HU182084B - Process for preparing new piperidino-propoxy-quinolines and -coumarins - Google Patents
Process for preparing new piperidino-propoxy-quinolines and -coumarins Download PDFInfo
- Publication number
- HU182084B HU182084B HU8062A HU6280A HU182084B HU 182084 B HU182084 B HU 182084B HU 8062 A HU8062 A HU 8062A HU 6280 A HU6280 A HU 6280A HU 182084 B HU182084 B HU 182084B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydrogen
- compound
- propoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Description
A jelentés© oxigénatom vagy N-R^-csoport, mimellett R^ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkilcsoport, Rg és R, jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkilcsoport,R @ 8 is O or N-R @ 4, while R @ 6 is hydrogen or lower alkyl, R @ 8 and R @ are the same or different and hydrogen or lower alkyl,
B^ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,B 1 is hydrogen or hydroxy,
Rg jelentése hidrogénatom, legfeljebb 7-szénatomos alkanoil? csoport, 4-7 szenatomos cikloalkll-karbonil-csoport, fenil-acetil·-, benzol-azulfonil-, tiofén-2-karbonil-, furán-2-karbonil-, 2,3“dihldro-2-oxo-benztlazol-3-il-acetll- és 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-benztiazol-3-il-acetll-csoport, olyan cinnamoilcsoport, amely a fenilgyürün egy vagy két metoxicsoporttal lehet helyettesítve va^y olyan benzollcsoport, amely adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztltuenssel, igy hidroxilcsoport_______tál, fluor-, klólatommal, 1-4 szénatomos alkoxiesoport-. tál, 1-6 szenatomos alkilcsoporttal, nltrocsoporttal vagy aminocsoporttal lehet helyettesítve,Rg is hydrogen, alkanoyl having up to 7 carbon atoms? C 1-7 cycloalkylcarbonyl group, phenylacetyl, benzene azulfonyl, thiophene-2-carbonyl, furan-2-carbonyl, 2,3'-dihydro-2-oxobenzazole-3 -ylacetyl and 5-chloro-2,3-dihydro-2-oxobenzothiazol-3-ylacetyl, a cinnamoyl group which may be substituted on the phenyl ring by one or two methoxy groups, or a benzene moiety in the case of one or two identical or different substituents, such as hydroxy, _______, fluoro, chloro, C 1-4 alkoxy. bowl, substituted with 1 to 6 alkyl groups, n-nitro groups or amino groups,
R7 jelentése hidrogénatom’, rövidszénláncu alkilcsoport, vagy ' rövidszénláncu alkanoilcsoport ésR 7 is hydrogen, lower alkyl, or lower alkanoyl, and
Ro jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkilcsoport, röö vldszénláncu alkoxiesoport vagy hidroxilcsoport - ’ piperidino-propoxi-klnolinok és -kumarinok, valamint farmakológiailag elviselhető sóik előállítására. 1 Ro is hydrogen, lower alkyl, hydroxy or alkoxy radical RO ö vldszénláncu - 'piperidinopropoxy-klnolinok and coumarins, and pharmacologically acceptable salts thereof. 1
A találmány további tárgya eljárás az /1/ általános képletü vegyületeket, vagy'szervetlen vagy szerves savakkal képezett nem toxikus sóikat, mint hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.The present invention further relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising the compounds of formula (I) or their non-toxic salts with inorganic or organic acids.
Az By, Rg, Rj, R? és Rg szubsztituensek rövidszénláncu alkilcsoportjai egyenes vagy elágazó Szénláncuak lehetnek és 1-6, előnyösen 1-4 szénatomosak.By By Rg, Rj, R? and lower alkyl groups of the substituents Rg and Rg may be straight or branched Carbon and have from 1 to 6, preferably from 1 to 4, carbon atoms.
Az Rg szubsztituens rövidszénláncu alkoxiesoportja 1-6, előhyösen °l-4 szénatomot tartalmazhat. Az Rn szubsztituens rövidszénláncu alkanoilcsoportja 1-6 szénatomot tartalmaz, és előnyösen acetilcsoport.The lower alkoxy group of the Rg substituent may contain from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms. The lower alkanoyl group of the Rn substituent contains from 1 to 6 carbon atoms and is preferably an acetyl group.
Halogénatomként fluor-, klór- vagy brómatom jön számításba.Suitable halogens are fluorine, chlorine or bromine.
A kiviteli példákban említett vegyületeken kívül a találmány szerinti eljárással állíthatók elő mindazon vegyületek, ámelyek a kiviteli példákban emlitett szubsztituensek mlndenféi le lehetséges kombinációját mutatják fel.In addition to the compounds mentioned in the embodiments, the compounds of the invention are capable of producing all possible combinations of substituents mentioned in the examples.
Az 1-932 384 és 2 123 924 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli közzétételi iratokban olyan plperazinokat Írnak le, melyek egy oxipropileeopertón-keresztül egy 2-oxo-l,2-dlhidxokinolin-i>, ill. egy kumarincsoporttal vannak összekötve, ahol is a kinő- linóknak kimondott koronáris edény-tágitó hatásuk van. Azt találtuk, hogy az olyan klnolinoknak és kumarinoknak, melyek egy oxialkilcsoporton keresztül piperidingyüxüvel vannak összeköt-f ve, határozott antlallergiás hatásuk van, mint ez patkányok passzív kután anaphylaxiaja farmakológiai tesztjével /PCA-teszt/ kimutatható. így azt találtuk, hogy a kereskedelmi DietilcarbáGerman Patent Laid-Open Nos. 1-932,384 and 2,123,924 disclose plperazines which, through an oxypropyleneeopertone, are 2-oxo-1,2-dlhydxoquinoline-1, respectively. they are linked to a group of coumarin, where the killers have a pronounced coronary vessel dilator effect. It has been found that clnolines and coumarins that are linked via a oxyalkyl group to the piperidinyl have a pronounced antiallergic effect, as can be demonstrated in the rat passive anaphylaxis pharmacological test / PCA test. Thus, we have found that commercial Dietilcarb
182.084 mazinból /1-dietilkarbamazoil-4-metilplperazin/ kb. negyvenszei olyan mennyiség szükséges, mint a 7-p_/4“benzaiaido~PiPeiláino/-pxopoxlJ-5,4-dimetllkumarinból, hogy a passzív kután anaphylactoid-reakció hasonló mértékű inhibiálasát érjük el. Ezen kl4 vül erős antihlsztamin-hatást is mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállított /1/ általános képletü vegyületek ezért r előnyösen használhatók allergiás betegségek, például allergiás asztma, szénanátha és urtlcarla leküzdésére.182,084 from mazin / 1-diethylcarbamazoyl-4-methylplperazine / approx. forty intrusion volume is necessary, such as 7-p _ / 4 "benzaiaido ~ P i P ei Laine / -pxopoxlJ-5,4-dimetllkumarinból to achieve similar levels of inhibition of passive cutaneous anaphylactoid reaction. They also exhibit potent antihistaminic activity. The compounds of the invention / 1 / r of formula therefore advantageously be used for controlling allergic diseases such as allergic asthma, allergic rhinitis and urtlcarla.
A találmány szerinti eljárással előállított uj, /1/ általános képletü vegyületek különféle módon olyan‘vegyületekké alakithatok át, amelyek szintén far.nakológiailag hatásosak, különösen antiaílergiás és vérnyomás esőkkentő hatásúak. Ezért az e találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakorlógiailag hatásos anyagok előállít fsánál közbenső termékekként is értékesek.The novel compounds of formula (I) obtained by the process of the present invention can be converted in various ways into compounds which are also pharmacologically active, in particular antiallergic and hypotensive. Therefore, the compounds of this invention are also valuable as intermediates in the preparation of pharmacologically active substances.
Az /1/ általános képletü vegyületek előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás abban áll, hogy valamely /11/, /111/ és /IV/ általános képletü vegyületet - amely képletekben A*.JRg,„Rj, JR5, R? és Rg jelentése a fenti, X és Y jelentése reakcióképes csoport, előnyösen halogénatom, mezil-oxi- vagy tozil-oxl-csoport, és Rg jelentése hidrogénatom, hldroxilcsoport vagy Y-nal együtt Jelentése oxigénatom - tetszőleges sorrendben, adott esetben az első lépésben keletkező termek elkülönítése nélkül, reagáltatunk egymással, majd kivánt esetben a kapott /1/ általános képletü vegyülettel, amelynek a képletében Re hidrogénatomot jelent, acllezzük, vagy a kapott /1/ általános képletü vegyületet, amelynek a képletében L acilcsopojrtot jelent, dezacilezzük vagy abban az esetben, ha -’a kapott vegyületben Re nltro-benzoll-csoportot jelent, ezt a-csoportot amino-benzoil^csoporttá alakítjuk, és abban az esetben, ha a kapott vegyületben R. hidrogénatomot jelent, az /1/ általános képletü vegyületet N-alkilezzük és a reakcióterméket kívánt esetben farmakológiaila^ elviselhető sóvá alakítjuk.The process for the preparation of the compounds of formula (I) comprises the preparation of a compound of formula (11), (111) and (IV) wherein A * .JRg, "Rj, JR5, R? and Rg are as defined above, X and Y is a reactive group such as halogen, mesyloxy or tosyloxy-oxy group, and R g represents a hydrogen atom, are taken together = OH or Y is oxygen - in any order, optionally in the first step without separating the resulting products, reacting with each other and, if desired, acylating the resulting compound of formula (I) wherein Re is hydrogen, or the resulting compound of formula (I) wherein L is acyl group, deacylated or in the case where the compound of formula (I) represents a n-nitrobenzene group, the a-group is converted to an aminobenzoyl group and if the compound of formula (I) is hydrogen, the compound of formula (I) is N- alkylating and, if desired, converting the reaction product into a pharmacologically tolerable salt.
