FI67220B - Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiskt verkande 2-perhydro-1,4-diazino)-pyrimido(5,4-d)pyrimidiner - Google Patents

Description

gg] « <”>672 2 0 C (45) Po. tentti r.!’'"i;r:c Ity 11 C2 1115 ^ ^ (51) kv.hu/im.ci.3 C 07 D 487/04 SUOMI—FINLAND (»> -λ«—802102 (22) H»fcnihpM»i—ViBtanfriig 01.07*80 (23) AHmpUv·—GHtigkMsdaf 01 .07.80 (41) Τ*κ|ιιΜμΜ —MMteeMiat 04.01.81

Patentti- ia rekisteri hai! itu· ............, , ..

_ 7 (44) NttaMlolHMoa ]· kaaLJulkalMM pvm.—

Patent- och refisterstyrelMn ' AmMun edpgd od· «LskrtfMe pabNcsratf 31.10.84 (32)(33)(31) Pyritty Muottee» mrd prtorttt 03.07*79 11.04.80 Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2926804.0, P 3013930.1 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Josef Roch, Biberach/Riss , Erich Möller, Biberach/Riss, Berthold Narr, Biberach/Riss, Josef Nickl, Biberach/Riss, Walter Haarmann, Biberach/ Riss, Johannes Maximilian Weisenberger, Biberach/Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubl iken Tyskland(DE) (74) Leitzinger Oy (54) Menetelmä valmistaa antitromboottisesti vaikuttavia 2-(perhydro-1,4--diatsino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinejä - Förfarande för framstäiIning av ant i t rombot iskt verkande 2-(perhydro-1,4-d iaz ino) -pyr imido/5,4-d/-pyrimidiner

Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa antitrombootti-sesti vaikuttavia 2-(perhydro-l,4-diatsino)-pyrimido|5,4-d|pyrimi- diinejä, joilla on kaava (I) yN ~ R3 l T ; w.

T (I) R2 jossa on ryhmä, jonka kaava on 67220 - O - r4, - S - R5 tai

Rfi X 6

- N

\ R 7 jolloin R4 on vety, alempi alkyyli, hydroksialkyyli tai bentsyyli, R5 on vetyatomi, 4-8-hiillatominen alkyyliryhmä, 5-7-hiillatominen sykloalkyyliryhmä, fenyyli-, metyleenidioksibentsyyli-, indonyvli-naftyylimetyyli- tai furfuryyliryhmä, hydroksiryhmillä, nitroryh-millä, aminoryhmillä, trifluorimetyyliryhmillä, 1-3-hiiliatomi-silla alkyyliryhmillä, 1-3-hiiliatomisilla alkoksiryhmillä ja/tai halogeeniatomeilla mono- tai disubstituoitu fenyyli- tai bentsyyli-ryhmä, jolloin fenyyliytimen substituentit voivat olla kulloinkin samanlaisia tai erilaisia, tai tarkoittaa samaa kuin R4 edellä,

Rg ja Ry, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety-atomeja, 1-4-hiiliatomisia alkyyliryhmiä, jolloin kukin alkyyli-rvhmä voi olla substituoitu hydroksiryhmällä, 1-3-hiiliatomisella alkoksiryhmällä tai fenyyliryhmällä, tai fenyyliryhmiä, jolloin edellä mainitut fenyyliytimet voivat kulloinkin olla monosubstitu-oitu metyleenidioksiryhmällä tai mono- tai disubstituoitu alkyyli-tai alkoksiryhmällä, jossa kulloinkin on 1 - 3 hiiliatomia, tri-fluorimetyyliryhmällä, fluori-, kloori- tai bromiatomilla ia fenyyliytimen substituentit voivat kulloinkin olla samanlaisia tai erilaisia, 5-8-hiiliatomisia alkyyliryhmiä, 5-7-hiiliatomisia sykloalkyyliryhmiä, pyridyyli-, pikolyyli- tai furfuryyliryhmiä tai Rg ja Ry yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin kanssa on 4-6-hiiliatominen alkyleeni-iminoryhmä, tiomorfolino- tai tiomorfo-1ino-l-oks idiryhmä, R2 on mahdollisesti yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä substituoitu tiomorfolino-, tiomorfolino-l-oksidi- tai tiomorfolino-1,1-dioksidiryhmä tai toinen ryhmistä R^ tai R2 on mahdollisesti myös yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä substituoitu morfolinoryhroä, R3 on vetyatomi, fenyyliryhmä, mahdollisesti hydroksi- tai fenyyli- 3 67220 ryhmällä substituoitu, 1-5-hiiliatominen aikyyliryhmä, mahdollisesti metoksi-, asetyyli- tai karboksyyliryhmällä substituoitu, 2-4-hiiliatominen aikanoyyliryhmä, formyyli-, asetoksibentsoyyli-, pyridinoyyli-, furoyyli- tai tenoyyliryhmä, ja n on luku 2 tai 3, sekä niiden fysiologisesti sopivia happoadditio-suoloja epäorgaanisten tai orgaanisen happojen kanssa.

Uusilla 2-(perhydro-l,4-diatsino)-pyrimidoC5,4-d|pyrimidiineillä ja niiden fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti antitromboottisia vaikutuksia.

Ryhmien R^, R2 ja R3 yhteydessä mainittuina merkityksinä tulevat kysymykseen seuraavat: R^ on metoksi-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, 2-hydroksietoksi-, 2-hydroksipropoksi-, 3-hydroksipropoksi-, 2-metoksikarbonyyli-etoksi-, 3-etoksikarbonyylipropoksi-, 2-propoksikarbonyylletoksi-, 2- dimetyyliaminoetoksi-, 3-dimetyyliaminopropoksi-, 2-dimetyyli-aminopropoksi-, 2-dietyyliaminoetoksi-, 3-dietyyliaminopropoksi-, 3- dipropyyliarainopropoksi-, 3-di-isopropyyliaminopropoksi-, 2- metyylimerkaptofenyylietoksi-, 3-fenvylipropoksi-, merkapto-, metyylimerkapto-, etyylimerkapto-, propyylimerkapto-, isopropyyli-merkapto-, tert.butyylimerkapto-, n-pentyylimerkapto-, isopentyyli-merkapto-, tert.pentyylimerkapto-, n-heksyylimerkapto-, n-heptyyli-merkapto-, n-oktyylimerkapto-, 2-hydroksietyylimerkapto-, 3- hydroksipropyylimerkapto-, 2-hydroksipropyylimerkapto-, metoksi-karbonyylimetyylimerkapto-, 2-metoksikarbonvylietyylimerkapto-, 3-metoksikarbonyylipropyylimerkapto-, etoksikarbonyylimetyyli-merkapto-, 2-propoksikarbonyylietyylimerkapto-, 2-dimetyyliamino-etyylimerkapto-, 2-d ietyyliaminoetyylimerkapto-, 3-d ietyyliamino-propyylimerkapto-, 3-d ipropyyliaminopropyylimer kapto-, 1-fenyyli-etyylimerkapto-, 2-fenyylietyylimerkapto-, 3-fenyylipropyyli- merkapto-, l-(metyylimerkaptofenyyli)-etyylimerkapto-, 2-(metyyli-roerkaptofenyyli)-etyylimerkapto-, 3-(metyylimerkaptofenyyli)-propyylimerkapto-, syklopentyylimerkapto-, sykloheksyylimerkapto-, syklo-heptyylimerkapto-, fenyylimerkapto-, hydroksifenyylimerkapto-, 67220 metyylifenyylimerkapto-, etvylifenyylimerkapto-, isopropyylifenyyli-merkapto-, metoksifenyylimerkapto-, etoksifenyylimerkapto-, propoksi-fenyylimerkapto-, trifluorimetvylifenyylimerkapto-, aminofenyyli-merkapto-, fluorifenyylimerkapto-, kloorifenyylimerkapto-, bromi-fenyylimerkapto-, dihydroksifenyylimerkapto-, dimetvylifenyylimer-kapto-, dimetoksi f enyy limerkapto-, di f Itiori f enyy limerkapto-, dikloo-rifenyylimerkapto-, dibromifenyylimerkapto-, metyvlimetoksifenyvli-merkapto-, fluori-metoksifenyylimerkapto-, kloori-metoksifenvvli-merkapto-, bromi-metoksifenyylimerkapto-, kloori-bromifenwlimerkapto-, bentsyyli-merkapto-, hydroksibentsyvlimerkapto-, metyyli-bentsyylimerkapto-, etyylibentsyvlimerkapto-, propyylibentsyvlimerkapto-, metoksibentsyvlimerkapto-, etoksibentsyylimerkapto-, isopropyylioksibentsyylimerkapto-, metyleneidioksibentsyylimerkapto-, trifluorimetyylibentsyylimerkapto-, nitrobentsyylimerkapto-, amino-bentsvylimerkapto-, fluoribentsyylimerkapto-, klooribentsvylimerkapto-, bromibentsyylimerkapto-, dimetyylibentsyvlimerkapto-, dimetoksibentsyvlimerkapto-, dihydroksibentsyylimerkaoto-, difluoribentsyy limerkapto-, diklooribentsyvlimerkapto-, dibromibentsvvli-merkapto-, metyyli-metoksibentsyylimerkapto-, fluori-metoksibentsyv-1imerkapto-, kloori-metoksibentsyylimerkapto-, bromimetoksibentsyvli-merkapto-, 2-indanyylimerkapto-, 1-naftyylimetyvlimerkapto-, furfu-ryylimerkapto-, amino-, metyyliamino-, etyyliamino-, propyvliamino-, isopropyyliamino-, butyyliamino-, isobutyyliamino-, tert.butvvli-amino-, pentyyliamino-, isopentyvliamino-, tert.pentyvliamino-, heksyyliamino-, heptyyliamino-, oktyyliamino-, svklopentyyliamino-, sykloheksyyliamino-, sykloheptyyliamino-, hydroksietyyliamino-, 3-hydroksipropyyliamino-, 2-hydroksipropyyliamino-, 4-hydroksibutvvli-amino-, 5-hydroksipentyyliamino-, 8-hydroksioktyyliamino-, bentsvyli-amino-, fluoribentsyyliamino-, klooribentsvyliamino-, bromibentsyvli* 1r amino-, metyylibentsvvliamino-, metoksibentsyyliamino-, difluoribentsyy liamino-, diklooribentsyyliamino-, dibromibentsvyliamino-, dimetoksibentsyyliamino-, metyleenidioksibentsvvliamino-, bromi-klooribentsyyliamino-, bromi-metoksibentsvyliamino-, 1-fenyylietyvliamino-, 2-fenyylietyyliamino-, 2-dimetoksifenvvli-etyyliamino-, 1-fenyylipropyyliamino-, 3-fenyylipropyyliamino-, 2-fenyvlibutyyli-amino-, 4-fenyyli-butyyliamino-, fenyyliamino-, metoksifenyyliamino-, etoksifenyyliamino-, trifluorifenyyliamino-, pyridyyliamino-, pikoyv-liamino-, furfuryvliamino-, N-metyvii-fenyyliamino-, N-metyyli-pyridvyliamino-, N-metyyli-pikolyyliamino-, N-metyyli-bentsvyliamino-, N-etyyli-bentsyyliamino-, N-propyyli-bentsyyliamino-, N-isopropyyli- 67220 bentsyyliamino-, N-butyyli-bentsyyliamino-, N-pentyvli-bentsvvli-amino-, N-oktyyli-bentsvyliamino-, N-hydroksietyyli-bentsvyliamino-, N-hydroksipropyyli-bentsyyliamino-, N-hydroksibutyyli-bentsyvliamino-, N-metyyli-2-(dimetoksifenyyli)-etyvliamino-, dimetyyliamino^, di-etyyliamino-, dipropyyliamino-, di-isopropyvliamino-, dibutvyliamino-, dipentyyliamino-, diheksyyliamino-, diheptyvliamino-, metyyli-etyyli-amino-, metyyli-propyyliamino-, etyvli-propyyliamino-, etvyli-isopropyyliamino-, dietanoliamino-, N-hydroksietvyli-metoksietvyliamino-, dihydroksipropyyliamino-, pyrrolidino-, piperidino-, heksa-metyleeni-imino-, tiomorfolino-, tiomorfolino-l-oksidi-, morfolino-, metyylimorfolino- tai dimetvyliformofolinorvhmä, 1*2 on morf olino-, metyyliforfolino-, dimetyvlimorfolino-, tiomorfo-lino-, metyyli-tiomorfolino-, tiomorfolino-l-oksidi-, dimetyvlitiomorfolino-l-oksidi- tai tiomorfolino-1,1-dioksidiryhmä ja on vetyatomi, metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropvyli-, n-butyyli-, sek.butvyli-, isobutyyli-, tert.butvyli-, n-pentyyli-, isopentvyli-, neopentyyli-, tert.pentyyli-, fenyyli-, bentsvyli-, 1- fenyylietyvli-, 1-fenyylipropyyli-, 2-fenyylietyyli-, 2-fenvyli-propyyli-, 3-fenyylipropyyli-, hvdroksietyvli-, hydroksipropvyli-, hydroksi-isopropvyli-, hydroksibutvvli-, formvyli-, asetvvli-, propionvyli-, butanoyyli-, metoksiasfetyvli-, metoksipropionvyli-, aseto-asetyyli-, hydroksikarbonyyliasetyyli-, hydiroksikarbonyyli-propionyyli-, hydroksikarbonyyli-butanovyli-, pyridinoyvli-(2)-, pyridinoyyli-(3)-, pyridinoyyli-(4)-, furoyvli-(2)-, tenoyyli-(2)-, 2- asetoksi-bentsoyyli-, 3-asetoksibentsovyli- tai 4-asetoksi-^r i-bentsoyyliryhmä.

Parhaimpina pidetään sellaisia yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa r^ on metoksi- tai bentsyylioksirvhmä, mahdollisesti hydroksi- tai dietyyliaminoryhmällä substituoitu etbksiryhmä, mahdollisesti 1-8-hiiliatomisella alkyyliryhmällä substituoitu merkantoryhmä, svklo-heksyylimerkapto-, fenvylietyylimerkapto-, fenyvlipropyvlimerkapto-, metyylimerkaptofenyylietyylimerkapto-, hvdroksietyylimerkapto-, dietyyliaminoetyylimerkapto-, metoksikarbonyvlimetyylimerkapto-, 1-naftyylimetyylimerkapto-, furfuryylimerkapto- tai 2-indanyvli-merkaptoryhmä, mahdollisesti fluori-, kloori- tai bromiatomilla, metyyli-, hydroksi-, metoksi- tai aminorvhmällä substituoitu fenyyli- 6 67220 merkaptoryhmä, mahdollisesti fluori- tai klooriatomilla, metyyli-, hydroksi-, metoksi-, nitro- tai trifluorimetyvliryhmällä substituoitu bentsyylimerkaptoryhmä, diklooribentsvylimerkapto-, metvleenidioksi-bentsyylimerkapto- tai dimetoksibentsyylimerkaptoryhmä, pineridino-, tiomorfolino- tai tiomorfolino-l-oksidiryhmä, amino-, alkvyliamino-, Ν,Ν-dialkyyliamino-, fenyylialkvyliamino-, N-alkvyli-fenvvlialkyvli-amino-, fenyvliamino- tai N-alkyyli-fenyyliaminoryhmä, jolloin al-kyyliosassa on kulloinkin 1-4 hiiliatomia ja voi olla substituoitu hydroksi- tai metoksiryhmällä ja edellä mainitut fenyvliytimet voivat kulloinkin olla mono- tai disubstituoitu metyyli-, metoksi-, etoksi-, trifluorimetyyliryhmällä, fluori- ja/tai klooriatomilla tai mono-substituoitu metyleenidioksiryhmällä, 5-8-hiiliatominen alkyyliamino-ryhmä, sykloheksyyliamino-, pikolyyliamino-, N-metvyli-pIkolyyliamino-tai furfuryyliaminoryhmä, R2 on tiomorfolino-, tiomorfolino-l-oksidi- tai tiomorfolino-1,1-dioksidirvhmä tai toinen ryhmistä ja R2 on myös morfolino-, 2-metyyli-morfolino- tai 2,6-dimetyyli-morfolinoryhmä, R^ on vetyatomi, mahdollisesti hydroksiryhmällä substituoitu 1-5-hiiliatominen alkyyliryhmä, mahdollisesti metoksi- tai asetvvliryh-mällä substituoitu asetyyliryhmä, karboksyyliryhmällä substituoitu 2-4-hiiliatominen alkanoyyliryhmä, formyyli-, 2-asetoksibentsovyli-, nikotinoyvli-, furovyli-(2)- tai tenoyvli-(2)-rvhmä ja n on luku 2 tai 3, ja niiden fysiologisesti sopivat hanpoaddi.tio-suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.

