NO162414B - Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods. - Google Patents

Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods. Download PDF

Info

Publication number
NO162414B
NO162414B NO851003A NO851003A NO162414B NO 162414 B NO162414 B NO 162414B NO 851003 A NO851003 A NO 851003A NO 851003 A NO851003 A NO 851003A NO 162414 B NO162414 B NO 162414B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
chloro
dihydro
benzothiazepin
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
NO851003A
Other languages
English (en)
Other versions
NO162414C (no
NO851003L (no
Inventor
Veikko Koivumaeki
Pekka Peltonen
Hannu Tamminen
Veikko Koski
Original Assignee
Rosenlew Ab Oy W
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rosenlew Ab Oy W filed Critical Rosenlew Ab Oy W
Publication of NO851003L publication Critical patent/NO851003L/no
Publication of NO162414B publication Critical patent/NO162414B/no
Publication of NO162414C publication Critical patent/NO162414C/no

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D88/00—Large containers
    • B65D88/16—Large containers flexible
    • B65D88/1612—Flexible intermediate bulk containers [FIBC]
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D88/00—Large containers
    • B65D88/16—Large containers flexible
    • B65D88/1612—Flexible intermediate bulk containers [FIBC]
    • B65D88/1675—Lifting fittings
    • B65D88/1681—Flexible, e.g. loops, or reinforcements therefor

Landscapes

  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bag Frames (AREA)
  • Control And Other Processes For Unpacking Of Materials (AREA)
  • Packages (AREA)
  • Filling Or Emptying Of Bunkers, Hoppers, And Tanks (AREA)
  • Supplying Of Containers To The Packaging Station (AREA)
  • Refuse Collection And Transfer (AREA)
  • Packging For Living Organisms, Food Or Medicinal Products That Are Sensitive To Environmental Conditiond (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Tubes (AREA)
  • Tents Or Canopies (AREA)
  • Golf Clubs (AREA)
  • Containers And Packaging Bodies Having A Special Means To Remove Contents (AREA)