A /111/ általános képletü vegyületek X és Y raakcióképes csoportjaiként olyan, szokásos csoportok jöhetnek számításban, amelyek nukleofil módon lecserélhetők. Különösen előnyös ilyeri csoportok a klór- és brómatom, valamint a meziloxi- és toziloxiesopoxt. ______ _________________ .As the X and Y reactive groups of the compounds of formula (III), the usual groups are those which can be replaced nucleophilically. Particularly preferred ileric groups are chloro and bromo and mesyloxy and tosyloxyopoxt. ______ _________________.
A találmány szerinti eljárást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy először a /111/ általános képletü vegyületet kondenzáljuk a /11/ általános képletü vegyülettel, és a nyert reakcióterméket izoláljuk. Ezt a közbenső terméket azután valamely /IV/ általános képletü vegyülettel reagáltatjuk. Az előbbi reakciót célszerűen lúgos közegben, alkalmas oldószerben, mint például rövidszénláncú alkoholban, például etanolban vagy izopropanol-» bán valamely nátriumalkoholát jelenlétében vagy tetrahidrofuránban, metoxletanolban, etoxietanolban, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, vagy hexametapolban, bázisként alkáli— í’öldalkálifémhidroxid vagy -hidrld jelenlétében hajtjuk végre.Preferably, the process of the present invention is carried out by first condensing a compound of formula (111) with a compound of formula (11) and isolating the resulting reaction product. This intermediate is then reacted with a compound of formula IV. The above reaction is conveniently carried out in an alkaline medium in a suitable solvent such as a lower alcohol such as ethanol or isopropanol in the presence of sodium alcohol or tetrahydrofuran, methoxlethanol, ethoxyethanol, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or hexamethoxol, finally.
Az előbbiekben említett közbenső termék /IV/ általános képletü vegyülettel végzett reakciója a fentiekben említett oldószerekben történhet, bázisként tercier aminok, mint trietll-* amin, valamely Iluenig-féle bázis, erősen bázikus ioncserélőgyanta, vagy a /IV/ általános képletü vegyület fölöslege szolgálhat.The reaction of the above intermediate with the compound of the formula IV may be carried out in the above-mentioned solvents, for example, as a base, tertiary amines such as triethylamine, an Iluenig base, a strongly basic ion exchange resin or an excess of the compound of formula IV.
Egy másik változat abban áll, hogy először a /111/ alta3Another variant is that / 111 / alta3 is used first
182.034182 034
Iános Lcpltítíi vegyületet /IV/ általános képletü vegyülettel réa^áltutunk; és a kapott reakcióelegyet a /11/ általános képletü vegyül-'ttel a kívánt, /1/ általános képletü végtermékké re— agáltatjuk. A start-reakciót az előbb említett oldószerekben, eíön:,‘ö3en valamely tercier amin, mint például trietilamin, llueni;;-f éle bázis vagy erősen bázikus ioncserélő gyanta jelenlétében végezzük, de végezhetjük például dlmetilszulfoxidban is, káliuiii-tero-butoxid jelenléi;ében.Ian Compound IV was found to be a compound of formula IV; and reacting the resulting reaction mixture with the compound of formula (11) to give the desired final product of formula (1). The starting reaction is carried out in the above-mentioned solvents, in the presence of a tertiary amine such as triethylamine, lluene, - in the presence of a basic base or a strongly basic ion exchange resin, but also, for example, in dimethylsulfoxide, potassium tert-butoxide; of.
Az /1/ általános képletü vegyületek Rr csoportjának valamely más Rr csoporttá történő átalakítása u£y történik például, hogy egy R? csoportot egy másikra cserélünk ki. E célból az /1/ általános képletü vegyületet először savas vapy lúgos közegben elszappanositjuk, és a nyert közbenső termeket - előnyösen valamely savmegkötőszer jelenlétében - az Ismert módszerekkel acilezzük.Conversion of the R r group of the compounds of formula (I) to another R r group is effected, for example, so that an R? group to another. To this end, the compound of formula (I) is first saponified in an acidic vaporous alkaline medium and the resulting intermediates are acylated according to known methods, preferably in the presence of an acid acceptor.
Az előbbiekben említett /17 általános képletü - ahol Rr (jelentése hidrogénatom - közbenső termékek azonban úgy is előállíthatok, hogy valamely /11/ általános képletü vegyülettel és 4-oximinopiperidinnel reagáltatunk, majd a kapott kondenzáoióterméket ezután redukáljuk vagy hidrogénezzük.The above-mentioned / 17 - wherein R r (hydrogen - intermediates but also can be produced that a / 11 / and a compound of general formula 4-oximinopiperidinnel reacting the resulting kondenzáoióterméket then be reduced or hydrogenated.
Az olyan /1/ általános képletü vegyületekben, melyekben az Rr acilcsoport nitrocsoportot tartalmaz, a nitrocsoport ismer t-’módszerekkel, például katalitikus hidrogénezéssel amlnocsoporttá alakítható.In the compounds of formula (I) wherein the acyl group Rr contains a nitro group, the nitro group can be converted to the amine group by known t-methods such as catalytic hydrogenation.
A /11/, /111/ és /IV/ általános képletü vegyületek az irodalomból ismert anyagok, vagy a szakirodalomból ismert, eljárások analógiájára állíthatók elő.Compounds of formula (11), (III) and (IV) may be prepared by analogy to materials known in the art or processes known in the art.
A farmakológiailag elviselhető sókat a szokásos módon, például az /1/ általános képletü vegyület nem toxikus szervetlen vagy szerves savakkal, mint például sósavval, kénsavval, foszforsavval, brómhidrogennel, ecetsavval, tejsavval, citromsavval, almasavval, szalicilsavval, malonsavval, maleinsavval vagy borostyánkősavval végzett semlegesítésével állítjuk elő.'Pharmacologically tolerated salts may be prepared by conventional methods such as the addition of non-toxic inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, acetic acid, lactic acid, citric acid, malic acid, malic acid or malonic acid, we produce it. '
Gyógyszerkészítmények előállítása céljából az /1/ általános képletü vegyületeket önmagában ismert módon alkalmas gyógyszeripar 1 hordozó-, aromát adó-, izesitő- és színezőanyagokkal keverjük össze, és például tablettákká vagy drazsékká formázzuk, vagy megfelelő segédanyagokkal, vizben vagy olajban, mint például olívaolajban szuszpendáljuk va^y oldjuk. —For the preparation of pharmaceutical compositions, the compounds of formula (I) are admixed in a manner known per se with the appropriate pharmaceutical carriers, flavoring, flavoring and coloring agents and, for example, formulated into tablets or dragees or suspended in water or oil such as olive oil. ^ y dissolved. -
Az /1/ általános képletü anyagok folyékony vagy szilárd alakban orálisan vagy parenterá?Lisan adagolhatók. Injekciós oldatok közegeként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldatoknál szokásos stabilizáló anyagokatoldódást elősegítő anyagokat és/vagy puffereket tartalmazza. Ilyen adalékanyagok például a tartarat- vagy borátpuífer, az etanol, dimetllszulfoxid, komplex-képzők /mint az etilén-diamin-tetraecetsav/, viszkozitás szabályozó nagymolekulás polimerek /mint folyékony polletilénoxid/, vagy szorbitán-anhidridek polietilén-származékal. —--------------------------- -------------------------......--- —The compounds of formula (I) may be administered in liquid or solid form orally or parenterally. The medium for injection solutions is preferably water, which contains solubilizing agents and / or buffers customary for injection solutions. Examples of such additives are tartrate or borate buffer, ethanol, dimethylsulfoxide, complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid), viscosity controlling high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide), or polyethylene derivatives of sorbitan anhydrides. —--------------------------- ---------------------- ---......--- -
Szilárd hordozóanyagok például a keményítő, laktóz, man-i nit, metilcollulóz, talkum, vagy diszperzitásfoku kovasav, nagyobb molekulasulyu polimerek /mint polietiléngllkolok/.Solid carriers include starch, lactose, mannitol, methylcollulose, talc, or highly dispersed silica, higher molecular weight polymers (such as polyethylene glycols).
Az orális adagolásra szolgáló készítmények kivánt esetben Ízesítő- és édesitőanyagokat tartalmazhatnak. Külső alkalmazás céljára az /1/ általános képletü vegyületek púderek és krémek alakjában is használhatók. E célra fiziológiásán elviCompositions for oral administration may, if desired, contain flavoring and sweetening agents. For external use, the compounds of formula (I) may also be used in the form of powders and creams. For this purpose physiologically conceptual
182.084 selhető higltószerekkel, illetve a szokásos krém-alapanyagokkal keverjük őket.They are mixed with 182,084 clearing diluents and the usual cream ingredients.
Az adagolt dózis az életkortól, egészségi állapottól éa a beteg testsúlyától, a megbetegedés fokától, az adott esetben párhuzamosan folyó kezelések minőségétől, a kezelések gyakoriságától és a kivánt hatás természstetől függ.The dosage administered will depend on the age, health and weight of the patient, the degree of the disease, the quality of the concurrent treatments, the frequency of treatment and the nature of the effect desired.