Erityisen suositeltuja yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ovat kuitenkin ne yhdisteet, joissa R^ on bentsyylioksi-, metoksi-, etoksi-, 2-hvdroksietoksi-,tai fenyylimerkaptoryhmä, 1- tai 2-hiiliatominen alkyvlimerkantoryhmä, hydroksiryhmällä, dietyyliaminoryhmällä tai mahdollisesti fluori-atomilla, klooriatomilla ja/tai metoksiryhmällä mono- tai disubstituoitu fenyyliryhmä, jolloin fenyvliytimen substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, fenyyliamino-, fenyylialkyyliamino- tai N-alkyyli-fenyylialkyyliaminoryhmä, jolloin alkvvliosassa on kulloinkin 1-3 hiiliatomia ja se voi olla substituoitu hydroksiryhmällä ja fenyyliydin voi olla mono- tai disubstituoitu kulloinkin hydroksi-, matoksi-, metyyli-, trifluorimetyyliryhmällä, fluori- ja/tai kloori-atomilla tai olla substituoitu metyleenidioksidiryhmällä, R2 on morfolino-, tiomorfolino- tai 1-oksidotiomorfolinorvhmä, 7 67220 on vetyatomi, metyyli-, 2-hydroksietyyli-, formyyli- tai furoyyli- (2)-ryhmä ja n on luku 2.

Yleiskaavan I mukaiset uudet yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti seuraavilla menetelmillä: a) Yleiskaavan II mukainen pvrimido/5,4-d/pvrimidiini R1

X .N X

N II T

k Jl N (II)

N N

R2 jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on nukleofiilinen poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen perhydro-l,4-diatsiinin kanssa '-\ H - N N - R ' \ / 3 (CH2)n f111» jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^' on helposti lohkaistavissa oleva suojarvhmä tai merkitsee samaa kuin R^ edellä, ja sen jälkeen mahdollisesti lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä.

Nukdeofiilisena poistuvana· ryhmänä tulevat kysymykseen esimerkiksi haiogeeniatomi, kuten kloori- tai bromiatomi, substituoitu hvdroksi-ryhmä, kuten fenoksiryhmä tai sulfonvvliryhmä, kuten metvvlisulfonyy-liryhmä ja helposti:lohkaistavissa olevana suojaryhmänä tulevat kysymykseen esimerkiksi trimetyylisilyvliryhmä, hiilihapooesterirvhmä, kuten karbetoksiryhmä tai alkanovyliryhmä, kuten formyvliryhmä.

8 67220

Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti ineirtissä liuottimessa, kuten asetonissa, metyyli-etyvliketonissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, klooribentseenissä, dimetvyliformamidissa tai dimetyyli-sulfoksidissa, mahdollisesti kun mukana on epäorgaanista emästä, esimerkiksi natriumkarbonaattia tai kaliumhydroksidia, tai tertiääristä orgaanista emästä, esimerkiksi trietyyliamiinia tai pvridiiniä, jolloin jälkimmäinen voi samanaikaisesti toimia myös liuottimena, ja mahdollisesti, kun mukana on reaktiota jouduttavaa ainetta, kuten kuparisuolaa, lämpötiloissa välillä 20 ja 150öc, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 30 ja 100°C. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta tai käytetyn yleiskaavan III mukaisen yhdisteen ylimäärässä.

Jälkikäteen tapahtuva suojaryhmän lohkaiseminen tapahtuu tarkoituk-senmukaieefeti hydrolyyttisesti hapon tai emäksen läsnäollessa vesipitoisessa liuottimessa, kuten vesi/metanolissa tai vesi/etanolissa ja parhaiten reaktioseoksen kiehumislämpötilassa.

b) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ tarkoittaa ryhmää -OR^ tai -SR,.:

Yleiskaavan IV mukainen pyrmido/5,4-d/pyrimidiini V /—\ N N-R3 (IV, N li I \ k lCH2>n

N

SY

jossa R3 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, R3' on ryhmä, jonka kaava on -0R4 tai -SR^, jolloin R^ ja R^. tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Y on alempi alkyyliryhmä tai aralkvyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen amiinin kanssa H - R2 (V) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä.

67220

Ryhmän Y merkityksinä tulevat kysymykseen esimerkiksi metvyli-, etyy-li-, propyyli-, bentsyyli-, metyylibentsyvli-, klooribentsyyli-, nitrobentsvyli- tai naftyylimetvyliryhmä.

Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten asetonissa, kloroformissa, bentseenissä, tetrahydrofuraanissa, dimetvyli-formamidissa, etanolissa tai isopropanolissa tai käytetyn yleiskaavan V mukaisen amiinin ylimäärässä, lämpötiloissa välillä 20 ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 40 ja 80°C. Reaktio voidaan suorittaa kuitenkin myös ilman liuotinta.

c) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R. on ryhmä . R, 1 - N 6

Xr7 jolloin R, ja R_ eivät samanaikaisesti tarkoita vetvatomia: O /

Yleiskaavan VI mukainen pyrimido/5,4-d/pvrimidiini

SY

Λ ' *3 (VI) U 1 / <CH2)n

N

R2 jossa R2, R3 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on alempi alkyyliryhmä tai aralkvyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VII mukaisen amiinin kanssa ^ Rfi H - N ^ (VII) R7 jossa

Rg ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin kuitenkin ryhmät R/r ja R_ eivät voi samanaikaisesti tarkoittaa vetvatomia. o/ 10 67220

Ryhmän Y merkityksinä tulevat kysymykseen esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propvvli-, bentsvyli-, metyylibentsvyli-, klooribentsyyli-, nitoobentsvyli- tai naftyylimetyyliryhmä.

Reaktio suocitetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten asetonissa, kloroformissa, bentseenissä, tetrahydrofuraanissa, dimetyyli-formamidissa, etanolissa tai isopropanolissa tai käytetyn yleiskaavan VII mukaisen amiinin ylimäärässä, mahdollisesti paineastiassa lämpötiloissa välillä 100 ja 200°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 130 ja 180°C. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta.

d) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 on ryhmä -SR5 tai _ N ^ Rg · jolloin R5 ja Rg eivät " *7 tarkoita vetyatomia ja ryhmä D ei tarkoita syklistä amino- - N "" R6 ^R7 ryhmää:

Yleiskaavan VIII mukainen nyrimido/5,4-d/pyrimidiini A ^^ H ? - v X fCH ) (VIII) U 2 n N Ύ R2 jossa R2 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä,

Rj" on helposti lohkaistavissa oleva suojaryhmä tai tarkoittaa samaa kuin ryhmä R^ edellä lukuunottamatta vetyä ja A on merkaptoryhmä tai ryhmä, jonka kaava on -NH-R^, jolloin R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan IX mukaisen yhdisteen kanssa z ~ Ri" (IX) 11 67220 jossa Z on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi tai sulfo-nihappoesteriryhmä ja " tarkoittaa samaa kuin edellä R^ ja R^ lukuunottamatta vetyatomia ja mahdollisesti hydroksi-, nitro-, amino-, trifluorimetyyli-, alkyyli-, alkoksiryhmillä ja/tai halogeeniatomeilla mono- tai di-substituoitua fenyylirvhmää tai metyleenidioksiryhmällä substituoitua fenyyliryhmää, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä.

Nukleofiilisena poistuva ryhmänä tulevat kysymykseen kloori-, bromi-tai jodiatomi, metyylisulfonyylioksi-, metoksisulfonvylioksi- tai p-tolueenisulfonyylioksiryhmä ja helposti poislohkaistavissa olevana suojaryhmänä tulevat kysymykseen trimetyvlisilvyliryhmä, hiilihappo-esteriryhmä, kuten karbetoksiryhmä tai alkanoyvliryhmä, kuten for-myyliryhmä.

Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten asetonissa, metyyli-etyyliketonissa, metyleenikloridissa, kloroformissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa tai di-metyylisulfoksidissa, mahdollisesti, kun mukana on emästä, esimerkiksi natriumkarbonaattia, natriumhydroksidia, kaliumhvdroksidia, kalium-tert.butylaattia, trietyvliamiinia tai pyridiiiiiä, jolloin jälkimmäinen voi samanaikaisesti toimia myös liuottimena, ja mahdollisesti, kun mukana reaktiota jouduttavaa ainetta, kuten alkalijo-didia, esimerkiksi kaliumjodidia, lämpötiloissa välillä O ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 20 ja 80°C. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta tai käytetyn yleifc-; kaavan IX mukaisen yhdisteen ylimäärässä.

Jälkikäteen tapahtuva suojaryhmän lohkaiseminen tapahtuu tarkoituksenmukaisesti hydrolyyttisesti hapon tai emäksen läsnäollessa vesipitoisessa liuottimessa, kuten vesi/metanolissa tai vesi/etanolissa ja parhaiten reaktioseoksen kiehumislämpötilassa.

Jos keksinnön mukaisesti saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on mahdollisesti metoksi-, asetyyli- tai karboksyvliryhmällä substituoitu alkanoyyliryhmä, jossa on 2 - 4 hiiliatomia, formvyli-, asetoksibentsoyyli-, pyridinoyyli-, furoyyli- tai tenovyliryhmä, niin nämä voidaan muuntaa hydrolysoimalla vastaavaksi yleiskaavan I

67220 mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on vetyatomi, tai jos saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vetyatomi, niin tämä voidaan asyloimalla muuntaa vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on mahdollisesti metoksi-, asetyyli- tai karboksyylirvhmällä substituoitu alkanoyyliryhmä, jossa on 2 - 4 hiiliatomia, formyyli-, asetoksibentsoyyli-, pyridinoyyli-, furoyvli-tai tenoyyliryhmä, tai jos saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on tiomorfolino-ryhmä ja/tai R2 on mahdollisesti yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä substituoitu tiomorfolinoryhmä, niin tämä voidaan hapettamalla muuntaa vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi tiomorfolino-l-oksidi-yhdisteeksi, tai jos saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on mahdollisesti yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä substituoitu tiomorfolino- tai tiomorfolino-l-oksidirt»hmä, niin tämä voidaan hapettamalla muuntaa vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi tiomorfolino- 1,1-dioksidiyhdisteeksi.

Jälkikäteen tapahtuva hydrolyysi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti vesipitoisessa liuottimessa, kuten vedessä, vesi/etanolissa, vesi/ isopropanolissa tai vesi/dioksaanissa hapon, kuten suolahapon tai rikkihapon tai emäksen, kuten natrium- tai kaliumhydorksidin läsnäollessa, korotetuissa lämpötiloissa parhaiten kuitenkin reaktioseok-sen kiehumislämpötilassa.

Jälkikäteen tapahtuva asvlointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, metyleenikloridissa, kloroformissa tai tolueenissa vastaavalla karboksyylihapolla tai sen reaktiokykyisellä johdoksella, kuten anhvdridillä, happohalogenidilla, keteenillä, 1-imidatsolyyli-johdoksella tai sen seka-anhvdrideillä karboksyylihappojen tai hii-lihappoestereiden kanssa, mahdollisesti, kun mukana on happoa aktivoivaa ja/tai vettä sitovaa Ainetta, esimerkiksi kloorimuurahaishappo-etyyliesteriä, tionyylikloridia, N,N’-disykloheksvylikarbodi-imidiä tai N,N'-karbonyylidi-imidatsolia, ja mahdollisesti kun mukana on epäorgaanista emästä, kuten natriumkarbonaattia tai tertiääristä orgaanista emästä, kuten trietyvliamiinia tai pyridiiniä, joka samanaikaisesti voi toimia myös liuottimena, lämpötiloissa välillä -25 ja 120°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä O ja 50°C. Erityisen edullisesti formulointi kuitenkin suoritetaan kloraalilla.

13 67220 Jälkikäteen tapahtuva hapettaminen suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, esimerkiksi vedessä, vesi/pyridiinissä, jääetikassa tai metanolissa, käytetystä hapettimesta riippuen tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä -80 ja 100°C.

Yleiskaavan I mukaisen tiomorfolino-l-oksidin valmistamiseksi suoritetaan jälkikäteen tapahtuva hapettaminen tarkoituksenmukaisesti ekvivalentilla käytettyä hapetinta, esimerkiksi vetyperoksidilla jääetikassa O - 20°C:ssa, perhapolla, kuten peretikkahapolla, m-klooriperbentsoehapolla tai peroksitrifluorietikkahapolla O - 50°C:ssa, kaliumpermanganaatilla laimeassa suolahapossa 0°C:ssa, natriummeta-perjodaatilla vesipitoisessa metanolissa tai etanolissa 15 - 25°C:ssa/ tert.butyylihypokloriitilla metanolissa -80 - -30°C:ssa, jodibentsee-nidikloridilla vesipitoisessa pyridiinissä O - 50°C:ssa, typpihapolla jääetikassa 0 - 20°C:ssa ja kromihapolla jääetikassa tai asetonissa 0 - 20°C:ssa.

Yleiskaavan I mukaisen tiomorfolino-1,1-dioksidin valmistamiseksi jälkikäteen tapahtuva hapettaminen suoritetaan tarkoituksenmukaisesti kahdella ekvivalentilla kyseeseen tulevaa hapetinta lähtien yleiskaavan I mukaisesta tiomorfolinoyhdisteestä tai yhdellä ekvivalentilla lähtemällä yleiskaavan I mukaisesta tiomorfolino-l-oksidiyhdisteestä analogisesti edellä kuvatun kanssa. Reaktio suoritetaan kuitenkin noin 10 - 50°C korkeammassa reaktiolämpötilassa.

Uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan sitä paitsi muuntaa fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Happoina ovat osoittautuneet sopiviksi esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, metaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, etikkahappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaari-happo tai salisyylihappo.

Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen II, IV ja VI mukaiset yhdisteet saadaan korvaamalla vaiheittain 2,4,8-trikloori-pyrimid<b/5,4-d/pyri-midiinin (kts. DE-PS 1 116 676) klooriatomit. Yleiskaavojen II, IV ja VI mukaiset lähtöaineina käytetyt yhdisteet on kuvattu esimerkeissä ja lähtöaineina käytetyt yleiskaavan III, V, VII ja IX mukaiset yhdisteet tunnetaan kirjallisuudesta tai ne valmistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

Lähtöaineina käytetyt yleiskaavan VIII mukaiset yhdisteet:saadaan tarkoituksenmukaisesti saattamalla vastaava yhdiste reagoimaan ohei sen keksinnön menetelmän a) mukaisesti.

U 67220

Kuten jo mainittiin, on keksinnön mukaisesti valmistetuilla, uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloilla arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti antritromboottisia ominaisuuksia. Sitä paitsi niillä on PDE-estovaikutus ja estovaikutus, joka kohdistuu verisuonissa uivien syöpäsolujen aggregoitumiseen.

Esimerkiksi seuraavien yhdisteiden biologiset ominaisuudet tutkittiin: A = 8-metyylitio-4-(1-oksidotiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/-/5,4-d/pyrimidiini, B = 8-etyylitio-4-(1-oksidotiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini, C = 8-bentsyylitio-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini , D = 8-bentsyylitio-4-(l-öksidotiomorfolino)-2-niperatsino-pvrimido-/5,4-d/pyrimidi ini, E = 4-(1-oksidotiomorfolino)-8-(2-fenyylietvvlitio)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimiidini, F = 8-bentsyylitio-2-(N-2-hydroksietyylipiperatsino)-4-(1-oksidotiomorfolino) -pyrimido/5,4-d/pvrimidiini, G = 8-(2-dietyyliaminoetyylitio)-4-(1-oksidotioraorfolino)-2-oi-peratsino-pyrimido/5,4-d/pvrimidiini, H = 8-bentsyylitio-2-/N-(2-furoyvli)-piperatsino/-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini, 1=8-(3,4-dimetoksibentsyylitio)-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido- /5,4-d/pyrimidiini, 15 67220 K = 8-bentsyylitio-2-(N-metyylipiperatsino)-4-(1-oksidotiomorfolino)-pyrimidö/5,4-d/pyrimidiini, L ; L = 8-(2,4-diklooribentsyylitio)-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimi-do/5,4-d/nvrimidiini, M = 8-bentsyylitio-2-(N-formyylipiperatsino)-4-(1-oksidötiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini, N = 8-(2-hydroksietoksi)-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini, 0=8-(2-hvdroksietyylitio)-4-(1-oksidotiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini, p = 8-fenvylitio-2-piperatsino-4-tiomorfolino-pyrimido/5/4-d/-pyrimidiini, Q = 8-bentsyylioksi-4-(1-oksidotiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido-/5/4-d/pyrimidiini, R = 8-bentsyyliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pvri-mido/5,4-d/pyrimidiini, S = 8-(N-bentsyyli-metyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-pi-peratsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini, T = 8-bentsyyliamino-2-piperatsino-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini/ U = 8-(N-bentsyyli-metyyliamino)-2-(N-formyylipiperatsino)-4-(1-oksidotiomorfolino) -pyrimido/5,4-d/pvrimidiirii ja V = 8-anilino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini ie 67220 W = 2-(N-metyylipiperatsino)-4,8-dimorfoliino-pyrimido-C5,4-dJ-pyrimidiini (esim. 44 d, AT-209.344), X = 2-(N-metyylipiperatsino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-|5,4-dJ-pyrimidiini (esim. 2, DAS 1.151.807), Y = 2-(N-metyylipiperatsino)-6-dietanoliamino-4,8-dipiperidino-pyrimido|5,4-dJ-pyrimidiini (esim. 27 c, OS-3.031.450) ja Z = 2,6-bis(dietanoliamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-£5,4-dJ-pyrimidiini (Dipyridamol; esim. 19 a, US-3.031.450).