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzothiazepinforbindelser.
Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzothiazepinforbindelser med den generelle formel
hvor R-p Rp og R^ er hydrogen, halogen, alkyl og alkoksy,
R^ og R^ enkeltvis hydrogen, alkyl eller eventuelt med alkyl substituert benzyl - idet minst en av restene R^ og Rc- ikke er hydrogen - eller sammen med nitrogenatomet en 5- eller 6-leddet mettet enkjernet heterocyklisk rest som som ytterligere hetero-atom kan inneholde nitrogen eller oksygen og eventuelt er substituert med alkyl eller hydroksyalkyl, R^ betegner hydrogen eller alkyl, R~ hydrogen, alkyl, fenyl eller halogenfenyl,
Rg hydrogen, alkyl eller alkoksykarbonyl, R^ hydrogen, alkyl eller alkanoyloksy, idet de foran angitte alkyl-, alkoksy- og alkanoyloksyrester kan inneholde inntil 7 karbonatomer, og n er et helt tall fra 2 til 75 såvel som syreaddisjonssalter av disse forbindelser. De i formel I med R betegnede alkylgrupper kan være rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper, som f.eks. metyl-, etyl-, propyl- og isopropylgruppen. Med betegnelsen halogen er å forstå et av de h halogenatomer fluor, klor, brom eller jod. Uttrykket "alkoksy" betegner en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonoksygruppe, som f.eks. metoksy-, etoksy- og isoprop-oksygruppen.
Den eventuelt tilstedeværende heterocykliske rest er som nevnt : en 5 eller 6-leddet mettet enkjernet heterocyklisk ring. Den heterocykliske rest kan hoyst bære en av de nevnte substituenter. Som eksempler på slike rester kan nevnes: N-lavere alkylpiperazinyl, N-hydroksy-lavere alkylpiperazinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl og piperidinyl.
Foretrukne fremgangsmåteprodukter er forbindelser med formel ■
hvor og R)+ - R^ har de foran angitte betydninger.
Spesielt foretrukne forbindelser er 8-klor-l-(3-metylaminopropyl)-3, 5-dihydro-1+,l-benzothiazepin-2(lH)-on og 8-klor-1- (3-dimetyl-aminopropyl) -3? 5-dihydro-1+,l-benzothiazepin-2(lH) -on og 3~metyl-og 3-propylderivatene av disse to forbindelser.
Forbindelser med formel I danner syreaddisjonssalter alt etter antallet av tilstedeværende basiske nitrogenatomer med et eller flere mol av en uorganisk eller organisk syre. Av de uorganiske syrer er f.eks. egnet: klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, svovelsyre og fosforsyre; og av de organiske syrer f.eks.: sitronsyre, vinsyre, salicylsyre, toluolsulfosyre, ascorbinsyre, maleinsyre, ravsyre, maursyre, eddiksyre o.s.v.
Fremgangsmåten karakteriseres ved at man omsetter en.forbindelse , med den generelle formel
hvor R-p R2, R^, R^, R^, Rg og R^ har den foran angitte betydning, eller et 1-alkalimetallderivat av denne forbindelse med en forbindelse med den generelle formel eller forst med en forbindelse med den generelle formel og derpå med et amin med den generelle formel
idet i formlene III, IV og V har R^, R^ og n den foran angitte betydning, X betegner halogen eller en organisk sulfonyloksygruppe og Hal er klor, brom eller jod, og innforer i det erholdte produkt hvis onsket en alkanoyloksygruppe som R^ substituent og overforer hvis onsket den erholdte base til et syre-addis jonssalt.
Symbolet X i formlene II og IV er fortrinnsvis klor, brom eller jod eller en sulfonyloksygruppe, f.eks. en arylsulfonyloksygruppe, som tosyloksy eller en alkylsulfonyloksygruppe, som mesyloksy. Som aminer med formel V kan anvendes vilkårlige mono- eller disubstituerte aminer, hvor R og R^ har den foran angitte betydning. Anvendes et disubstituert amin med formel V, så kan de to med nitrogenatomet forbundne karbonatomer være to grupper som er uavhengig av hverandre, f.eks. en rettkjedet eller forgrenet alifatisk rest, som metyl, etyl, propyl, isopropyl og lignende andre.
Representative representanter med formel IV, som egner seg spesielt som utgangsmaterial for det ovenfor betegnede forste reaksjons trinn, er f. eks., l-brom-3-klorpropan, 2-brom-etylklorid,
„ S r in
l-brom-H--klorbutan, 1, 3-dibrompropan savel/1, 3-dibrombutan.
Etter en annen utforelsesform av fremgangsmåten ifolge oppfin-nelsen for fremstilling av forbindelsen med formel I omsettes en forbindelse med formel II, fortrinnsvis et 1-alkalimetallderivat av en usubstituert forbindelse med formel II, i særdeleshet natriumderivåtet, med en forbindelse med formel III.
Denne reaksjon kan eventuelt gjennomføres i et eller flere inerte organiske opplosningsmidler, som dioksan, i en alkanol, som metanol eller i dimetylformamid eller i andre lignende opplosningsmidler. Også her er temperatur og trykk ikke kritisk og reaksjonen kan f.eks., som foran nevnt, gjennomfores ved lavere eller okede temperaturer og lavere og okede trykk. Det som utgangsforbindelse fortrinnsvis anvendte alkalimetallderivat av en forbindelse med formel II kan fremstilles ved hjelp av et lavere alkalimetallalkoholat, f.eks. ved hjelp av natriummetylat; ved hjelp av et alkalimetallhydrid, f.eks. med natriumhydrid; med et alkalimetallamid, f.eks. med natriumamid og lignende andre midler.
Forbindelser med formel I, hvor Rn er en alkanoyl-oksygruppe, kan fremstilles fra de tilsvarende forbindelser, hvor R^ betyr hydrogen, ved behandling med et lavere alkanoyleringsmiddel, f.eks. med et anhydrid av en lavere alkankarboksylsyre, f.eks. med eddiksyreanhydrid.
Forbindelser med formel I danner syreaddisjonssalter ved omsetning med uorganiske og organiske syrer. Egnede uorganiske syrer er f.eks. halogenhydrogensyrer, som klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, videre også salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende andre. Egnede organiske syrer er f.eks. metansul-fonsyren, ravsyren og maleinsyren.
Benzothiazepiner er tidligere kjent. Således beskrives i U.S. patent 3 075 967 5,1-benzothiazepiner som er substituert i 1-stilling med en basisk alkylenrest og i hollandsk patenkrav 6 ^02 756 beskrives ^,1-benzothiazepiner hhv. 5,1-benzothiazoci-ner som i 1-stilling er eventuelt substituert med en alkylrest.
Forbindelsene med formel I, såvel som syreaddisjonssaltene av disse forbindelser utmerker seg ved mangfoldige virkninger på sentralnervesystemet. Spesielt å fremheve er den antidepressive virkning av disse forbindelser. De er fremragende egnet til å oppheve depressive tilstander og dessuten å oppheve henh. å forebygge depressive bivirkninger av eksogene midler.
Således formår f.eks. 8-klor-l-(3-dimetylaminopropyl)-3,5-dihydro-^f,l-benzothiazepin-2(lH)-onet, en representativ represen-tant for fremgangsmåteproduktene, hos mus i en konsentrasjon på 2 mg/kg fullstendig å lamme en ved administrasjon av 150 mg tetrabenazin/kg utlost ptosis hos 50% av dyrene. Den tilsvarende effektivdose ED^Q utgjor hos 8-klor-l-(3-dimetylaminopropyl)-3,5-dihydro-3-propyl-<l>+,l-benzothiazepin-2(lH)-on 2 mg/kg og hos 8-klor-l-(3-dietylaminopropyl) -3,5-dihydro-3-metyl-1+,l-benzothiazepin-2(lH)-on 5 mg/kg. I motsetning hertil er de N-usubsti-tuerte benzothiazepiner, f.eks. 8-klor-3>5-dihydro-^f,1-benzothiazepin-2(lH)-on, 8-klor-l,2,3,5-tetrahydro-^-,1-benzothiazepin eller 3-metyl-l,2,3,5-tetrahydro-<l>+,l-benzothiazepin i samme prove virkningslos. Det samme gjelder med hensyn til den kjente Nj^-alkylsubs ti tuerte forbindelse, f. eks. 7-klor-3,5-dihydrp-l-
; metyl-5-f'enyl-l+,l-benzothiazepin-2-(lH)-on.
Fremgangsmåteproduktene kan derfor .finne, anvendelse som lege- ! middel, f.eks. i form av farmasbytlslce preparater, hvilke inneholder de eller deres salter 1 blanding med et for den enterale eller parenterale administrasjon egnet farmasøytisk organisk eller uorganisk inert bærematerial, som f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, polyalkylenglykoler, vaselin o.s.v. De farmasøytiske preparatene kan foreligge i fast form f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier, kapsler eller i flytende form f.eks. som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og/eller inneholder hjelpestoffer, som konserverings-, stabiliserings-, fuktnings- eller emulger-middel, salter til forandring av det osmotiske trykk eller puffer. De kan også inneholde ennå andre terapeutisk verdifulle stoffer.
Utgangsforbindelser med formel II kan f.eks. oppnås ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor R-p R£, R^, Rg og Ry har den foran angitte betydning, med en thiosyre med den generelle formel hvor Rq har den foran angitte betydning og R^ betegner hydrogen eller alkyl, til en forbindelse med den generelle formel hvor Rp Rg, R^, R^, Ry, Rg og R^ har den foran angitte betydning, reduserer og cykliserer den erholdte forbindelse, og, hvis onsket, innforer en alkanoyloksygruppe som rest R^. Etter en ytterligere utforelsesform kan utgangsforbindelsene med formel II, hvor Rg og R^ begge'er hydrogen eller den ene hydrogen og den,andre alkyl, fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med formel hvor Rp R^ i R^ og Ry har den foran angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel
hvor R-q er hydrogen eller lavere alkyl, fortrinnsvis i nærvær av et alkalisk middel.
Egnede alkaliske midler er basiske stoffer,- i særdeleshet alkalimetallhydroksyder, f.eks. natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd, og jordalkalimetallhydroksyder og lignende andre. Temperaturen kan ved denne omsetning holdes innenfor vide grenser.
Forbindelser med formel X kan f.eks. fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor ftp R,j, R^ og Ry har den foran angitte betydning,
med karbondisulfid i nærvær av et tertiært amin, f.eks. i nærvær av trietylamin, eller et annet lignende amin i et egnet organisk opplosningsmiddel, f.eks. i en lavere alkanol, som etanol, eller i lignende andre alkoholer. Den erholdte forbindelse med formel
hvor R-p R£, R-^ og Ry har den foran angitte betydning,
kan ved oppvarming overfores til en forbindelse med den generelle formel
hvor Rp R2, R^ og Ry har den foran angitte betydning. Forbindelsene med formel XIV kan ved ringåpning overfores til de tilsvarende forbindelser med formel X f.eks. ved behandling med vandige alkaliske midler, f.eks. med en vandig kaliumhydroksydopplosning. Forbindelser med formel XIV.kan videre fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med formel XII med karbondisulfid og en base, f.eks. med kaliumhydroksyd i nærvær av et egnet inert organisk opplosningsmiddel, f.eks. i nærvær av en lavere alkanol, som etanol, metanol og lignende andre alkanoler til forbindelser med den generelle formel
hvor R-p R^, R^ og Ry har den foran angitte betydning.
. De erholdte forbindelser kan oksyderes ved behandling med et oksy-dasjonsmiddel, f.eks. med hydrogenperoksyd, i nærvær av en egnet base, f.eks. i nærvær av kaliumhydroksyd til de tilsvarende for-
! bindelser med formel XIV.
•EKSEMPEL 1
En suspensjon av 10,8 g 8-klor-3,5-dihydro-^-,l-benzothiazepin-2(lH)-on og 2, hh g natriumamid i 100 ml abs. dioksan rores under tilbakelopsbetingelser i 20 timer. Reaksjonsblandingen avkjoles til 60°C, tilsettes i lopet av 30 minutter 8,1 g dietylamino-etylklorid i 20 ml dioksan og rores i h timer under tilbakelopsbetingelser. Etter tilsetning av 5 nil metanol filtreres blandingen. Filtratet inndampes under forminsket trykk. Den tilbakeblivende olje opptas i eddiksyreetylester og ekstraheres to ganger med fortynnet saltsyre. De vandige ekstrakter forenes, vaskes med eter, innstilles alkalisk ved tilsetning av 3-n natriumhydroksyd og ekstraheres to ganger med eddiksyreetylester. De forente ekstrakter vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Den tilbakeblivende olje består av 8-klor-l- (2-dietylaminoetyl) -3, 5-dihydro-Lf-,l-benzothiazepin-2(lH)-on. Den oljelignende base overfores ved behandling med en opplosning av hydrogenklorid i isopropanol i 8-klor-l-(2-dietylaminoetyl)-3,5-dihydro-^- ,l-benzothiazepin-2(lH)-on hydroklorid og felles ut ved tilsetning av eter. Forbindelsen smelter etter omkrystallisasjon fra metanol/eter ved 21*f til 215°C
EKSEMPEL 2