Az alábbi kiviteli példákban említett anyagokon kívül a következő vegyületek használata előnyös:In addition to the materials mentioned in the following examples, the following compounds are preferred:
6-13/,4-benzamidoplperldino/-píopoxi7-l-n-butll-4-metil-2-oxo-1,2-dihidxokinolin,6-13 / 4-benzamidoplperldino / -píopoxi7-ln-butyl-4-methyl-2-oxo-1,2-dihidxokinolin,
6-U5-/4-benzamidopipexidino/-propoxi? -4-metll-l-/2-metll~butil/~2~oxo-l,2-dihldrokinolln.U5-6/4-benzamidopipexidino / propoxy? -4-methyl-l- / 2-methyl butyl ~ / ~ 2 ~ oxo-l, 2-dihldrokinolln.
1. példaExample 1
7-|3-/4—Benzamidopiperldlno/-propox£|-3,4-dimetilkumarln7- | 3- / 4-Benzamidopiperldlno / propozy £ | -3,4-dimetilkumarln
9,34- g /0,03 mól/ 7-/3-brómpropoxl/-3,4-dimetllkumarin,9.34 g (0.03 mol) of 7- [3-bromopropoxy] -3,4-dimethyl coumarin,
6,13 g /0*03 mól/ 4-benzamidoplperidln, 12,43 g /0.09 mól/ trlr etilamln es 100 ml tetrahidrofurán elegyét 6 órán at vlsszafolyáto hütő alkalmazása mellett forraljuk,'vákuumban bepároljuk* a maradékot vizben vesszük fel, metilénkloriddal extraháljuk, és az extraktumot bepároljufc. Metanolból végzett átkristályoai táa után 6,5 g 201-203 C° olvadáspontu 7- (3-/4-benzamidoplperi dino/-propoxi’7-3,4-dimetilkumarint kapunk/a kitermelés az elméletinek 50 %-^a/.A mixture of 6.13 g (0 * 03 mol) of 4-benzamidoplperidine, 12.43 g (0.09 mol) of ethyl acetate and 100 ml of tetrahydrofuran was heated at reflux for 6 hours, evaporated in vacuo and the residue was taken up in water and extracted with methylene chloride. and the extract was evaporated. Recrystallization from methanol gives 6.5 g (50% of theory) of 7- (3- (4-benzamidopiperidino) -propoxy] -7,4,4-dimethylcoumarin (m.p. 201-203 ° C).
2. példaExample 2
Az 1. kiviteli példában leírttal analóg módon állítjuk e* lő az alábbi vegyületeket:____________________________________________________In a manner analogous to that described in Example 1, the following compounds are prepared: ____________________________________________________
Elhevezéa·· Elhevezéa
Kitermelés %Yield%
Olvadáspont /oldószer/ a/ 3,4—Dimetil-7-Jf3-[4-/4-fluorbenzamido/-plper idinöj-pr opoxij -kumar in 59Melting point / solvent / α-3,4-Dimethyl-7β- [4- (4-fluorobenzamido) -piperidine] -pr opoxy coumarin 59
7-/3-brómpropoxi/-3,4-d imetllkuma-____ rlnból és 4-/4-ΪIuoxbenzamido/-plperldinból b/ 3,4—Díme 111-7- [3-[4—/4-me toxlbenzamido/-piperidinő]-propoxiX-kumar in 437- (3-Bromo-propoxy) -3,4-dimethyl-benzyl-4- and 4- (4-fluoro-benzamido) -beta-3,4-dimethyl-7- [3- [4- (4-methoxy-benzamide)] -piperidine] -propoxyX-coumar in 43
7-/3-brómpr opoxl/-3,4-dimetilkumar inból és 4~/4-metoxibenzamido/-piperidinből hidrokloridHydrochloride from 7- (3-bromo-opoxyl) -3,4-dimethyl-coumarin and 4- (4-methoxybenzamido) -piperidine
268-270___268-270 ___
7Izopropanől7 hidroklorid7Isopropane7Hydrochloride
266-268 /izopropanol/ c/ 3,4-Dimet 11-7-^3-(4-/4-metllbenzami~do/~piper IdinoJ -prbpoxij -kumar in-------3θ266-268 / isopropanol / c / 3,4-Dimethyl 11-7- [3- (4- / 4-methylbenzamido) -piperidino] -propoxy-coumarine ------- 3θ
7-/3-br ómpr opöxi/-3,4-dimet11kumarinból és 4-/4—metilbenzamido/-piperidinből d/ 7“t3-Ct~/4-t-Butllbenzamldo/-piperidinőj-píopoxg-3,4—dlmetilkumarin 61 7-/3-br ómpr opoxi/-3,4—dimetilkumar inból és 4-/4-t-butilbenzamido/-plperldlnbői hldroklorid272-274 /izopropanol/ hidroklorid 295-296 /izopropanol/ &7- / 3-br ompR opöxi / -3,4-dimet11kumarinból and 4- / 4-methylbenzamide / piperidine d / 7 't3 ~ C t / 4-t-Butllbenzamldo / piperidino-3,4-píopoxg dlmethyl coumarin 61 from 7- (3-bromopromo-opoxy) -3,4-dimethyl coumarin and 4- (4-t-butylbenzamido) -perl-hydrochloride 272-274 / isopropanol / hydrochloride 295-296 / isopropanol /
182.084182 084
ElnevezésName
Kitér- Olvadáspont melés /oldószer/ <7/ /*ίΟ /0 V e/ 7-Í3-/4-A ce t am i dopiperldi.no/-pr opoxg -3,4-dlmetil} -kumaxln 7“/3-bx ómpx opoxi/-3,4-dimetílkumax inból és 4—acetamidopiperIdinből f/ _ 5,zt—Dimetil-7-^-/4-fenilaoetamidopiperidi.no/-pr opoxíj-kumax in 7-/3-brómpr opoxi/-3,4-dlmetílkumaxlnból és 4—fenilacetamidopiperidinből g/ 3,4-Dlmetil-7-Í3-&-/2-nietllpxoplonamldo/-piperidlnöJ-propoxiV-kumarin 7-/3-brompropoxl7-3,4-dimet ilkumarinból és 4—/2-metilpropionamido/piperldinből h/ 7-/3-/4-Clklohexánkarbonamldoplperldinő/-pxopoxff -3,4-dimetilkumaxin 7_/j_bxómpr opoxi/-3,4-dimetilkumarinból és 4-ciklohexánkaxbonamidopiperidinből hldxokloxld 172-174 /izopropanol·/Bypass- Melting point / solvent / <7 / / * ίΟ / 0 V e / 7-η 3 - / 4-A ce t am i dopiperldi.no/-pr opoxg -3,4-dlmethyl} -cumaxln 7 ″ / 3 -bx ommpx of opoxy / -3,4-dimethyl coumaxine and 4-acetamidopiperidine, f, 5, z -Dimethyl-7- [4- (4-phenylooethamidopiperidine) -pr opoxyl] coumax in 7- [3-bromopropoxoxy] [3,4-Dimethyl-coumarin] and 4-phenylacetamidopiperidine from [3,4-dimethyl-7-yl] -N- [2-diethylpxoplonamido] -piperidine-N-propoxy-coumarin 7- [3-bromopropoxy] -3,4-dimethyl-coumarin and From 4- (2-methylpropionamido / piperldine) h / 7- / 3- / 4-Cyclohexanecarbonamldopylperino / -pxopoxyl-3,4-dimethyl-coxamine 7-trans-bromo-opoxy / -3,4-dimethyl-coumarin and 4-cyclohexane-xaoxbonamidopiperidine / /
139-140 /etilacetát/139-140 / ethyl acetate /
176-178 /izopr opanol'/176-178 / isopr opanol /
-.....174-177 ~ /izopropanol·/-..... 174-177 ~ / isopropanol · /
3· példa3 · Example
7- ^3-/4-Benzamidopiper idino/-pr opoxijf-kumaxln7- [3- (4-Benzamidopiperidino) -pr opoxy] -coaxin
0,58 g /0,025 mól/ nátrium 100 ml izopropanollal készült oldatához 4.65 g /0,025 mól/ 7-hidroxikumaxlnt adunk, vissza-’, folyató hüto alkalmazása mellett 10 percig forraljuk, lehűtjük, és 7,25 g /0,025 mól/ 25 ml izopropanolban oldott 3-/4-benzamidoplpexidino/~propilkloxldot adunk hozzá. 6 órás visszafolyató hütő alkalmazása mellett végzett forralás után vákuumban bepároljuk, metilénkloridban oldjuk, 2 N nátxonluggal, ezt követően vizzel mossuk, betároljuk, éa etanolból át kristályos ltjuk.To a solution of 0.58 g / 0.025 mol / sodium in 100 ml isopropanol was added 4.65 g / 0.025 mol / 7-hydroxycoumax, refluxed for 10 minutes, cooled, and 7.25 g / 0.025 mol / 25 ml of 3- (4-benzamidoplpexidino) -propylcycloxide dissolved in isopropanol. After refluxing for 6 hours, evaporate in vacuo, dissolve in methylene chloride, wash with 2 N NaOH, then with water, store, and crystallize from ethanol.
8,9 g 157-158 C° olvadáspontu 7-tJ-/4-benzamidopipexldlno/-pxopoxjj-kumaxint kapunk /kitermelés az elméletinek 88 %-a/.8.9 g (88% of theory) of 7-tJ- (4-benzamidopipexldldno) -pxopoxyl] -coumaxin with a melting point of 157-158 ° C are obtained.