1.) Antitromboottinen vaikutus;

Metodiikka:

Trombosyyttien aggregoituminen mitataan Born'in ja Cross'in menetelmällä (J. Physiol. 170, 397 (1964) terveyden koehenkilöiden runsaasti verihiutaleita sisältävässä plasmassa. Veren hyytyminen estetään lisäämällä natriumsitraattia 3,14 % tilavuussuhteessa 1:10.

Kollageenilla indusoitu aggregoituminen

Aggregoituminen laukaisevan aineen lisäämisen jälkeen mitataan foto-metrisesti ja rekisteröidään verihiutalesuspension optisen tiheyden pieneneminen. Tiheyskäyrän kaltevuuskulmasta lasketaan aggregoitumis-nopeus. "Optical density" lasketaan siitä käyrän pisteestä, jossa valon läpäisevyys on suurin.

Kollageenin määrä valitaan mahdollisimman pieneksi kuitenkin niin, että saadaan irreversiibelisti kulkeva reaktiokäyrä. Käytetään kaupallista Hormonchemie-yhtiön, Munchen, kollageenia. Ennen kollageenin lisäystä plasmaa inkuboidaan yhdisteen kanssa 10 minuuttia 37°C:ssa.

Saaduista mittaustuloksista lasketaan graafisesti EC^Q-arvo, joka aggregoitumisen estymismielessä merkitsee 50-prosenttista optisen tiheyden muutosta.

Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa: 17 67220

Yhdiste EC50 uMol/1 Ä 5,001 B < 0,01 C 0,0085 D 0,03 E 0,022 F 0,38 G 0,02 H 0,1 I 0,01 K 0,35 L 0,008 M 0,015 N 0,04 O 0,028 P ~ 0,1 Q 0,0036 R 0,0042 S 0,0030 T 0,25 U 0,29 V 0,03 W 3,3 X > 100 Y > 100 _Z_190 _ 2.) Akuutti toksisuus;

Tutkittavien aineiden akuutti toksisuus määritettiin suuntaa antavasti viiden hiiren ryhmillä antamalla yhdistettä oraalisesti 250 mg/kg (tarkkailuaika: 7 päivää). Tätä varten yhdisteet suspendoitiin 2-pro-senttiseen metyyliselluloosaan, minkä jälkeen lisättiin hieman vettä ja aineet applikoitiin mahaletkun kautta valveilla oleville eläimille.

Saadut arvot on esitetty seuraavassa taulukossa: 18 67220

Yhdiste I Toksisuus C > 250 mg/kg p.o. (5 eläimestä kuoli O) D > 250 mg/kg p.o. (5 eläimestä kuoli 0) E > 250 mg/kg p.o. (5 eläimestä kuoli O) F > 250 mg/kg p.o. (5 eläimestä kuoli O) G > 250 mg/kg p.o. (5 eläimestä kuoli 0) H > 250 mg/kg p.o. (5 eläimestä kuoli 0/ K > 250 mg/kg p.o. (5 eläimestä kuoli O) L > 250 mg/kg p.o. (5 eläimestä kuoli 0) M > 250 mg/kg p.o. (5 eläimestä kuoli O) 0 > 250 mg/kg p.o. (5 eläimestä kuoli O) Q > 250 mg/kg p.o. (5 eläimestä kuoli O) R > 250 mg/kg p.o. (5 eläimestä kuoli O) S > 250 mg/kg p.o. (5 eläimestä kuoli 0) T > 250 mg/kg p.o. (5 eläimestä kuoli O) U > 250 mg/kg p.o. (5 eläimestä kuoli 1) V > 250 mg/kg p.o. (5 eläimestä kuoli 1)

FarmakologiSten ominaisuuksiensa ansiosta yleiskaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa sopivat trombo-embolisten sairauksien, kuten sydäninfarktin, aivoinfarktin, nk. transienttien iskeemikohtauksien. Amaurosis fugax'in profylaksiaan ja aterioskderoosin ja metastaasimuodostumisen profylaksiaan. Tätä varten he voidaan työstää, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, tavanomaisiksi farmaseuttisiksi valmistemuodoiksi, kuten lääkerakeiksi, tableteiksi, kapseleiksi, lääkepuikoiksi, liuoksiksi, suspensioiksi. Aikuisilla yksittäisannos on tällöin 0,1 - 20 mg, parhaiten 0,5 - 5 mg, 2 - 4 kertaa päivässä ja siten päiväannos on 0,2 - 80 mg.

Seuraavat esimerkit selventävät lähemmin keksintöä:

Huomautus:

Annetut sulamispisteet tarkoittavat korjaamattomia sulamispisteitä.

Lähtöyhdisteiden valmistusesimerkit: 19 67220

Esimerkki A

2.8- dikloori-4-morfolino-pyrimido/5, 4-d/pyrimidiini 118 g (0,5 moolia) 2,4,8-trikloori-pyrimido/5,4-d/pyrimidiiniä suspendoidaan 1,2 litraan asetonia ja sen jälkeen suspensioon valutetaan hitaasti ja samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa liuos, joka sisältää 44 ml (0,5 moolia) morfoliinia ja 70 ml (0,5 moolia) trietyyliamiinia 100 mlrssa asetonia. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä noin puoli tuntia, lisätään reaktioseokseen 1,3 litraa vettä, jolloin trietyyliamiinihydrokloridi liukenee ja reaktiotuotetta erottuu.lisää. Annetaan seistä jonkin aikaa, minkä jälkeen erotetaan imulla, pestään sakka hyvin vedellä ja sen jälkeen pienellä määrällä metanolia ja kuivataan 60°C:ssa.

Saanto: 132 g (92 % teoreettisesta), sulamispiste 179 - 181°C, sulamispiste: 183 - 185°C (etanolista).

Reaktio voidaan suorittaa täysin analogisella tavalla käyttämällä trietyyliamiin asemesta vesipitoista kaliumkarbonaattiliuosta.

Esimerkin A mukaisesti valmistetaan seuraavat yhdisteet:

2.8- dikloori-4-(2-metyylimorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini, sulamispite: 129 - 131°C

2.8- dikloori-4-(2,6-dimetyylimorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 181 - 183°C

2.8- dikloori-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 154 - 157°C

2.8- dikloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 195 - 198°C (dioksaani) 2.8- dikloori-4-(1,1-dioksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 270 - 273°C (hajoaa, dioksaani).

20 67220

Esimerkki B

8-bentsyylitio-2-kloori-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Suspensio, joka sisältää 143 g (0,5 moolia) 2,8-dikloori-4-morfo-lino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiiniä 2 litrassa asetonia, annetaan valua hitaasti huoneen lämpötilassa ja samalla sekoittaen liuos, joka sisältää 28 g (0,52 moolia) natriummetylaattia 150 ml:ssa metanolia ja 59 ml (0,5 moolia) bentsyylimerkaptaania. Sen jälkeen sekoitetaan vielä noin tunti ja reaktioseokseen lisätään noin 21 vettä, jolloin saostunut natriumkloridi liukenee ja reaktiotuotetta eroaa lisää. Seisotetaan jonkin aikaan, erotetaan imulla ja pestään noin 1 litralla vettä ja sen jälkeen noin 500 ml:11a metanolia ja kuivataan __o„ 60 C:ssa.

Saanto: 182 g (97 % teoreettisesta), sulamispiste 157 - 159°C, sulamispiste: 159 - 161°C (isopropanolista).

Reaktio voidaan suorittaa täysin analogisesti käyttämällä natriumme-tylaattiliuoksen asemesta 2n natriumhydroksidia.

Esimerkin B mukaisesti valmistettiin:

2-kloori-8-metyvlitio-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 179 - 180°C

2-kloori-8-metyylitio-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 165 - 167°C

2-kloori-8-metyvlitio-4-(1-oksido-tiomorfolino)pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini

sulamispiste: 260 - 262°C

8-etyylitio-2-kloori-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 134 - 136°C

8-etyylitio-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini

sulamispiste: 197 - 199°C

2-kloori-4-morfolino-8-propyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

sulamispiste: 126 - 128°C

2-kloori-8-isopropyylitio-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

sulamispiste: 132 - 134°C

67220

8-butyylitio-2-kloori-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 132 - 133°C

2-kloori-4-morfolino-8—entyvlitio-pyrimido/5,4-d/pvrimidiini sulamispiste: 84 - 87°C

2-kloori-4-morf olino-8-oktyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 66 - 69°C

2-kloori-8-sykloheksyylitio-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 179 - 181°C

2-kloori-4-morfolino-8-fenyylitio-pyrimido/5,’4-d/pyrimidiini sulamispiste 196 - 197°C

2-kloori-8-fenyylitio-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 236 - 238°C

2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-fenyylitio-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini

sulamispiste: 253 - 255°C

8-bentsyylitio-2-kloori-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 162 - 164°C

8-bentsyylitio-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini

sulamispiste: 188 - 190°C

8-bentsyvlitio-2-kloori-4-(1/1-dioksido-tiomorfolino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 238 - 239°C

2-kloori-4-morfolino-8-fenetyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

sulamispiste: 148 - 150°C

2-kloori-8-fenetyylitio-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

sulamispiste: 155 - 157°C

22 67220 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-fenetyvlitio-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini

sulamispiste: 248 - 250°C

2-kloori-4-morfolino-8-(3-fenyylipropyylitio)-pvrimido/5,4-d/-pyrimidiini

sulamispiste: 127 - 129°C

8-bentsyylitio-2-kloori-4- (2-metyyliin0rfolino) -pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini

sulamispiste: 40 - 60°C

8-bentsyylitio-2-kloori-4-(2 ,6-dimetyylimorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini

sulamispiste: 85 - 90°C

2-kloori-8-(metoksikarbonyvli-metyylitio)-4-morfolino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 188 - 190°C

2-kloori-8-(2-dietyyliamino-etyylitio)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/- pyrimidiini hartsi 1 u: ;>

2-kloori-8-(2-dietyyliamino-etyylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 95 - 99°C

2-kloori-8-(2-hydroksietyylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 228 - 230°C (haj.) 2-kloori-8-(4-metoksibentsyylitio)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini

sulamispiste: 173 - 174°C

2-kloori-8-(3,4-dimetoksibentsyvlitio)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/- pyrimidiini

sulamispiste: 14 3 - 145°C

2-kloori-8- (4-me tyyli bent syy litio) -4-morfolino-pyriniido/5,4-d/pyri midiini

sulamispiste: 177 - 179°C

67220 2-kloori-8-(4-fluoribentsyylitio)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyri-midiini

sulamispiste: 163 - 165°C

2-kloori-8-(4-klooribentsyylitio)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyri-midiini

sulamispiste: 134 - 145°C

2-kloori-8-(2,4-diklooribentsyylitio)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini

sulamispiste: 175 - 177°C

2-kloori-8-(4-hydroksifenyylitio)-4-morfolino-pvrimido/5,4-d/pyri-midiini

sulamispiste: > 300°C

2-kloori-8-metoksi-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 160 - 162°C

2-kloori-8-metoksi-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pvrimido/5,4-d/pvri-midiini

sulamispiste: 218 - 221°C

8-etoksi-2-kloori-4-morfolino-pvrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 153 - 155°C

2-kloori-8-(2-hydroksietoksi)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 190 - 195°C

2-kloori-4-morfolino-8-(4-tolyylitio)-pyrimido/5,4-d/pvrimidiini sulamispiste: 163 - 165°C

2-kloori-8- (4-inetoksifenyylitio) -4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyri midiini

sulamispiste: 196 - 199°C

24 67220

8-(2-aminofenyylitio)-2-kloori-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 151 - 153°C

2-kloori-8-(4-kloorifenyylitio)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

sulamispiste: 208 - 210°C

2-kloori-8-(4-fluorifenyylitio)-4-raorfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 213 - 215°C

8-(4-bromifenyvlitio)-2-kloori-4-morfolino-pvrimido/5,4-d/pyrimidiini slamispiste: 205 -207°C

8-(4-bromifenyylitio)-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pvrimido-/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 272 - 275°C

2-kloori-8-(4-kloorifenyylitio)-4-(1-oksido-tiomofolino)-pvrimido-/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 267 - 269°C

2-kloori-8-(4-hydroksifenyylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: > 280°C

2-kloori-8-(4-metoksifenyylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 239 - 241°C

2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-(4-tolyylitio)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini

sulamispiste: 261 - 263°C

2-kloori-8-(2-fluoribentsyylitio)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyri-midiini

sulamispiste: 151 - 153°C

2-kloori-8-(3-fluoribentsyylitio)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyri midiini

sulamispiste: 192 - 194°C

25 67220

2-kloori-8-(2— fluoribentsyylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimi-do/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 206 - 208°C

2-kloori-8-(3-fluoribentsyylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyri-mido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 205 - 207°C

2-kloori-8-(2-klooribentsyvlitio)-4-morfolino-pvrimido/5,4-d/pyrimidiini

sulamispiste: 178 - 180°C

2-kloori-8-(2-klooribnetsyylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimi-do/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 203 - 206°C

2-kloori-8-(4-klooribentsyylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimi-do/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 232 - 234°C

2-kloori-8-(3,4-diklooribentsyylitio)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini

sulamispiste: 153 - 156°C

2-kloori-8-(3/4-diklooribentsyylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 210 - 212°C

2-kloori-8-(2,4-diklooribentsyylitio)-4-(1-oisido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 227 - 229°C

2-kloori-4-morfolino-8-(3-trifluorimetyyli-bentsyylitio)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 127 - 129°C

2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-(3-trifluorimetyyli-bentsvylitio)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 211 - 213°C

26 67220

2-kloori-8-(4-metyylibentsyylitio)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pvrimi-do/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 262 - 264°C

2-kloori-8-(4-metoksibentsyvlitio)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyri-mido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 217 - 219°C

2-kloori-8-merkapto-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: > 300°C (haj.)

2-kloori-8-(2-indanvylitio)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d)pyrimidiini sulamispiste: 202 - 205°C

2-kloori-8-(α-metyyli-4-metyylitio-bentsyylitio)-4-morfolino-pyri-mido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 146 - 149°C

2-kloori-8-(cx-metyyli-4-metyylitio-bentsyyli tio)-4-(l-oksido-tiomorfolino) -pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 200 - 202°C

2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-propyylitio-pvrimido/5,4-d/-pyrimidiini

sulamispiste: 209 - 210°C

2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-(3-fenyylipropyvlitio)-pvrimido-/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 172 - 174°C

2-kloori-8-(2-hydroksietoksi)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 235 - 236°C

Esimerkki C

8-(N-bentsyyli-metyyliamino)-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-py rimido/5,4-d/pyrimidiini_

Liuos, joka sisältää 12,2 g (0,1 moolia) N-bentsyylimetvyliamiinia 50 ml:ssa dioksaania, kaadetaan hitaasti ja samalla sekoittaen sus- 27 6 7 2 2 0 pensioon, jossa on 15,9 g (0,05 moolia) 2,8-diklöori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiiniä noin 250 ml:ssa dioksaania, minkä jälkeen koko seosta lämmitetään noin 30 minuuttia 30 - 40°C:ssa. Kun reaktioseos otetaan noin 1 litraan vettä, hajoaa reaktiotuote heikosti kellertävänä sakkana. Seisotetaan jonkin aikaa ja erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan noin 60°C:ssa.

Sanato: 18,6 g (92 % teoreettisesta).

Etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen 8-(n-bentsyvli-metyyli-amino)-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinin sulamispiste on 158 - 160°C.

