°C.
Eksempel 84 20 8-(2-Chlorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-pipe- razino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-8-(2-chlorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin (smp.: 203-206°C) og piperazin.
25 Smp.: 217-219°C.
Eksempel 85 8-(4-Chlorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-pipe-razino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-30 8-(4-chlorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimi- do[5,4-d]pyrimidin (smp.: 232-234°C) og piperazin.
Smp.: 231-233°C.
DK 153487 B
45
Eksempel 86 8-(3,4-Dichlorbenzylthio)-4-morpholino-2-piperazino- ' pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-5 8- (3,4-dichlorbenzylthio)-4-morpholino-pyrimido[ 5,4-d]- pyrimidin (smp.: 153-156°C) og piperazin.
Smp.: 216-218°C.
Eksempel 8 7 8- (3,4-Dichlorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-10 piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-8-(3,4-dichlorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin (smp.: 210-212°C) og piperazin.
Smp.: 230-233°C.
15 Eksempel 88 8- (2,4-Dichlorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-8-(2,4-dichlorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-py-20 rimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 227-229°C) og piperazin.
Smp.: 207-209°C (ethanol).
Eksempel 89 4-Morpholino-2-piperazino-8-(3-trifluormethylbenzylthio)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
25 Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor- 4-morpholino-8-(3-trifluormethylbenzylthio)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 127-129°C) og piperazin.
Smp.: 201-203°C (ethanol).
Eksempel 90 30 4-(l-Oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-8-(3-trifluor methylbenzylthio) -pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(3-trifluormethylbenzylthich
DK 153487 B
46 pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 211-213°C) og piperazin.
Smp.: 221-222°C (ethanol),
Smp. af hydrochlorid: 269-271°C.
Eksempel 91 5 8-(4-Methylbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-pi- perazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor.
8-(4-methylbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5, 4-d] pyrimidin (smp.: 262-264°C) og piperazin.
10 Smp.: 215-217°C (methanol).
Eksempel 92 8-(4-Methoxybenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-pi-perazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-15 8-(4-methoxybenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyri mido [5, 4-d] pyrimidin (smp.: 217-219°C) og piperazin.
Smp.: 236-239°C.
Eksempel 93 8-Mercapto-2-(N-methylpiperazino)-4-morpholino-pyrimi-20 do[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet ud fra 2-chlor-8-mercapto-4-morpholi-no-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: > 300°C, dek.) og N-methyl-piperazin ved en halv times opvarmning i dioxan under tilbagesvaling.
25 Smp.: 220-222°C (acetone),
Smp. af hydrochlorid: 263-265°C (dek.).
Eksempel 94 8-(2-Indanylthio)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4 -d]pyrimidin.
30 Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor- 8-(2-indanylthio)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 202-205°C) og piperazin.
Smp.: 228-231°C.
DK 153487B
47
Eksempel 95 8-(oc-Methyl-4-inethylthiobenzylthio)-4-morpholino-2-pipe-raz ino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-5 8-(a-methyl-4-methylthiobenzylthio)-4-morpholino-pyrimi- do[5,4-d]pyrimidin (smp.: 146-149°C) og piperazin.
Smp.: 166-169°C.
Eksempel 96 8-(a-Methyl-4-methylthiobenzylthio)-4-(1-oxido-thiomor-10 pholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-8-(a-methyl-4-methylthiobenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido[ 5, 4-d] pyrimidin (smp.: 200-202°C) og piperazin.
15 Smp.: 158-162°C.
Eksempel 97 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-8-propylthio-• pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-20 4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-propylthio-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin (smp.: 209-210°C) og piperazin.
Smp.: 234-236°C (ethanol).
Eksempel 98 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-8-(3-phenylpropylthio)-2-pi-25 perazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(3-phenylpropylthio)-pyri-mido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 172-174°C) og piperazin.
Smp.: 167-169°C (ethanol).
30 Eksempel 99 8-(2-Hydroxyethoxy)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-pipera-zino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-
DK 153487B
48 8-hydroxyethoxy-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4— djpyrimidin (smp.: 235-236°C) og piperazin.
Smp.: 150-153°C (ethylacetat).
Eksempel 100 5 2-(N-Formylpiperazino)-8-methylthio-4-(1-oxido-thiomor pholino )-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 2-chlor-8-methylthio-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin (smp.: 260-262°C) og N-formylpiperazin.
10 Smp: 269-271°C (ethanol).
Eksempel 101 2-(N-Formylpiperazino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-phen-ethylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 2-chlor-15 4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-phenethylthio-pyrimido[5,4- d]pyrimidin (smp.: 248-250°C) og piperazin i dioxan.
Smp.: 154-156°C (methanol).
Eksempel 102 8-Benzylthio-4-morpholino-2-[N-(2-thenoyl)-piperazino]-20 pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 6 ud fra 8-benzyl-thio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 191-193°C) og thiophen-2-carboxylsyrechlorid i tør pyridin.
25 Smp.: 210-212°C (ethanol-dioxan).
Eksempel 103 8-Benzylthio-2-[N-(2-furoyl)-piperazino]-4-(1-oxido-thiomorpholino )-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 6 ud fra 8-benzyl-30 thio-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin (smp.: 206-208°C) og furan-2-carboxyl-syrechlorid i tør pyridin.
Smp: 220-222°C (ethanol-dioxan).
DK 153487 B
49
Eksempel 104 8-Benzylthio-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-[N-(2-thenoyl)-piperazino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 6 ud fra 8-benzyl-5 . thio-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin (smp.: 206-2Q8°C) og thiophen-2-carbo-xylsyrechlorid i tør pyridin.
Smp.: 205-207°C (ethanol-dioxan).
Eksempel 105 10 2-[N-(2-Furoyl)-piperazino]-8-methylthio-4-(1-oxido-thio- morpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 6 ud fra 8-methyl-thio-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin (smp.: 253-255°C) og fufan-2-carboxyl- 15 syrechlorid i acetone i nærværelse af pyridin.
Smp.: 278-280°C (ethanol-dioxan).