4. példaExample 4
A 3· kiviteli példában leírtak analógiájára állítjuk elő az alábbi vegyületeket:In analogy to Example 3, the following compounds were prepared:
ElnevezésName
Kitér- Olvadáspont melés /oldószer/ % ' C° a/ 6-{3-/4-Benzamldoplperldino/-pro7 poxi7 -4-metilkumaxintMelting point m.p. / solvent /% 'C ° a / 6- {3- / 4-Benzamldoplperldino / -pro7 poxi7 -4-methyl coxaine
6- hldroxi~4^metilkumar inb'ól éa Sr/á-ybegz ami dopipexidino/-px opl1- b/ 7-£h-/4—Be nzamidopiperidin o/-pr 0poxiT-4-meti1kumaxint6-hydroxy-4,4-methylcoumar inb and Sr / α-ybegz which is dopipexidino / -px opl-1b-7- [alpha] -4-benzamidopiperidine o -proxy-4-methylcoumaxin.
7- hrdxoxi-4-metilkumaxlnból ésFrom 7-hydroxy-4-methyl co-xyln and
3-/4-benzamldopiperidino/-piopllkloxidból3- / 4-benzamldopiperidino / -piopllkloxidból
184-186 /metanol/184-186 / methanol /
164-166 /izopxopanolr ból/164-166 / from isopxopanol /
182.0»182.0 »
5. példa l-/4-Benzámldoplperidino/~3-/3,4-dlmetilkumarin-7-iloxi/~ -2-propanol .Example 5 1- (4-Benzamido-dopperidino) -3- [3,4-dimethyl-coumarin-7-yloxy] -2-propanol.
8,1 g /0,03? mól/ 3,4— dimetil-7-/2,3-epoxlpropoxl/-kumarln, 6,73 β /0,033 mól/ 4-benzamidojgiperldin éa 75 ml etanol elegyét 6 órán át vlsazafolyató hüto alkalmazása mellett forraljuk, bepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk, vízzel mossuk, bepároljuk, és etilacetátból át kristályosítjuk. -.......— 2,8 g 178-180 C° olvadáspontu l-/4-benzamidoplperidino/-.8.1g / 0.03? 3,4-Dimethyl-7- (2,3-epoxypropoxy) coumarin, 6.73 β (0.033 mol) 4-benzamidine giperldine and 75 ml of ethanol are heated at reflux for 6 hours, evaporated and the residue is taken up in ethyl acetate. it was dissolved, washed with water, evaporated and crystallized from ethyl acetate. 2.8 g of 1- (4-benzamidoplperidine), m.p. 178-180 ° C.
-3-/3>4-dlmetil·kumarin-7~il·oxl/-2-propanolt kapunk. Kitermelés: 26 %.3- (3,4-Dimethyl) coumarin-7-yl-oxy-2-propanol is obtained. Yield: 26%.
6. példaExample 6
7-^-{4-/4—Klórbenzamido/-piperidinö7-propoxi43,4-dimetil kumarln | ·*7- {4- [4- (4-Chlorobenzamido) -piperidine-7-propoxy-43,4-dimethyl-coumarin | · *
6,6 g /0,02 mól/ 7-/j-/4-aminopiperidlno/-propoxiJ-3,4-dl~ metllkumarin, 100 ml 2 N nátronlug ea 75 ml tetrahidrofurán elegyéhez 3,85 g /0,022 mól/ 25 ml tetrahidrofuránban oldott 4-klórbenzoilklorIdőt csepegtetünk, 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük, éa a csapadékot etanolból átkristályősitjuk.6.6 g (0.02 mol) of 7 - [(4-aminopiperidino) propoxy] -3,4-dl-methylcoumarin in 100 ml of 2 N sodium hydroxide is added to a mixture of 75 ml of tetrahydrofuran at 3.85 g / 0.022 mol / 25 4-chlorobenzoylchloride in THF (mL) was added dropwise, stirred at room temperature for 5 hours, filtered, and the precipitate was recrystallized from ethanol.
5,5 g 212-214 C° olvadáspontu 7-Í3-Í4-/4-klórbenzamldo/-piper idinőj-propoxil -3,4-dimetilkumarint kapunk. Kitermelés: 59 %. J _5.5 g of 7- [3- (4-chlorobenzamido) piperidino] propoxyl-3,4-dimethylcoumarin are obtained, m.p. 212-214 ° C. Yield: 59%. J _
A kiindulási anyagként felhasznált 7-β“/4—amino-piper idino/-propoxíJ-3,4-dimetilkumarint a következőképpen nyerjük:The starting material 7-β '- (4-aminopiperidino) -propoxy] -3,4-dimethylcoumarin was obtained as follows:
7-/3-Örómpropoxi/-3,4-dimetilkumarin és 4-oximino-piperidin-hidroklorid dioxános oldatban végzett reagáltatáaával, Huen^g-bázis jelenlétében 198-200 C° olvadáspontu 3,4-dimetil-7-{3-/4-oximinopiperidino/-propox£J-kumarint kapunk, melyből Raney-nikkelen ammoniás metanolban végzett katalitikus hidrogénezéaael 7-[^-/4-aniinopiperidino/-propoxij-3,4-dimetllkumarinhoz jutunk, amely 92-94 °0-on olvad.By reaction of 7- (3-Oromo-propoxy) -3,4-dimethyl-coumarin and 4-oximino-piperidine hydrochloride in dioxane in the presence of Huen's base with a melting point of 3,4-dimethyl-7- {3- / 3- 4-Oximinopiperidino / propoxyl-N-coumarin is obtained, yielding Raney nickel on catalytic hydrogenase in ammonia methanol, 7- [4 - [(4-aninopiperidino) -propoxy] -3,4-dimethylcoumarin, m.p. 92-94 ° C. .
Ugyanehhez a vegyülethez jutunk például 7-[3-/4-benzamido— piperldino/-propoxQ-3,4-dimetilkumarin alkoholos káliluggal végzett kezelése uFján.The same compound is obtained, for example, by treating 7- [3- / 4-benzamido-piperldino] -propoxy-3,4-dimethyl-coumarin with alcoholic potassium hydroxide.
Ezenkívül előállítható a vegyület a 4-aminopiperidin 7-/5*· -brómpropoxi/-3,4-dimetilkumarinnal visszafolyato hütő alkalmazása mellett etanolban, trietanolban végzett reagáltatáaával 10.In addition, the compound can be prepared by reacting 4-aminopiperidine with 7- [5 *, 4-bromopropoxy] -3,4-dimethyl coumarin in ethanol, triethanol.
7· példa7 · example
A 6. kiviteli példában leírttal analóg módon állítjuk elő. az alábbi vegyületeket:Prepared in an analogous manner to that described in Example 6. the following compounds:
Elnevezés Kitér- Olvadáspont melés /oldószer/Name Bypass - Melting point / solvent /
............. . % C° a/ 3,4-Dimet11-7-Í3 J3-/2-hidroxlbenz- 67 192-194 amido/-piperidinöf-propoxl) -kumarln /etilacetát/.............. % C ° a / 3,4-Dimethyl-7- [3 ', 3' - (2-hydroxybenzo [67] 192-194) amido [piperidine] propoxy] coumarone / ethyl acetate
7- p-/4-am.lnoplperidino/-prop3XiJ-7- p- (4-aminoplperidine) -prop3XiJ-
3,4— diniétilkumarinból és szalicilsavklor idból3,4-dinethyl coumarin and salicylic acid chlorine
182.084182 084
r.inuvuzéar.inuvuzéa
Kitel- Olvadáspont tftelós /oldószer/ % C° b/ 3»4—Dimetil-7-Í3-(4-/tiofén-2-karb- 31 ami(lo/-plper Idlnőj -pr opoxij -kumar in 7- Q-/4-aminopiper ldi.no/-propoxjj -3,4-dlmetilkumarlnból és tiofén-2-karbonsav klór iából c/ 7-B~/4-benzolszulfamldopiperidlno/- 29Solids Melting point supernatant / solvent /% C ° / 3 → 4-Dimethyl-7-β- (4-thiophene-2-carboxylic amine (lo / -plperidine) -pr opoxy-coumarin in 7- Q- (4-Amino-piperidyl) -propoxy] -3,4-dimethyl-coumarin and thiophene-2-carboxylic acid chloro-7-β-4-benzenesulfame-dopiperidine-29
-propoxíj -3,4-dimetllkumarin-propoxy-3,4-dimethylcoumarin
7- 0-/4~ainlnopiperidino/-propoxí] -3,4—dimetilkumarinból és benzolszulfonsavklóridból d/ 7-(3-(4-/3.4- Dlmetoxicinnamoilamido/- 377- O- (4-aminopiperidino-propoxy) -3,4-dimethylcoumarin and benzenesulfonic acid chloride d / 7- (3- (4- / 3.4- Dimethoxycinnamoylamido) -37-
-piperidino] -propoxij -3,4-dimetllkuingirin-piperidino] -propoxy] -3,4-dimethylcuingine
......7-(5-/4—aminopiparldino/-propox£|-3,4-dimeüllkumarinból és 3,4-dlmetoxifahéjsavklórIdból e/ 7-0 -/4-Ci ki opr opán kar b on i 1 au 1 do- 33...... 7- (5- (4-Aminopiparldino) -propoxyl) -3,4-dimethylcoumarin and 3,4-Dimethoxypinnamic Acid Chloride e / 7-0- / 4-Cii-opranoic acid b on i 1 au 1 do- 33
-piperidin o/-pr opoxiJ-3,4-dlne 111kumarin-piperidine o -pr opoxy-3,4-dlne 111 coumarin
7-j3-/4-aminopiperidino/-propoxfJ-3,4-dimetilkumurinból és oiklopr opán kar bons av klór idból £/ 3»4-Dimet11-7-(3- E-/Íurán-2-karbon- 40 amldo/-piper idinoj-pr opoxij -kumarin 7- (5-/4-aminopiperidino/-propoxfl-3,4-dimetilkumarinból és furán-í-kar bons av klór 1 db ól g/ 3,4-Dimetil-7-J3-(S—/4-nitrobenzami- 62 do/-piper idinoj-pr opoxlj -kumarinFrom 7β- (4-aminopiperidino) -propoxy-β-3,4-dimethylcumurine and oiclopropane carboxylic acid chloro-η 3 -4-dimethyl-7- (3-E- / uranium-2-carbonyl-40-amide). -piperidino-pro-opoxy coumarin from 7- (5- (4-aminopiperidino) -propoxyl-3,4-dimethylcoumarin and furan-1-carboxylic chlorine, 1 µg / g / 3,4-Dimethyl-7-J3- (S- (4-nitrobenzamido) doo-piperidino-pr opoxyl-coumarin
7- Q-/4-aminopiper idino/-propox£] -3,4-dimetilkumarinból és 4-nitro— benzoilkloridból ............... ......From 7- [4- (4-aminopiperidino) -propoxy] -3,4-dimethylcoumarin and 4-nitrobenzoyl chloride ..................