En suspensjon av 10,8 g 8-klor-3, 5-dihydro-^-,1-benzothiazepin-2(lH)-on og 2, hh g natriumamid i 100 ml dioksan rores under tilbakelopsbetingelser i 20 timer. Reaksjonsblandingen avkjoles til 60°C og tilsettes y-dimetylaminopropyl-klorid i dioksan. y-dimetylaminopropyl-kloridet settes i frihet fra en konsentrert opplosning av 15 g ydimetylaminopropyl-hydroklorid ved behandling med 6-n natriumhydroksydj ekstraheres med eter, torkes over ' natriumsttlfat og inndampes under forminsket trykk. Blandingen rores i M- timer under tilbakelopbetihgélser og filtreres etter tilsetning av 5 ml metanol. Filtratet inndampes under forminsket trykk. Den tilbakeblivende olje opptas i eddiksyreetyl-iester og ekstraheres to:ganger med fortynnet saltsyre. De van-:dige ekstrakter forenes r vaskes méd eter,.innstilles alkalisk ved tilsetning av 3-n natriumhydroksyd og ekstraheres to ganger med eddiksyreetylester. De forente ekstrakter vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Den tilbakeblivende olje består av 8-klor-l-(3-dimetyl-aminopropyl)-355-dihydro-V,l-benzothiazepin-2(lH)-on. Den oljelignende base opploses i en opplosning av hydrogenklorid i isopropanol. Det etter tilsetning av eter utfeldte 8-klor-l-(3-dimetylaminopropyl)-3,5-dihydro-^,l-benzothiazepin-2(lH)-on-hydroklorid smelter ved 199-201°C. Hydrokloridet smelter etter omkrystallisasjon fra metanol/aceton ved 201-202°C.
EKSEMPEL 3
En suspensjon av 8,5 g 8-klor-3,5-dihydro-^-,1-benzothiazepin-2(lH)-on og 1,75 g natriumamid i 100 ml abs. dioksan rores i lk timer under tilbakelopbetingelser. Reaksjonsblandingen tilsettes i lopet av 30 minutter en opplosning av h, 2 g N-(B-kloretyl)-piperidin i 10 ml dioksan og rores i 20 timer under tilbakelopbetingelser. Blandingen hydreres deretter og filtratet inndampes under forminsket trykk. Den tilbakeblivende brune olje opploses i eddiksyreetylester og ekstraheres to ganger med 3_n hydrogenklorid. De vandige ekstrakter ekstraheres med eddiksyre-etylester, innstilles alkalisk med 3-n natriumhydroksyd og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. Metylenkloridekstraktene forenes, vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes. Den tilbakeblivende olje rives med eter. Krystallene som skiller seg ut, filtreres fra, opploses i metanol og tilsettes en opplosning av hydrogenklorid i isopropanol. Det etter, tilsetning av eter krystallinsk utskilte 8-klor-3,5-dihydro-l-(2-piperidinoetyl) -1+,1 -benzothiazepin-2(lH) -on-hydroklorid smelter ved 2<*>+2 - 2k^ °C. Produktet kan renses ved kokning i metanol i nærvær av avfargningskull. Hydrokloridet smelter etter omkrystallisasjon fra metanol/eter ved 2^5 - 2<l>f6°C. 1 6 g 8-klor-3,5-dihydro-l-(2-piperidinoetyl)-<l>f,1-benzothiazepin-2(1H)-on-hydroklorid opploses i 76 ml metanol, som inneholder 1>73 g natriummetylat, og inndampes under forminsket trykk til torrhet. Resten suspenderes i metylenklorid og filtreres.
8-klor-3, 5-dihydro-l-(2-piperidinoetyl) -*+,l-benzothiazepin-2(lH)-onet blir tilbake etter avdampning av opplosningsmiddelet under forminsket trykk som fri base.
EKSEMPEL h
En suspensjon av 8,5 g 8-klor-3,5-dihydro-<1>+,l-benzothiazepin-2(lH)-on og 1,75 g natriumamid i 100 ml abs. dioksan rores i lh timer under tilbakelopbetingelser. I den varme reaksjonsblan-ding tilsettes under roring dråpevis 7,8 g 2-(N-metylbenzyl-amino)-etyl-klorid i 10 ml dioksan. Blandingen rores ytterligere h timer under tilbakelopbetingelser, tilsettes 5 ml metanol og filtreres. Filtratet inndampes under forminsket trykk til torrhet. Den tilbakeblivende olje opploses i eddiksyreetylester og ekstraheres med fortynnet hydrogenklorid. De vandige ekstrakter vaskes med eter, innstilles alkalisk ved tilsetning av 3_n natriumhydroksyd og ekstraheres to ganger med eddiksyreetylester. De erholdte ekstrakter vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Den tilbakeblivende olje består av 8-klor-3, 5-dihydro-l-L~2-(N-metyl-benzylamino)etylD - ^,1-benzothiazepin- 2(1H)-on. Den oljelignende base opploses i l-n metanolisk hydrogenklorid og tilsettes eter. Det utskilte 8-klor-3,5-dihydro-l-[2-(N-metylbenzyl-amino)-etyl]-^,1-benzothiazepin-2(lH)-on-hydroklorid smelter ved 236 - 237°. Etter omkrystallisasjon fra metanol/eter smelter hydrokloridet skarpt ved 236°C.
Det som utgangsprodukt anvendte 2-(N-metylbenzyl-amino)-etylklorid kan fremstilles på folgende måte: En blanding av 20 ml metylamin, 28,6 g benzaldehyd i 100 ml etanol holdes h dager ved 60°C og under et trykk på 3 atmosfærer hydrogen. Reaksjonsblandingen avkjoles, tilsettes 11,8 g natriumborhydrid og rores ved værelsestemperatur i k timer. Opplosningsmiddelet avdampes under forminsket trykk. Resten opptas i vann og ekstraheres 2 ganger med kloroform. De forente kloroformekstrakter vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes deretter under forminsket trykk. Den tilbakeblivende olje opploses i 100 ml vann og den dannede blanding tilsettes 11,1 g etylenoksyd ved værelsestemperatur. Blandingen blir 5 timer ved 3°C og står ytterligere 2h timer ved værelsestemperatur og ekstraheres med kloroform. Ekstraktet vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Det tilbakeblivende oljelignende 2-(N-metylbenzylamino)-etanol destilleres under forminsket trykk; kp.73°C/0,08 torr.
Til en iskald opplosning av 7,15 g 2-(N-metylbenzylamino)-etanol i 20. ml benzen tilsettes dråpevis 3,5 ml thionylklorid i 10 ml benzen. Reaksjonsblandingen rores i h timer ved værelsestemperatur. Opplosningsmiddelet avdestilleres, den faste rest opptas i vann, innstilles alkalisk med en vandig natriumkarbonatopplosning og ekstraheres flere ganger med kloroform. De forente kloroformekstrakter vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes. Den tilbakeblivende olje består av 2-(N-metylbenzyl-amino) -etyl-klorid.
EKSEMPEL 5
A) En suspensjon av 59,<*>+ g 8-klor-3, 5-dihydro-^f ,1-benzothiazepin-2(lH)-on i <*>+00 ml dimetylformamid tilsettes ved 0° i lopet av 15 minutter en opplosning av 18,7 g natriummetylat i 85 ml metanol. Den klare opplosning rores i 15 minutter ved
værelsestemperatur, tilsettes 85,2 g l-brom-3-klorpropan i 50 ml dimetylformamid og rores på ny i 15 minutter ved 0°. Reaksjonsblandingen rores deretter ennå ytterligere 1 time ved værelses-. temperaturj helles så i 500 ml vann og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. De forente ekstrakter vaskes med vann,
torkes over natriumsulfat og inndampes. Det ved rivning med eter fra den oljelignende rest krystallinsk utskilte 8-klor-3,5-' dihydro-l-(3-klorpropyl)-lf,l-benzothiazepin-2(lH)-on smelter ved 136. - 11+0°C.
B) En suspensjon av 10,8 g 8-kl6r-3,5-dihydro-<1>+,l-benzothiazepin-2(lH)-on og 2,Mf g natriumamid i 100 ml dioksan rores i i 15 timer under tilbakelopsbetirigélser. Reaksjonsblandingen
.; avkjoles til 60°C og etter tilsetning av. 8. g l-brom-3-klor-: propan rores det ytterligere k timer under tilbakelopsbetingelser og filtreres fra. Filtratet inndaajpes under• forminsket :'
trykk. Resten adsorberes på aktivert magnesiumsilikat. De enkelte fraksjoner kan karakteriseres ved tynnskikts-kromatografi under anvendelse av silicagel G og benzen/eddiksyreetylester (8:2) som opplosningsmiddel. Eluering med eddiksyreetylester-benzen (1:1) gir 8-klor-3, 5-dihydro-l-(3-klorpropyl) -^-,1-benzothiazepin-2(lH)-on, som etter omkrystallisasjon fra aceton smelter ved lhl - l<i>+M-°C.
En blanding av 10 g 8-klor-3,5-dihydro-l-(3-klorpropyl)-^t-,1-benzothiazepin-2(lH)-on, ^,^5 g natriumjodid bg 13,85 g N-metylpiperazin i 100 ml dioksan rores i 20 timer under tilbakelopsbetingelser. Blandingen filtreres etter avkjolning og filtratet inndampes under forminsket trykk. Resten opploses i metylenklorid. Opplosningen ekstraheres to ganger med 2-n hydrogenklorid. De forente vandige ekstrakter vaskes med metylenklorid, innstilles alkalisk med 3-n natriumhydroksyd og ekstraheres to ganger med metylenklorid. De forente organiske ekstrakter vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes. Det krystallinsk utskilte 8-klor-3,5-dihydro-l-[3-(^-metyl-l-piperazinyl)-propyl]-^,l-benzothiazepin-2(lH)-on opploses i 26, k ml l-n metanolisk hydrogenklorid. Det etter tilsetning av eter krystallinsk utfelte 8-klor-3,5-dihydro-l-[3-(lf-metyl-l-piperazinyl)-propyl]-<1>+,_l-benzothiazepin-2(lH)-on-dihydroklorid smelter ved 2?h - 280°C.
EKSEMPEL 6
En suspensjon av 19, h g 8-klor-3,5-dihydro-^-,1-benzothiazepin-2(lH)-oh og h- g natriumamid i 200 ml dioksan rores i 20 timer under tilbakelopsbetingelser. Blandingen avkjoles til 60° og tilsettes i lopet av 30 minutter en opplosning av 9?78 g 3-(1+-metyl-l-piperazinyl)-propyl-klorid i 30 ml dioksan.
[3-(^-métyl-l-piperazihyl)-propyl-kloridet kan oppnås ved omsetning av 3-(^-metyl-l-piperazinyl)-propanol-hydroklorid med thionylklorid og deretter frisetning av basen med natriummetylat]. Reaksjonsblandingen rores ytterligere k timer under tilbakelbpsbetingelser og filtreres etter tilsetning av 10 ml metanol.. Filtratet inndampes under forminsket trykk. Den olje-llgnende rest opploses- i eddiksyreetylester og ekstraheres to
ganger med 3-n hydrogenklorid. De vandige ekstrakter vaskes med eddiksyreetylester, innstilles alkalisk med 3-n natriumhydroksyd og ekstraheres to ganger med kloroform. De forente kloroformekstrakter vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Det tilbakeblivende olje-lignende 8-klor-3,5-dihydro-l-[j-C+-metyl-l-piperazinyl)-propyl]
*f ,l-benzothiazepin-2(lH)-on opploses i metanol og tilsettes en opplosning av hydrogenklorid i isopropanol. Det krystallinsk utskilte 8-klor-3,5-dihydro-l- [3-(^-metyl-piperazinyl)-propyl] ^,1-benzothiazepin -2(1H)-on-hydroklorid smelter ved 283-28<i>f°C.
EKSEMPEL 7
En blanding av 10 g 8-klor-3,5-dihydro-l-(3-klorpropyl)- k,1-benzothiazepin -2(lH)-on og 20 ml metylamin i 100 ml dioksan rystes i to dager under et hydrogentrykk på 5 atm. ved 30°C. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 100 ml diklormetan, vaskes to ganger med vann og ekstraheres to ganger med fortynnet hydrogenklorid. De forente ekstrakter vaskes med diklormetan, innstilles alkalisk med 6-n natriumhydroksyd og ekstraheres på ny med diklormetan. De forente organiske ekstrakter vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Det tilbakeblivende-oljelignende 8-klor-l-(3-metylaminopropyl)-355-dihydro-^,l-benzothiazepin-2(lH)-on opploses i en blanding av metanol/etyleter (1:1). Det etter tilsetning av en opplosning av hydrogenklorid i isopropanol krystallinsk utskilte 8-klor-l- (3-metylaminopropyl) -3, 5-dihydro-1+,l-benzo-diazepin-2(lH)-on-hydroklorid smelter ved 229-233°C. Etter omkrystallisasjon fra metanol/eddiksyreetylester smelter hydrokloridet ved 230-232°C.
EKSEMPEL 8
En suspensjon av 10 g 8-klor-3,5-dihydro-l-(3-klorpropyl)-lf,1-benzothiazepin-2(lH)-on, Ktk5 g natriumjodid og 18 g N-B-hydroksyetylpiperazin i 100 ml dioksan rores i 20 timer under tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med metylenklorid og vaskes to ganger med vann, ekstraheres deretter to ganger med l-n hydrogenklorid. De forente vandige ekstrakter vaskes med metylenklorid, innstilles alkalisk med 6-n natriumhydroksyd og ekstraheres to ganger med metylenklorid. Ekstraktene forenes, vaskes med vann, torkes over natriumsulfat, og inndampes. Det tilbakeblivende oljelignende 8-klor~3,5-dihydro-1- [3~[^— (2-hydroksyetyl)-1-piperazinyl] -propyl] -*+,!-benzothiazepin-2(lH)-on opploses i metanolisk hydrogenklorid-opplosning. Det etter tilsetning av eter krystallinsk utskilte 8-klor-3,5-dihydro-l - [3-t^f- (2-hydroksyetyl) -1-piperazinyl] - propyl]-1+,l-benzothiazepin-2(lH)-on-dihydroklorid smelter ved 217-219°C. Dihydrokloridet smelter etter omkrystallisasjon fra metanol/eter ved 2l6-2l8°C.
EKSEMPEL 9
En blanding av 10 g 8-klor-3,5-dihydro-l-(3-klorpropyl)-^,1-benzothiazepin-2(lH)-on, k, h5 g natriumjodid og 12 gmorfolin i 100 ml dioksan rores i 15 timer under tilbakelopsbetingelser, avkjoles så og filtreres fra. Filtratet inndampes. Resten opploses i metylenklorid og ekstraheres to ganger med l-n hydrogenklorid.