Analogisesti valmistetaan seuraavat yhdisteet:

2-kloori-8-dietanoliamino-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pvrimidiini sulamispiste: 129 - 131°C

8-amio-2-kloori-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pvrimidiini sulamispiste: 206 - 208°C

8-amino-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 270 - 272°C (hajoaa) 2-kloori-8-metyyliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini

sulamispiste: 278 - 280°C

2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-propyyliamino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini

sulamispiste: 174 - 176°C

2-kloori-8-isopropyyliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 210 - 212°C

8-butyyliamino-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini

sulamispiste: 179 - 181°C

2-kloori-8-isoamyyliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/- pyrimidiini

sulamispiste: 176 - 178°C

2-kloori-8-oktyyliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/- pyrimidiini

sulamispiste: 145 - 147°C

28 67220

2-kloori-8-sykloheksyyliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 207 - 209°C

2-kloori-8-dietyyliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini

sulamispiste: 184 - 186°C

2-kloori-8-dibutyyliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini

sulamispiste: 187 - 189°C

2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-piperidino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini

sulamispiste: 203 - 205°C

2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini

sulamispiste: 229 - 231°C

2-kloori'-8-morfolino-4- (1-oksido-tiomorfolino) -pyrimido/5,4-d/pyri-midiini

sulamispiste: 232 - 233°C

8-bentsyyliamino-2-kloori-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 139 - 141°C

8-bentsyyliamino-2-kloori-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pvrimidiini sulamispiste: 94 - 96°C

8-bentsyyliamino-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini

sulamispiste: 232 - 233°C

8-bentsyylicunino-2-kloori-4-(1,1-dioksido-tiomorfolino)-pyrimido- /5,4-d/pyrimidiini

sulamispiste: 213 - 215°C

29 67220

2-kloori-4-morfolino-8-fenyylietyyliamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 132 - 134°C

2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-5-fenetyyliamino-pyrimido/5,4-d/ pyrimidiini

sulamispiste: 198 - 200°C

2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-(3-fenyylipropyyliamino)-pyri-mido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 152 - 154°C

2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-(D-1-fenetyyliamino)-pyrimido-75 ,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 167 - 169°C

2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-(L-1-fenetyyliamino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 167 - 169°C

(N-bentsyyli-metyyliamino)-2-kloori-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini

sulamispiste: 121 - 123°C

8-(N-etyyli-bentsvyliamino)-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyri-mido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 163 - 165°C

8-(N-bentsyvli-propyyliamino)-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5, 4-d/pyrimidiini sulamispiste: 183 - 184°C

8-(N-bentsyyli-butyyliamino)-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 153 - 155°C

8-anilino-2-kloori-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamsipiste: 193 - 195°C

8-anilino-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 230 - 232°C

2-kloori-8-(N-met^ylianilino)-4-morfolino-pvrimido/5,4-d/pyrimidiini „ 67220

sulamispiste: 150 - 152 C

30

2-kloori-8- (N-me tyyliäni lino) -4- (1-oksido-tiomorfolino) -pvrimido--/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 237 - 239°C

2-kloori-8-(2-hydroksietyvliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyri-mido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste::227 - 229°C

2-kloori-8-(4-hydroksibutyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyri-mido/5,4-d/pyrimidiini Sulamispiste: 179 - 181°C

2-kloori-8-dietanoliamino-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 121 - 123°C

2-kloori-8-dietanoliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini ·

sulamispiste: 187 - 189°C

2-kloori-8-di-isopropanoliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pvrimido-/5/4-d/pyrimidiini sulamispiste: 205 - 208°C

2-kloori-8-/N-(2-hydroksietyyli)-2-metoksietyyliamino/-4-(1-oksido-tiomorfolino) -pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 143 - 145°C

8-/N-bentsyyli- (2-hydroksietyyliamino) /-2-kloori-4- (1-oksido-tio-morfOlino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 153 - 155°C

2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-(3-pikolyyliamino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 227 - 229°C

2-kloori-8-/N-metyyli-(3-pikolyyliamino)/-4-(1-oksido-tiomorfolino)- pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

sulamispiste: 154 - 156°C

2-kloori-8-furfuryyliamino-4- (1-oksido-tiomorfolino) -pyrimido/5,4-d/- pyrimidiini

sulamispiste: 203 - 205°C

67220

2-kloori-8-(4-fluoribentsyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)pvrimido-/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 210 - 212°C

2-kloori-8-(4-klooribentsyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pvri-mido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 216 — 218°C

2-kloori-8-(3-klooribentsvyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pvri-mido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 239 - 241°C

2-kloori-8-(2-klooribentsyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 238 - 240°C

2-kloori-8-(4-metyvlibentsyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 185 - 187°C

2-kloori-8-(3,4-diklooribentsvyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 259 - 261°C

2-kloori-8-(2,4-diklooribentsyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 196 - 198°C

2-kloori-8- (3,4-dimetoksibentsyyliamino) -4- (1-oksido-tiomorfolino) -pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 218 - 220°c

2-kloori-8-(3,4-metyleenidioksi-bentsyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino) -pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 239 - 241°C

32 67220

2-kloori-8-(3,4-dimetoksifenetyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyriraido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 214 - 216°C

2-kloori-8-/N-(3,4-dimetoksifenetyvli)-metyyliamino/-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 178 - 179°C

8-(4-etoksianilino)-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 237 - 240°C

2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-(3-trifluorimetyvli-anilino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini sulamispiste: 215 - 218°C

Uusien yhdisteiden valmistusesimerkit:

Esimerkki 1 8-bentsyylitio-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5/4-dypyramidiini

Liuos/ joka sisältää 103 g (1,2 moolia) vedetöntä piperatsiinia 1,5 litrassa astonia, lisätään sekoittaen lietteeseen, jossa on 112 g (0,3 moolia) 8-bentsyylitio-2-kloori-4-morfolino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiiniä 1,5 litrassa asetonia. Sen jälkeen reaktioseos-kuumennetaan sekoittaen 50°C:een ja pidetään noin 20 minuuttia tässä lämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen sakka erotetaan imulla ja hierretään noin 1 litran kanssa vettä. Erotetaan uudelleen imulla, pestään noin 200 ml:11a metanolia ja kuivataan 60°C:ssa.

Saanto: 108 g (85 % teoreettisesta), sulamispiste: 179 - 181°C.

Puhdistamita varten raakatuote liuotetaan 1,25 litraan kloroformia tai noin 2 litraan metvleenikloridia huoneen lämpötilassa ja pieni määrä liukenematonta sivutuotetta poistetaan suodattamalla. Liuokseen lisätään sekoittaen 260 ml 1 n suolahappoa, jolloin 8-bentyylitio-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinin hvdrokloridi saostuu heti hienojakoisena sakkana. Seisotetaan lyhyen aikaa, minkä jälkeen erotetaan imulla ja pestään pienellä määrällä etanolia. Emäs 67220 vapautetaan hvdrokloridista Imettämällä noin 3 litraan etanolin ja veden seosta (1:1) ja lisäämällä sekoittaen 500 ml 2 n ammoniakkia. Sekoitetaan useita tunteja, minkä jälkeen erotetaan imulla, pestään ensin vedellä ja sen jälkeen etanolilla ja lopuksi kuivataan noin 100°C:ssa.

Saanto: 97 g (76 % teoreettisesta), sulamispiste: 191 - 193°C C21H 5N?OS (423,6)

Laskettu: C 59,55 H 5,95 N 23,15 S 7,57 Saatu: 59,72 6,13 23,10 7,58

Sama yhdiste saadaan analogisella tavalla kuumentamalla puoli tuntia 8-bentsyylitio-4-morfolino-2-fenoksi-pyrimido/5,4-d/pvrimidiiniä (sulamispiste: 159 - 161°C; valmistettu 8-bentsyylitio-2-kloori-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja natriumfenolaatista) piperatsiinin kanssa 90 - 100°C:ssa tai kuumentamalla 3 tuntia 4,8-bis(bentsyylitio)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiiniä (sulamispiste: 213 - 215°C, valmistettu 4,8-bis(bentsyylitio)-2-kloori-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja oiperatsiinista asetonissa) morfoliinin ja morfoliinihydrokloridin kanssa noin 60°C:ssa. Seuraavat suolat valmistettiin saattamalla 8-bentsyylitio-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini reagoimaan ylimäärän kanssa vastaavaa happoa vesiliuoksessa:

Hydrokloridin sulamispiste: >270°C (haj.)

Asetaatin sulamispiste: 181 - 183°C

Maleinaatin sulamispiste: 203 - 205°C (haj.)

Sukkinaatin sulamispiste: noin 200°C

Salisylaatin sulamispiste: 225°C (haj.).

Metaanisulfonaatin sulamispiste: 285°C (haj.)

Tosylaatin sulamispiste: 220 - 230°C

Esimerkki 2 8-etyylitio-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pvrimido/5,4-d/-pyrimidiini_

Liuos, joka sisältää 3,4 g (0,01 moolia) 8-etvylitio-2-kloori-4- (1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiiniä (sulamispiste: 197 - 199°C) 100 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, kaadetaan hitaasti ja 34 67220 samalla sekoittaen 40-asteiseen liuokseen, joka sisältää 4,3 g (0,05 moolia) piperatsiinia 75 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Sen jälkeen sekoitetaan 1 tunti 40°C:ssa. Reaktioseos otetaan noin 1 litraan vettä, jolloin reaktiotuote eroaa hitaasti kiteisenä sakkana. Seisotetaan hetken, erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan noin 70°C:ssa.

Saanto: 3,6 g (90 % teoreettisesta), sulamispiste: 202 - 204°C.

Saostetaan uudelleen 0,1 n suolahaposta 2n ammoniakin avulla, jolloin 8-etyylitio-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinin sulamispiste on 205 - 206°C.

C16H23N7OS2 X 0/5 H2° (402,6)

Laskettu: C 47,74 H 6,01 N 24,36 S 15,93

Saatu: 47,85 6,07 24,40 15,95

Esimerkki 3 2-(N-formyylipiperatsino)-8-metyylitio-4-raorfolino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini ___________ 10,4 g (0,035 moolia) 2-kloori-8-metyylitio-4-morfolino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiiniä (sulamispiste: 179 - 180°C) ja 28,5 g (0,25 moolia) N-formyylipiperatsiinia kuumennetaan 30 minuuttia noin 100°C:ssa.

Saatu liuos otetaan ftoin 300 ml:aan vettä, jolloin reaktiotuote eroaa kellertävänä sakkana. Se erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan 70°C:ssa.

Saanto: 12,1 g (92 % teoreettisesta).

Etanoli/dioksaanista (2:1) uudelleenkoteyttämisen jälkeen 2-(N-formyylipiperatsino)-8-metyylitio-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinin sulajispiste on 205 - 207°C.

C16H21N7°2S <375'5>

Laskettu: C 51,19 H 5,64 N 26,12 S 8,54 Saatu: 51,20 5,65 26,00 8,39

Esimerkki 4 S-metyylltio-^-morfolino^-piperatsino-pyrimido/S, 4-d/pyramidiini 1,5 g (0,004 moolia) 2-(N-formyylipiperatsino)-8-metyvlitio-4-morfo-lino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiiniä (sulamispiste: 205 - 207°C) liuote- 35 6 7 2 2 0 taan 200 ml:aan absoluuttista etanolia, lisätään 10 ml fenolipitoista suolahappoa ja kuumennetaan noin 20 minuuttia refluksoiden. Liuotin poistetaan tyhjiössä ja jäljelle jäänyt jäännös otetaan noin 50 mlraan vettä. Saatu liuos säädetään pH-arvoon noin lO, minkä jälkeen reaktiotuotteen hydrokloridista saadaan vapaa emäs ensin hieman öljymäisenä, mutta nopeasti jähmettyvänä sakkana. Se erotetaan imullä, pestään hyvin vedellä ja kuivataan.

Saanto: 1,2 g (86 % teoreettisesta).

Saostamalla vielä kerran 0,1 nsuolahaposta ammoniakin avulla saadaan 8-metyylitio-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinin sulamispisteeksi 163 - 166°C.

C15H21N7OS (347'5)

Laskettu: C 51,85 H 6,09 N 28,22 S 9,23 Saatu: 51,65 6,10 28,00 9,26

Esimerkki 5 2-(N-asetoasetyylipiperatsino)-8-metyylitio-4-tiomorfolino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini__ 1,6 g (0,02 moolia) diketeeniä kaadetaan hitaasti ja samalla sekoittaen liuokseen, jossa on 3,6 g (0,01 moolia) 8-metyylitio-2-p.iperatsi-no-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiiniä (sulamispiste 177 -179°C) 50 ml:ssa dioksaania. Sekoitetaan noin puoli tuntia, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös otetaan noin 100 ml:aan vettä. Eronnut reaktiotuote erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan.

Saanto: 3,3 g (74 % teoreettisesta).

Etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2-(N-asetoasetyylipiperatsino) -8-metyylitio-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pyrtmidiinin sulamispiste 174 - 176°C.

C19H25N7°2S2 (447'6)

Laskettu: C 50,99 H 5,63 N 21,91 S 14,33 Saatu: 51,10 5,69 21,85 14,25

Esimerkki 6 2-(N-asetyylipiperatsino)-8-bentsyylitio-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/- pyrimidiini____ 3θ 67220

Suspensiota, joka sisältää 2,1 g (0,005 moolia) 8-bentsyvlitio-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pvrimidiiniä (sulamispiste: 191 - 193°C) 150 mlrssa asetonia, kuumennetaan noin 30 minuuttia refluksoiden sen jälkeen, kun siihen on lisätty 0,8 g (0,01 moolia) asetyylikloridia. Suurin osa liuottimesta haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös otetaan noin 200 ml:aan vettä. Reaktiotuote erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan.

Saanto: 2,2 g (94 % teoreettisesta).

Dioksaanista uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2-(N-asetyylipiperatsi-no)-8-bentsvylitio-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pvrimidiihin sulamispiste on 237 - 239°C.

C23H27N7°2S <465'6)

Laskettu: C 59,33 H 5,85 N 21,06 S 6,89 Saatu: 59,00 5,86 20,92 6,84

Esimerkki 7 8-metvylitio-2-piperatsino-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pvriniidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-metyylitio-4-tiomor-folino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 165 - 167°C) ja piperatsiinista huoneen lämpötilassa.

Sulamispiste: 177 - 179°C.

Yhdiste voidaan valitiistaa esimerkin 4 mukaisesti myös 2-formvyli-piperatsino-8-metyylitio-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 199 - 202°C).

Esimerkki 8 8-metvylitio-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-metyylitio-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste 252 - 254°C) ja piperatsiinista 50°C:ssa.

Sulamispiste: 253 - 255°C.

Yhdiste voidaan valmistaa myös 8-metyvlitio-2-piperatsino-4~tiomor-folino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 177 - 179°C) hapettamalla natriummetaperjodaatilla metanolissa samalla refluksoiden.

4-morfolino-2-plperatsino-8-propyylitio-pyrimido/5,4-d/pvrimidiini 37 67220

Esimerkki 9

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-morfolino-8-propyyli-tio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiiniStä (sulamispiste: 126 - 128°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 146 - 149°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 10 8-isopropyylitio-4-morfolino-2^piperatsino-pvrimido/5/4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-isopropyylitio-4-morfolino-pyrimido/5/4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 132 - 134°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 179 - 182°C.

Esimerkki 11 8-butyylitio-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-butyylitio-2-kloori-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 132 - 133°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 148 - 151°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 12 4-morfolino-8-pentyylitio-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pvrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-morfolino-8-pentyyli-tio-pyrimido/5/4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 84 - 87°C) ja p ipe rats i in i sta.

Sulamispiste: 114 - 117°C (metanoli).

!

Esimerkki 13 4-morfolino-8-oktyylitio-2-piperatsino-nyrimido/5,4-d/pyrimidiini 38 67220

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-morfölino-8-oktyyli-tio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 66 - 69°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 118 - 121°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 14 8-sykloheksyylitio-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimi-diini_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-sykloheksyylitio-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 179 - 181°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 193 - 196°C.

Esimerkki 15 4-morfolino-8-fenyylitio-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pvrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-morfolino-8-fenvyli-tio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste_ 196 - 197°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 177 - 180°C (metanoli).

Esimerkki 16 8-fenyvlitio-2-piperatsino-4-tiomorfolino-pyrimido/5# 4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-fenyylit.io-4-tiomor-folino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 236 - 238°C) ja pipe rats i ini s ta.

Sulamispiste: 190 - 192°C (etanoli).

4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-fenyylitio-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/- pyrimidiini__________ 39 67220

Esimerkki 17

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino) -8-fenyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 253 - 255°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 203 - 205°C.

Esimerkki 18 8-bentsyylitio-2-piperatsino-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4-tio-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 162 - 164°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 185 - 187°C.

Esimerkki 19 8-bentsyylitio-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido-/5 / 4-d/pyrimidiini_______

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4-(1-oksidotiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 188 - 190°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 206 - 208°C.

Esimerkki 20 8-bentsyylitio-4-(1,1-dioksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido-/5,4- d/pyrimidiini_________

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4-(1,1-dioksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 238 - 239°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 209 - 211°C.

Esimerkki 21 8-bentsyylitio-2-homopiperatsino-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini 67220 40

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4-morfo-lino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 159 - 161°C) ja homopiperatsiinista.

Sulamispiste: 178 - 180°C.

Esimerkki 22 4-morfolino-8-fenetyylitio-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-morfolino-8-fenetvy-litio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 148 - 150°C) ja piperatsiinistä.

Sulamispiste: 153 - 155°C (metanoli).

Esimerkki 23 8-fenetyylitio-2-plperatsino-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaiesti 2-kloori-8-fenetyvlitio-4-tio-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 155 - 157°C) ia oiperatsiinista.

Sulamispiste: 125 - 127?C (metanoli).

Esimerkki 24 4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-fenetyylitio-2-piperatsino-pyrimido-/5/4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino) -8-fenetyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 232 - 234°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 188 - 190°C.

41 67220

Esimerkki 25 4-morfolino-8-(3-fenyylipropyylitio)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini__

Valmistetaan esimerkin 1 muakisesti 2-kloori-4-morfolino-8-(3-fenyylipropyylitio) -pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 127 -129°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 110 - 112°C.

Esimerkki 26 8-bentsyylitio-4-(2-metyylimorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini_________

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4-(2-metyylimorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinist- (sulamispiste: 40 - 60°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 175 - 177°C.

Esimerkki 27 8-bentsyylitio-4-(2,6-dimetyylimorfolino)-2-piperatsino-pvrimido-/5,4-d/pyrimidiini____

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-(2,6-di-metyylimorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 85 -90°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 213 - 215°C.

Esimerkki 28 8-(metoksikarbonyyli-metyylitio)-4-mor folino-2-piperatsino-py riitti do-/5, 4-d/pyrimidiini__

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-(metoksikarbonyyli-metyylitio) -4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 188 - 190°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 205 - 207° (etanoli)> i

Esimerkki 29 67220 42 8-(2-dietyyliamino-etyylitio)-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini__

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-(2-dietyyliamino-etyylitio) -4-morfolino-pyrimido/5 , 4-d/pyrimidiinistä (hartsi) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 109 - 111°C.

Esimerkki 30 8-(2-dietyyliamino-etyylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsi-no-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini____________

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-(2-dietyyliamino-etyylitio) -4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 95 - 99°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 136 - 138°C (metanoli).

Esimerkki 31 8-(2-hydroksietyylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(2-hydroksietyvli-tio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 228 - 230°C, hajoaa) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 200 - 202°C (etanoli).

Esimerkki 32 8-(4-metoksibentsyylitio)-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini__________

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(4-metoksibentsyylitio) -4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 173 - 174°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 181 - 183°C (etanoli).

43 67220

Esimerkki 33 8-(3,4-dimetoksibentsyylitio)-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini_______

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(3,4-dimetoksibentsyylitio) -4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 143 - 145°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 141 - 143°C (metanoli).

Esimerkki 34 8-(4-metyylibentsyylitio)-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini_________________

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(4-metyylibentsyylitio) -4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 177 - 179°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 189 - 191°C.

Esimerkki 35 8- (4-fluoribentsyylit.io) -4-morfolino-2-niperatsino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini_______________________

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(4-fluoribentsyyli-tio)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 163 - 165°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 192 - 194°C.

Esimerkki 36 8-(4-klooribentsyylitio)-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini ___

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(4-klooribentsyylitio)- 4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 135 - 14 5°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 207 - 209°C.

8-(2,4-diklooribentsyylitio)-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/- pyrimi diini ___________ 44 67220

Esimerkki 37

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(2,4-diklooribentsyy-1 itiö)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 175 - 177°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 188 - 190°C (etanoli).

Esimerkki 38 8-(4-hydroksifenyylitio)-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-(4-hydroksifenyylitio)- 4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: > 300°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 246 - 248°C (etanoli).

Esimerkki 39 8-(4-hydroksifenyylitio)-2-(N-hydroksietvylipiperatsino)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini__________________

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-(4-hydroksifenyylitio)- 4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: > 300°C) ja N-hydroksietyyli-piperatsiinista.

Sulamispiste: 214 - 215°C (metanoli).

Esimerkki 40 2-(N-hydroksietyylipiperatsino)-8-metyylitio-4-morfolino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-metyylitio-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 179 - 180°C) ja N-hydroksietyylipiperatsiinista.

Sulamispiste: 167 - 168°C (metanoli).

45 67220

Esimerkki 41 8-etyylitio-2-(N-hydroksietyylipiperatsino)-4-(1-oksido-tiomorfo-lino) -pyrimido/5/ 4-d/pyrimidiini__

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 8-etyylitio-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 19 7 -199°C) ja N-hydroksietyylipiperatsiinista.

Sulamispiste: 197 - 198°C (metanoli).

Esimerkki 42 2- (N-hydroksietyylipiperatsino) -4-morfolino-8-fenyylit.io-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-4-morfolino-8-fenyyli-tio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 196 - 197°C) ja N-hydroksietyylipiperatsiinistä.

Sulamispiste: 156 - 158°C (metanoli).

Esimerkki 43 8-bentsyylitio-2-(N-hydroksietyylipiperatsino)-4-morfolino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 159 - 161°C) ja N-hydroksietyylipiperatsiinista.

Sulamispiste: 165 - 167°C (etikkahappoetvyliesteri).

Esimerkki 44 8-bentsyylitio-2-(N-hydroksietyylipiperasino)-4-(1-oksido-tiomorfo-lino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidilnl_

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4-{1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pvrimidiinistä (sulamispiste: 188 - 190°C) ja N-hydroksietyylipiperatsiinista.

Sulamispiste: 211 - 213°C (etanoli).

46 67220

Esimerkki 45 2-(N-hydroksietyylipiperatsino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-fenetyy-litio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 2 mukaiesti 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino) -8-fenetyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 232 - 234°C) ja N-hydroksietyylipiperatsiinista.

Sulamispiste: 168 - 170°C (metanoli).

Esimerkki 46 8-bentsyylitio-2-(N-metyylipiperatsino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_____

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4-(1-oksidotiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 188 - 190°C) ja N-metyylipiperatsiinista.

Sulamispiste: 198 - 200°C (dioksaani).

Esimerkki 47 2-(N-etyylipiperatsino)-8-bentsyylitio-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini__

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4-morfoli-no-pyrimido/5/4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 159 - 161°C) ja N-etyylipiperatsiinista.

Sulamispiste: 161 - 163°C (etanoli).

Esimerkki 48 8-bentsyylitio-2-/N-(2-hydroksipropyyli)-piperatsino/4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini__

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4-morfoli-no-pyrimido/S,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 159 - 161°C) ja N-(2-hydroksipropyyli)-piperatsiinista.

Sulamispiste: 173 - 176°C (etanoli).

8-bentsyylitio-2-(N-isobutvylipiperatsino)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/- pyrimidiini__ 47 67220

Esimerkki 49

Valmistetaan esimerkin 1 muakisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4-morfo-lino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 159 - 161°C) ja N-isobutyylipiperatsiinista.

Sulamispiste: 152 - 155°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 50 8-bentsyylitio-4-morfolino-2- (N-pentyy liperatsino) -pyrimido/5 , 4-d/-pyrimidiini ___

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4-morfo-lino-pyrimido/5/4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 159 - 161°C) ja N-pentyylipiperatsiinista.

Sulamispiste: 143 - 146°C (etanoli).

Esimerkki 51 8-bentsyylitio-4-morfolino-2-(n-fenyvlipiperatsino)-pyriraido/5,4-d/-pyrimidiini__

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4-morfo-lino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 159 - 161°C) ja N-fenyylip.iperatsiinista.

Sulamispiste: 226 - 228°C (dioksaani).

Esimerkki 52 2-(N-bentsyylipiperatsino)-8-bentsyvlitio-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4-morfo-lino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 159 - 161°C) ja N-bentsyylipiperatsiinista.

Sulamispiste: 138 - 141°C (etanoli).

48 67220

Esimerkki 53 8-metoksi-4-morfolino-2^piperatsinO“pyrimido/5/4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-metoksi-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 160 - 162°C) ja pipe-r ats i) inistä.

Sulamispiste: 165 - 167°C (metanoli).

Esimerkki 54 8-metoksi-4- (1-oksido-tiomorfolino) -2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini _________

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 2-kloori-8-metoksi-4-(1-oksido-tiomorfolino) -pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 218 - 221°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 219 - 221°C.

Esimerkki 55 8-etoksi-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pvrimidiini

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 8-etoksi-2-kloori-4-mofolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 153 - 155°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 168 - 170°C.

Esimerkki 56 8-(2-hydroksietoksi)-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyri- m.tdiini_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(2-hydroksietoksi)- 4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 190 - 195°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 182 - 184°C (metanoli).

8-etyylitio-2-(N-formvylipiperatsino)-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/- pyrimidiini_ 49 67220

Esimerkki 57

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 8-etyylitio-2-kloori-4-tiomorfo-lino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 134 - 136°C) ja N-formyylipiperatsiinista.

Sulamispiste: 165 - 167°C (etanoli).

Esimerkki 58 8-bentsyylitio-2-(N-formyylipiperatsino)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini____________

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4-morfo-lino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 159 - 161°C) ja N-formyylipiperatsiinista.

Sulamispiste: 228 - 230°C (etikkahappoetyyliesteri).

Yhdiste saadaan myös 8-bentsyylitio-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 191 - 193°C) kuumentamalla refluksoiden yhdessä kloraalihdyraatin kanssa kloroformissa.

Esimerkki 59 8-bentsyylitio-2-(N-metoksiasetyyli-piperatsino)-4-morfolino-pvrimido-/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 6 mukaisesti 8-bentsyylitio-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 191 - 193°C) ja metoksiasetyylikloridista.

Sulamispiste: 174 - 176°C (etanoli).

Esimerkki 60 2-(N-asetoksiasetyylipiperatsino)-8-bentsyylitio-4-morfolino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 6 mukaisesti 8-bentsyylitio-4-morfolino-2- 50 67220 piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 191 - 193°C) ja diketeenistä.

Sulamispiste: 189 - 191°C (etanoli).

Esimerkki 61 8-bentsyylitio-2-(N-formyylipiperatsino)-4-(1-oksido-tiomorfolino) -pyrimido/5,4-d/pyrimidilni_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylitio-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 188 - 190°C) ja N-formyylipiperatsiinista.

Sulamispiste: 246 - 248°C (metanoli).

Esimerkki 62 2-(N-formyylipiperatsino)-4-morfolino-8-fenetvylitio-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini__

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-morfolino-8-fenetvyli-tio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 148 - 150°C) ja N-formyylipiperatsiinista.

Sulamispiste: 105 - 107°C (etanoli).

Esimerkki 63 8-bentsyylitio-4-morfolino-2-(N-nikotinoyylipiperatsino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini________

Valmistetaan esimerkin 6 mukaisesti 8-bentsyylitio-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 191 - 193°C) ja nikotiinihappokloridi-hydrokloridista kuivassa pyridiinissä. Sulamispiste: 203 - 205°C (dioksaani).

2-(N-asetyylisalisyyloyyli-piperatsino)-8-bentsyylitio-4-morfolino- pyrimido/5,4-d/pyrimidiini______ 51 67220

Esimerkki 64

Valmistetaan esimerkin 6 mukaisesti 8-bentsyylitio-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 191 - 193°C) ja asetyylisalisyylihappoanhydridistä.

Sulamispiste: 253 - 255°C (dioksaani).

Esimerkki 65 8-bentsyylitio-2-/N-(2-karboksietvylikarbonyyli)-piperatsino/-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 6 mukaisesti 8-bentsyylitio-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 191 - 193°C) ja meripihkahappoanhvdridistä.

Sulamispiste: 236 - 237°C (dioksaani).

Esimerkki 66 8-bentsvylitio-2-/N-(3-karboksipropyylikarbonyyli)-piperatsino/-4-morfolino-pyr-mido/5,4-d/pyrimidiini________

Valmistetaan esimerkin 6 mukaisesti 8-bentsyylitio-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 191 - 193°C) ja glutaarihappoanhydridistä.

Sulamispiste: 216 - 218°C (dioksaani).

Esimerkki 67 8-bentsyylitio-2-/N-(2-furoyyli)-piperatsino/-4-morfolino-pyrimido-/5 / 4-d/pyrimidiini________________

Valmistetaan esimerkin 6 mukaisesti 8-bentsyylitio-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 191 - 193°C) ja furaani-2-karboksyylihappokloridista kuivassa pyridiinissä. Sulamispiste: 235 - 237°C (etanoli/dioksaani).

52 67220

Esimerkki 68 4-morfolino-2-piperatsino-8-(4-tolyylitio)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-morfolino-8-(4-tolyylitio)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 163 - 165°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 170 - 174°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 69 8-(4-metoksifenyylitio)-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini__________________

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(4-metoksifenyylitio)- 4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 196 - 199°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 174 - 177°C.

Esimerkki 70 8-(2-aminofenyylitio)-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyri-midiini________________

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-(2-aminofenyylitio)-2-kloori- 4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 151 - 153°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 174 - 177°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 71 8-(4-kloorifenyylitio)-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini __________________________________________

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(4-kloorifenvylitio)- 4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 208 - 210°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 176 - 178°C.

8-(4-fluorifenyylitio)-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/- pyrimidiini________ 53 67220

Esimerkki 72

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-Rloori~8-(4-fluorifenyylitio) -4-morfolino-pvrimido/5,4-d/pvrimidiinistä (sulamispiste: 213 - 215°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 176 - 178°C.

Esimerkki 73 8-(4-bromifenyylitio)-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini _______________

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-(4-bromifenvylitio)-2-kloori- 4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 205 - 207°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 183 - 185°C.

Esimerkki 74 8- (4-bromifenyylitio) -4- (1-oksido-tiomorfolino) -2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiirii_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-(4-bromifenyylitio)-2-kloori- 4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä. (Sulamispiste: 272 - 275°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 238 - 240°C.

Esimerkki 75 8- (4-kloorifenyylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_______

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(4-kloorifenvylitio)- 4- (1-oksido-tioihorfol ino) -pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 267 - 269°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 217 - 219°C (etanoli).

67220 54

Esimerkki 76 8-(4-hydroksifenvylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyriroidiini______

Valmistetaan esimerkin 1 mukäisesti 2-kloori-8-(4-hydroksifenvvlitio)- 4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 280°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 262 - 264°C (etanoli).

Esimerkki 77 8-(4-metoksifenyylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5/4-d/pyrimidiini __

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(4-metoksifenyylitio) -4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiiniötä (sulamispiste: 239 - 241°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 224 - 226°C (etanoli).

Esimerkki 78 4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatSino-8-(4-tolyylitio)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini__________

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino) -8-(4-tolyylitio)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 261 - 263°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 247 - 249°C (etanoli).

Esimerkki 79 8-(2-fluoribentsyylitio)-4-morfolino-2-piperats ino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini________ ____

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(2-fluoribentsyylitio)- 4-morfolino-pyrimido/5/4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 151 - 153°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 170 - 172°C.

8- (3-f luoribentsyylitio) -4-morfolino-2*-piperatsino-pyrimido/5,4-d/- pyrimidiini 67220 55

Esimerkki 80

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(3-fluoribentsyylitio)- 4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 192 - 194°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 176 - 178°C.

Esimerkki 81 8-(2-fluoribentsyylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(2-fluoribentsyyli-tio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 206 - 208°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 235 - 237°C (etanoli-vesi).

Esimerkki 82 8-(3-fluoribentsyylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini__

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(3-fluoribentsyylitio) -4- (1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 205 - 207°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 225 - 227°C.

Esimerkki 83 8-(2-klooribentsyylitio)-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimid/5,4-d/-pyrimidiini___________________________

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(2-klooribentsyyli-tio)-4-morfolino-pyrimido/5/4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 178 -180°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 180 - 182°C.

8-(2-klooribentsyylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino- pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_ 56 67220

Esimerkki 84

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(2-klooribentsyylitio) -4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 203 - 206°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 217 - 219°C.

Esimerkki 85 8-(4-klooribentsyylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5 / 4-d/pyrimidiini ________

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(4-klooribentsyvli-tio) -4- (1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 232 - 234°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 231 - 233°C.

Esimerkki 86 8-(3,4-diklooribentsyylitio)-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido-/5 / 4-d/pyrimidiini______

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(3,4-diklooribentsyylitio) -4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 153 - 156°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 216 - 218°C.

Esimerkki 87 8-(3,4-diklooribentsyylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsi-no-pyrimido/5/4-d/pyrimldiini_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisdsti 2-kloöri-8-(3,4-diklooribentsyylitio) -4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ' (sulamispiste: 210 - 212°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 230 - 233°C.

8-(2,4-diklooribentsyylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsi- no-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_ 57 67220

Esimerkki 88 valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(2,4-diklooribentsyylitio) -4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 227 - 229°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 207 - 209°C (etanoli).

Esimerkki 89 4-morfolino-2-piperatsino-8-(3-trifluorimetyylibentsyylitio)-pyrimi-do/5 , 4-d/pyrimidiini___

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-morfolino-8-(3-tri-f luorimetyylibentsyylitio) -pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 127 - 129°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 201 - 203°C (etanoli).

Esimerkki 90 4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-8-(3-trifluorimetvylibentsyy-litio)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino) -8-(3-trifluorimetyylibentsyylitio)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 211 - 213°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 221 - 222°C (etanoli), hydrokloridin sulamispiste: 269 - 271°C.

Esimerkki 91 8-(4-metyylibentsyylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(4-metyylibentsyylitio) -4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 262 - 264°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 215 - 217°C (metanoli).

8-(4-metoksibentsyylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino- pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_ 58 67220

Esimerkki 92

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(4-metoksibentsyylitio) -4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 217 - 219°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 236 - 239°C.

Esimerkki 93 8-merkapto-2-(N-metyylipiperatsino)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini____

Valmistetaan 2-kloori-8-merkapto-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: > 300°C, hajoaa) ja N-metyylipiperatsii-nista kuumentamalla puoli tuntia refluksoiden dioksaanissa. Sulamispiste: 220 - 222°C (asetoni), hydrokloridin sulamispiste: 263 - 265°C (hajoaa).

Esimerkki 94 8-(2-indanyylitio)-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini___

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(2-indanyvlitio)- 4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 202 -205°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 228 - 231°C.

Esimerkki 95 8-(a-metyyli-4-metyylitiobentsyylitio)-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(a-metyyli-4-metyyli-tiobentsyylitio)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 146 - 149°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 166 - 169°C.

59 67220

Esimerkki 96 8-(a-metyyli-4-metyylitiobentsyylitio)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(a-metyyli-4-metyyli-tiobentsyvlitio)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimi-diinistä (sulamispiste: 200 - 202°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 158 - 162°C.

Esimerkki 97 4-(l-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-8-propyylitio-pyrimido-/5/4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-propyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 209 -210°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 234 - 236°C (etanoli).

Esimerkki 98 4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-(3-fenyylipropyylitio)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini________

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-(3-fenyylipropvylitio)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä {sulamispiste: 172 - 174°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 167 - 169°C (etanoli).

Esimerkki 99 8-(2-hydroksietoksi)-4-(l-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-hydroksietoksi-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 235 - 236°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 150 - 153°C (etikkahappoetyyliesteri).

60 67220

Esimerkki 100 2-(N-formyylipiperatsino)-8-metvyIitio-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/py rimidiini__

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-kloori-8-metyylitio-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrlmidiinistä (sulamispiste: 260 - 262°C) ja N-formyylipiperatsiinista.

Sulamispiste: 269 - 271°C (etanoli).

Esimerkki 101 2- (N-formyylipiperat.sino) -4- (1-oksido-tiomorfolino) -8-fenetyylitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini__

Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino) -8-fenetyvlitio-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 248 - 250°C) ja piperatsiinista dioksaanissa.

Sulamisiiste: 154 - 156°C (metanoli).

Esimerkki 102 8-bentsyylitio-4-morfolino-2-/N-(2-tenoyyli)-piperatsino/-pyrimido- /5,4-d/pyrimdiini__

Valmistetaan esimerkin 6 mukaisesti 8-bentsyylitio-4-morfolinoiS-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 191 - 193°C) ja tiofeeni-2-karboksyylihappokloridista kuivassa pyridiinissä. Sulamispiste: 210 - 212°C (etanoli-dioksaani).

Esimerkki 103 8-bentsyylitio-2-/N-(2-furoyyli)-piperatsino/-4-(1-oksido-tiomorfo-lino) -pyrimido/5,4/pyrimidiini________

Valmistetaan esimerkin 6 mukaisesti 8-bentsyylitio-4-(1-oksido-tiomorfolino) -2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 206 - 208°C) ja furaani-2-karboksyylihappokloridista kuivassa pyridiinissä.

Sulamispiste: 220 - 222°C (etanoli-dioksaani).

61 67220

Esimerkki 104 8-bentsyylitio-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-/N-(2-tenoyyli)-piperat-sino/-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini__

Valmistetaan esimerkin 6 mukaisesti 8-bentsyylitio-4-(1-oksido-tiomorfolino) -2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 206 - 208°C) ja tiofeeni-2-karboksvylihappokloridista kuivassa pyridiinissä.

Sulamispiste: 205 - 207°C (etanoli-dioksaani).

Esimerkki 105 2-/N-(2-furoyyli)-piperatsino/-8-metyylitio-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 6 mukaisesti 8-metyylitio-4-(1-oksidotiomor-fonilo)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 253 - 255°C) ja furaani-2-karboksyylihappokloridista asetonissa pyridiinin läsnäollessa.

Sulamispiste: 278 - 280°C (etanoli-dioksaani).

Esimerkki 106 2-/N-(2-furoyyli)-piperatsino/-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-fenetyyli-tio-pyrimido/5,4-d/pvrimidiiiii _

Valmistetaan esimerkin 6 mukaisesti 4-(l-oksido-tiomorfolino)-8-fenetyylitio-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 188 - 190°C) ja furaani-2-karboksyylihappokloridista asetonissa pyridiinin läsnäollessa.

Sulamispiste: 210 - 212°C (etanoli).

Esimerkki 107 8-bentsyylitio-2-(N-formyylipiperatsino)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/-pyrimldlini__

Liuokseen, joka sisäistää 1,8 g (0,005 moolia) 2-(N-formyylipiperatsino) -8-merkapto-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiiniä (sulamispiste: 250 - 255°Ci hajoaa) noin 60 ml:ssa 0,1 n natriumhydroksidia, 62 67220 lisätään tipottain ja samalla sekoittaen 0,7 ml (0,0006 moolia) bentsyy-likloridia, minkä jälkeen sekoitetaan noin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Erottunut reaktiotuote erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan.

Saanto: 2,0 g (89 % teoreettisesta).

Etikkahappoetyyliesteristä uudelleenkoteyttämisen jälkeen 8-bentsyyli- tio-2-(N-formyylipiperatsino)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinin sulamispiste on 228 - 230°C.

C00H .N-Ο S (451,6) 2.2. 2^ 1 2

Laskettu: C 58,52 H 5,58 N 21,17 S 7,10 Saatu: 58,55 5,51 21,45 6,98

Esimerkki 108 4-morf olino-8- (1-naf tyylimetyylitio) -2-piperatsino-)-pyriraido/5,4-d/-pyrimidiini_____________________

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-mofolino-8-(1-naftyyli-metyylitio)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 206 - 209°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 239 - 241°C.

Esimerkki 109 8-(1-naftyylimetvylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_______

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(1-naftvylimetyyli-tio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pvrimidiinistä (sulamispiste: 212 - 215°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 246 - 248°C.

Esimerkki 110 8-fufuryylitio-4-morfolino-2-pipegätsino-pyrimid0/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-fufurvylitio-4-morfo-lino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 139 - 141°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 179 - 181°C.

8-furfuryylitio-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido- /5/ 4-d/pyrimidiini____.______ 63 67220

Esimerkki 111

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesi 2-kloori-8-fufuryvlitio-4-(I-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 173 - 175°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 208 - 211°C.

Esimerkki 112 4-morfolino-8-(3-nitrobentsyylitio)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini___

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-morfolino-8-(3-nitro-bentsyylitio)-pyrimido/5,4-d/pvrimidiinistä (sulamispiste: 153 - 156°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 173 - 175°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 113 4-morfolino-8-(4-nitrobentsyylitio)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini_________

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-4-morfolino-8-(4-nitrobentsyylitio) -pyrimido/5, 4-d/pyrimidiini stä (sulamispiste: 187 - 190°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 190 - 192°C (etikkahappoetvyliesteri).

Esimerkki 114 8-(3,4-metyleenidioksi-bentsyylitio)-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimi-do/5,4-d/pyrimidiinl _________________

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(3,4-metyleenidioksi-bentsyylitio)-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 200 - 202°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 208 - 210°C.

64 67220

Esimerkki 115 2-(N-formyylipiperatsino)-8-merkapto-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/-pyrimldiini___________________________

Valmistetaan esimerkin 93 mukaisesti 2-kloori-8-merkapto-4-morfolino-pvrimido/5,4-d/pvrimidiinistä (sulamispiste > 300°C, hajoaa) ja N-formyylipiperatsiinistä.

Sulamispiste: 250 - 255°C (hajoaa).

Esimerkki 116 8-(4-fluoribentsyylitio)-2-(N-formyvlipiperatsino)-4-(1-oksido-tio-morfolino)-pyriroido/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 93 mukaisesti 2-kloori-8-(4-fluoribentsyylitio) -4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pvrimidiinistä (sulamispiste: 192 - 194°C) ja N-formyylipiperatsiinista dioksaanissa. Sulamispiste: 160 - 163°C.

Esimerkki 117 2-(N-formyylipiperatsino)-8-merkapto-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 93 mukaisesti 2-kloori-8-merkapto-4-(1-oksido-tiomorfolino) -pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: > 280°C/ hajoaa) ja N-formyylipiperatsiinista.

Sulamispiste: 230 - 233°C.

Esimerkki 118 8-(N-bentsyyli-metyyliamino)-4-(P-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidilni_______ 8,1 g (0,02 moolia) 8-(N-bentsyyli-metyyliamino)-2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiiniS (sulamispiste: 158 - 160°C) ja 6,9 g (0,08 moolia) vedetöntä piperatsiinia kuumennetaan yhdessä refluksoiden 150 ml:ssa dioksaania noin 30 minuuttia. Sen jälkeen liuotin tislataan pois tyhjiössä ja jäljelle jäänyt jäännös otetaan 65 67220 noin 600 ml:aan vettä. Seisotetaan hetken ja reaktiotuote erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan noin 60°C:ssa.

Saanto: 9,1 g (95 % teoreettisesta).

Puhdistamista varten raakatuote saostetaan kerran 0,2 n suolahaposta ammoniakin avulla ja kiteytetään uudelleen metanolista. Näin saadun 8-(N-bentsyyli-metyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinin sulamispiste on 214 - 215°C.

C22H28N8OS (452,6)

Laskettu: C 58,38 H 6,24 N 24,76 S 7,08 Saatu: 58,22 6,45 24,68 7,22

Sama yhdiste saadaan analogisella tavalla kuumentamalla 2 tuntia 8-(N-bentsyyli-metyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-fenoksi-pyrimido/5,4-d/pyrimidiiniä (sulamispiste: 187 - 189°C); valmistettu 8-(N-bentsyyli-metyyliamino)-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-py-rimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja natriumfenolaatista fenolissa) piperat-siinin kanssa noin 110°C:ssa tai hapettamalla 8-(N-bentsyyli-metyyliamino) -2-piperatsino-4-tiomorfolino-pyromido/5,4-d/pvrimidiini (sulmaispiste: 108 -110°C) vetyperoksidilla jääetikassa tai kaliumpermanganaatilla laimeassa suolahapossa samalla jäähdvttäen. Saattamalla 8-(N-bentsyyli-metyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini reagoimaan ylimäärän kanssa vastaavaa happoa isopropanolissa valmistettiin seuraavat suolat: Sukkinaatin sulamispiste: 195 - 198°C, maleinaatin sulamispiste: 135 - 138°C, tartraatin sulamispiste: 195 - 200^C (hajoaa), tosylaatin sulamispiste: 270 - 273°C (hajoaa).

Esimerkki 119 8-dietanoliamino-4-morfollno-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidi ini 8,9 g (0,025 moolia) 2-kloori-8-dietanoliamino-4-morfolino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiiniä (sulamispiste: 129 - 131°C) ja 21,5 g (0,25 moolia) piperatsiinia kuumennetaan yhdessä 1 tunti noin 120°C:ssa. Saatu sulate otetaan noin 200 mliaan vettä. Jonkin ajan seisottamisen jälkeen reaktiotuote eroaa kellertävänä sakkana. Se erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan 70°C:ssa.

Saanto: 8,8 g (87 % teoreettisesta), 66 67220

Saostamalla kerran uudelleen 0,1 n suolahaposta ammoniakin avulla saadaan 8-dietanoliamino-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinin sulamispisteeksi 188 - 190°C.

C18H28N8°3 (404'5)

Laskettu: C 53,45 H 6,98 N 27,70

Saatu: 53,20 7,03 27,40

Esimerkki 120 8-bentsyyliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiimi___________ 1,9 g (0,005 moolia) 8-metyylitio-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiiniä (sulamispiste: 253 - 255°C) ja 25 ml bentsyyliamiinia kuumennetaan yhdessä noin 1 tunti 150°C:ssa. Sen jälkeen ylimääräinen amiini tislataan suurimmalta osalta pois tyhjiössä, jäännös otetaan noin 150 ml:aan vettä ja säädetään laimealla suolahapolla pH-arvoon 7. Saostunut reaktiotuote erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan.

Sanato: 1,6 g (73 % teoreettisesta).

Etanoli/vedestä uudelleenkiteyttämisen jälkeen 8-bentsyvliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinin sulamispiste on 229 - 232°C.

C21H26N8OS <438'6)

Laskettu: C 57,51 H 5, 96 N 25,55 S 7,32 Saatu: 57,60 6,07 25,65 7,33

Esimerkki 121 8-amino-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 113 mukaisesti 8-amino-2-kloori-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiistä (sulamispiste: 206 - 208°C) ja piperatsii-nista.

Sulamispiste: 260 - 263°C.

8-amino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimidc/5,4-d/pyrimi- diini_ 67 67220

Esimerkki 122

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 8-amino-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino) -pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 270 -272°C, hajoaa) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 248 - 250°C (metanoli).

Esimerkki 123 8-metyyliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini__

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-kloori-8-metyyliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 278 - 280°C ja piperatsiinista dioksaanissa 80°C:ssa.

Sulamispiste: 257 - 259°C.

Esimerkki 124 4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-8-propyYliamino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini_________

Valmistetaan esimerkin 123 mukaisesti 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino) -8-propyyliamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 174 - 176°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 198 - 200°C.

Esimerkki 125 8-isopropyyliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini__

Valmistetaan esimerkin 123 mukaisesti 2-kloori-8-isopropyyliamino-4-(1-okeido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 210 - 212°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 179 - 181°C (etikkahappoetvyliesteri).

8-butyyliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4- d/pyrimidiini_ 68 67220

Esimerkki 126

Valmistetaan esimerkin 123 mukaisesti 8-butvyliamino-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 179 - 181°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 138 - 140°C (dioksaani).

Esimerkki 127 8-isoamyyliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pvrimido-/5/4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 123 mukaisesti 2-kloori-8-isoamyyliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 176 - 178°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 206 - 208°C (metanoli/vesi).

Esimerkki 128 8-oktyyliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidi ini____

Valmistetaan esimerkin 123 mukaisesti 2-kloori-8-oktyvliamino-4-(1-oksido-tiomörfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 145 - 147°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 142 - 144°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 129 8-sykloheksyyliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 123 mukaisesti 2-kloori-8-sykloheksyyliamino- 4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 207 - 209°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 207 - 209°C.

8-dietyyliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido- /5,4-d/pyrimidiini ________ 69 67220

Esimerkki 130

Valmistetaan esimerkin 123 mukaisesti 2-kloori-8-dietyyliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5/4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 184 - 186°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 185 - 187°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 131 8-dibutyyliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido-/5/4-d/pyrimidiini__

Valmistetaan esimerkin 123 mukaisesti 2-kloori-8-dibutyyliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5/4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 187 -189°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 171 - 173°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 132 4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-8-piperidino-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiini____________

Valmistetaan esimerkin 123 mukaisesti 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino) -8-piperidino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 203 -205°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 115 - 117°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 133 4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-8-tiomorfolino-pyrimido-/5/4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino) -8-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 229 - 231°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 207 - 209°C (dioksaani).

8-morfolino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5, 4-d/- pyrimidiini_______________ 70 67220

Esimerkki 134

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-kloori-8-morfolino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 232 - 233°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 168 - 171°C.

Esimerkki 135 8-bentsyyliamino-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 8-bentsyyliamino-2-kloori-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 139 - 141°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 154 - 157°C.

Esimerkki 136 8-bentsyyliamino-2-piperatsino-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pyri-midiini_

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 8-bentsyvliamino-2-kloori-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 94 - 96°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 109 - 111°C.

Esimerkki 137 8-bentsyyliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 8-bentsyyliamino-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 232 - 233°C) ja piperatsiinista dioksaanissa 70°C:ssa.