h./ 7-/3“ /5- klór-2-me t oxlben z amido/- 69h. (7- [3 '] - (5-chloro-2-methoxybenzamide) -69
-píper idinoj-pr opoxlj-3,4-dimetllkumar inpiper idino-pr opoxyl-3,4-dimethylcoumar in
7- |J-/4-aminoplperidino/-propoxfJ:-3,4-dÍmetllkumarinból és 5-'ilór~ -2-metoxibenzoilklor idból7- [4- (4-aminoplperidino) -propoxy] -3,4-dimethylcoumarin and 5-methyl-2-methoxybenzoylchloride
1/ 7-(3-B-/2,3-<llhidro-2-oxobenztiazol~ 58 -3-il-acetamido/-piperidinq]~1- [7- (3-B- [2,3-b] -hydro-2-oxobenzthiazol-58 -3-yl-acetamido] -piperidine] -
-prcpoxi^ -3,4-dimetilkumarin - - --------7- E-/4-aminopipexidino/-propoxi3-3, 4-dimet11kumarinból és 2,5-dihidro-2-oxo-benztiazol-3-il-acetilklóridból-proxoxy-3,4-dimethylcoumarin - - -------- from 7- E- (4-aminopipexidino) -propoxy-3,4-dimethylcoumarin and 2,5-dihydro-2-oxobenzothiazole-3 yl-acetyl chloride
197-200 /izopropanol/197-200 / isopropanol /
136-138 /izopropanol/136-138 / isopropanol /
195-196 /izopropanol/195-196 / isopropanol /
190-191 /etilacetát/190-191 / ethyl acetate /
- 182-183 /metanol/- 182-183 / methanol /
210-212 /metilénklorid/210-212 / methylene chloride /
151-152 /izopropanol/151-152 / isopropanol /
221-222 /metanol/221-222 / methanol /
182,064182.064
ElnevezésName
Kitér- Olvadáspont melés /oldószer/ % C° j/ 7-£ü-[4-/5-klór-2,5-dihidro-2-ozo- 51 238-240Elemental melting point / solvent /% C ° / 7 - [[4- / 5-chloro-2,5-dihydro-2-ozo-] 51 238-240
-benztiazol-3-il-acetamido/-pipe- /metanol/ ridlnő) -pr opoxij -3,4-dimet il-kumarinBenzothiazol-3-yl-acetamido (piperid / methanol / methyl) -propoxy] -3,4-dimethyl-coumarin
7-l5-/4-aminopiperidino/-prcpoxjJ -3,4-dimetilkumarinból és 5-klór-2,3~dihidro-2-oxo-bentiazol-3-il-acetllkl·or ldból7- (5-chloro-4-aminopiperidino) propoxyl] -3,4-dimethylcoumarin and 5-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-benzothiazol-3-ylacetyl chloride.
8. példaExample 8
6-/3-/4-Benzamidopiperidino/-propoxi/ -4-netil-2-oxo-l,2~ -dihidrouinolin6- [3- (4-Benzamidopiperidino) -propoxy] -4-methyl-2-oxo-1,2-dihydrouinoline
-----------.4,9 g ./0,03· mól/ 6-h.idroxi-4-met 11-2-oxo-l,2-dihidxo-kinolint 60 ml vízben és 30 ml 1 N nátronlugban oldunk. Az oldatot alaposan bepároljuk, a maradékot 75 ml dimetil-formamidban oldjuk, és 9,8 g /OjO35 mól/ 3-/z<-benzamido-piperidino/-propllklorldot adunk hozza. 4 órás, 10C C°-on végzett keverés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot metilénkloriában oldjuk, szárítjuk és bepároljuk.----------- 4.9 g of 0.03 M mol / 6-hydroxy-4-methyl-11-oxo-1,2-dihydroxyquinoline in 60 ml of water and Dissolve in 30 ml of 1 N sodium hydroxide solution. The solution is thoroughly evaporated, the residue is dissolved in 75 ml of dimethylformamide and 9.8 g of (0.150 g) of 3- ( 2 -benzamido-piperidino) -propyl chloride are added. After stirring at 10 ° C for 4 hours, the solvent was removed in vacuo, the residue was dissolved in methylene chloride, dried and evaporated.
Etanolból végzett átkristályosítás után 6,8 g 243-245 C° olvadáspontu 6-{3-/4-benzamidopiperidino/-pxopox£7-4-metil-2-oxo-1,2-dihldrokinolint nyerünk /kitermelés az elméletinek 54 %-a/.After recrystallization from ethanol, 6.8 g of 6- {3- (4-benzamidopiperidino) -pxopox-7-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline, m.p. 243-245 DEG C., are obtained in a yield of 54% of theory. the/.
9. példaExample 9
7- /3-/ 4-Be n z amidopipex i din o/’-pr opoxij -4-me 111-2-oxo-l, 2-dihldrokinolin7- [3- (4-Benzenesulfide) amidopipexine din o '' - proxy [4-methyl] -2-oxo-1,2-dihydroquinoline
A 8. kiviteli példában leírttal analóg módon 7-hidroxl-4-metil-2-oxo-l,2-dihidxokinolir 3-/4—benzamidoplperidino/-propilkloriddal metoxietanolban végzett reagáltatasa utján a címben jelzett, 275-276 C° olvadá.spontu vegyületet kapjuk meg 46 %-os kitermeléssel.Analogously to Example 8, 7-hydroxy-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydroxyquinolyl is reacted with 3- (4-benzamidoplperidino) -propyl chloride in methoxyethanol to give the title compound, m.p. 275-276 ° C. Yield: 46%.
10. példaExample 10
6-β-Α-Ben z amidopipex i dlno/-px οροχΐ7 -1,4-dimet i 1-2 -oxo-1,2-dihidroklnolin6-β-β-Benz amidopipex i dnno / px οροχΐ7 -1,4-dimethyl-1-2-oxo-1,2-dihydrochlorol
5,55 g /0,02 mól/ 1,4—dimetil-6-hldroxi-2-oxo-l,2-dihldxo~ kinolin, 7,0 g /0,025 mól/ 3-/4-Íenzamidopiperidino/-propllklorid és 3,0 g /0,02 mól/ nátriumjodid 10 ml vízzel és 50 ml metanollal készült oldatához yisszafolyató hütő alkalmazása mellett 0,8 g nátriumhidroxid 10 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük, 3 árán át forraljuk, hig nátronluggal mossuk, bepároljuk, és izopropanolból átkristályositjuk.5.55 g (0.02 mol) of 1,4-dimethyl-6-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroxyquinoline, 7.0 g (0.025 mol) of 3- (4-benzamidopiperidino) propyl chloride and To a solution of 3.0 g / 0.02 mol / l sodium iodide in 10 ml water and 50 ml methanol under reflux, a solution of 0.8 g sodium hydroxide in 10 ml water was added dropwise, boiled for 3 hours, washed with dilute sodium hydroxide, evaporated and recrystallized from isopropanol. .
A címben jelzett 188-190 C° olvadáspontu vegyület 4,0 gját . kapjuk /kitermelés az elmélet i 4? 'ó-zj.4.0 g of the title compound are obtained, m.p. 188-190 ° C. we get / yield the theory i 4? 'Oh-zj.