Eksempel 106 2-[N-(2-Furoyl)-piperazino]-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-phenethylthio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
20 Fremstillet analogt med Eksempel 6 ud fra 4-(1-oxi do-thiomorpholino )-8-phenethylthio-2-piperazino-pyrimido-[5,4]pyrimidin (smp.: 188-190°C) og furan-2-carboxylsyre-chlorid i acetone i nærværelse af pyridin.
Smp.: 210-212°C (ethanol).
25 Eksempel 107 8-Benzylthio-2-(N-formylpiperazino)-4-morpholino-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin.
I en opløsning af 1,8 g (0,005 mol) 2-(N-formylpiperazino) -8-mercapto-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimi- 30 din (smp. 250-255°C, dek.) i ca. 60 ml 0,1N natriumhydroxid blev der under omrøring inddryppet 0,7 ml (0,006 mol) benzylchlorid, og derefter blev der omrørt ca. 1 time ved stuetemperatur. Det udskilte reaktionsprodukt blev frasuget, vasket med vand og tørret.
DK 153487 B
50
Udbytte: 2,0 g (89% af det teoretiske).
Efter omkrystallisation af ethylacetat havde 8-ben-zylthio-2-(N-formylpiperazino)-4-morpho1ino-pyrimido[5,4-d]pyrimidinen smp. 228-230°C.
5 C22H25N7°2S (451,6) beregnet: C: 58,52 H: 5,58 N: 21,17 S: 7,10 fundet: 58,55 5,51 21,45 6,98
Eksempel 108 4-Morpholino-8-(1-naphthylmethylthio)-2-piperazino-pyri-10 mido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-4-morpholino-8-(1-naphthylmethylthio)-pyrimido[5,4-d]py-rimidin (smp.: 206-209°C) og piperazin.
Smp.: 239-241°C.
15 Eksempel 109 8-(1-Naphthylmethylthio)-4-(l-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-8-(1-naphthylmethylthio)-4-(l-oxido-thiomorpholino)-pyri-20 mido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 212-215°C) og piperazin.
Smp.: 246-248°C..
Eksempel 110 8-Furfurylthio-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin.
25 Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor- 8-furfurylthio-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 139-141°C) og piperazin.
Smp.: 179-181°C.
Eksempel 111 30 8-Furfurylthio-4-(l-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-8-furfurylthio-4-(l-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin (smp.: 173-175°C) og piperazin.
DK 153487 B
51
Smp.: 208-211°C.
Eksempel 112 4-Morpholino-8-(3-nitrobenzylthio)-2-piperazino-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin.
5 Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor- 4-morpholino-8-(3-nitrobenzylthio)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 153-156°C) og piperazin.
Smp.: 173-175°C (ethylacetat).
Eksempel 113 10 4-Morpholino-8-(4-nitrobenzylthio)-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-4-morpholino-8-(4-nitrobenzylthio)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 187-190°C) og piperazin.
15 Smp.: 190-192°C (ethylacetat).
Eksempel 114 8-(3,4-Methylendioxy-benzylthio)-4-morpholino-2-piperazi-no-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-20 8-(3,4-methylendioxy-benzylthio)-4-morpholino-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin (smp.: 200-202°C) og piperazin.
Smp.: 208-210°C.
Eksempel 115 2-(N-Formylpiperazino)-8-mercapto-4-morpholino-pyrimido-25 [5/4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 93 ud fra 2-chlor-8-mercapto-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: ^ 300°C, dek.) og N-formylpiperazin.
Smp.: 250-255°C (dek.).
30 Eksempel 116 8-(4-Fluorbenzylthio)-2-(N-formylpiperazino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 93 ud fra 2-chlor-
DK 153487B
52 8-(4-fluorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin (smp.: 192-194°C) og N-formylpiperazin i dioxan.
Smp.: 160-163°C.
5 Eksempel 117 2-(N-Formylpiperazino)-8-mercapto-4-(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido [5, 4-d] pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 93 ud fra 2-chlor-8-mercapto-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]py-10 rimidin (smp.: ^ 280°C, dek.) og N-formylpiperazin.
Smp.: 230-233°C (dek.).
Eksempel 118 8-(N-Benzyl-methylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
15 8,1 g (0,02 mol) 8-(N-Benzyl-methylamino)-2-chlor- 4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 158-160°C) blev sammen med 6,9 g (0,08 mol) vandfrit piper azin i 150 ml dioxan opvarmet ca. 30 minutter under tilbagesvaling. Derefter blev opløsningsmidlet afdestil-20 leret i vakuum, og inddampningsresten blev optaget i ca.
600 ml vand. Efter kort tids henstand blev reaktionsproduktet frasuget, vasket med vand og tørret ved ca. 60°C. Udbytte: 9,1 g (95% af det teoretiske).
Til rensning blev råproduktet omfældet én gang af 25 0,2N saltsyre med ammoniak og omkrystalliseret af metha nol. Den således vundne 8-(N-benzyl-methylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin havde smp. 214-215°C.
C22H28N8OS (452'6> 30 beregnet: C: 58,38 H: 6,24 N: 24,76 S: 7,08 fundet: 58,22 6,45 24,68 7,22
Den samme forbindelse vandtes på analog måde ved to timers opvarmning af 8-(N-benzyl-methylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino) -2-phenoxy-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.
35 187-189°C, fremstillet ud fra 8-(N-benzyl-methylamino)-2- chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
DK 153487 B
53 og natriumphenolat i phenol) med piperazin ved ca. 110°C eller ved oxidation af 8-(N-benzyl-methylamino)-2-pipera-zino-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp. 108-110°C) med hydrogenperoxid i iseddikesyre eller med kali-5 umpermanganat i fortyndet saltsyre under afkøling.
Ved omsætning af 8-(N-benzyl-methylamino)-4-(1-oxi-do-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin med et overskud af de tilsvarende syrer i isopropanol blev der fremstillet de følgende salte: 10 Smp. af succinat: 195-198°C,
Smp. af maleinat: 135-138°C,
Smp. af Tartrat: 195-200°C (dek.),
Smp. af tosylat: 270-273°C (dek.).