Sulamispiste: 229 - 232°C (etanoli/vesi).

Yhdiste saadaan myös 8-bentsyyliamino-2-piperatsino-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä hapettamalla natriummetaperjodaatilla metanolissa samalla refluksoiden.

8-bentsyyliamino-4- (1,1-dioksido-tiomorfolino) -2-piperätsino-pyrimido- /5/ 4-d/pyrimidiini______ 71 67220

Esimerkki 138

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 8-bentsyyliamino-2-kloori-4-(1,1-dioksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 213 - 215°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 203 - 205°C.

Yhdiste saadaan myös 8-bentsyyliamino-4-(l-oksido-tiomorfol.ino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä hapettamalla kaliumpermanganaatilla laimeassa suolahapossa.

Esimerkki 139 4-morfoliiQT8-fenetyylicLmino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-kloori-4-morfolino-8-fenetyy-liamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 132 - 134°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 125 - 127°C (sykloheksaani).

Esimerkki 140 4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-fenetyyliamino-2-piperatsino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini_______

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino) -8-fenetyyliamino-pyrimido/5/4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 198 - '200°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 213 - 215°C (metanoli).

Esimerkki 141 4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-(3-fenyylipropyyliamino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini____

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino) -8-(3-fenyylipropyyliamino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 152 - 154°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 210 - 212°C (metanoli).

72 67220

Esimerkki 142 4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-(D-l-fenyylietyyliamino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_____

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-kloori-4-(l-oksido-tiomorfio-lino) -8-(D-l-fenyylietyyliamino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 167 - 169°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 115 - 120°C.

Esimerkki 143 4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-(L-l-fenyylietyyliamino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini______

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino) -8- (L-l-fenyylietyyiiamino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 167 - 169°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 115 - 120°C.

Esimerkki 144 8-(N-bentsyyli-metyyliamino)-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini______________

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 8-(N-bentsyyli-metyyliamino)-2-kloori-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 121 - 123°C)(ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 147 - 149°C.

Esimerkki 1145 8-(N-bentsyyli-metyyliamino)-2-piperatsino-4-tiomorfolino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini______

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 8-(N-bentsyyli-metyyliamino)-2-kloori-4-€iomorfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja piperatsiinista. Sulamispiste: 108 - 110°C (metanoli).

8-(N-etyyli-bentsyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino- pyrimido/5/4-d/pyrimidiini_ 73 67220

Esimerkki 146

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 8-(N-etyvli-bentsyyliamino)-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorcolino)-pyrimido/5, 4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 163 - 165°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 174 - 176°C (metanoli/vesi).

Esimerkki 147 8-(N-bentsyyli-propyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsi-no-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini__

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 8-(N-bentsyyli-propyyliamino)-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 183 - 184°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 158 - 160°C (metanoli/vesi).

Esimerkki 148 8-(N-bentsyyli-butvyliamino)-4-(l-oksido-tiömorfolino)-2-pipercfesino-pyrimidio/5/4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 8-(N-bentsyyli-butyyliamino)-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 153 - 155°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 154 - 156°C.

Esimerkki 149 8-anil ino-4-morfolino-2-pir>err»tsino-pyrimido/5# 4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 8-anilino-2-kloori-4-morfo-lino-pyrimido/5,4-d/pvrimidiinistä (sulamispiste: 193 - 195°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 184 - 186°C (metanoli).

8-anilino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/- pyrimidiini________ 67220

Esimerkki 150

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 8-anilino-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 230 - 232°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 208 - 210°C (etanoli).

Esimerkki 151 8-(N-metyylianilino)-4-morfolino-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyri-midiini__

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-kloori-8-(N-metvylianilino)- 4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 150 - 152°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 212 - 215°C.

Esimerkki 152 8-(N-metyylianilino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyr±-mido/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-kloori-8-(N-metyylianilino)- 4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 237 - 239°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 257 - 259°C (dioksaani).

Esimerkki 153 8-(2-hydroksietyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-kloori-8-(2-hydroksietyyliamino) -4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 227 - 229°C ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 228 - 230°C (etanoli).

8-(4-hydroksibutyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino- pyrimido/5, 4-d/pyrimidiini_______________ 75 67220

Esimerkki 154

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-kloori-8-(4-hydroksibutvyli-amino)-4-(1-oksidot-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 179 - 181°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 187 - 189°C (etanoli/etikkahaopoetyyliesteri).

Esimerkki 155 8-dietanoliamino-2-piperatsino-4-tiomorfolino-pyrimido/5, 4-d/-pyrimidiini __________

Valmistetaan esimerkin 119 mukaisesti 2-kloori-8-dietanoliamino-4-tiomorfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 121 -123°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 192 - 195°C.

Esimerkki 156 8-dietanoliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini_ *

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-kloori-8-dietanoliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 187 - 189°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 226 - 228°C (etanoli).

Esimerkki 157 8-di-isopropanoliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-kloori-8-di-isopropanoli-amino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 205 - 208°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 222 - 225°C (etanoli).

76 67220

Esimerkki 158 8-/N- ( 2-hydroksietyyli) -2-metoksiet.yyliamino/-4- (1 -oksido-tiomorfo-lino) -2-piperat.sino-pvrimido/5,4-d/pyrimidiini___

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-kloori-8-/N-(2-hydroksi-etyyli)-2-metoksietyyliamino/-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 143 - 145°C) ja piperatsiinista. Sulamispiste: 143 - 146°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 159 8-/N-bentsyyli-(2-hydroksietyyliamino)/-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini__

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 8-/N-bensvyli-(2-hvdroksietvy-liamino) /-2-kloori-4- (1-oksido-tiomorfolino) -pyrimido/5, 4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 153 - 155°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 138 - 141°C.

Esimerkki 160 4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-(3-pikolyyliamino)-2-piperatsino-pvri-mido/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino) -8-(3-pikolyyliamino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste : 227-229°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 267 - 269°C.

Esimerkki 161 8-/N-metyyli-(3-pikolyyliamino)/-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-pipe-ratsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini______

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-kloori-8-/N-metvyli-(3-pikolyyliamino) /-4- (1-oksido-tiomorfolino) -pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 154 - 156°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 191 - 194°C (metanoli).

t 8-furfuryyliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido- /5,4-d/pyrimidiini_______ 77 67220

Esimerkki 162

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-kloori-8-furfurvyliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 203 - 205°C) ja piperatsiinista dioksaanissa 80°C:ssa.

Sulamispiste: 219 - 221°C.

Esimerkki 163 8-bentsyyliamino-2-(N-metyylipiperatsino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5/4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 8-bentsyvliamino-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 232 - 233°C) ja N-metyylipiperatsiinista.

Sulamispiste: 203 - 205°C (etanoli).

Esimerkki 164 8-bentsyyliamino-2-(N-hydroksietyylipiperatsino)-4-morfolino-pyri-mido/5,4-d/pyrimidiini_______

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 8-bentsyyliamino-2-kloori-4-morfolino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 139 - 141°C) ja N-hydroksietyylipiperatsiinista dioksaanissa 70°C:ssa. Sulamispiste: 161 - 163°C (sykloheksaani/etikkahappoetyvliesteri).

Esimerkki 165 8-bentsyyliamino-2-(N-hydroksietyylipiperatsino)-4-(1-oksido-tio-morfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini__

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 8-bentsvyliamino-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 232 - 233°C) ja N-hydroksietyylipiperatsiinista.

Sulamispiste: 184 - 186°C (etanoli).

78 67220

Esimerkki 166 8-(N-bentsyyli-metyyliamino)-2-(N-hydroksietyylipiperatsino)-4-(1-oksido-tiomorfolino) -pyrimido/5,4-d/pyrimidiliii_

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 8-(N-bentsyyli-metyyliamino)-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 158 - 160°C) ja N-hydroksietyvlipiperatsiinista. Sulamispiste: 126 - 130°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 167 2-(N-hydroksietyylipiperatsino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-fenetyy-liamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino) -8-fenetyyliamino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 198 - 200°C) ja N-hydroksietyylipiperatsiinista.

Sulamispiste: 166 - 168°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 168 8-(4—fluoribehtsyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5/4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-kloori-8-(4-fluoribentsyyli-amino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pvrimidiinistä (sulamispiste: 210 - 212°C) ja piperatsiinista dioksaanifcsa 80°C:ssa. Sulamispiste: 148 - 150°C.

Esimerkki 169 8-(4-klooribentsyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5, 4-d/pyrimidiini___

Valmistetaan esimerkin 168 mukaisesti 2-kloori-8-(4-klooribent3yyll~ amino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 216 - 218°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 227 - 229°C (dioksaani).

Esimerkki 170 79 67220 8-(3-klooribentsyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino- . pyrimido/5/ 4-d/pyrimidiini________

Valmistetaan esimerkin 168 mukaisesti 2-kloori-8-(3-klooribentsyyliamino) -4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 239 - 241°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 208 - 210°C (dioksaani).

Esimerkki 171 8-(2-klooribentsyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5/ 4-d/pyrimidiini_________

Valmistetaan esimerkin 168 mukaisesti 2-kloori-8-(2-klooribentsyyliamino) -4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 238 - 240°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 193 - 195°C (dioksaani).

Esimerkki 172 8-(4-metyylibentsyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5/ 4-d/pyrimidiini_____________

Valmistetaan esimerkin 168 mukaisesti 2-kloori-8-(4-metyylibentsyvli-amino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 185 - 187°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 172 - 174°C (metanoli).

Esimerkki 173 8-(3,4-diklooribentsyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperat-sino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 168 mukaisesti 2-kloori-8-(3,4-diklooribentsyy-liamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 259 - 261°C) fja piperatsiinista.

Sulamispiste: 201 - 203°C.

8-(2,4-diklooribentsyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperat- sino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini ________ 80 67220

Esimerkki 174 valmistetaan esimerkin 168 mukaisesti 2-kloori-8-(2,4-diklooribentsyyliamino) -4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidii-nistä (sulamispiste: 196 - 198°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 235 - 237°C (diöksaani).

Esimerkki 175 8-(3,4-dimetoksibentsyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperat-sino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 168 mukaisesti 2-kloori-8-(3,4-dimetoksibentsyyliamino) -4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidii-nistä (sulamispiste: 218 - 220°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 198 - 200°C (diöksaani).

Esimerkki 176 8-(3,4-metyleenidioksibentsyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimldo/5,4-d/pyrimidiini______

Valmistetaan esimerkin 168 mukaisesti 2-kloori-8-(3,4-metyleenidi-oksi-bentsyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyri-midiinistä (sulamispiste: 239 - 241°C) ja piperatsiinista. Sulamispiste: 233 - 235°C (etikkahappoetvyliesteri/dioksaani).

Esimerkki 177 8-(3,4-dimetoksifenetyyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperat-s ino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_____

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-kloori-8-(3,4-dimetoksifenetyyliamino) -4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/3,4-d/pyrimi-diinistä (sulamispiste: 214 - 216°C) ja piperatsiinista. Sulamispiste: 166 - 167°C (metanoli).

81 67220

Esimerkki 178 8-/N-(3/4-dimetoksifenetyyli)-metyyliamino/-4-(1-oksido-tiomorfo-lino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimldiini_

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-kloori-8-/N-(3,4-dimetoksifenetyyli) -metyyliamino/4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/-pyrimidiinistä (sulamispiste: 178 - 179°C) ja piperatsiinista. Sulamispiste: 145 - 147°C (etikkahappoetyyliesteri).

Esimerkki 179 8-(4-etoksianilino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini__

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 8-(4-etoksianilino)-2-kloori- 4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 237 - 240°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 215 - 217°C (etanoli).

Esimerkki 180 4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-8-(3-trifluorimetyylianilino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 118 mukaisesti 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino) -8-(3-trifluorimetyyli-anilino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 215 - 218°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 263 - 266°C (dioksaani).

Esimerkki 181 2-(N-formyylipiperatsino)-8-morfolino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini___

Valmistetaan esimerkin 119 mukaisesti 2-kloori-8-morfolino-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 232 - 233°C) ja N-formyylipiperatsiinista lOO°C:ssa.

Sulamispiste: 189 - 191°C (metanoli/vesi).

8-ämino-2-(N-formyylipiperatsino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimi do/5 ,'4-d/pyrimidiini_ 82 67220

Esimerkki 182

Valmistetaan esimerkin 181 mukaisesti 8-amino-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino) -pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 270 -272°C, hajoaa) ja N-formyylipiperatsiinista 130°C:ssa.

Sulamispiste: 278 - 280°C.

Esimerkki 183 8-bentsyyliamino-2-(N-formyylipiperatsino)-4-tiomorfolino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 181 mukaisesti 8-beritsyyliamino-2-kloori-4-tiomorfolino-pyrimido/5/4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 94 - 96°C) ja N-formyylipiperatsiinista.

Sulamispiste: 187 - 189°C.

Esimerkki 184 8-bentsyyliamino-2-(N-formyylipiperatsino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini__

Valmistetaan esimerkin 181 mukaisesti 8-bentsyyliamino-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5/4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 232 - 233°C) ja N-formyylipiperatsiinista.

Sulamispiste: 152 - 155°C (etanoli/vesi).

Yhdiste saadaan myös 8-amino-2-(N-formyylipiperatsino)-4-(1-oksido-tiomorfolino) -pyrimido/5 , 4-d/pyrimidiinistä saattamalla se reagoimaan bentsyylikloridin ja kalium-tert.butylaatin kanssa dimetyyli-sulfoksidissa.

Esimerkki 185 8-(N-bentsyyli-metyyliamino)-2-(N-formyylipiperatsino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)pyrimido/5/4-d/pyrimidiini ______

Valmistetaan esimerkin 181 mukaisesti 8-(N-bentsvyli-metyyliamino)-2-kloori-4-(1-oksido-timorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä 83 67220 (sulamispiste: 158 - 160°C) ja N-formyylipiperatsiinista.

Sulamispiste: 135 - 137°C (metanoli).

Yhdiste saadaan myös 8-(N-bentsyyli-metvyliamino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pvrimidiinistä (sulamispiste: 214 - 215°C) kuumentamalla sitä refluksoiden kloraalihvdraatin kanssa kloroformissa.

Esimerkki 186 2-(N-formyylipiperatsino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-8-fenetyyli-amino-pyrimido/5, 4-d/pyrimidiini _______

Valmistetaan esimerkin 181 mukaisesti 2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino) -8- fene tyyliamino-pyr imido/5 , 4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 198 - 200°C) ja N-formyylipiperatsiinista.

Sulamispiste: 204 - 207°C.

Esimerkki 187 2-piperatsino-4/8-bis(1-oksido-timorfolino)-pyrimido/5,4-d/pvrimidiini

Valmistetaan esimerkin 181 mukaisesti 2-kloori-4,8-bis(1-oksido-tiomorfolino) -pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 295 -297°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 251 - 253°C.

Esimerkki 188 8-bentsyylioksi-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido-/5,4-d/pyrimidiini__

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 8-bentsyylioksi-2-kloori-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 227 - 229°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 212 - 214°C.

8-(4-fluoribentsyylitio)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino- pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_ 84 67220

Esimerkki 189

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-kloori-8-(4-fluoribentsyylitio) -2-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 192 - 194°C) ja piperatsiinista.

Sulamispiste: 237 - 239°C (dioksaani).

Esimerkki 190 8-bentsyyliamino-2-(N-metoksiasetyylipiperatsino)-4-(1-oksido-tio-morfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 6 mukaisesti 8-bentsyyliamino-4-(1-oksido-tio-morfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 229 - 232°C) ja metoksiasetyylikloridista asetonissa pyridin läsnäollessa.

Sulamispiste: 206 - 208°C (etanoli).

Esimerkki 191 2-(N-asfctoasetyylipiperatsino)-8-bentsyyliamino-4-(1-oksido-tiomor-folino)-pyrimido/5/4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti 8-bentsyyliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino) -2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja dike-teenistä asetonissa refluksoimalla.

Sulamispiste: 128 - 130°C.

Esimerkki 192 8-bentsyyliamino-2-/N-(2-furoyyli)-piperatsino/-4-(1-oksido-tiomor-folino) -pyrimido/5,4-d/pyrimidiini________

Valmistetaan esimerkin 190 mukaisesti 8-bentsyyliamino-4-(1-oksido-tiomorfolino) -2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja furaani-2-karboksyylihappokloridi sta.

Sulamispiste: 236 - 238°C (metanoli/vesi).

Esimerkki 193 85 67220 8-(N-bentsyyli-metyyliamino)-2-/N-(2-karboksietyylikarbonyyli)-pi-peratsino/-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini

Valmistetaan esimerkin 6 mukaisesti 8-(N-bentsyyli-metyyliamino)- 4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pvrimido/5/4-d/pyrimidiinistä (sulamispiste: 214 - 215°C) ja meripihkahappoanhydridistä dioksaa-nissa refluksoimalla.