192.0SÍ192.0SÍ
11. példaExample 11
7-/3~/4-Benzamidoplper ldino/~propoxij-l,4-dimetll-2-oxo-1,2-dloTdrokinolin7- [3- (4-Benzamidopiperidino) propoxy] -1,4-dimethyl-2-oxo-1,2-dloTroquinoline
A 10. kiviteli példában leírttal analóg módon 1,4-dimetil-7-hidroxi-2-oxo~l,2-dihldrokinolin 3-/4-benzamido-piperidino/-propilkloriddal metoxietanolban végzett reagáltatása utján 193-195 co olvadásponttal a cimben jelzett vegyületet kapjuk meg 67 %-os kitermeléssel.In a manner analogous to that described in Example 10, 1,4-dimethyl-7-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline is reacted with 3- (4-benzamido-piperidino) -propyl chloride in methoxyethanol, m.p. The product was obtained in 67% yield.
a/ 7-/3-/4—Benzamidopiperidino/-propoxij-1-et il-4-meti1-2-oxo-l,2-dihidroklnolinα- 7- [3- (4-Benzamidopiperidino) -propoxy] -1-ethyl-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochlorol
A 11. kiviteli példában leírttal analóg módon l-etll-7-hidroxi-4-metil-2-oxo-l,2-dlhidrokinolinnak 3~/4-benzamidopi-< peridino/-propilkloriddal végzett reagáltatása utján 164-165 C.° olvadásponttal /diklórmetán-éter elegyből/ a cimben jelzett vegyületet kapjuk meg 59 %-os kitermeléssel.In a manner analogous to that described in Example 11, the reaction of 1-ethyl-7-hydroxy-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline with 3- (4-benzamidopiperidine) propyl chloride gave 164-165 ° C. m.p. (dichloromethane / ether) gave 59% of the title compound.
b/ 7-n-/4-benzamido-piperidino/-propoxn~l,4-dimetil-2-oxo-1,2-dínidro-kinolinb / 7-n- (4-Benzamido-piperidino-propoxy-1,4-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoline
8,4 g /0,02 mól/ 7-£j~/4-benzamido-plperidino/-propoxf7-4-metil-2-oxo-l,2-dihicLro-kinolint, amelyet a 9· példábanleirt módon állítunk elő, enyhe melegítés közben feloldunk 150 ml abszolút tetrahidrofuránban, és ezt az oldatot 0,96 g 50 %os nátrium-hidrid 30 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához csöpögtetjük. Ezután hozzáadunk 3,1 g /0,022 mól/ metil-jodidot, az elegyet 10 órán át forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával, majd 10 ml etanollal összekeverjük! jégre öntjük, éterrel háromszor extraháljuk és bepároljuk. így 5,0 S /5® %>/ n-/4-benzamido~piperidino/-propóxl/-l,4-dimetil-2-oxo-l,2-dihidro-kinollnt kapunk, amelynek az olvadáspontja 193-195 ÓC.8.4 g (0.02 mol) of 7- [4- (4-benzamido-plperidino) -propoxy] -4- methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoline, prepared as described in Example 9, Dissolve in 150 ml of absolute tetrahydrofuran with gentle heating and add this solution to a suspension of 0.96 g of 50% sodium hydride in 30 ml of absolute tetrahydrofuran. Methyl iodide (3.1 g, 0.022 mol) was added and the mixture was refluxed for 10 hours and then mixed with 10 ml of ethanol. it is poured onto ice, extracted three times with ether and evaporated. Yield 5.0 S / 5®%> / n / 4-benzamido piperidino ~ / propoxy / -l, 4-dimethyl-2-oxo-l, 2-dihydro-kinollnt obtained, mp 193-195 Oh C.
12. példaExample 12
7—£3“Π—/4-Aminobenzamido/-piperidlnö]-propoxi3 -3,4-dlme— tilkumarln ____ 4,2 g /0,009 mól/ 3,4-dimeúll-7=[3-[4-/4-nitrobenzamido/-piperidinój-piopoxíj-kumarin 100 ml metanollal és 100 ml tet-f rahidrof uránnál készült oldatát szobahőmérsékleten 1 bar hidrogénnyomáson 1 ml Baney-nikkel felett hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűrjük, metilénkloriddal és metanollal mossuk, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot metanolból átkrlstályositjuk. A cimbei) jelzett vegyület 2.8 g-ját kapjuk meg 242-245 C° olvadásponttal /71 %-os kitermelés/.7- [3 '- [(4-Aminobenzamido) -piperidine] propoxy] -3,4-dimethylmargin ____ 4.2 g / 0.009 mol / 3,4-dimethyl-7 = [3- [4- / 4 A solution of nitrobenzamido / piperidinoyl-piperoxy-coumarin in 100 ml of methanol and 100 ml of tetrahydrofuran was hydrogenated at room temperature under 1 bar of hydrogen over 1 ml of Baney nickel. The reaction mixture was filtered, washed with methylene chloride and methanol, the filtrate was evaporated and the residue was recrystallized from methanol. 2.8 g of the labeled compound are obtained with a melting point of 242 DEG-245 DEG C. (71% yield).
13· példa13 · example
7-f3-74-Benzamldopipe'r idir.o/-pr ópoxij -3-n-but il-4-met 11kumarin7-β-74-Benzamldopipe, trans-propoxy-3-n-butyl-4-methyl-11coumarin
4,65 g /0,02 mól/ 7-hidroxi-3-n-butll-4-metilkumarint 6,18 g /0,022 mól/ 3-/4-benzamidopiperidino/-propil-kloriddal és 5,53 g káliumkarbonáttal /0.04 mól/ 50 ml dimetilformamidban reagáltaunk. 4 órás 100 C°-on végzett keverés után, lehűlés után, a kivánt vegyület csapadék formájában válik le, a-t mely etanolból átkristályositható. 5,4 g címben jelzett vegyülő4.65 g (0.02 mol) of 7-hydroxy-3-n-butyl-4-methylcoumarin with 6.18 g (0.022 mol) of 3- (4-benzamidopiperidino) -propyl chloride and 5.53 g of potassium carbonate mole / 50 mL dimethylformamide. After stirring for 4 hours at 100 ° C, after cooling, the desired compound precipitates out as a precipitate which can be recrystallized from ethanol. 5.4 g of the title compound
182.084 letet kapunk /kitermelés 58,6 %/ 170-171 G° olvadásponttal.182.084 yields (yield 58.6% / 170-171 G).
A bepárolt szüxletből kovasavgélen, 9:1 arányú metllénklorid-metanol eleggyel végzett oszlopkromatográfiával további 2 g tiszta anyagot nyerünk.The residue was purified by column chromatography on silica gel with 9: 1 methylene chloride / methanol.
14. példaExample 14
A ÍJ. kiviteli példában leírttal analóg módon állítjuk βίο az alábbi vegyületeket:The BOW. In an analogous manner to that described in Exemplary Example II, the following compounds are prepared:
ElnevezésName
Kitér- Olvadáspont melés /oldószer/ % 0° a/ b/ c/ d/ e/ f/Melting point Melting point / solvent /% 0 ° a / b / c / d / e / f /
7-(5r[4-/4-Pluorbenzamido/-piperl- 53 dlnej -propoxi] -J-n-batil-4-metilkumax in7- (5r - [4- (4-Fluorobenzamido) -piperidine-53-dimethyl-propoxy] -N-n-bathyl-4-methyl-coumaxine
7-'nidroxi-3-n-butil-4-metil-k imar inból és 5- B -/4-fluorbenzamidoplperldlno/-propilkloridb61From 7-anhydroxy-3-n-butyl-4-methylchemarin and 5-β- (4-fluorobenzamidopiperidine / propyl chloride)
7-[J-/4-Benzamldopiperidino/-propox^- 49 -4-met11-8-n-propilkumarin7- [N- (4-Benzamldopiperidino) -propoxy] -49-4-methyl-8- n -propylcoumarin
7-hidroxi-4-metil-8-n-pxopilkumarinból és 3-/4-benzamldopiperldino/-pxopilkloridbólFrom 7-hydroxy-4-methyl-8-n-pxopilcoumarin and 3- (4-benzamldopiperldino) -pxopyl chloride
7-£3-β—/4-Fluorbenzamido/-plper idl- 68 n őj-pr opoxi] -4-met i1-8-n-pr opi1kumar Γη7- £ 3-β- / 4-Fluorobenzamide / -plper idl- 68 n-pr op-oxy] -4-methyl-1-8-n-pr opi1 coumar Γη
7-li 1 dr οχ 1-4-me t i1-8-n-pr op11 kumar inból és 3-&-/4-fluorbenzamido/-piperidinő] -propilkloridból 7-U-/4-Benzamidoplpexldlno/-propoxjj - 54 -5,4-dimet il-8-n-pr opilkumar in7-Li-1-butyl-1-4-methyl-1-8-n-prop11 coumarin and 3 - [(4-fluorobenzamido) -piperidine] -propyl chloride 7-U- (4-Benzamidoplpexldlno) -propoxy] - 54 -5,4-dimethyl-8-n-pr opilkumar in
7-hidroxi-3,4-dimetil-8-n-propllkumaxlnból és 3-/4-benzamidopiperidino/-propllklorldbólFrom 7-hydroxy-3,4-dimethyl-8-n-propylcoaxin and 3- (4-benzamidopiperidino) -propylchloride
7-[3~Ei-/4-Fluorbenzamido/-plper idinöj - 51 -pr opoxií -3,4-dimet il-8-n-pr opilkumar in *7- [3- (E ) - (4-Fluorobenzamido) -piperidine-51-propoxyl-3,4-dimethyl-8-n-propylcoumarin *
7-h.idr oxi-3,4^d imet 11-8-n-pr opi 1 kumarinból és 3~r4-/4-fluorbenzamido/~Diperidinöj-propilkloridból7-Hydroxy-3,4-dimeth from 11-8-n-propyl coumarin and 3-trans-4-fluorobenzamido / diperidine-n-propyl chloride
7- |>-/4-Benzamidoplperidino/-propoxJJ - 52 Pti1-4-meti1-8-n-prop11kumarin7- [4- (4-Benzamidoplperidino) -propoxy] -52-Pti1-4-methyl-8-n-propylcoumarin
7-hi dr oxl-3-n-b üt i1-4-me 111-8-n-pr0pilkumarlnból és 3-/4—benzamidoplperidino/-propllkloridból7-hi dr oxl-3-n-b-tolu-4-methyl 111-8-n-propylcoumarine and 3- (4-benzamidoplperidino) -propyl chloride
185-186 /etanol·/185-186 / ethanol · /
177-178 /etanol/177-178 / ethanol /
176-177176-177
-/etanol/- / ethanol /
190-191 /etanol/190-191 / ethanol /
206-207 /etanol/206-207 / ethanol /
117-118 /oszlop CHo Cl2 /metanol?117-118 (column CHo Cl 2 / methanol?