De vandige ekstrakter forenes, vaskes med metylenklorid, innstilles så alkalisk med 6-n natriumhydroksyd og ekstraheres to ganger med metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes, vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Det tilbakeblivende 8-klor-3,5-dihydro-l-C3-(<1>+-morfolinyl)-propyl]-^,l-benzothiazepin-2(lH)-on opploses i l-n metanolisk hydrogenklorid. Det etter tilsetning av eter krystallinsk utskilte 8-klor-3, 5-dihydro-l-[3-(lf-morfolinyl)-propyl]-^,l-benzothiazepin-2(lH)-on-hydroklorid -smelter etter omkrystallisas jon fra- metanol/etyleter ved 2<1>+6-2<*>+8°C.
EKSEMPEL 10
En suspensjon av 5A g natriumamid i 220 ml abs. toluen tilsettes forsiktig en suspensjon av 20 g 3,5-dihydro-^-,1-benzothiazepin-2(lH)-on i ^fOO ml abs. toluen. Reaks jonsblandingen oppvarmes under roring til 60°C. Den dannede klare opplosning rores ytter-. ligere 30 minutter ved denne temperatur, avkjoles så til værelsestemperatur og tilsettes under roring i lopet av 20 minutter 16 g Y-dimetylaminopropylklorid. Reaksjonsblandingen rores 15 timer under tilbakelopsbetingelser og filtreres deretter. Filtratet ekstraheres to ganger med fortynnet hydrogenklorid.
De forente vandige ekstrakter vaskes med kloroform, innstilles alkalisk med 3_n natriumhydroksyd og ekstraheres to ganger med metylenklorid. Ekstraktene forenes, vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Den tilbakeblivende brune olje adsorberes på aktivert magnesiumsilikat. Det ved eluering med kloroform-benzen (1:1), kloroform-metanol (2:8) og metanol isolerte oljelignende 1-(3-dimetylaminopropyl)- 3,5-dihydro-i+,l-benzothiazepin-2(lH)-on krystalliserer etter lengere henstand fra etyleter/petroleter (kokeområde 30 til 60°C) ved 6l-6^°C.
Den fri base opploses i 50 ml metanol og overfores ved langsom tilsetning av 60 ml av en 5$'ig eterisk oksalsyreopplosning til 1-(3-dimetylaminopropyl)-3,5-dihydro-<1>+,l-benzothiazepin-2(lH)-on-oksalat, som smelter ved l8<1>+-l87°C Etter omkrystallisas jon fra metanol/etyleter smelter oksalatet ved 186-187°C.
EKSEMPEL 11
Under roring fremstilles en suspensjon av 15 g 3?5-dihydro-7-metoksy-<1>+,l-benzothiazepin-2(lH)-on i 150 ml dimetylformamid, avkjoles til 0°, og tilsettes en opplosning av *+,67 g natriummetylat i 23,1 ml metanol. Reaksjonsblandingen rores i 15 minutter ved 0°, tilsettes så dråpevis lh g y-dimetylaminopropyl-klorid, rores to timer ved 50°C og deretter 16 timer ved værelsestemperatur. Den storste del av opplosningsmiddelet avdestilleres under forminsket trykk. Resten opptas i metylenklorid, vaskes to ganger med vann og ekstraheres med 3-n hydrogenklorid. De forente sure ekstrakter vaskes med eter, innstilles alkalisk
. med 6-n natriumhydroksyd og ekstraheres to ganger med metylenklorid. De forente metylenkloridekstrakter vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Det tilbakeblivende oljelignende 1-(3-dimetylaminopropyl)-3,5-dihydro-7-metoksy-^-,l-benzothiazepin-2(lH)on opploses i l-n
metanolisk hydrogenklorid. Det etter tilsetning av eter utskilte 1-(3-dimetylaminopropyl)-3,5-dihydro-7-metoksy-lf,l-benzothiazepin-2(lH)-on-hydroklorid smelter ved 199-202°C. Etter omkrystallisas jon fra metanol/etyleter smelter hydrokloridet ved 200-202°C.
Det som utgangsforbindelse anvendte 3,5-dihydro-7-metoksy-1+,l-benzothiazepin-2(lH)-on kan fremstilles på fdlgende måte: En blanding av 35 g 5-metoksy-2-nitrotoluen, 37»1 g N-bromsuccinimid og 3,5 g dibenzoylperoksyd i 350 ml tetraklorkarbon holdes ved oppvarmning med en 250 watt infrarbd lampe 6 timer under tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsblandingen avkjoles deretter og filtreres. Filtratet vaskes med fortynnet natriumhydroksydopplosning og deretter med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Resten opploses i 90 ml aceton og tilsettes under roring forsiktig en opplosning av 16,9 g natriumhydroksyd og 2^,3 g 80^'ig thioeddiksyre i 200 ml vann ved 0°. Blandingen rores k dager ved værelsestemperatur, fortynnes så med vann og ekstraheres med metylenklorid. Den vandige fase innstilles surt med iseddik og ekstraheres to ganger med metylenklorid. Metylenkloridekstraktene forenes, vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Den tilbakeblivende oljelignende 2-(5-metoksy-2-nitro-benzyl-mercap.to)-eddiksyre krystalliserer fra en blanding av
, eter/petroleter (kokeområde 30 til 60°C) og smelter ved 105-107°C.
Etter omkrystallisasjon fra eter smelter produktet ved 107 til 109°C
En opplosning av 52,3 g 2-(5-me'toksy-2-nitrobenzylmercapto)-eddiksyre i 1200 ml etanol hydrogeneres ved 30°C og 6 atm.
i hydrogentrykk ved hjelp av 5 g 10$'ig palladiumkull, inntil hydrogenopptagelsen kommer til stillstand. Reaksjonsblandingen filtreres. Filtratet inndampes under forminsket trykk. Resten opptas i 500 ml xylol og oppvarmes i 12 timer under tilbakelops-
; betingelser. Det ved avkjoling fra blandingen utskilte råkry-j stallinsk bunnfall smelter ved 196-198°C. Fra moderlutene kan I ytterligere deler med smp. 192-196°C isoleres. Råproduktene \ -epples-es-s-ammen-i metanol, .oppvarmes etter tilsetning av av-j!fargningskull tre timer linder tilbakelopsbetingelser og filtreres deretter. Det etter avdampning av opplosningsmiddelet på dampbad
tilbakeblivende krystallinsk 3,5-dihydro-7-metoksy-if,1-benzothiazepin-2(lH)-on smelter etter omkrystallisasjon fra metanol ved 202-203°C
EKSEMPEL 12
En opplosning av 9,6 g 6-klor-3, 5-dihydro-1+,l-benzothiazepin-2(lH)-on og 2,2 g natriumamid i 100 ml dioksan rores under tilbakelopsbetingelser i 20 timer. Blandingen avkjoles til 60°C, tilsettes forsiktig 6,6 g y-dimetylaminopropylklorid i 10 ml dioksan, rores h timer under tilbakelopsbetingelser, avkjoles så og inndampes etter tilsetning av 5 ml metanol under forminsket trykk. Resten vaskes med 150 ml eddiksyreetylester og ekstraheres to ganger med 2-n hydrogenklorid. De vandige ekstrakter vaskes med eddiksyreetylester, innstilles alkalisk med 3-n natriumhydroksyd og ekstraheres med metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes, vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Det tilbakeblivende 6-klor-l- (3-dimetylaminopropyl) -3, 5-dihydro-1+,l-benzothiazepin-2(lH)-on opploses i et overskudd av l-n metanolisk hydrogenklorid. Det etter tilsetning av eter krystallinsk utskilte 6-klor-l - (3-dimetylaminopropyl) -3, 5-dihydro-^t-,1-benzothiazepin-2(1H)-on-hydroklorid smelter ved 205-207°C. Etter omkrystallisasjon fra metanol/etyleter smelter hydrokloridet ved 206-208°C.
Det som utgangsforbindelse anvendte 6-klor-3,5~dihydro-<1>+,l-benzo-thiazepin-2(lH)-on kan fremstilles på folgende måte: En blanding av 50 g 2-klor-6-nitrotoluen, 52 g N-bromsuccinimid og 1 g dibenzoylperoksyd i ^00 ml tetraklorkarbon oppvarmes 25 timer under tilbakelopsbetingelser, avkjoles så og filtreres. Filtratet vaskes med fortynnet natriumhydroksyd og vann, torkes over natriumsulfat og inndampes. Resten opploses i 100 ml aceton og tilsettes forsiktig under roring en opplosning av 33,3 g 80$-ig thioeddiksyre og 23,1 g natriumhydroksyd i 300 ml vann ved 0°. Reaksjonsblandingen rores i tre dager ved værelsestemperatur, fortynnes så med vann, vaskes to ganger med kloroform, ansyres med iseddik og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktene vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Den tilbakeblivende brune olje opploses i 165 nil etanol og hydrogeneres ved værelsestemperatur under tre atmosfærer hydrogen ved hjelp av tre gram 10#-ig palladiumkull inntil opptagelse av den teoretiske hydrogenmengde. Katalysatoren filtreres fra og filtratet inndampes under forminsket trykk. Resten opptas i 80 ml toluen og oppvarmes 8 dager under tilbakelopsbetingelser. Det etter avkjolning utskilte krystallinske 6-klor-3,5-dihydro-^-,l-benzothiazepin-2(lH)-on smelter etter omkrystallisasjon fra aceton ved 205-206°C.
EKSEMPEL 13
Under roring fremstilles en suspensjon av 20,9 g 3>5~dihydro-8-metoksy-<1>+,l-benzothiazepin-2(lH)-on og <>>+,7 g natrium-amid i 200 ml dioksan og rores i 20 timer under tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsblandingen avkjoles så til 60°C, tilsettes 15)2 g y-dimetylaminopropyl-klorid og rores ytterligere h timer under tilbakelopsbetingelser. Opplosningsmiddelet avdampes under forminsket trykk, resten opploses i eddiksyreetylester og ekstraheres to ganger med 2-n hydrogenklorid. De forente vandige ekstrakter vaskes med eddiksyreetylester, innstilles alkalisk med 3-n natriumhydroksyd og ekstraheres med metylenklorid. De forente ekstrakter vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes. Det tilbakeblivende oljelignende 1-(3-dimetyl-aminopropyl -3,5-dihydro-8-metoksy-V,1-benzothiazepin-2(lH)-on opploses i et overskudd av l-n metanolisk hydrogenklorid og inn-• dampes deretter under forminsket trykk. Det tilbakeblivende 1- (3-dimetylaminopropyl) -3,5-dihydro-8-me toksy-^f, 1-benzothiazepin-2(1H)-on-hydroklorid krystalliserer fra metanol/aceton og
. smelter ved 179-l83°C. Etter omkrystallisasjon fra metanol/ ; etyleter smelter hydrokloridet ved 205-206°C. : Det som utgangsmaterial anvendte 3,5-dihydro-8-metoksy-^,l-benzo-• thiazepin-2(lH)-on kan fremstilles på folgende måte: ! Én blanding av 100,8 g 1+-metoksy-2-nitrotoluen, 106,5 g N-brom-; succinimid og 7 g dibenzoylperoksyd i 1000 ml tetraklorkarbon 'oppvarmes i- tre timer under tilbakelopsbetingelser, avkjoles så ;og filtreres. Filtratet vaskes med fortynnet natriumhydroksyd-'opplesning og vann, torkes over natriumsulfat og inndampes.
Resten opptas i 2^0 ml aceton og tilsettes under roring langsomt en blanding av 70 g 80$'ig thioeddiksyre og ^8,5 g natriumhydroksyd i 36O ml vann ved 0°. Reaksjonsblandingen rores i tre dager ved værelsestemperatur, fortynnes så med 300 ml vann og tilsettes 500 ml metylenklorid. Det krystallinsk utskilte bunnfall filtreres fra og opploses i k00 ml vann. Det vandige filtrat forenes med denne opplosning, ansyres med iseddik og ekstraheres igjen med metylenklorid. De forente ekstrakter vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Den tilbakeblivende olje-lignende 2-(^-metoksy-2-nitrobenzylthio)eddiksyre krystalliseres fra etyleter/petrol-eter (kokeområde 30-60°C) og smelter ved 75-77°C. Etter to omkrystallisasjoner fra eter/petroleter (kokeområde 30 til 60 C) smelter produktet ved 79-80,5°C.
En opplosning av 80 g 2-(*t-metoksy-2-nitrobenzyl-thio)-eddiksyre i 3000 ml etanol hydrogeneres ved værelsestemperatur ved hjelp av 8 g 10$'ig palladiumkull ved et hydrogentrykk på 13 atm. inntil opptagelsen av den teoretiske hydrogenmengde. Reaksjonsblandingen filtreres. Filtratet inndampes under forminsket trykk. Resten ooptas i 1000 ml xylol, oppvarmes 10 timer under tilbakelopsbetingelser og avkjoles så. Det krystallinsk utskilte 3, 5-dihydro-8-metoksy-Lf ,l-benzothiazepin-2(lH) -on smelter ved 198-201°C. Produktet opploses i metanol, oppvarmes etter tilsetning av avfargningskull tre timer under tilbakelopsbetingelser, avkjoles så og filtreres. Det utskillende krystal-lisat smelter etter omkrystallisas jon fra metanol ved 202-20lf°C.
EKSEMPEL lk
En blanding av 2^,5 g 9-klor-3,5-dihydro-lf ,1-benzothiazepin-2(lH)-on og 5»6 g natriumamid i 250 ml dioksan rores i <*>f0 timer, under tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsblandingen avkjoles til 60°C, tilsettes dråpevis 16,9 g y-dinietylaminopropyl-klorid og rores ytterligere 18 timer under tilbakelopsbetingelser, fortynnes så med 300 ml eddiksyre-etylester og ekstraheres to ganger med 2-n hydrogenklorid. De vandige ekstrakter forenes, vaskes med eddiksyreetylester, innstilles alkalisk med 3-n
natriumhydroksyd og ekstraheres to ganger med metylenklorid. De forente organiske ekstrakter vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Det tilbakeblivende 9-klor-l-(3-dimetylaminopropyl)-3,5-di.hydro-<l>f,l-benzothiazepin-2(lH)-on opploses i et overskudd av l-n metanolisk hydrogenklorid og inndampes under forminsket trykk. Det tilbakeblivende 9-klor-l-(3-dimetyl-aminopropyl)-35 5-dihydro»1-benzothiazepin-2(1H)-on-hydroklorid krystalliseres fra metanol/eddiksyreetylester. Hydrokloridet opploses i metanol og oppvarmes etter tilsetning av avfargningskull i h timer under tilbakelopsbetingelser, filtreres så, fortynnes med eddiksyreetylester og konsentreres. Det i kulde utkrystalliserende hydroklorid smelter ved 209-211°C.