Eksempel 119 15 8-Diethanolamino-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
8.9 g (0,025 mol) 2-Chlor-8-diethanolamino-4-mor-pholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp. 129-131°C) blev sammen med 21,5 g (0,25 mol) piperazin opvarmet en time 20 ved ca. 120°C. Den vundne smelte blev optaget i ca. 200 ml vand. Efter nogen henstand udskiltes reaktionsproduktet som gulligt bundfald. Det blev frasuget, vasket med vand og tørret ved 70°C.
Udbytte: 8,8 g (87% af det teoretiske).
25 Efter én omfældning af 0,1N saltsyre med ammoniak havde 8-diethanolamino-4-morpholino-2-piperazino-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidinen smp. 188-190°C.
C18H28N8°3 (404'5) beregnet: C: 53,45 H: 6,98 N: 27,70 30 fundet: 53,20 7,03 27,40
Eksempel 120 8-Benzylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido [5 , 4-d]pyrimidin.
1.9 g (0,005 mol) 8-Methylthio-4-(l-oxido-thiomor-35 pholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp. 253- 255°C) blev sammen med 25 ml benzylamin opvarmet ca. 1
DK 153487 B
54 time ved 150°C. Derefter blev overskud af amin afdestillér et vidtgående i vakuum, inddampningsresten blev optaget i ca. 150 ml vand og indstillet på pH 7 med fortyndet saltsyre. Det udskilte reaktionsprodukt blev frasuget, 5 vasket med vand og tørret.
Udbytte: 1,6 g (73% af det teoretiske).
Efter omkrystallisation af ethanol/vand havde 8-benzylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-py-rimido[5,4-d]pyrimidinen smp. 229-232°C.
10 C21H26N8OS (438,6) beregnet: C: 57,51 H: 5,96 N: 25,55 S: 7,32 fundet: 57,60 6,07 25,65 7,33
Eksempel 121 8-Amino-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimi-15 din.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 8-ami-no-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 206-208°C) og piperazin.
Smp.: 260-263°C.
20 Eksempel 122 8-Amino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 8-ami-no-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]py-25 rimidin (smp.: 270-272°C, dek.) og piperazin.
Smp.: 248-250°C (methanol).
Eksempel 123 8-Methylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
30 Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 2- chlor-8-methylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin (smp.: 278-280°C) og piperazin i dioxan ved 80°C.
Smp.: 257-259°C.
DK 153487 B
55
Eksempel 124 4- (1-Oxido-thiomorpholi.no) -2-piperazino-8-propylamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 123 ud fra 2-5 chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-propylamino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin (smp.: 174-176°C) og piperazin.
Smp.: 198-200°C.
Eksempel 125 8-Isopropylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-10 pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 123 ud fra 2-chlor-8-isopropylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin (smp.: 210-212°C) og piperazin.
Smp.: 179-181°C (ethylacetat).
15 — Eksempel 126 8-Butylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 123 ud fra 8-bu-tylamino-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-20 d]pyrimidin (smp.: 179-181°C) og piperazin.
Smp.: 138-140°C (dioxan).
Eksempel 127 8-Isoamylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
25 Fremstillet analogt med Eksempel 123 ud fra 2- chlor-8-isoamylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin (smp.: 176-178°C) og piperazin.
Smp.: 206-208°C (methanol/vand).
Eksempel 128 30 8-Octylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 123 ud fra 2-chlor-8-octylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido-
DK 153487 B
56 [5,4-d]pyrimidin (smp.: 145-147°C) og piperazin.
Smp.: 142-144°C (ethylacetat).
Eksempel 129 8-Cyclohexylamino-4- (l-oxido-thiomorpholi.no) -2-piperazi-5 no-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 123 ud fra 2-chlor-8-cyclohexylamino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-pyri-mido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 207-209°C) og piperazin.
Smp.: 207-209°C.
10 Eksempel 130 8-Diethylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyr imido [5 , 4-d] pyr imidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 123 ud fra 2-chlor-8-diethylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido-15 [5,4-d]pyrimidin (smp.: 184-186°C) og piperazin.
Smp.: 185-187°C (ethylacetat).
Eksempel 131 8-Dibutylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
20 Fremstillet analogt med Eksempel 123 ud fra 2- chlor-8-dibutylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin (smp.: 187-189°C) og piperazin.
Smp.: 171-173°C (ethylacetat).
Eksempel 132 25 4-(l-0xido-thiomorpholino)-2-piperazino-8-piperidino-py-rimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 123 ud fra 2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-piperidino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin (smp.: 203-205°C) og piperazin.
30 Smp.: 115-117°C (ethylacetat).
Eksempel 133 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-8-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
DK 153487 B
57
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-thiomorpholino-pyri-mido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 229-231°C) og piperazin.
Smp.: 207-209°C (dioxan).
5 Eksempel 134 8-Morpholino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 2-chlor-8-morpholino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido-10 [5,4-d]pyrimidin (smp.: 232-233°C) og piperazin.
Smp.: 168-171°C.
Eksempel 135 8-Benzylamino-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin.
15 Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 8-ben- zylamino-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 139-141°C) og piperazin.
Smp.: 154-157°C.
Eksempel 136 20 8-Benzylamino-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 8-ben-zylamino-2-chlor-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 94-96°C) og piperazin.
25 Smp.: 109-111°C.
Eksempel 137 8-Benzylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 8-ben-30 zylamino-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-djpyrimidin (smp.: 232-233°C) og piperazin i dioxan ved 70°C.
Smp.: 229-232°C (ethano1/vand).
Forbindelsen vandtes også ud fra 8-benzylamino-2-
DK 153487B
58 piperazino-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin ved oxidation med natriummetaperiodat i methanol under tilbagesvaling.
Eksempel 138 5 8-Benzylamino-4-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-2-piperazi-no-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 8-ben-zylamino-2-chlor-4-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin (smp.: 213-215°C) og piperazin.
10 Smp.: 203-205°C.
Forbindelsen vandtes også ud fra 8-benzylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin ved oxidation med kaliumpermanganat i fortyndet saltsyre.
15 Eksempel 139 4-Morpholino-8-phenethylamino-2-piperazino-pyrimido[5,4- d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 2-chlor-4-morpholino-8-phenethylamino-pyrimido[5,4-d]pyri- 20 midin (smp.: 132-134°C) og piperazin.
Smp.: 125-127°C (cyclohexan).