6/6 /
7-£3-£í-/4—Fluorbenzamldo/-piperldiríö7 -?507- £ 3- £ i- / 4 — Fluorobenzamldo / -piperldiril7 -? 50
-pr opoxi) -3-n-b ut i1-4-me 111-8- n-pr 0pilkumarin-pr opoxi) -3-n-b ut1-4-me 111-8- n-pr 0pilkumarin
7-hidx oxi-3-n-b úti1-4-me111-8-n-pr opi1kumarinból és 3-B—/4-fluorberzamido/-plperidinől-propilklorIdból . «te-.xwr -..-η -.r - jj ..iTlii iwjní.ni—iiw ~7-Hydroxy-3-n-b-1-4-methyl-8-n-proprolumarin and 3-β- (4-fluorobenzamido) -pperidinine-propyl chloride. «Te-.xwr -..- η -.r - jj ..iTlii iwjní.ni — iiw ~
169-170 /etanol/169-170 / ethanol /
182.084182 084
ElnevezésName
KitermelésYield:
Olvadáspont /oldószer/Melting point / solvent /
C° h/ 7“[3-/4-Benzamldoplperidino/-pro- 63 poxn -4,8-dimetilkumarin° C / 7 '- [3- (4-Benzamodoplperidino) -propoxane-4,8-dimethylcoumarin
7-hTdroxi-4,8-dimetilkumarinból ésFrom 7-hydroxy-4,8-dimethylcoumarin and
3-/4-benzamidopiperidino/-propilkloridból3- / 4-benzamidopiperidino / -propilkloridból
1/ 7-/>-/4-Benzamldopiperidino/-pro- 68 ροχΠ-3,4,8-trimetilkumarln1/7 - / - - - - 4-Benzamldopiperidino / -prop-68- [3,4-trimethyl-coumarin]
7-hTdroxi~3,4,8-trlmetilkumarInból é s J-/4-b e í 1 z ami dopipe r i dino/-pr 0pilkloriából j/ 7-[^-/4-Benzamidopiperidino/-pro- 74 poxf]-4-metil-8-acetilkumarin 7-hidroxi-4-metil-8~aoetilkumarin- .From 7-hydroxy-3,4,8-trimethyl-coumarin and J- (4-yl) -dopiperidino-propyl-chloro [7 - [[4- (4-benzamidopiperidino) -propoxyphenyl] -4- -methyl-8-acetylcoumarin 7-hydroxy-4-methyl-8-aoethylcoumarin.
ból és 3-/4-benzamldoplperiőlno/-propilklor idból k/ 7-[j-/4-Benzamidoplperidino/~pro- 67 pozu -3,4— dimetil-8-acetilkumarin 7-liidroxi-3,4-dimetil-8-acetilkumarinból és 3-/4-benzamldopiperiálno/-pr opilklor idb óland 3- (4-benzamodopperperolino) -propylchloride, k-7- [1- (4-benzamidoplperidino) propyl] -4,4-dimethyl-8-acetylcoumarin 7-hydroxy-3,4-dimethyl-8 -acetylcoumarin and 3- / 4-benzamodopiperidone / -pr opylchloride idb
1/ 7-[3-/^1-Benzamldoplper idino/-prA- 58 poxÚ-4-met il-5-h.idr oxi kumar in 5,7“dihidroxi-4-metilkumarinból és1- [7- (3-dichloro-benzyl) -amino] -propa-58-oxo-4-methyl-5-hydroxy-coumarin from 5,7 "dihydroxy-4-methylcoumarin and
3- /4-benzamidoplperidino/-propilklor idból m/ 7-/3-/4-Benzamidopiperidino/-pro- 55 poxí] -4-metil-5-metoxikumarin a/ a 14. példa vegyületéből metilezéssel, vagy b/ 5-met óxi-7-hidr oxi-4-met i Ikctmarlnból és 3-/4-benzárnidopiperidino/-propilkloridból n/ 7-É3-E4-/4-Fluorbenzamido/-p iper idinoj-propoxil-4-metll-5-hidroxikumarinFrom 3- (4-benzamidoplperidino) -propylchloride m / 7- (3- (4-benzamidopiperidino) -propoxyl) -4-methyl-5-methoxy-coumarin a / a by methylation or b / 5- from methoxy-7-hydroxy-4-methyl-icthmarl and 3- (4-benzaryl-dopiperidino) -propyl chloride, n-7-η 3 -E 4 - (4-fluorobenzamido) -piperidino-propoxyl-4-methyl-5-hydroxycoumarin
4- mptil-5,7-dihidroxikumarlrb61 és 3-ul-/4-fluorbenzamido/-piperidin^f-propilkloriából4- mptil-5,7-dihidroxikumarlrb61 and 3 u-l- / 4-fluorobenzamido / f ^ -piperidin-propilkloriából
0/ 7-Q-/4-Ben zárni dopiperiáino/-pro- 88 poxfl -4,5-dimeti lkumar in 4,5-^dimetil-7-hidroxikumafinból és 3-/4-benzamidopiperidino/-propilklor idbólO-7-Q- (4-Ben) Closed from Dopiperazine-Pro-88 Poxfl-4,5-Dimethylcoumarine from 4,5-Dimethyl-7-hydroxycoumafine and 3- (4-Benzamidopiperidino) -propyl Chloride
183-184 /etanol/183-184 / ethanol /
206206
208-209 /etanol/208-209 / ethanol /
207-208 /etanol/ amorf amorf207-208 / ethanol / amorphous amorphous
175-176175-176
182.084182 084
ElnevezéaElnevezéa
Kitér- Olvadáspont meléa . /oldószer/ p/ 7-[^-/4-Benzamidopiperidino/-pro- 61 poxTl-3,4,5-tr imetilkumarInBypass- Melting point mela. / solvent / p / 7- [4- (4-Benzamidopiperidino) propoxyphen-3,4,5-trimethylcumarin
3,475-trimet11-7-hldroxikumarinból és J-/4-benzamidopiperidlno/......-propilkloriából3,475-trimethyl- 7 -hydroxycoumarin and N- (4-benzamidopiperidine) -propyl chloride
15. példaExample 15
Egyenként 10 mg 7~£3-/4-benzamidopiperi -3,4-dlmetilkumarint tartalmazó tablettákét vetkező receptora szerint:According to the following receptor, each containing 10 mg of tablets containing 7 ~ 6 3- / 4-benzamidopiperidine -3,4-dimethylcoumarin:
7- B-/4-benzamidopiperidino/-propoxfj -3,4-dimot ilkumarin laktóz keményítő magnéziumaztearát7- B- (4-Benzamidopiperidino / propoxy) -3,4-dimotylcumarin lactose Starch Magnesium Azearate
193-194193-194
CH2C12/éter gCH 2 Cl 2 / ether g
g gg g
S dino/-prοροχΠállítunk elő a köA hatóanyagot finoman poritjuk, éa a laktózzal, valamint keményítővel összekeverjük. A keveréket a szokásos módon granuláljuk. A granulátumhoz hozzáadjuk a magnéziumsztearátot, és a keveréket egyenként 0,12 g súlyú tablettákká préseljük.S dino / -proproduct is finely powdered and mixed with lactose and starch. The mixture is granulated in the usual manner. Magnesium stearate is added to the granulate and the mixture is compressed into tablets weighing 0.12 g each.