Det som utgangsforbindelse anvendte 9-klor-3,5-dihydro-<1>+,l-benzothiazepin-2(lH)-on kan fremstilles på folgende måte: En blanding av 51,V g 3-klor-2-nitrotoluen, 52 g W-bromsuccinimid og 5 g dibenzoylperoksyd i 500 ml tetraklorkarbon oppvarmes i 2h timer under tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsblandingen holdes deretter ytterligere 15 timer under anvendelse av en
250 watt infrarod-lampe under tilbakelopsbetingelser, og filtreres så. Filtratet vaskes med fortynnet natriumhydroksydopplosning og vann, torkes over natriumsulfat og inndampes. Resten opploses i 100 ml aceton og tilsettes forsiktig under roring en blanding av 3^,2 g 80%<*>ig thioeddiksyre og 2^,8 g natriumhydroksyd i 300 ml vann ved 0°. Blandingen rores i tre dager ved værelsestemperatur, fortynnes så med 500 ml vann, vaskes to ganger med metylenklorid, ansyres med iseddik og ekstraheres igjen med metylenklorid. De forente organiske ekstrakter .vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes'under forminsket trykk.
Det tilbakeblivende oljelignende 2-(3-klor-2-nitrobenzylthio)-:• eddiksyre krystalliseres fra etyleter/petroleter (kokeområde
■ 30-60°C) og smelter ved 131-13<1>+<0>C. Etter to omkrystallisas joner : fra etyleter smelter produktet ved 135-137°C.
; En opplosning av 17,2 g 2-(3-klor-2-nitrobenzyl-thio)-eddiksyre '■■ i 165 ml etanol hydrogeneres ved værelsestemperatur under et I hydrogentrykk på 3 atm. ved hjelp av 2 g 10#'ig palladiumkull
inntil opptagelsen av den teoretiske hydrogenmengde. Reaksjonsblandingen filtreres. Filtratet inndampes under forminsket trykk. Resten opptas i 100 ml xylol og blandingen oppvarmes i 10 timer under tilbakelopsbetingelser. Det ved avkjoling
krystallinsk utskilte 9-klor-3, 5-dihydro-)+,l-benzothiazepin-2(lH)-on filtreres fra og omkrystalliseres fra aceton. Forbindelsen smelter ved 192-193°C.
EKSEMPEL 15
En opplosning av k g 7-klor-3, 5-dihydro-5-fenyl-If ,1-benzothiazepin-2(lH)-on i 300 ml dimetylformamid tilsettes 1,28 g av en 50$'ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje. Blandingen oppvarmes 5 minutter ved 60°C, blandes så med 3,3 g dimetylaminopropylklorid, oppvarmes ytterligere 2 timer ved 60°C, avkjoles så, helles i isvann og ekstraheres med etyleter. Det etter avdampning av opplosningsmiddelet tilbakeblivende olje-lignende 7-klor-3,5-dihydro-l-(3-dimetylaminopropyl)-5-fenyl-^,l-benzothiazepin-2(lH)-on opploses i N-butylalkohol. Det etter tilsetning av hydrogenklorid utkrystalliserende 7-klor-3,5-dihydro-l-(3-dimetylaminopropyl)-5-fenyl-^,1-benzothiazepin-2(1H)-on-hydroklorid smelter etter omkrystallisasjon fra metylenklorid/etyleter ved 2If9-25l°C.
Det som utgangsforbindelse anvendte 7-klor-3,5-dihydro-5-fenyl-V,l-benzothiazepin-2(lH)-on kan fremstilles på folgende måte: En opplosning av 25 g 2-amino-5-klorbenzhydrol, 25 ml trietylamin og 20 ml karbondisulfid i 250 ml etanol oppvarmes i 18 timer under tilbakelopsbetingelser og konsentreres deretter under forminsket trykk. Det i kulde i hvite nåler krystallinsk utskilte 6-klor-l,^-dihydro-^-fenyl-2H-3,1-benzoxazin-2-thion smelter etter omkrystallisasjon fra metylenklorid/petroleter ved 197-200°C.
Den erholdte forbindelse destilleres ved en badtemperatur på 200°C/0,1 torr. Det til en hvit masse storknende 6-klor-l, h-dihydro-'+-fenyl-2H-3,l-benzothiazin-2-on smelter etter omkrystallisasjon fra metylenklorid/etyleter ved 209-211°C.
En opplosning av 67 g 6-klor-l,^-dihydro-^-fenyl-2H-3,1-benzo-thiazin-2-on og 5 g natriumhydrosulfitt i 500 ml av en vandig 20%'ig kaliamhydroksydopplosning oppvarmes i h timer under tilbakelopsbetingelser, avkjoles så, innstilles nbytral med eddiksyre og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, torkes og inndampes under forminsket trykk. Den tilbakeblivende olje består av a-fenyl-2-arnino-5-klor-benzylmercaptan.
En opplosning av hh g av dette rå mercaptan i 1050 rnl etyleter rystes med 19,9 ml kloreddiksyreklorid og 225 ml 2-n natriumhydroksyd. Komponentene tilsettes i små mengder litt etter litt slik at basisiteten av den vandige fase holdes. Det utskillende 7- klor~3, 5-dihydro-5-f enyl-1+,l-benzothiazepin-2(lH) -on danner etter omkrystallisasjon fra metylenklorid/etyleter hvite nåler som smelter ved 221-223°C.
EKSEMPEL 16
En opplosning av 2,6 g 8-klor-3, 5-dihydro-5-f enyl~'f-, 1-benzothiazepin-2(lH)-on i 20 ml dimetylformamid tilsette 0,8^- g av en 50%{ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje og 2,2 g dimetylaminopropyl-klorid, oppvarmes 105 minutter ved 50-70°C, avkjoles så, helles i isvann og ekstraheres med eter. Det etter avdampning av opplosningsmiddelet oljelignende utskilte 8-klor-3, 5-dihydro-l - (3-dimetyl-aminopropyl) -5-f enyl-^f, 1 -benzothiazepin-2(lH)-on opploses i N-butanol og tilsettes en eterisk hy- • drogenkloridopplosning. Det i hvite nåler krystallinsk utskilte 8- klor-3, 5-dihydro-l- (3-dimetyl-aminopropyl) -5-fenyl-)+,l-benzothiazepin-2(lH)-on-hydroklorid smelter etter omkrystallisasjon fra metylenklorid/etyleter ved 253_256°C.
Det som utgangsmaterial anvendte 8-klor-3,5-dihydro-5-fenyl-<1>*,1-benzothiazepin-2(lH)-on kan fremstilles på fblgende måte: En opplosning av 12 g 2-amino-V-klorbenzofenon i hO ml tetrahydrofuran og 30 ml etanol tilsettes 2,5 g natriumborhydrid, rores i 16 timer ved værelsestemperatur og helles så i isvann. Det i hvite nåler utskilte 2-amino-V-klorbenzhydrol, som smelter ved 9<l>+-96°C, tilsettes til en opplosning av h, 8 g kaliumhydroksyd i 10 ml vann og 80 ml etanol. Oppløsningen tilsettes 10 ml karbondisulfid og oppvarmes i 12 timer ved tilbakelopsbetingelser, konsentreres så under forminsket trykk, nøytraliseres med eddiksyre og ekstraheres med metylenklorid. Det i gule krystaller utskilte 7-klor-1 , h-dihydro-k--fenyl-2H-3,l-benzothiazepin-2-thion smelter ved 173-177°C
En vandig opplosning av 9>1 g kaliumhydroksyd tilsettes til
102 ml av en i et isbad avkjolt vandig 30$'ig opplosning av hydrogenperoksyd. Reaksjonsblandingen tilsettes 11,7 g 7-klor-1,^-dihydro-^-fenyl-2H-3,l-benzothiazin-2-thion og '+0 ml etanol, rores i 18 timer ved værelsestemperatur og ansyres så med hydrogenklorid. De krystallinsk utskilte uforandrede deler av utgangsmaterialet behandles på ny med hydrogenperoksyd under de ovenfor beskrevne betingelser. Det i hvite prismer krystallinsk utskilte 7-klor-l^-dihydro-^f-fenyl-2H-3,l-benzothiazin-2-on smelter etter omkrystallisasjon fra metylenklorid/etyleter ved 185-187°C.
En opplosning av 1 g 7-klor-lj^-dihydro-^-fenyl-2H-3,l-benzothia-zin-2-on og 0,1' g natriumhydrosulfitt i 10 ml av en 20$'ig vandig kaliumhydroksydopplosning oppvarmes i 2 1/2 time under tilbakelopsbetingelser, avkjoles så, nbytraliseres med hydrogenklorid og ekstraheres med metylenklorid. Det etter avdampning av opplosningsmiddelet tilbakeblivende oljelignende a-fenyl-2-amino-^-klorbenzylmercaptan opploses i 30 ml etyleter og rystes med 0,25 ml kloracetylklorid og fortynnet natriumhydroksyd.
Det utfelte 8-klor-3,5-dihydro-5-fenyl-^,1-benzothiazepin-2(lH)-on danner etter omkrystallisasjon fra metylenklorid/etyleter hvite prismer, som smelter ved 23if-236°C.
EKSEMPEL'. 17
En opplosning av 22,7 g 8-klor-3,5-dihydro-3-metyl-if ,1-benzothiazepin-2(lH)-on i 150 ml vannfri dimetylformamid og 150 ml vannfri tetrahydrofuran tilsettes <*>+,3 g natriumamid og rores i to timer ved værelsestemperatur og deretter ytterligere en time ved 50°C. Reaksjonsblandingen avkjoles til værelsestemperatur og rores etter tilsetning av 78 g l-brom-3-klorpropan i 12 timer, fortynnes så med vann og ekstraheres så med eter. Eterekstrak-tet vaskes med vann og torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Det tilbakeblivende 8-klor-l-(3-klorpropyl)-3,5-dihydro-3-metyl-^f,l-benzothiazepin-2(lH)-on krystalliseres fra eter. Forbindelsen smelter etter omkrystallisasjon fra eddiksyreetylester ved ll8-119°C
Opplosningen av <*>+-0 ml metylamin i 100 ml dioksan og en opplosning av 15,2 g 8-klor-l-(3-klorpropyl)-3,5-dihydro-3-metyl-1+,l-benzothiazepin-2(lH)-on i 50 ml dioksan forenes og holdes i en nitrogenatmosfære under 3,5 til k, 2 ato ved værelsestemperatur. Deretter fjernes overskuddet av metylamin. Reaksjonsblandingen fortynnes med metylenklorid, vaskes med vann, og ekstraheres igjen med fortynnet hydrogenklorid. De sure ekstrakter forenes, innstilles alkalisk med 6-n natriumhydroksyd og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridekstraktet vaskes med vann og inndampes. Det tilbakeblivende rå 8-klor-3,5-dihydro-l-(3-metylaminopropyl)-3-metyl-Li-,l-benzothiazepin-2(lH)-on opploses i metanol og ansyres med en opplosning av hydrogenklorid i isopropanol. Det etter tilsetning av eter krystallinsk utskilte 8-klor-3,5-dihydro-l-(3-metylaminopropyl)-3-metyl-^-,1-benzothiazepin-2(lH)-on-hydroklorid smelter etter to gangers omkrystallisasjon fra metanol/etyleter ved 2l8-220°C.
Det som utgangsmaterial anvendte 8-klor-3,5-dihydro-3-metyl-<l>+,l-
; benzothiazepin-2(lH)-on kan fremstilles på folgende måte:
; En opplosning av 125 g ^-klor-2-nitrobenzylbromid i 200 ml aceton tilsettes forsiktig ved 0° under roring 53 g thiomelkesyre og ; *f0 g natriumhydroksyd i 300 ml vann og rores i 2^ timer ved værelsestemperatur. Deretter innstilles reaksjonsblandingen j alkalisk med 2-n natriumhydroksyd og ekstraheres 5 ganger med 300 ml metylenklorid. Den alkaliske, vandige opplosning ansyres I ved tilsetning av eddiksyre og ekstraheres likeså fem ganger, j hver gang med 300 ml metylenklorid. Metylenkloridekstraktene I forenes, vaskes med vann, torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Den tilbakeblivende oljelignende 2-(^-klor-2-nitrobenzylmercapto)-propionsyre opploses i 1200 ml metanol og hydrogeneres ved hjelp av 20 g 10$'ig palladiumkull under et hydrogentrykk på 3>5 "til 10 ato ved værelsestemperatur inntil opptagelsen av den teoretiske hydrogenmengde. Katalysatoren filtreres deretter fra. Filtratet inndampes. Den tilbakeblivende krystallinske 2-(2-amino-^-klorbenzylmercapto)-propionsyre smelter etter omkrystallisasjon fra etyleterheksan ved 105-105,5°c
Forbindelsen opploses i 600 ml torr xylol og oppvarmes i 5 timer under tilbakelopsbetingelser og fraskillelse av det dannede vann. Det fra den avkjolte opplosning krystallinsk utskilte 8-klor-3, 5-dihydro-3-metyl-1+,l-benzothiazepin-2(lH) -on filtreres fra og vaskes med xylol. Forbindelsen smelter etter omkrystallisasjon fra metanol ved 229-230°C.
EKSEMPEL 18
En suspensjon av 11, •+ g 8-klor-3,5-dihydro-3-metyl-<1>+,l-benzothiazepin-2(lH)-on i 100 ml dimetylformamid tilsettes ved 0° 3*02 g natriummetylat i 12,1 ml metanol og rores i 15 minutter. Reaksjonsblandingen rores etter tilsetning av 12,^ g y-dietylamino-propyl-klorid i 5 ml toluen to timer ved 50° og deretter 12 timer ved værelsestemperatur og inndampes så under forminsket trykk. Resten opptas i metylenklorid, vaskes med vann og ekstraheres to ganger med 3~n hydrogenklorid. De sure ekstrakter forenes, vaskes med eter, innstilles alkalisk med 6-n natriumhydroksydopplosning og ekstraheres med metylenklorid. Metylen-kloridekstrakten vaskes igjen med vann, torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Det som brun olje utskilte 8-klor-1- (3-dietylaminopropyl)-3, 5-dihydro-3-metyl-1+,1-benzothiazepin-2(lH)-on opploses i metanol og tilsettes oksalsyre. Det etter tilsetning av eter krystallinsk utfelte 8-klor-l-(3-dietylamino-propyl)-3,5-dihydro-3-metyl-i+ ,l-benzothiazepin-2(lH)-on-oksalat smelter etter omkrystallisasjon fra metanol/etyleter ved 150-152°C.
EKSEMPEL 19
En suspensjon av 11, lf g 8-klor-3,5-dihydro-3-metyl-Lt-,l-benzothiazepin-2(lH)-on i 100 ml dimetylformamid tilsettes ved 0° en opplosning av 3,02 g natriummetylat' i 12,1 ml metanol. Den dannede klare opplosning rores i 15 minutter, tilsettes litt etter litt 12,2 g y-dimetylaminopropyl-klorid i 5 ml toluen rores så i to timer ved 50°, og deretter i 12 timer ved værelsestemperatur og inndampes. Resten opptas i metylenklorid, vaskes med vann og ekstraheres to ganger med 3~n hydrogenklorid. De vandige sure ekstrakter vaskes med eter, innstilles alkalisk med 6-n natriumhydroksyd og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridekstraktene vaskes igjen med vann, torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes. 8-klor-l-(3-dimetylaminopropyl)-3, 5-dihydro-3-metyl-I+,l-benzothiazepin-2(lH)-onet blir tilbake som brun olje. Hydrokloridet av denne forbindelse smelter etter tre omkrystallisasjoner fra metanol/etyleter ved l87-l89°C.