Sulamispiste: 227 - 229°C (etanoli/etikkahappoetvyliesteri).

Esimerkki 194 8-(N-bentsyyli-metyyliamino)-2-(N-metoksiasetyylipiperatsino)-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5, 4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 190 mukaisesti 8-(N-bentsyyli-metyyliamino)- 4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pvrimidiinistä ja metoksiasetyylikloridistä.

Sulamispiste: 191 - 19 2°C (metanoli)'.

Esimerkki 195 2-(N-asetoasetyylipiperatsino)-8-(N-bentsyyli-metyyliamino)— 4—(1— oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5, 4-d/pyrimidiini __

Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti 8-(N-bentsyyli-metyyliamino)- 4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidii-nistä ja diketeenistä asetonissa refluksoimalla.

Sulamispiste: 149 - 151°C (etanoli/vesi).

Esimerkki 196 8-(N-bentsyyli-metyyliamino)-2-/N-(2-furoyyli)-piperatsino/-4-(1-oksido-tiomorfolino)-pyrimido/5,4-d/pyrimidiini_

Valmistetaan esimerkin 190 mukaisesti 8-(N-bentsyyli-metyyliamino)- 4-(1-oksido-tiomorfolino)-2-piperatsino-pyrimido/5,4-d/pyrimidiinistä ja furaani-2-karboksyylihappokloridistä.

Sulamispiste: 238 - 240°C (dioksaani/metanoli).

Claims (1)

1. 86 67220 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa antitromboottisesti vaikuttavia 2-(perhydro- l,4-diatsino)-pyrimidol5,4-dJpyrimidiinejä, joilla on kaava (I) f1 /—\ /V V'\ /N"R3 R2 ^ R« jossa R^ on ryhmä, jonka kaava on - O - R^, - S - tai -N R? jolloin R4 on vety, alempi alkyyli, hydroksialkvyli tai bentsyyli, Rg on vetyatomi, 4-8-hiillatominen alkyyliryhmä, 5-7-hiiliatominen sykloalkyyliryhmä, fenyyli-, metyleenidioksibentsyyli-, indonvyli-naftyylimetyyli- tai furfuryyliryhmä, hydroksiryhmillä, nitroryh-millä, aminoryhmillä, trifluorimetyyliryhmillä, 1-3-hiiliatomisilla alkyyliryhmillä, 1-3-hiiliatomisilla alkoksiryhmillä ja/tai haloqee-niatomeilla mono- tai disubstituoitu fenyyli- tai bentsyyliryhmä, jolloin fenyyliytimen substituentit voivat olla kulloinkin samanlaisia tai erilaisia, tai tarkoittaa samaa kuin R^ edellä, Rg ja R7, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vetyatomeja, 1-4-hiiliatomisia alkyyliryhmiä, jolloin kukin alkyyliryhmä voi olla substituoitu hydroksiryhmälla, 1-3-hiiliatomisella alkoksi-ryhmällä tai fenyyliryhmällä, tai fenyylirvhmiä, jolloin edellä mainitut fenyyliytimet voivat kulloinkin olla monosubstituoitu metyleenidioksiryhmällä tai mono- tai disubstituoitu alkyyli- tai alkoksiryhmällä, jossa kulloinkin on 1 - 3 hiiliatomia, trifluori-metyyliryhmällä, fluori-, kloori- tai bromiatomilla ja fenvyliytimen substituentit voivat kulloinkin olla samanlaisia tai erilaisia, 5-8-hiiliatomisia alkyyliryhmiä, 5-7-hiiliatomisia svkloalkyyliryh- 87 67220 miä# pyridyyli-, pikolyyli- tai furfuryylirvhmiä tai R ja R yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin kanssa on 4-6-hiiliatominen alkvleeni-irainoryhmä, tiomorfolino- tai tiomorfo-1ino-1-oksidiryhmä, R^ on mahdollisesti yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä substituoi-tu tiomorfolino-, tiomorfolino-l-oksidi- tai tiomorfolino-1,1-di-oksidiryhmä tai toinen ryhmistä R^ tai R^ on mahdollisesti myös yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä substituoitu morfolinorvhmä, R3 on vetyatomi, fenyyliryhmä, mahdollisesti hydroksi- tai fenyyli-ryhmällä substituoitu, 1-5-hiiliatominen alkyyliryhmä, mahdollisesti metöksi-, asetvyli- tai karboksyyliryhmällä substituoitu, 2-4-hiili-atominen alkanoyyliryhmä, formyyli-, asetoksibentsovvli-, pyridinoyy-li-, furoyyli- tai tenoyyliryhmä ja n on luku 2 tai 3, sekä niiden fysiologisesti sopivia happoadditio-suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnet-t u siitä, että a) yleiskaavan (II) mukainen pyrimido/5,4-d/pyrimidiini R1 L N X N ^ I I1 kv xL / N (II) N R2 jossa R^ ja R£ tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on nukleofiilinen poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen perhydro-1,4-diatsiinin kanssa /^\ H - N N - R ' (III) ' / 3 (CH2>n jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^' on helposti lohkaistavissa öleva suojaryhmä tai tarkoittaa samaa 67220 kuin edellä ryhmä R^, ja tarvittaessa sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä R^' tai b) sellaisten yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ on ryhmä -O-R^ tai -S-R^, yleiskaavan (IV) mukainen pyrimido/5,4-d/pyrimidiini I AA <V'Nv » - R3 (iv) i i 1 WN A*" (CH2»„ SY jossa ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, Rj' on ryhmä -O-R^ tai -S-R,., jolloin R4 ja R,. tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Y on alempi alkyyliryhmä tai aralkyylirvhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (V) mukaisen amiinin kanssa H - R2 (V) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, tai c) sellaisten yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R, on rvhmä ^ K7 jolloin Rg ja R^ eivät samanaikaisesti tarkoita vetyatomia, yleiskaavan (VI) mukainen pyrimido/5,4-d/pyrimidiini SY ^N - Ro (VI) I 11 I ' ' L X / N <CH2>n N A r2 89 67220 jossa R2' r3 n tark°ittavat samaa kuin edellä ja Y on alempi alkyyliryhmä tai aralkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (VII) mukaisen amiinin kanssa ^ R6 H~* (VII) R7 jossa R_ ja R_ tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin kuitenkin R, ja R_, 6. b / eivät samanaikaisesti tarkoita vetyatomia, tai d) sellaisten yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ on ryhmä -SR,, tai ^ R6 - N , jolloin R,. ja R^ eivät tarkoita vetyatomia ja ryhmä ^ R7 p ^ 6 ei tarkoita syklistä aminoryhmää, yleiskaavan (VIII) ^ R7 mukainen pyrimido/5,4-d/pyrimidiini A v U <CH2>n (VIII) R2 jossa R2 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, R3" on helposti lohkaistavissa oleva suojaryhmä tai tarkoittaa samaa kuin edellä R3 vetyä lukuunottamatta ja A on merkaptoryhmä tai ryhmä, jonka kaava on -NH-R^, jolloin R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa Z - R^ (IX) jossa Z on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten halogeeniatorni tai sulfoni- 90 67220 happoesteriryhmä ja R-l" tarkoittaa samaa kuin edellä R5 tai Rg lukuunottamatta vetyatomia ja mahdollisesti hydroksi-, nitro-, amino-, trifluorimetyvli-, alkyyli-, alkoksiryhmillä ja/tai halogeeniatomeilla mono- tai di-substituoitua fenyliryhmää tai metyleenidioksiryhmällä monosubsti-tuoitua fenyyliryhmää, ja sen jälkeen haluttaessa muunnetaan: 1. keksinnön mukaisesti saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Rg on mahdollisesti metoksi-, asetyyli- tai karboksyyliryh-mällä substituoitu, 2-4-hiiliatominen alkanoyyliryhmä, formyyli-, asetoksibetnsyyli-, pyridinoyyli-, furoyyli- tai tenoyyliryhmä, hydrolysoimalla yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rg on vetyatomi ja/tai 2. saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Rg on vetyatomi, asyloimalla yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rg on mahdollisesti metoksi-, asetyyli- tai karboksyyliryhmällä substituoitu, 2-4-hiiliatominen alkanoyyliryhmä, formyyli-, asetoksi-bentsyyli-, pyridinoyyli-, furoyyli- tai tenoyyliryhmä, ja/tai 3. saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R·^ ja/tai R2 on mahdollisesti yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä substituoitu tiomorfolinoryhmä, hapettamalla yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ ja/tai R2 on mahdollisesti yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä substituoitu 1-oksidotiomorfolinoryhmä, ja/tai 4. saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on mahdollisesti yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä substituoitu tiomorfo-lino- tai tiomorfolino-l-oksidiryhmä, hapettamalla yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on mahdollisesti yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä substituoitu tiomorfolino-l,l-dioksidi-ryhmä, ja/tai 5. saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste fysiologisesti sopivaksi happoaditiosuolakseen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa. 9i 67220 Förfarande för framställning av antitrombotiskt verkande 2-(perhydro- l,4-diazino)-pyrimidot5,4-dJpyrimider med formeln (I) R, _ I /—^ . N ^ N - R-, N t Y' · L 1 /N 2 n (I) r2 / * ddr R·^ avser gruppen med formeln - O - R^, - S - R^ tai -N ^ r7 varvid R4 avser väte, lägre alkyl, hydroxialkyl eller bensyl, R5 avser en väteatom, en alkylgrupp med 4-8 kolatomer, en cyklo-alkylgrupp med 5-7 kolatomer, en fenyl-, metylendioxibensyl-, indonyl-, naftvlmetyl- eller furfurylqrupp, en med hydroxigrupper, nitrogrupper, aminogrupper, trifluormetylgrupper, alkylgrupper med 1-3 kolatomer, alkoxigrupper med 1-3 kolatomer och/eller med halogenatomer mono- eller disubstituerad fenyl- eller bensylgrupp, varvid fenylkärnas substituenter kan vara likadana eller olika, eller avser detsamma som R^ ovan, R6 och R7, vilka kan vara likadana eller olika, avser väteatonor, alkylgrupper med 1-4 kolatomer, varvid varje alkylgrupp kan vara substituerad med en hydroxigrupp, en alkoxigrupp med 1-3 kolatomer eller en fenylgrupp, eller fenylgrupper, varvid de förutnämnda fenylkärnorna kan vara monosubstituerade med en metylendioxiqrupp eller mono- eller disubstituerad med en alkyl- eller alkoxigrupp, vilka var och en uppvisar 1-3 kolatomer, med en trifluorimetvlqrupp, en fluor-, klor- eller bromatom och fenylkärnans substituenter kan vara likadana eller olika alkylgrupper med 5-8 kolatomer, cyklo-alkylgrupper med 5-7 kolatomer, pyridyl-, pikolyl- eller furfurvl-grupper eller 92 6 72 2 0 Rg och tillsammans med den mellanliggande kväveatom avser en alkyleniminogrupp med 4-6 kolatomer, en tiomorfolino- eller tiomorfolino-l-oxidgrupp, R2 avser en eventuellt med en eller tvS metylgrupper substituerad tiomorfolino-, tiomorfolino-l-oxid- eller tiomorfolino-1,1-dioxid-grupp eller den ena av grupperna eller R2 eventuellt ocksS avser en med en eller tvS metylgrupper substituerad morfolinogrupp, R3 avser en väteatom, en fenylgrupp, en eventuellt med en hydroxi-eller fenylgrupp substituerad alkylgrupp med 1-5 kolatomer, en eventuellt med en metoxi-, acetyl- eller karboxylqrupp substituerad alkanoylgrupp med 2-4 kolatomer, formyl-, acetoxi-bensoyl-, pyridinoyl-, furoyl- eller tenoylgrupp och n avser talet 2 eller 3, sarat deras fysiologiskt lampiiga syra-additonssalter med oorganiska eller organiska syror, kanne-t e c k n a t därav, att a) pyrido|5,4-dlpyrimidin med den allmänna formeln (II) R1 N NV X I T T <»> r2 dar R^ och R2 avser detsamma som ovan och X avser en nukleofilisk avspjälkbar grupp, bringas att reagera med perhydro-l,4-diazin med den allmänna formeln (III) / \ H - N N - R,' >CH,)/' <ΙΙΓ> 2 n där n avser detsamma som ovan och R3’ avser en lätt avspjälkbar skyddsgrupp eller avser detsamma som gruppen R3 ovan, och vid behov avspjälks den använda skyddsgruppen 93 67220 R3 ’ därefter eller b) för framställning av sädana föreningar med den allmänna formeln (I), där R^ avser gruppen -0-R4 eller -S-R^, pyrimidoC5,4-dJpyrimidin med den allmänna formeln (IV) v _v / - R3 I I I <CH2)n <IV> SY där Rg och n avser detsamma som ovan, R^' avser gruppen -O-R4 eller -S-R5, varvid R4 och R5 avser detsamma som ovan, och Y avser en lägre alkylgrupp eller en aralkylgrupp, bringas att reaqera med en amin med den allmänna formeln (V) H - R2 (V) där R2 avser detsamma som ovan, eller c) för framställning av sädana föreningar med den allmänna formeln (I) , där R·^ avser gruppen Rfi / 6 - N varvid Rg och R^ inte samtidigt avser en väteatom, pyrimido|5,4-dJ-pyrimidin med den allmänna formlen (VI) SY . N . ^ N \ - R. I Tl T ^CH2} n (VI) N N NX r2 R2, R3 och n avser detsamma som förut och Y avser en lägre alkylgrupp eller en aralkylgrupp bringas att reagera med en amin med den allmänna formeln (VII) 94 67220 där H - N (VII) X R7 där Rg och Rη avset detsamma som ovan, varvid dock Rg och R7 inte samtidigt avser en väteatom, eller d) för framställningen av sädana föreningar med den allmänna formeln (I), där R^ avser qruppen -SR5 eller Rc ^ 6 ~ N f varvid R5 och Rg inte avser en väteatom och gruppen Xr7 /R(! · - N , inte avser en cyklisk ammogrupp, pyrimido£5,4-dJpyrimidin ^ r7 med den allmänna formeln (VIII) A _ / - V I I I (CH2»n R2 där R2 och n avser detsamma som ovan. R3" avser en lätt avspjälkbar skyddsgrupp och avser detsamma som R3 ovan förutom väte och A avser en merkaptogrupp eller en grupp med formeln -NH-R7, varvid Rη avser detsamma som ovan, bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln (IX) 95 67220 Z - R-l" (IX) där Z avser en nukloefilisk avspjälkbar grupp, säsom en halogenatom eller en sulfonsyraestergrupp och R^" avser detsamma som ovan R5 eller Rg förutom en väteatom och en eventuellt med hydroxi-, nitro-, amino-, trifluormetyl-, alkyl-, alkoxigrupper och/eller med halogenatomer mono- eller disubstituerad fenylgrupp eller en med en metylendioxigrupp monosubstituerad fenyl-grupp, och därefter vid behov omvandlas: 1. en enligt uppfinningen erhällen förening med den allmänna formeln (I), där R3 avser en eventuellt med en metoxi-, acetyl- eller kar-boxylgrupp substituerad alkanoylgrupp med 2-4 kolatomer, formyl-, acetoxibensyl-, pyridinoyl-, furoyl- eller tenoylgrupp, genom hydrolys tili en förening med den allmänna formeln (I), där R3 avser en väteatom, och/eller 2. en erhällen föreningen med den allmänna formeln (I), där R3 avser en väteatom, omvandlas genom acylering tili en förening med den allmänna formeln (I), där R3 avser en eventuellt med en metoxi-, acetyl- eller karboxylgrupp substituerad alkanoylgrupp med 2-4 kolatomer formyl-, acetoxibensyl-, pyridinoyl-, furoyl- eller tenoylgrupp, och/eller 3. en erhällen förening med den allmänna formeln (I), där R1 och/eller R2 avser en eventuellt med en eller tvä metylgrupper substituerad tiomorfolinogrupp, omvandlas genom oxidering till en förening med den allmänna formeln (I) , där R^ och/eller R2 avser en eventuellt med en eller tvä metylgrupper substituerad 1-oxidotiomoroflinogrupp, och/eller 4. en erhällen förening med den allmänna formeln (I), där R2 avser en eventuellt med en eller tvä metylgrupper substituerad tiomorfolino-eller tiomorfolino-l-oxidgrupp, omvandlas genom oxidering till en förening med den allmänna formeln (I), där R2 avser en eventuellt med en eller tvä metylgrupper substituerad tiomorfolino-l,l-dioxid-grupp, och/eller 5. en erhällen förening med den allmänna formeln (I) omvandlas tili sitt fysiologiskt lämpliga syraadditionssalt med oorganisk eller organisk syra.