Eksempel 140 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-8-phenethylamino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
25 Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 2- chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-phenethylamino-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin (smp.: 198-200°C) og piperazin.
Smp.: 213-215°C (methanol).
Eksempel 141 30 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-8-(3-phenylpropylamino)-2-pi- perazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(3-phenylpropylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 152-154°C) og piperazin.
59
DK 153487 B
Smp.: 210-212°C (methanol).
Eksempel 142 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-8-(D-l-phenylethylamino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
5 Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 2- chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(D-l-phenylethylami-no)-pyrimido[5f4-d]pyrimidin (smp.: 167-169°C) og pipe-razin.
Smp.: 115-120°C.
10 Eksempel 143 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-8-(L-l-phenylethylamino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(L-l-phenylethylami-15 no)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 167-169°C) og pipe-razin.
Smp.: 115-120°C.
Eksempel 144 8-(N-Benzyl-methylamino)-4-morpholino-2-piperazino-pyri-20 mido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 8-(N-benzyl-methylamino)-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin (smp.: 121-123°C) og piperazin.
Smp.: 147-149°C.
25 Eksempel 145 8-(N-Benzyl-methylamino)-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimido[5f4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 8-(N-benzyl-methylamino)-2-chlor-4-thiomorpholino-pyrimido-30 [5,4-d]pyrimidin og piperazin.
Smp.: 108-110°C (methanol).
DK 153487B
60
Eksempel 146 8-(N-Ethyl-benzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 8-(N-5 ethyl-benzylamino)-2-chlor-4-(l-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 163-165°C) og piperazin.
Smp.: 174-176°C (methanol/vand).
Eksempel 147 8-(N-Benzyl-propylamino)-4-(1-oxido-thomorpholino)-2-10 piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 8-(N-benzyl-propylamino)-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5/4-d]pyrimidin (smp.: 183-184°C) og piperazin.
Smp.: 158-160°C (methanol/vand).
15 Eksempel 148 8-(N-Benzyl-butylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 8-(N-benzyl-butylamino)-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-20 pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 153-155°C) og piperazin.
Smp.: 154-156°C.
Eksempel 149 8-Anilino-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin .
25 Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 8-ani- lino-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 193-195°C) og piperazin.
Smp.: 184-186°C (methanol).
Eksempel 150 30 8-Anilino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyri-mido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 8-ani-lino-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]-
DK 153487 B
61 pyrimidin (smp.: 230-232°C) og piperazin.
Smp.: 208-210°C (ethanol).
Eksempel 151 8-(N-Methylanilino)-4-morpholino-2-piperazino-pyrimido-5 [5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 2-chlor-8-(N-methylanilino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin (smp.: 150-152°C) og piperazin.
Smp.: 212-215°C.
10 Eksempel 152 8-(N-Methylanilino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-pipera-z ino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 2-chlor-8-(N-methylanilino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-15 pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 237-239°C) og piperazin.
Smp.: 257-259°C (dioxan).
Eksempel 153 8-(2-Hydroxyethylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
20 Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 2- chlor-8-(2-hydroxyethylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 227-229°C) og piperazin.
Smp.: 228-230°C (ethanol).
Eksempel 154 25 8-(4-Hydroxybutylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2- piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 2-chlor-8-(4-hydroxybutylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5/4-d]pyrimidin (smp.: 179-181°C) og piperazin.
30 Smp.: 187-189°C (ethanol/ethylacetat).
DK 153487B
62
Eksempel 155 8-Diethano1amino-2-piperazino-4-thiomorpho1ino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 119 ud fra 2-5 chlor-8-diethanolamino-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin (smp.: 121-123°C) og piperazin.
Smp.: 192-195°C.
Eksempel 156 8-Diethanolamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-10 pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 2-chlor-8-diethanolamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5,4-d]pyrimidin (smp.: 187-189°C) og piperazin.
Smp.: 226-228°C (ethanol).
15 Eksempel 157 8-Diisopropanolamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-pipe-razino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 2-chlor-8-diisopropanolamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-20 pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 205-208°C) og piperazin.
Smp.: 222-225°C (ethanol).
Eksempel 158 8-[N-(2-Hydroxyethyl)-2-methoxyethylamino]-4-(1-oxido-thiomorpholino) -2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
25 Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 2- chlor-8-[N-(2-hydroxyethyl)-2-methoxyethylamino]-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 143-145°C) og piperazin.
Smp.: 143-146°C (ethylacetat).
30 Eksempel 159 8-[N-Benzyl-(2-hydroxyethylamino)]-4-(1-oxido-thiomorpholino) -2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 8-[N-
DK 153487 B
63 benzyl-(2-hydroxyethylamino)]-2-chlor-4-(1-oxido-thio-morpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 153-155°C) og piperazin.
Smp.: 138-141°C.
5 Eksempel 160 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-8-(3-picolylamino)-2-pipera-zino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 2-chlor-4-(l-oxido-thiomorpholino)-8-(3-picolylamino)-pyri-10 mido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 227-229°C) og piperazin.
Smp.: 267-269°C.
Eksempel 161 8-[N-Methyl-(3-picolylamino)]-4-(l-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
15 Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 2- chlor-8-[N-methyl-(3-picolylamino)]-4-(1-oxido-thiomor-pholino)-pyrimido[5/4-d]pyrimidin (smp.: 154-156°C) og piperazin.
Smp.: 191-194°C (methanol).
20 Eksempel 162 8-Furfurylamino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido [5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 2-chlor-8-furfurylamino-4-(l-oxido-thiomorpholino)-pyrimi-25 do[5,4-d]pyrimidin (smp.: 203-205°C) og piperazin i dio-xan ved 80°C.
Smp.: 219-221°C.
Eksempel 163 8-Benzylamino-2-(N-methylpiperazino)-4-(1-oxido-thiomor-30 pholino)-pyrimido[5 ,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 8-ben-zylamino-2-chlor-4-(l-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 232-233°C) og N-methylpiperazin.
Smp.: 203-205°C (ethanol).
DK 153487B
64
Eksempel 164 8-Benzylamino~2-(N-hydroxyethylpiperazino)-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 8-ben-5 zylamino-2-chlor-4-morpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 139-141°C) og N-hydroxyethylpiperazin i dioxan ved 70°C.
Smp.: 161-163°C (cyclohexan/ethylacetat).
Eksempel 165 10 8-Benzylamino-2-(N-hydroxyethylpiperazino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 3-ben-zylamino-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 232-233°C) og N-hydroxyethylpiperazin.
15 Smp.: 184-186°C (ethanol).
Eksempel 166 8-(N-Benzyl-methylamino)-2-(N-hydroxyethylpiperazino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 8-(N-20 benzyl-methylamino)-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 158-160°C) og N-hydroxy-ethylpiperaz in.
Smp.: 126-130°C (ethylacetat).
Eksempel 167 25 2-(N-Hydroxyethylpiperaz ino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)- 8-phenethylamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-phenethylamino-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin (smp.: 198-200°C) og N-hydroxyethyl-30 piperazin.
Smp.: 166-168°C (ethylacetat).
DK 153487 B
65
Eksempel 168 8-(4-Pluorbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-pi-perazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 2-5 chlor-8-(4-fluorbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 210-212°C) og piperazin i dioxan ved 80°C.
Smp.: 148-150°C.
Eksempel 169 10 8-(4-Chlorbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-pi- perazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 168 ud fra 2-chlor-8-(4-chlorbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 216-218°C) og piperazin.
15 Smp.: 227-229°C (dioxan).
Eksempel 170 8-(3-Chlorbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-pi-perazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 168 ud fra 2-20 chlor-8-(3-chlorbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 239-241°C) og piperazin.
Smp.: 208-210°C (dioxan).
Eksempel 171 8-(2-Chlorbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-pi-25 perazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 168 ud fra 2-chlor-8-(2-chlorbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 238-240°C) og piperazin.
Smp.: 193-195°C (dioxan).
30 Eksempel 172 8-(4-Methylbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 168 ud fra 2-
DK 153487 B
66 chlor-8-(4-methylbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 185-187°C) og piperazin.
Smp.: 172-174°C (methanol).
Eksempel 173 5 8-(3,4-Dichlorbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2- piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 168 ud fra 2-chlor-8-(3,4-dichlorbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 259-261°C) og pi-10 perazin.
Smp.: 201-203°C.
Eksempel 174 8- (2,4-Dichlorbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
15 Fremstillet analogt med Eksempel 168 ud fra 2- chlor-8-(2,4-dichlorbenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido [5, 4-d] pyrimidin (smp.: 196-198°C) og piperazin.
Smp.: 235-237°C (dioxan).
20 Eksempel 175 8- (3,4-Dimethoxybenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 168 ud fra 2-chlor-8-(3,4-dimethoxybenzylamino)-4-(1-oxido-thiomor-25 pholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 218-220°C) og piperazin.
Smp.: 198-200°C (dioxan).
Eksempel 176 8-(3,4-Methylendioxybenzylamino)-4-(1-oxido-thiomorpho-30 lino)-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 168 ud fra 2-chlor-8-(3,4-methylendioxy-benzylamino)-4-(1-oxido-thio-morpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 239-241°C) og piperazin.
DK 153487B
67
Smp.: 233-235°C (ethylacetat).
Eksempel 177 8-(3,4-Dimethoxyphenethylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholi-no)-2-piperaz ino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
5 Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 2- chlor-8- (3,4-dimethoxyphenethylamino) -4- (1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido [5, 4-d] pyrimidin (smp. 214-216°C) og piperazin.
Smp.: 166-167°C (methanol).
10 Eksempel 178 8-[N-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-methylamino]-4-(1-oxido-thiomorpholino) -2-piperazino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 2-chlor-8-[N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-methylamino]-4-(1-15 oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp. 178-179°C) og piperazin.
Smp.: 145-147°C (ethylacetat).
Eksempel 179 8-(4-Ethoxyanilino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-pipe-20 razino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 8—(4— ethoxyanilino)-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido [5, 4-d] pyrimidin (smp. 237-240°C) og piperazin.
Smp.: 215-217°C (ethanol).
25 Eksempel 180 4-(1-Oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-8-(3-trifluorme thylanilino) -pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-(3-trifluormethyl-30 anilino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp. 215-218°C) og piperazin.
Smp.: 263-266°C (dioxan).
DK 153487 B
68
Eksempel 181 2-(N-Formylpiperazino)-8-morpholino-4-(1-oxido-thiomor-pholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 119 ud fra 2-5 chlor-8-morpholino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin (smp. 232-233°C) og N-formylpiperazin ved 100°C.
Smp.: 189-191°C (methanol/vand).
Eksempel 182 10 8-Amino-2-(N-formylpiperazino)-4-(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido [5, 4-d] pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 181 ud fra 8-ami-no-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 270-272°Cr dek.) og N-formylpiperazin ved 15 130°C.
Smp.: 278-280°C.
Eksempel 183 8-Benzylamino-2-(N-formylpiperazino)-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
20 Fremstillet analogt med Eksempel 181 ud fra 8-ben- zylamino-2-chlor-4-thiomorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp. 94-96°C) og N-formylpiperazin.
Smp.: 187-189°C.
Eksempel 184 25 8-Benzylamino-2-(N-formylpiperazino)-4-(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 181 ud fra 8-ben-zylamino-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4- d]pyrimidin (smp.: 232-233°C) og N-formylpiperazin.
30 Smp.: 152-155°C (ethanol/vand).
Forbindelsen vandtes også ud fra 8-amino-2-(N-formylpiperazino) -4- (1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin ved omsætning med benzylchlorid og kalium-tert.butylat i dimethylsulfoxid.
DK 153487 B
69
Eksempel 185 8-(N-Benzyl-methylamino)-2-(N-formylpiperazino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 181 ud fra 8-(N-5 benzyl-methylamino)-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 158-160°C) og N-formyl-piperazin.
Smp.: 135-137°C (methanol).
Forbindelsen vandtes også ud fra 8-(N-benzyl-me-10 thylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-py-rimido[5,4-d]pyrimidin (smp.: 214-215°C) ved opvarmning med chloralhydrat i chloroform under tilbagesvaling.
Eksempel 186 2-(N-Formylpiperazino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-15 phenethylamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 181 ud fra 2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-8-phenethylamino-pyri-mido[5,4-d]pyrimidin (smp. 198-200°C) og N-formylpipe-razin.
20 Smp.: 204-207°C.
Eksempel 187 2-Piperazino-4,8-bis(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 118 ud fra 2-25 chlor-4,8-bis(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp. 295-297°C) og piperazin.
Smp.: 251-253°C.
Eksempel 188 8-Benzyloxy-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-30 pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 8-ben-zyloxy-2-chlor-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-djpyrimidin (smp. 227-229°C) og piperazin.
Smp.: 212-214°C.
DK 153487 B
70
Eksempel 189 8-(4-Fluorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-pipe-razino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-chlor-5 8-(4—fluorbenzylthio)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimi- do[5,4-d]pyrimidin (smp. 192-194°C) og piperazin.
Smp.: 237-239°C (dioxan).
Eksempel 190 8-Benzylamino-2-(N-methoxyacetylpiperazino)-4-(1-oxido-10 thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 6 ud fra 8-benzyl·· amino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin (smp. 229-232°C) og methoxyacetylchlo-rid i acetone i nærværelse af pyridin.
15 Smp.: 206-208°C (ethanol).
Eksempel 191 2-(N-Acetoacetylpiperazino)-8-benzylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino )-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 5 ud fra 8-benzyl·* 20 amino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin og diketen i acetone under tilbagesvaling.
Smp.: 128-130°C.
Eksempel 192 25 8-Benzylamino-2-[N-(2-furoyl)-piperazino]-4-(1-oxido-thiomorpholino) -pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 190 ud fra 8-ben-zylamino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-piperazino-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin og furan-2-carboxylsyrechlorid.
30 Smp.: 236-238°C (methanol/vand).
Eksempel 193 8-(N-Benzyl-methylamino)-2-[N-(2-carboxyethylcarbonyl)-piperazino]-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]-
DK 153487 B
71 pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 6 ud fra 8-(N-benzyl-methylamino)-4-(l-oxido-thiomorpholino)-2-pipera-zino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (smp. 214-215°C) og ravsy-5 reanhydrid i dioxan under tilbagesvaling.
Smp.: 227-229°C (ethanol/ethylacetat).
Eksempel 194 8-(N-Benzyl-methylamino)-2-(N-methoxyacetylpiperazino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
10 Fremstillet analogt med Eksempel 190 ud fra 8-(N- benzyl-methylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-pipera-zino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og methoxyacetylchlorid.
Smp.: 191-192°C (methanol).
Eksempel 195 15 2-(N-Acetoacetylpiperazino)-8-(N-benzyl-methylamino)-4- (1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
Fremstillet analogt med Eksempel 5 ud fra 8-(N-benzyl-methylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-pipera-zino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og diketen i acetone under 20 tilbagesvaling.
Smp.: 149-151°C (ethanol/vand).
Eksempel 196 8-(N-Benzyl-methylamino)-2-[N-(2-furoyl)-piperazino]-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin.
25 Fremstillet analogt med Eksempel 190 ud fra 8-(N- benzyl-methylamino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-2-pipera-zino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og furan-2-carboxylsyre-chlorid.
Smp.: 238-240°C (dioxan/methanol).

Claims (10)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-(perhydro- l,4-diazino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiner med den almene formel I: i1 N N - R, I I Γ \ ' 3 5 <C^!n (I) E2 hvor: er en gruppe med formlen: - o - r4 , - S - Rg eller /R6 10 " N\ hvor: R7 R^ er en eventuelt med en hydroxy-, alkoxycarbonyl-, phenyl-, alkylmercaptophenyl- eller dialkylamino-gruppe substitueret alkylgruppe, idet hver alkyl-15 del kan indeholde 1-3 C-atomer, Rg er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 4-8 C-atomer , en cycloalkylgruppe med 5-7 C-atomer, en phenyl-, methylendioxybenzyl-, indanyl-, naphth-ylmethyl- eller furfurylgruppe, en med hydroxy-20 grupper, nitrogrupper, aminogrupper, trifluorme- thylgrupper, alkylgrupper med 1-3 C-atomer, al-koxygrupper med 1-3 C-atomer og/eller halogenatomer mono- eller disubstitueret phenyl- eller benzylgruppe, idet substituenterne på phenylker-25 nen kan være ens eller forskellige, eller har de for R^ ovenfor anførte betydninger, Rg og Ry, der kan være ens eller forskellige, er hydrogenatomer, alkylgrupper med 1-4 C-atomer, i-det hver alkylgruppe kan være substitueret med 30 en hydroxygruppe, en alkoxygruppe med 1-3 C-ato- mer eller med en phenylgruppe, eller phenylgrup- DK 153487 B per, idet de ovennævnte phenylkerner kan være monosubstitueret med en methylendioxygruppe eller mono- eller disubstitueret med en alkyl- eller alkoxygruppe med 1-3 C-atomer, en trifluor-5 methylgruppe, et fluor-, chlor- eller bromatom, hvorhos substituenterne på phenylkernen kan være ens eller forskellige, alkylgrupper med 5-8 C-atomer, cycloalkylgrupper med 5-7 C-atomer, py-ridyl-, picolyl- eller furfuryl-grupper, eller 10 Rg og Ry kan sammen med det mellemliggende nitrogen atom danne en alkyleniminogruppe med 4-6 C-atomer, en thiomorpholino- eller thiomorpholino-1-oxid-gruppe, R2 er en eventuelt med én eller to methylgrupper substi-15 tueret thiomorpholino-, thiomorpholino-l-oxid- eller thiomorpholino-l,l-dioxid-gruppe, eller en af grupperne R^ eller R2 også kan være en eventuelt med én eller to methylgrupper substitueret morpholinogruppe, R^ er et hydrogenatom, en phenylgruppe, en eventuelt • · 20 med en hydroxy- eller phenylgruppe substitueret al ky Igruppe med 1-5 C-atomer, en eventuelt med en me-thoxy-, acetyl- eller carboxylgruppe substitueret alkanoylgruppe med 2-4 C-atomer, en formyl-, aceto-xybenzoyl-, pyridinoyl-, furoyl- eller thenoylgruppe, 25 og n er tallet 2 eller 3, eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved, at 30 a) en pyrimido[5,4-d]pyrimidin med den almene for mel II: i1 NiSr'Vx (ID R2 hvor: DK 153487B og R2 er som ovenfor defineret, og X er en nukleofil eliminerbar gruppe, omsættes med en perhydro-l,4-diazin med den almene formel III: 5 Η - N N - Ro' (III) \ / j (CHL) i n hvor: n er som ovenfor defineret, og Rg' er en let fraspaltelig beskyttelsesgruppe eller har de for Rg ovenfor anførte betydninger, 10 hvorefter, om nødvendigt, en anvendt beskyttelsesgruppe Rg' fraspaltes, eller b) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor R-^ er en gruppe med formlen -0-R^ eller —S—Rg, en pyrimido[5,4-d]pyrimidin med den almene formel 15 IV: J* t—\ iTV VNX f ' R3 L J! . ij (CHJ 2 n (IV) SY hvor: Rg og n er som ovenfor defineret, R^' er en gruppe med formlen -0-R^ eller -S-Rg, hvor R^ 20 og Rg er som ovenfor defineret, og Y er en lavere alkylgruppe eller en aralkylgruppe, omsættes med en amin med den almene formel V: H - R2 (V) hvor R2 er som ovenfor defineret, eller 25 c) til fremstilling af forbindelser med den almene R* / 6 formel I, hvor R^ er en gruppe med formlen -N , hvor Ry Rg og Ry ikke samtidigt kan være et hydrogenatom, en pyrimido [5, 4-d]pyrimidin med den almene formel VI: DK 153487 B SY 1 μ ί \ 'V-N N - R- ΛΧΤμ, R2 hvor: R2, R^ og n er som ovenfor defineret, og Y er en lavere alkylgruppe eller en aralkylgruppe, 5 omsættes med en amin med den almene formel VII: Η - N (VII) E7 hvor Rg og Ry er som ovenfor defineret, men Rg og Ry ikke samtidigt kan være et hydrogenatom, eller d) til fremstilling af forbindelser med den almene 10 formel I, hvor R^ er en gruppe med formlen -SR^ eller Rc / 6 -N , hvor Rg og Rg ikke er et hydrogenatom, og grup-/ 6 pen -N ikke er en cyclisk aminogruppe, en pyrimido-Xr7 [5,4-d]pyrimidin med den almene formel VIII: A i, I / \ ifYV\ F-V U i i (Ca2>n (VIII) R2 15 hvor: R2 og n er som ovenfor defineret, R3" er en let fraspaltelig beskyttelsesgruppe eller med undtagelse af hydrogen har de for R^ ovenfor anførte betydninger, og 20. er en mercaptogruppe eller en gruppe med formlen -NH-Ry, hvor Ry er som ovenfor defineret, omsættes med en forbindelse med den almene formel IX: DK 153487B Z - R-^' (IX) hvor: Z er en nukleofil eliminerbar gruppe, såsom et halogenatom eller en sulfonsyreestergruppe, og 5 R-^" med undtagelse af et hydrogenatom og en eventuelt med hydroxy-, nitro-, amino-, trifluormethyl-, alkyl··, alkoxygrupper og/eller halogenatomer mono- eller di-substitueret phenylgruppe eller med en methylendioxy gruppe monosubstitueret phenylgruppe, har de for hen-10 holdsvis R,- og Rg ovenfor anførte betydninger, og at, om ønsket, en vundet forbindelse med den almene formel I, hvor R^ er en eventuelt med en methoxy-, acetyl- eller carboxylgruppe substitueret alkanoylgruppe med 2-4 C-atomer, en formyl-, acetoxybenzoyl-, pyridino-15 yl-, furoyl- eller thenoylgruppe, ved hydrolyse overføres i en forbindelse med den almene formel I, hvor er et hydrogenatom, og/eller en vundet forbindelse med den almene formel I, hvor R^ er et hydrogenatom, ved acylering overføres i en 20 forbindelse med den almene formel I, hvor R^ er en eventuelt med en methoxy-, acetyl- eller carboxylgruppe substitueret alkanoylgruppe med 2-4 C-atomer, en formyl-, acetoxybenzoyl-, pyridinoyl-, furoyl- eller thenoylgruppe, 25 og/eller en vundet forbindelse med den almene formel I, hvor R^ og/eller R£ er en eventuelt med én eller to me-thylgrupper substitueret thiomorpholinogruppe, ved oxidar tion overføres i en forbindelse med den almene formel I, hvor R^ og/eller R2 er en eventuelt med én eller to me-30 thylgrupper substitueret 1-oxido-thiomorpholino-gruppe, og/eller en vundet forbindelse med den almene formel I, hvor R2 er en eventuelt med én eller to methylgrupper substitueret thiomorpholino-eller thiomorpholino-l-oxid-gruppe, ved oxidation overføres i en forbindelse med den 35 almene formel I, hvor R2 er en eventuelt med én eller to methylgrupper substitueret thiomorpholino-1,1-dioxidgrup-pe, og/eller en vundet forbindelse med den almene formel I DK 153487 B overføres i et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf med en uorganisk eller organisk syre.
2. Fremgangsmåde ifølge krav la), kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres ved temperaturer 5 mellem 20° og 150°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 30° og 100°C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav la) eller 2, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres i et opløsningsmiddel .
4. Fremgangsmåde ifølge krav la), 2 eller 3, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres i nærværelse af en uorganisk eller tertiær organisk base.
5. Fremgangsmåde ifølge krav lb), kendete g-n e t ved, at omsætningen gennemføres ved temperaturer 15 mellem 20° og 100°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 40° og 80°C.
6. Fremgangsmåde ifølge krav lb) eller 5, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres i et opløsningsmiddel .
7. Fremgangsmåde ifølge krav lc), kendeteg net ved, at omsætningen gennemføres ved temperaturer mellem 100° og 200°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 130° og 180°C.
8. Fremgangsmåde ifølge krav lc) eller 7, k e n - 25 detegnet ved, at omsætningen gennemføres i et opløsningsmiddel .
9. Fremgangsmåde ifølge krav ld), kendete g-n e t ved, at omsætningen gennemføres ved temperaturer mellem 0° og 100°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 30 20° og 80°C.
10. Fremgangsmåde ifølge krav ld) eller 9, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres i et opløsningsmiddel ,
DK284280A 1979-07-03 1980-07-01 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimidooe5,4-daapyrimidinderivater DK153487C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2926804 1979-07-03
DE19792926804 DE2926804A1 (de) 1979-07-03 1979-07-03 Neue 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimido- eckige klammer auf 5,4-d eckige klammer zu pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
DE3013930 1980-04-11
DE19803013930 DE3013930A1 (de) 1980-04-11 1980-04-11 Neue 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimido (5,4-d) pyrimidine, deren herstellung und die sie enthaltende arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK284280A DK284280A (da) 1981-01-04
DK153487B true DK153487B (da) 1988-07-18
DK153487C DK153487C (da) 1988-11-28

Family

ID=25779815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK284280A DK153487C (da) 1979-07-03 1980-07-01 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimidooe5,4-daapyrimidinderivater

Country Status (15)

Country Link
US (3) US4518596A (da)
EP (1) EP0023559B1 (da)
AU (1) AU541307B2 (da)
CA (1) CA1145746A (da)
DE (1) DE3069211D1 (da)
DK (1) DK153487C (da)
ES (1) ES493016A0 (da)
FI (1) FI67220C (da)
GR (1) GR69326B (da)
IE (1) IE50139B1 (da)
IL (1) IL60454A (da)
NO (1) NO152843C (da)
NZ (1) NZ194228A (da)
PH (1) PH25388A (da)
PT (1) PT71478B (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3049207A1 (de) * 1980-12-27 1982-07-29 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue trisubstituierte pyrimido (5,4-d) pyrimidine, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3423092A1 (de) * 1984-06-22 1986-01-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue 8-alkylthio-2-piperazino-pyrimido(5,4-d) pyrimidine, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4963541A (en) * 1989-02-22 1990-10-16 Abbott Laboratories Pyrimido-pyrimidine lipoxygenase inhibiting compounds
DE4325900A1 (de) * 1993-08-02 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Trisubstituierte Pyrimido [5,4-d] pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW414798B (en) * 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
DE19608653A1 (de) * 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004002557A1 (de) * 2004-01-17 2005-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von substituierten Pyrimido(5,4-d)pyrimidinen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT209344B (de) * 1958-06-26 1960-05-25 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Pyrimido[5,4-d]pyrimidins
US3031450A (en) * 1959-04-30 1962-04-24 Thomae Gmbh Dr K Substituted pyrimido-[5, 4-d]-pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
US4690923A (en) 1987-09-01
AU6004480A (en) 1981-01-15
NO152843C (no) 1985-11-27
IE50139B1 (en) 1986-02-19
PT71478A (de) 1980-08-01
ES8200887A1 (es) 1981-11-16
EP0023559B1 (de) 1984-09-19
US4518596A (en) 1985-05-21
GR69326B (da) 1982-05-17
NZ194228A (en) 1984-09-28
CA1145746A (en) 1983-05-03
EP0023559A1 (de) 1981-02-11
FI67220B (fi) 1984-10-31
FI67220C (fi) 1985-02-11
NO152843B (no) 1985-08-19
US4728646A (en) 1988-03-01
FI802102A7 (fi) 1981-01-04
DK284280A (da) 1981-01-04
IL60454A (en) 1985-04-30
DK153487C (da) 1988-11-28
ES493016A0 (es) 1981-11-16
NO801989L (no) 1981-01-05
AU541307B2 (en) 1985-01-03
IE801354L (en) 1981-01-03
IL60454A0 (en) 1980-09-16
PH25388A (en) 1991-06-03
PT71478B (de) 1981-12-11
DE3069211D1 (en) 1984-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5391556A (en) Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US3702849A (en) 4-(isoquinolin-1-yl) piperazine-1-carboxylic acid esters
US5587383A (en) Imidazopyridine derivatives and their use
RU2129549C1 (ru) Производные пиримидина и способы их получения
Cale Jr et al. Benzo-and pyrido-1, 4-oxazepin-5-ones and-thiones: Synthesis and structure-activity relationships of a new series of H1-antihistamines
NZ248583A (en) (iso) quinoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions therof
NO163816B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive piperazinderivater.
SU999972A3 (ru) Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров
HU182084B (en) Process for preparing new piperidino-propoxy-quinolines and -coumarins
US4216216A (en) Aromatic piperazinyl substituted dihydrouracils
HU191301B (en) Process for preparing 1-/hydroxy-methyl/-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-/1,3/-oxazino- or -thiazino/4,3-a/isoquinoline -derivatives
UA54449C2 (uk) 3-заміщені похідні піридо[4&#39;,3&#39;:4,5]тієно[2,3-d]піримідину
JP6568221B2 (ja) ベンゾオキサゾールオキサジンケトン系化合物の製造方法及びその中間体と結晶形
FI71151B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla trisubstituerade pyrimido/5,4-d/pyrimidiner
CZ170693A3 (en) NOVEL 4,5-DIHYDRO-4-OXOPYRROLO(1,2-a)QUINOXALINES AND CORRESPONDING AZA-ANALOGS, AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF
CA1271751A (en) Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives
SK130694A3 (en) 1-£2h-1-benzopyran-2-on-8-yl| pyperazine derivatives, method of their production, pharmaceutical agents containing these compounds as effective matters and their using
DK143183B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1h-pyrazolo (3,4-b)pyridiner eller fysiologisk acceptable salte deraf
DK153487B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimidooe5,4-daapyrimidinderivater
HU180135B (en) Process for preparing 6-substituted 11-alkylene-morphanthridines
DK151803B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-pyrrolylpyridazinaminderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
TW201718587A (zh) 4H-吡唑並[1,5-α]苯並咪唑類化合物晶型及其製備方法和中間體
FI71932B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazinderivat
US3636041A (en) 4 5-dihydro-7h-thieno(2 3-c)thiopyrans
Ferrarini et al. Synthesis of 1, 8‐naphthyridine derivatives. Potential antihypertensive agents. 1