EKSEMPEL 20
En opplosning av 10 g 8-klor-l-(3-klorpropyl)-3,5-dihydro-3-metyl-)+,l-benzothiazepin-2(lH)-on og ^,^5 g natriumjodid i 300 ml abs. etanol mettes med dimetylamin i lopet av 5 timer ved 75°• Den dannede opplosning avkjoles og filtreres. Den etter inndampning av filtratet som olje utskilte rest opploses i 500 ml eddiksyre-etylester og ekstraheres med l-n hydrogenklorid. Det sure ekstrakt vaskes med eter, innstilles alkalisk med 3_n natriumhydroksyd og ekstraheres med 1000 ml eddiksyreetylester. Eddiksyreetylesterekstraktet vaskes med vann, torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Det.som olje utskilte 8-klor-1-(3-dimetylaminopropyl) -3, 5-dihydro-3-metyl-^-,1-benzothiazepin-2(lH)-on opploses i isopropanol, mettes med hydrogenklorid og inndampes. Det tilbakeblivende 8-klor-l-(3-dimetylaminopropyl)-3, 5-dihydro-3-metyl-'+,1-benzothiazepin-2(lH) -on-hydroklorid smelter etter omkrystallisasjon fra aceton ved 190-192°C.
EKSEMPEL 21
En blanding av 15>2 g 8-klor-l-(3-klorpropyl)-3,5-dihydro-3-metyl-<1>+,l-benzothiazepln-2(lH)-on, 7,5 g natriumjodid og 23,^ g N-metylpiperazin i 150 ml dioksan oppvarmes i 25 timer under tilbakelopsbetingelser, avkjoles så til værelsestemperatur og filtreres. Filtratet inndampes, resten opptas i metylenklorid, vaskes med vann og ekstraheres igjen med 2-n hydrogenklorid.
De forente sure ekstrakter innstilles alkalisk med 3-n natriumhydroksydopplosning og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. Metylenkloridekstraktene vaskes med vann, torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Det tilbakeblivende rå 8-klor-3,5-dihydro-l-[3-(^-metylpiperazin-l-yl)-propyl]-3-metyl-^,1-benzothiazepin-2-(1H)-on opploses i metanol og tilsettes et overskudd av en opplosning av hydrogen i isopropanol. Det etter tilsetning av eter krystallinsk utfelte 8-klor~3,5-dihydro-l-[3-(^-metylpiperazin-l-yl)-propylj-3-metyl-^,l-benzothiazepin-2(lH)-on-dihydroklorid smelter etter torkning i vakuum og gjentatte omkrystallisas joner fra metanol ved 2hh til 2<1>+6°C.
EKSEMPEL 22
En blanding av 15,2 g 8-klor-l-(3-klorpropyl)-3,5-dihydro-3~ metyl-<1>+,l-benzothiazepin-2(lH)-on, 7, 5 g natriumjodid og 26 g B-hydroksyetylpiperazin i 150 ml dioksan rores 'i 2h timer under tilbakelopsbetingelser. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med metylenklorid, vaskes med vann og ekstraheres igjen med l-n hydrogenklorid. De sure ekstrakter forenes, innstilles alkalisk med 6-n natriumhydroksydopplSsning og ekstraheres med metylenklorid. Metylenklorid-ekstraktene vaskes med vann, torkes over vannfri natriumsulfat og inndampes. Det tilbakeblivende oljelignende 8-klor-3, 5-dihydro-l-[3-Q1+-(2-hydroksyetyl)-piperazinyl]-propyl]-3-metyl-^,1-benzothiazepin-2(lH)-on opploses i l-n metanolisk hydrogenklorid. Det etter tilsetning av eter krystallinsk utskilte 8-klor-3,5-dihydro-C3-C<*>+-(2-hydroksyetyl)-piperazinyl] -propyl] - 3-metyl-^,1-benzothiazepin-2(lH)-on-dihydroklorid smelter etter omkrystallisasjon fra metanol ved 171-17^°C.
EKSEMPEL 23
En suspensjon av 2,56 g 8-klor-3,5-dihydro-3-isopropyl-^,l-benzothiazepin-2(lH)-on i 20 ml dimetylformamid tilsettes under roring ved 0° 0,65 g natriummetylat i 2,6 ml metanol. Temperaturen skal herved ikke overstige 0°. Reaksjonsblandingen rores videre i 15 minutter, tilsettes 2, hk g y-dimetylaminopropyl-klorid, rores i to timer ved 50° og så i 12 timer ved værelsestemperatur og inndampes deretter under forminsket trykk. Resten opploses i metylenklorid, vaskes med vann og ekstraheres med 3-n hydrogenklorid. De vandige sure ekstrakter vaskes med eter, innstilles alkalisk med 6-n natriumhydroksydopplosning og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridekstraktene vaskes igjen med vann, torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Det som olje utskilte 8-klor-l-(3-dimetylaminopropyl)-3,5-dihydro-3-isopropyl-Li-,l-benzothiazepin-2(lH)-on opploses i metanol og tilsettes oksalsyre. Det etter tilsetning av eter krystallinsk utskilte 8-klor-l-(3-dimetylaminopropyl)-3,5-dihydro-3-isopropyl-<1>+,l-benzothiazepin-2(lH)-on-oksalat smelter etter omkrystallisasjon fra metanol/etyleter ved 167,5-169°C
Det som utgangsforbindelse anvendte 8-klor-3,5-dihydro-3-isopropyl-<1>+,l-benzotiazepin-2(lH)-on kan fremstilles på fblgende måte: En opplosning av 59,7 g ^-klor-2-nitro-benzylbromid i 200 ml aceton tilsettes forsiktig under roring ved 0° 32 g oc-mercapto-isovaleriansyre og 19,2 g natriumhydroksyd i 150 ml vann, rores i 3 dager ved værelsestemperatur, fortynnes så med vann og ekstraheres med metylenklorid. Den vandige alkaliske fase ansyres med eddiksyre, ekstraheres med metylenklorid, vaskes med vann, torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Den som olje utskilte rå 2-(<1>+-klor-2-nitro-benzylmercapto)-isovalerian-syre opploses i 600 ml metanol og hydrogeneres ved hjelp av 10 g 10%'ig palladiumkull under et hydrogentrykk på 3,5 til 7 ato. ved værelsestemperatur inntil opptagelsen av den teoretiske hydrogenmengde. Katalysatoren filtreres fra. Den etter avdampning av filtratet tilbakeblivende rå 2-(2-amino-l+-klor-benzyl-mercapto)-isovaleriansyre opploses i 1000 ml xylol og oppvarmes h8 timer under tilbakelopsbetingelser og under fraskillelse av <:> det dannede vann. Oppløsningen filtreres deretter og inndampes. Det tilbakeblivende 8-klor-3, 5-dihydro-3-isopropyl-1f ,1-benzothiazepin-2(lH)-on smelter etter omkrystallisasjon fra metanol ved 239,5-2^0,5°C.
EKSEMPEL 2h
En blanding av 2,56 g 8-klor~3, 5-dihydro-3-isopropyl-^+, 1-benzothiazepin-2(lH)-on og 0,^87 g natriumhydrid i 20 ml dioksan rores under tilbakelopsbetingelser i 20 timer avkjoles så til 60°C og tilsettes forsiktig i lopet av 10-15 minutter l,<>>+6 g y-dimetylaminopropylklorid i 30 ml dioksan. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter i h timer under tilbakelopsbetingelser og filtreres så. Filtratet inndampes. Resten opploses i eter og ekstraheres med 3_n hydrogenklorid. De vandige sure ekstrakter innstilles alkalisk med 6-n natriumhydroksydopplosning og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktene vaskes med vann, torkes og inndampes. Den tilbakeblivende olje opploses i metanol/benzen (1:1) og adsorberes på silicagel. Det rensede olje-lignende produkt overfores ved behandling med en opplosning av hydrogenklorid i isopropanol og eter til hydrokloridet. Det likeledes oljelignende hydroklorid opploses i vann, innstilles alkalisk med 6-n natriumhydroksydopplosning og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktet vaskes med vann, torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Det tilbakeblivende fargelose oljelignende 8-klor-l-(3-dimetylaminopropyl)-3,5-dihydro-3-isopropyl-1+,l-benzothiazepin-2(lH)-on opploses i metanol og tilsettes 0,18 g oksalsyre. Det dannede 8-klor-l-(3-dimetylaminopropyl)-3,5-dihydro-3-isopropyl-^,1-benzothiazepin-2(lH)-on-oksalat smelter etter to omkrystallisasjoner fra metanol/etyleter og 2h timers tbrking ved 60°C i hdyvakuum ved 165-169°C (spaltning).
EKSEMPEL 25
En blanding av 2,^-2 g 8-klor-3-etyl-3,5-dihydro-^,l-benzothiazepin-2(lH)-on og 0,^87 g natriumhydrid i 20 ml torr dioksan rores i 20 timer under tilbakelopsbetingelser, avkjoles så til 60°C og tilsettes i lopet av 10-15 minutter forsiktig 1,^6 g y-dimetylaminopropyl-klorid i 3 ml dioksan. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter h timer under tilbakelopsbetingelser, filtreres så og inndampes. Den oljelignede rest opploses i eter og ekstraheres to ganger med 3-n hydrogenklorid. De sure vandige ekstrakter innstilles alkalisk med 6-n natriumhydroksydopplosning og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridekstraktene torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Det tilbakeblivende oljelignende 8-klor-l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-3,5-dihydro-<l>t,l-benzothiazepin-2(lH)-on opploses i metanol og tilsettes en opplosning av hydrogenklorid i isopropanol. Det krystallinsk utskilte 8-klor-l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-3,5-dihydro-<i>+,l-benzothiazepin-2(lH)-on-hydroklorid smelter etter omkrystallisasjon fra metanol/etyleter og torkning i vakuum ved 192-19<L>f°C
Det som utgangsforbindelser anvendte 8-klor~3-etyl-3,5-dihydro-^,l-benzothiazepin-2(lH)-on kan fremstilles på folgende måte: En opplosning av <*>+9)8 g ^--klor-2-nitrobenzylbromid i 150 ml aceton tilsettes forsiktig ved 0° under roring 2k g a-mercapto-smorsyre og 16 g natriumhydroksyd i 150 ml vann. Reaksjonsblandingen rores i 3 dager ved værelsestemperatur, fortynnes så med vann og ekstraheres med metylenklorid. Den alkaliske vandige fase ansyres med eddiksyre og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridekstraktene vaskes med vann, torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Den tilbakeblivende olje-lignende 2-(^-klor-2-nitro-benzylmercapto)-smorsyre opploses i 600 ml metanol og hydrogeneres. ved hjelp av 10 g 10$'ig palladiumkull under et hydrogentrykk på 3>5-7 ato ved værelsestemperatur inntil opptagelsen av den teoretiske hydrogenmengde. Katalysatoren filtreres fra. Den etter inndamping av filtratet tilbakeblivende rå 2-(2-amino-<*>t-klor-benzylmercapto)-sm6rsyre opploses i 1000 ml xylol og oppvarmes i 72 timer under tilbake- : lopsbetingelser og fraskillelse åv det dannede vann. ' Deretter filtreres; reaksjonsblandingen, filtratet inndampes og det tilbakeblivende 8-klor-3-étyl-3,5-dihydro-<l>f,l-benzothiazepin-2(lH)-on smelter etter to gangers omkrystallisasjon fra metanol ved 210-211°C.
EKSEMPEL 26
En opplosning av 2,56 g 8-klor-3,5-dihydro-3-propyl-<1>+,l-benzothiazepin-2(lH)-on i 20 ml.dimetylformamid tilsettes ved 0° en opplosning av 0,65 g natriummetylat i 2,6 ml metanol, rores i 15 minutter og rores etter tilsetning av 2,M+ g y-dimetylaminopropyl-klorid i to timer ved 50°C og deretter 12 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes så med 100 ml metylenklorid, vaskes to ganger med vann og ekstraheres med 3-n hydrogenklorid. De sure ekstrakter vaskes med eter, innstilles alkalisk med 6-n natriumhydroksyd og ekstraheres to ganger med metylenklorid. Metylenkloridekstraktene vaskes med vann, torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Det tilbakeblivende rå 8-klor-l-(3-dimetylaminopropyl)-3,5-dihydro-3-propyl-V,l-benzothiazepin-2(lH)-on opploses i metanol og tilsettes en molekvivalent oksalsyre. Det etter tilsetning av eter krystallinsk utskilte 8-klor-l-(3-dimetylaminopropyl)-3,1!— dihydro-3-propyl-<1>*,!-benzothiazepin-2(lH)-on-oksalat smelter etter omkrystallisasjon fra metanoletyleter ved 162-163,5°C.
Det som utgangsforbindelser anvendte 8-klor-3,5-dihydro-3-propyl-<1>f,l-benzothiazepin-2(lH)-on kan fremstilles på folgende måte: En opplosning av hk, 8 g ^-klor-2-nitrobenzylbromid i 200 ml aceton tilsettes forsiktig under roring ved 0° en opplosning av 2h g a-mercapto-valeriansyre og lk, k g natriumhydroksyd i 1000 ml vann, rores i tre dager ved værelsestemperatur, fortynnes så med vann og ekstraheres med metylenklorid. Den vandige alkaliske fase ansyres med eddiksyre, ekstraheres med metylenklorid, vaskes med vann, torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Den tilbakeblivende oljelignende 2-(lf-klor-2-nitro-benzylmerca-pto)-valeriansyre opploses i é00 ml metanol og hydrogeneres ved hjelp av 10 g 10$' ig palladiumkull ■ander et hydrogentry.kk på 3,5-7 ato ved værelsestemperatur inntil opptagelsen av den teoretiske hydrogenmengde. Katalysatoren filtreres fra. Den etter inndampning av filtratet tilbakeblivende rå 2-(2-amino-^-klor-benzylmercapto)-valeriansyre oppløses i 1500 ml xylol og oppvarmes i M3 timer under tilbakelopsbetingelser og fraskillelse av det dannede vann. Oppløsningen filtreres deretter og inndampes. Det tilbakeblivende 8-klor-3,5-dihydro-3-propyl-^,l-berizothiazepin-2(lH)-on smelter etter omkrystallisasjon fra metanol ved 165-166°C.