Szabadalmi igénypontokPatent claims
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792901336 DE2901336A1 (en) | 1979-01-15 | 1979-01-15 | NEW ARYLETHERS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU182084B true HU182084B (en) | 1983-12-28 |
Family
ID=6060592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU8062A HU182084B (en) | 1979-01-15 | 1980-01-14 | Process for preparing new piperidino-propoxy-quinolines and -coumarins |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4330549A (en) |
| EP (1) | EP0013894B1 (en) |
| JP (1) | JPS5598179A (en) |
| AT (1) | ATE645T1 (en) |
| AU (1) | AU529663B2 (en) |
| CA (1) | CA1141385A (en) |
| CS (1) | CS226405B2 (en) |
| DD (1) | DD148634A5 (en) |
| DE (2) | DE2901336A1 (en) |
| ES (1) | ES487677A1 (en) |
| HU (1) | HU182084B (en) |
| SU (1) | SU997606A3 (en) |
| YU (1) | YU6880A (en) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2901336A1 (en) | 1979-01-15 | 1980-07-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | NEW ARYLETHERS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| DE3034237A1 (en) * | 1979-09-18 | 1981-04-16 | Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo | CARBOSTYRIL DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND ANTIHISTAMINICALLY ACTIVE AGENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| DE3025385A1 (en) * | 1980-07-04 | 1982-01-28 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | NEW TRICYCLIC ARYL ETHERS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| US4390541A (en) * | 1980-12-19 | 1983-06-28 | Lilly Industries Limited | Quinolone derivatives and their use in a method of controlling an immediate hypersensitivity disease |
| DE3117389A1 (en) | 1981-05-02 | 1982-11-18 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | BENZOPYRANYLETHER, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| DE3209271A1 (en) * | 1982-03-13 | 1983-09-15 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | BICYCLIC PHENOLETHERS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| JPS6013788A (en) * | 1983-07-05 | 1985-01-24 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel coumarin derivative |
| US4808619A (en) * | 1983-07-27 | 1989-02-28 | Beecham Group P.L.C. | Di/tetra-hydroquinolines |
| DE3431004A1 (en) * | 1984-08-23 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | NEW 3-PYRIDYL COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION |
| US4701456A (en) * | 1984-09-19 | 1987-10-20 | Warner-Lambert Company | Aminoalkoxybenzopyranones as antipsychotic and anxiolytic agents |
| DE3520718A1 (en) * | 1985-06-10 | 1986-12-11 | Herbert 7853 Steinen Hüttlin | FLUID BED APPARATUS |
| US4704390A (en) * | 1986-02-13 | 1987-11-03 | Warner-Lambert Company | Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents |
| GB9018134D0 (en) * | 1989-09-29 | 1990-10-03 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| US5082847A (en) * | 1990-07-18 | 1992-01-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility |
| TR200000272T2 (en) | 1997-07-31 | 2000-09-21 | F. Hoffmann -La Roche Ag | O-substituted hydrocycumaranone derivatives as antitumor and antimetastatic agents. |
| CN100393716C (en) * | 2006-05-18 | 2008-06-11 | 中国药科大学 | Coumarin derivatives, and their preparing method and use as alpha, receptor agonist |
| AU2010206161B2 (en) * | 2009-01-21 | 2014-08-07 | Basilea Pharmaceutica Ag | Novel bicyclic antibiotics |
| EP3233077A4 (en) | 2014-12-19 | 2018-08-08 | The Broad Institute Inc. | Dopamine d2 receptor ligands |
| EP3233799B1 (en) * | 2014-12-19 | 2021-05-19 | The Broad Institute, Inc. | Dopamine d2 receptor ligands |
| CN113816944B (en) * | 2020-06-20 | 2023-06-27 | 中山大学 | Anti-filovirus compounds and uses thereof |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3275658A (en) * | 1963-05-23 | 1966-09-27 | Upjohn Co | Tertiary-aminoalkoxy-substituted 3, 4-diphenylcoumarins |
| GB1058822A (en) | 1963-07-30 | 1967-02-15 | Ici Ltd | 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives |
| DE1932384U (en) | 1965-11-30 | 1966-02-10 | Wilhelm Klein & Soehne Spezial | MILLING DEVICE FOR KNIFE BLOCKS. |
| CH529746A (en) * | 1968-08-01 | 1972-10-31 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Process for the production of chroman derivatives |
| US4029801A (en) | 1970-09-03 | 1977-06-14 | John Wyeth & Brother Limited | Pharmaceutical compositions and methods of treating hypertension |
| DE2162721A1 (en) * | 1970-12-19 | 1972-06-22 | Dr L Zambeletti SpA, Mailand (Italien) | Substituted coumarins and processes for their preparation |
| BE884459Q (en) | 1971-05-14 | 1981-01-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | 4- (OMEGA- (COUMARINE-7-YL-OXY) -ALKYL) -PIPERAZINE DERIVATIVES AND PREPARATION METHOD |
| GB1410783A (en) * | 1972-01-20 | 1975-10-22 | Wyeth John & Brother Ltd | N-substituted 4-amidopyridines tetrahydropyridines and piperidines |
| US4146539A (en) * | 1974-07-30 | 1979-03-27 | Beecham Group Limited | Anorexic chromans |
| GB1493998A (en) * | 1975-06-03 | 1977-12-07 | Beecham Group Ltd | Propanolamine derivatives |
| US4210753A (en) * | 1976-03-17 | 1980-07-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril compounds |
| CH619453A5 (en) * | 1976-03-17 | 1980-09-30 | Otsuka Pharma Co Ltd | |
| LU75688A1 (en) * | 1976-08-31 | 1978-04-13 | ||
| GB1524260A (en) | 1976-11-23 | 1978-09-06 | Beecham Group Ltd | Aminoalkyloneoxyd substituted 4-hydroxy-3 nitrocoumarins |
| FI782133A (en) * | 1977-07-08 | 1979-01-09 | Ciba Geigy Ag | PIPERIDINO-PROPANOLER AND FOER FARING FOR FRAMSTAELLNING |
| US4281132A (en) * | 1977-10-29 | 1981-07-28 | John Wyeth & Brother Limited | Piperidino ureas and thioureas |
| DE2901336A1 (en) | 1979-01-15 | 1980-07-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | NEW ARYLETHERS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| DE2905876A1 (en) * | 1979-02-16 | 1980-08-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | NEW PIPERIDINOPROPYL DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| DE3034237A1 (en) | 1979-09-18 | 1981-04-16 | Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo | CARBOSTYRIL DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND ANTIHISTAMINICALLY ACTIVE AGENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
-
1979
- 1979-01-15 DE DE19792901336 patent/DE2901336A1/en not_active Withdrawn
- 1979-12-17 US US06/104,205 patent/US4330549A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-01-03 CA CA000342965A patent/CA1141385A/en not_active Expired
- 1980-01-04 AU AU54358/80A patent/AU529663B2/en not_active Ceased
- 1980-01-08 DE DE8080100071T patent/DE3060160D1/en not_active Expired
- 1980-01-08 EP EP80100071A patent/EP0013894B1/en not_active Expired
- 1980-01-08 AT AT80100071T patent/ATE645T1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-01-08 SU SU802864204A patent/SU997606A3/en active
- 1980-01-10 DD DD80218398A patent/DD148634A5/en unknown
- 1980-01-11 YU YU00068/80A patent/YU6880A/en unknown
- 1980-01-14 HU HU8062A patent/HU182084B/en unknown
- 1980-01-14 JP JP222780A patent/JPS5598179A/en active Pending
- 1980-01-14 CS CS80289A patent/CS226405B2/en unknown
- 1980-01-14 ES ES487677A patent/ES487677A1/en not_active Expired
-
1982
- 1982-02-08 US US06/346,790 patent/US4427680A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU997606A3 (en) | 1983-02-15 |
| EP0013894A1 (en) | 1980-08-06 |
| ES487677A1 (en) | 1980-06-16 |
| DE3060160D1 (en) | 1982-03-11 |
| YU6880A (en) | 1983-01-21 |
| EP0013894B1 (en) | 1982-02-03 |
| CA1141385A (en) | 1983-02-15 |
| DD148634A5 (en) | 1981-06-03 |
| JPS5598179A (en) | 1980-07-25 |
| US4427680A (en) | 1984-01-24 |
| ATE645T1 (en) | 1982-02-15 |
| US4330549A (en) | 1982-05-18 |
| AU5435880A (en) | 1980-07-24 |
| DE2901336A1 (en) | 1980-07-24 |
| CS226405B2 (en) | 1984-03-19 |
| AU529663B2 (en) | 1983-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU182084B (en) | Process for preparing new piperidino-propoxy-quinolines and -coumarins | |
| US20040138230A1 (en) | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia | |
| US5403842A (en) | Benzopyran and benzothiopyran derivatives | |
| KR910006863B1 (en) | Process for preparing indole-3-carboxamide derivatives | |
| US20040242589A1 (en) | 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders | |
| HU211339A9 (en) | Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones | |
| JPH0780875B2 (en) | Active compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2004035556A1 (en) | Substituted piperazines, (1,4) diaszepines, and 2,5-diazabicyclo (2.2.1) heptanes as histamine h1 and/or h3 antagonists or histamine h3 reverse antagonists | |
| WO1997047601A1 (en) | Fused heterocyclic compounds and medicinal uses thereof | |
| PL175556B1 (en) | Derivatives of benzopyrane, benzothiopyrane and benzofurane as well as method of obtaining them | |
| HUT71799A (en) | Pyrrolo-pyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, process for producing them | |
| SK282407B6 (en) | N-(4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro-2h-benzopyran)carboxamide derivatives | |
| HU177959B (en) | Process for producing 1,2-dihydro-quinoline-2-one derivatives | |
| FI77026C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 3- (ALKYLTIO, ALKYLSULFINYL ELLER ALKYLSULFONYL) -4-KINOLONER. | |
| JPH0267274A (en) | (aza)naphthalenesultum derivatives, production thereof and composition containing the same | |
| NO860319L (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE 4H-1-BENZOPYRANE-4-ON DERIVATIVES AND THEIR SULFUL ANALOGS. | |
| NO162414B (en) | Flexible container for transport and storage of bulk goods. | |
| SK9232001A3 (en) | Amide and urea derivatives as 5-ht reuptake inhibitors and as 5-ht1b/1d ligands | |
| HU202853B (en) | Process for producing 3-aminodihydrobenzo(b)pyran and benzothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US5075440A (en) | Novel pyrido[2,3-f](1,4)thiazepines and pyrido[3,2-b](1,5)benzothiazepines | |
| US5112972A (en) | Synthesis of chroman derivatives | |
| NZ228511A (en) | 3,4-dihydro-2h-benzo(b)pyran derivatives and pharmaceutical compositions | |
| RU1826968C (en) | Method of synthesis of 2,3-dihydro-1,4-benzoxazine derivatives in the form of isomers mixture or in the form of individual isomers or their pharmaceutically acceptable salts | |
| SE453393B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING ALFA-LOWER ALKYL FUROCUMARINES | |
| DK153487B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR PREPARING 2- (PERHYDRO-1,4-DIAZINO) -PYRIMIDOOE5,4-DAAPYRIMIDINE DERIVATIVES |