Claims (2)

1. ' Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzothiazepin-forbindelser med den generelle formel
hvor R-^, Rg og R^ er hydrogen, halogen, alkyl, alkoksy, R^ og R^ enkeltvis hydrogen, alkyl eller eventuelt med alkyl i substituert benzyl - idet minst en av restene R^ og R^ ikke er hydrogen - eller sammen med nitrogenatomet en 5- eller 6-leddet mettet enkjernet heterocyklisk rest som som ytterligere hetero- atom kan inneholde nitrogen eller oksygen og eventuelt er substituert med alkyl eller hydroksyalkyl, R^ betegner hydrogen <:> eller alkyl, R^ hydrogen, alkyl, fenyl eller halogenfenyl, ' Rg hydrogen, alkyl eller alkoksykarbonyl, R^ hydrogen, alkyl eller alkanoyloksy, idet de foran angitte alkyl-, alkoksy- og I alkanoyloksyrester kan inneholde inntil 7 karbonatomer, og n er j et helt tall fra 2 til 7, så vel som syreaddisjonssalter av ; disse forbindelser, karakterisert ved at , man omsetter en forbindelse med den generelle formel hvor R-p R2, R^j R5, Ry, Rg og R^ har den foran angitte betydning eller et 1-alkalimetallderivat av denne forbindelse med en for- bindelse med den generelle formel eller forst med en forbindelse med den generelle formel og derpå med et amin med den generelle formel idet i formlene III, IV og V har R^, R^ og n den foran angitte betydning, X betegner halogen eller en organisk sulfonyloksygruppe og Hal er klor, brom eller jod, og innforer i det erholdte produkt hvis onsket en alkanoyloksygruppe som R^ substituent og overforer hvis onsket den erholdte base til et syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte etter krav 1, karakterisert ved at man omsetter 8-klor-3,5-dihydro-^-,1-benzothiazepin-2(lH)-on eller 3-metyl- eller 3-propylderivatet av denne med et 3-metylaminopropylhalogenid eller med et 3-dimetylaminopropyl-halogenid.
NO851003A 1984-03-15 1985-03-13 Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods. NO162414C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI841059A FI68590C (fi) 1984-03-15 1984-03-15 Flexibel behaollare foer transport och lagring av massagods

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO851003L NO851003L (no) 1985-09-16
NO162414B true NO162414B (no) 1989-09-18
NO162414C NO162414C (no) 1990-01-03

Family

ID=8518743

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO851003A NO162414C (no) 1984-03-15 1985-03-13 Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4607388A (no)
EP (1) EP0154943B1 (no)
AT (1) ATE44513T1 (no)
BG (1) BG47794A3 (no)
CS (1) CS259525B2 (no)
DD (1) DD231770A5 (no)
DE (1) DE3571422D1 (no)
DK (1) DK161633C (no)
FI (1) FI68590C (no)
HU (1) HU192274B (no)
NO (1) NO162414C (no)
PL (1) PL252392A1 (no)
RO (1) RO92969B (no)
SU (1) SU1584746A3 (no)
YU (1) YU43868B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8624697D0 (en) * 1986-10-15 1986-11-19 Ici Plc Intermediate bulk containers
GB8815330D0 (en) * 1988-06-28 1988-08-03 Procter & Gamble Opening device for flexible bags filled with compressed flexible articles
US4934535A (en) * 1989-04-04 1990-06-19 The Procter & Gamble Company Easy open flexible bag filled with compressed flexible articles and method and apparatus for making same
US5022216A (en) * 1989-04-04 1991-06-11 The Procter & Gamble Company Method and apparatus for making easy open flexible bag filled with compressed flexible articles
US4966286A (en) * 1989-06-26 1990-10-30 The Procter & Gamble Company Easy open flexible bag
US5047001A (en) * 1989-07-28 1991-09-10 Willis James E Method for constructing a reversible duffle bag
US5054619A (en) * 1989-12-15 1991-10-08 The Procter & Gamble Company Side opening flexible bag with longitudinally oriented carrying handle secured to side panels
US5065868A (en) * 1990-10-23 1991-11-19 Cornelissen Roger E Package consisting of a paper bag compactly packing compressed flexible articles
US5050742A (en) * 1990-11-02 1991-09-24 The Procter & Gamble Company Easy opening package containing compressed flexible articles
ES2292173T3 (es) 1994-12-30 2008-03-01 Planet Biotechnology, Inc. Procedimiento para producir inmunoglobulinas que contienen proteinas de proteccion en plantas y sus usos.
US6808709B1 (en) * 1994-12-30 2004-10-26 The Regents Of The University Of California Immunoglobulins containing protection proteins and their use
US6046037A (en) * 1994-12-30 2000-04-04 Hiatt; Andrew C. Method for producing immunoglobulins containing protection proteins in plants and their use
US6046443A (en) * 1999-05-03 2000-04-04 International Paper Company Gusseted bag with anti-leak feature
US6461041B1 (en) * 2000-02-15 2002-10-08 Ebrahim Simhaee Gussetted plastic bag
DE10015010C2 (de) 2000-03-22 2002-08-29 Eppendorf Ag Verriegelung eines Verschlusses mit einem Gehäuse
US20060015969A1 (en) * 2000-04-28 2006-01-19 Planet Biotechnology, Inc. Novel immunoadhesins for treating and prventing toxicity and pathogen-mediated diseases
DK1290027T3 (da) * 2000-04-28 2010-01-18 Planet Biotechnology Inc Immunoadhæsin til forebyggelse af rhinovirusinfektion
US20070118934A1 (en) * 2001-10-26 2007-05-24 Planet Biotechnology, Inc. Chimeric toxin receptor proteins and chimeric toxin receptor proteins for treatment and prevention of anthrax
JP5708532B2 (ja) 2012-03-08 2015-04-30 株式会社オートネットワーク技術研究所 端子付電線

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US815255A (en) * 1905-11-15 1906-03-13 William G Bell Bag or package.
US3319540A (en) * 1964-11-05 1967-05-16 Owens Illinois Inc Method of forming bag of heat-sealable material and bag formed thereby
DE2143819A1 (de) * 1971-09-01 1973-04-12 Windmoeller & Hoelscher Tragbeutel aus kunststoffolie
NL7310263A (no) * 1972-07-26 1974-01-29
US3907241A (en) * 1973-09-07 1975-09-23 Whirlpool Co Disposable skid
NO138134C (no) * 1976-06-28 1978-07-12 Norsk Hydro As Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods, samt fremgangsmaate for dens fremstilling
FI57381C (fi) * 1979-09-28 1980-08-11 Rosenlew Ab Oy W Flexibel behaollare foer transport och lagring av massagods
FI57382C (fi) * 1979-09-28 1980-08-11 Rosenlew Ab Oy W Flexibel behaollare foer transport och lagring av massagods

Also Published As

Publication number Publication date
EP0154943A3 (en) 1987-01-28
NO162414C (no) 1990-01-03
NO851003L (no) 1985-09-16
ATE44513T1 (de) 1989-07-15
DK78485A (da) 1985-09-16
DK161633C (da) 1992-01-06
DE3571422D1 (en) 1989-08-17
RO92969B (ro) 1987-12-01
DD231770A5 (de) 1986-01-08
SU1584746A3 (ru) 1990-08-07
BG47794A3 (en) 1990-09-14
DK161633B (da) 1991-07-29
PL252392A1 (en) 1985-10-22
EP0154943A2 (en) 1985-09-18
RO92969A (ro) 1987-11-30
FI68590B (fi) 1985-06-28
FI841059A0 (fi) 1984-03-15
US4607388A (en) 1986-08-19
HUT37372A (en) 1985-12-28
DK78485D0 (da) 1985-02-20
YU43868B (en) 1989-12-31
CS259525B2 (en) 1988-10-14
HU192274B (en) 1987-05-28
YU41185A (en) 1988-04-30
FI68590C (fi) 1985-10-10
EP0154943B1 (en) 1989-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO162414B (no) Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods.
JP2656189B2 (ja) ベンゾイソチアゾールおよびベンゾイソキサゾール−３−カルボキサミド、その製法およびそれよりなる抗精神病剤
US4937343A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
EP0109562B1 (en) Succinimide derivatives and their production
US20040138230A1 (en) Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
JPH0717633B2 (ja) ヘテロアリールピペラジン抗精神病薬
NO860319L (no) Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger.
KR900000371B1 (ko) 피페라지노이소티아졸론 및 이의 제조방법
HU209301B (en) Process for producing serotonine antagonists and pharmaceutical compositions comprising same
CZ286503B6 (en) Derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl-piperazine with 5-HT1A-antagonistic activity, process of their preparation and preparations in which those compounds are comprised as active components
NO862373L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyridoner.
NO129043B (no)
US3362962A (en) Certain benzothiazepine derivatives
US3400119A (en) Novel 4, 1-benzothiazepin-2(1h)-ones and 4, 1-benzothiazepines
US3463774A (en) Novel 4,1-benzothiazepin-2-(1h)-ones and 4,1-benzothiazepines
Zinnes et al. 1, 2-Benzothiazines. 6. 3-Carbamoyl-4-hydroxy-2H-1, 2-benzothiazine 1, 1-dioxides as antiinflammatory agents
CS259516B2 (en) Method of new heterocyclic compounds production
NO142260B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tienotriazolodiazepinderivater
DK157872B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede thienobenzodiazepinoner samt mellemprodukter til anvendelse ved denne fremgangsmaade
NO158185B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,5-difenylpyrazolin-3-on-forbindelser.
US2894947A (en) Phenthiazine derivatives
FI67220B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiskt verkande 2-perhydro-1,4-diazino)-pyrimido(5,4-d)pyrimidiner
US3474099A (en) 4-piperazinyl thienobenzothiazepines
US5736558A (en) 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1 piperidinyl-propoxy-chromen-4-one-one-derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety
Huckle et al. 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds